DE1543633C - n Butyl malonsaure-N,N diphenyl monohydrazid und dessen pharmakologisch wirksa me Salze mit anorganischen oder organischen Basen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
n Butyl malonsaure-N,N diphenyl monohydrazid und dessen pharmakologisch wirksa me Salze mit anorganischen oder organischen Basen sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft n-Butyl-malonlüure-N.N'-diphenyl-monohydrazid
und seine pluirinakologisrh wirksamen Salze mit anorganischen
pder organischen Basen sowie Verfahren zur Herstellung
dieser neuen Verbindungen.
Niedrigmolekulare Alkylester von N,N'-Diphenylhydraziden
der Malonsäure und n-substituierlen Ma-Jonsäuren
können gemäß der deutschen Patentschrift I 085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-sub-Ktituiertem
l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazoIidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter
Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure,
hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren für den n-Bulyl-malonsäure-N.N'-diphenylhydrazidäthylester
wurden schon früher in HeIv. Chim.Acia,40, S. 408 bis 428 (1957), beschrieben.
Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Esterden als Ausgangsstoffdienenden Diphenyldioxopyrazolidinen
hinsichtlich ihrer pharmukologischen Eigenschafttn ähnlich sein. Worin diese Ähnlichkeit
besteht, wird nicht naher angegeben. In Tierversuchen
zeigte sich im Vergleich mit 4-n-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üb-
liehen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge,
entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine. Es wurde nun gefunden,
daß man das n-Buiyl-malonsäure-RN'-diphenylmonohydrazid
der Formel I
C N NH
/ CH3 — CH2 — CH2 — CH2 — CH
COOH
und seine pharmakologisch wirksamen Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem
man eine Verbindung der Formel II
NH
C H3 - CH2 — CH2 - CH2 — CH
(H)
C-O-CH2-< 2
in an sich bekannter Weise hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch
wirksames Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion löst man die Verbindung der Formel II vorzugsweise
in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines Katalysafors
bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise
Palladium-Katalysatoren.
Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Einleitung
genannten Literaturstcllen beschrieben.
Lösungen von Alkalisal/en der neuen Verbindung
der Formel 1 können direkt durch Auflösen der Verbindung in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h.
in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, hergestellt werden. Durch Kombination
mit pharmazeutischen TrägerstolTen kann die erfindungsgemaß
hergestellte neue Verbindung bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie
Dimethyl-aminoäthanol oder Piperaztn, in Arzneimittel übergeführt werden.
4,17 g N.N'-Diphenyl-n-butyS-malonsiiurebenzylester-monohydrazid
werden in 70 ml Methanol gelöst
und nach Zusatz von 1 g Pd-Al2 O3-Katalysator bei
Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2'/2 Stunden ist die theoretische Menge Wassei stoff
aufgenommen, und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus Äther- Petroläther kristallisiert das η-Butyl malon-
!.äure-N,N'-diphenyl-monohydrazid als farblose Kristalle
vom Schmp. 116 bis 117 C: Ausbeute 2,18 g (67%).
Versuchsbericht
Der überlegene technische Effekt (Kt crfindungsgcmäß
hergestellten Verbindung (Verbindung 1) wird durch Vergleich der therapeutischen Indizes in der
Tabelle nachgewiesen. Als Vcrglcichssubstanzcn dienen zwei anerkannt gut wirksame Mittel gleicher Wiikungsrichtung.
Geprüfte Verbindungen
1. n-ButyI-malonsäure-(N,N'-diphenyl)-motiohydrazid,
gemäß vorliegender Erfindung.
2. !,l-DiphenyM^-diqxo^n^butyl-pyrazolidin.
Phenylbutazon, Lit.: W. Krone, O. Henkel.
Pyrazolone und Dioxopyrazolidine, Verlag Editio
Cantor, Aulendorf/Wilrttemberg (1961).
3. N-(3-trifluormcthylphenyl)-anthranilsäure. »Flufcnaminsäure«.
Lit.: Arlhrit. and Rheum., 6, Nf. 1, S. 36 bis 47 (1963).
Bolus alba Oedem -- Ratte
(Wi lh el mi, G., Japanese J. Phiirmacol. 15,
(1065), S. 187 bis I1JK).
Als Versuchstiere dienen männliche neiße Ratten jiu Gewicht von 110 bis 1 λί) g, sechs Tiere pro Dosis,
pie Versuchssubstan/. wird oral als Suspension mit
Tragant verabreicht. 1 Stunde später wird durch hubkutane Injektion von 0,1 ml einer 10%igcn Suspension
von Bolus alba in die Fußsohle der rechten Hinterpfote ein Oedem ausgelöst. 5 Stunden spüler
werden die Ratten getölel und die Hinlerpfoten amputiert. Die Schwellung wird gemessen durch Bestimmung
der Differenz des Gewichtes der linicin, normalen Pfote mit dem der rechten, geschwollenen
Pfote. Πs wird die Dosis DE.,,, p. o. ermittelt, bei welcher
die geprüften Verbindungen eine 30%ige Hemmung des Oedems bewirken. Der therapeutische Index wird
durch dai Verhältnis der Toxizität (DL50 p.o. Ratte)
tür obenerwähnten DE30 p.o. Ratte bestimmt.
Verbindung Versuchstier
Ratte
Ratte
Ratte
Ti'ixi/iiiii
IM511 p-o.
[mg Κμ 1
IM511 p-o.
[mg Κμ 1
1750
770
770
Ratte; i 595
Wirkung im
Uiiliis-
alrui-
Oedem
IiUj1, pi).
[ing kg]
34,0 21,5 17,0
Therapeutischer Index
51,5 35,8 35,0
20
Claims (2)
- Patentansprüche:. 1. n-Butyl-malonsäure-i^N'-diphenyl-monohydrazid und dessen pharmakologiseh wirksame Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
- 2. Verfahren zur Herstellung des n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazids der Formel IN NHCH3 - CH2 - CH2 - CH2 — CHCOOHund seinen pharmakologisch wirksamen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eint Verbindung der Formel IICH3-CH2-TH2-CH2-CHV-0-in an sich bekannter Weise hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologiseh wirksames Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
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