FI65773C - Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra - Google Patents
Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI65773C FI65773C FI800106A FI800106A FI65773C FI 65773 C FI65773 C FI 65773C FI 800106 A FI800106 A FI 800106A FI 800106 A FI800106 A FI 800106A FI 65773 C FI65773 C FI 65773C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- propionic acid
- glucamine
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 123
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 99
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 85
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 54
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000463 material Substances 0.000 description 42
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 14
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(butylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propan-2-ylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(cyclohexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CNC1CCCCC1 GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N 0.000 description 6
- XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(hexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(2-methylpropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 4
- OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dodecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octadecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SQAYLKFDLVGFCG-LLVKDONJSA-N (2r)-5-amino-2-(octylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCN[C@@H](C(O)=O)CCC(N)=O SQAYLKFDLVGFCG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
[ζ5?7\ Γή rt1*KUULUTUSJULKAISU ,Γπη7 J»a W (11) utlAggningsskiiipt 65 77 3 C im Patentti Edennelby 10 C7 1934 ^ Patent meddelat ^ ’ (51) Kv.lk?/lnt.a3 C 07 C 59/64, C 07 B 19/00 SUOMI—FINLAND (21) PK«miM«m«(-Ht«KMakni«· 8ooio6 (22) HikemhplM — Ancekntafriag 14.01.80 ' ' (23) AHmpUv·—Gllclgh«ttda| 11». 01 .80 (41) Tullut JalkMul — Whrtt Q7 01 81
Fetwo oeh reghterstyiehei ^ AmMcm iitEJToehudj^nftM30.03.84 (32)(33)(31) Pyr**«y moHwii l»|M ptoriut 06.07.79 USA(US) 055258 (71) Syntex Pharmaceuticals International Limited, Global House,
Church Street, Hamilton 5, Bermuda(BM) (72) Percy G. Holton, Menlo Park, California, USA(US) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)prop ioni hapon erottamiseksi -Förfarande för separering av d-2~(6“metoxi-2-nafty1)propionsyra (61) Lisäys patenttiin 64796 - Tfllägg till patent 64796 Tämän keksinnön kohteena on suomalaisen patentin 64 796 vaatimuksen 1 mukainen menetelmä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon erottamiseksi vapaan hapon tai sen N-alkyyli-glukamiinisuolan tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa d- ia 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon tai sen suolojen seoksesta.
d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo on yleisesti tunnettu anti-inflammatoorinen, analgeettinen ja antipyreettinen aine, joka on kuvattu patenttivaatimuksineen USA-patentissa 3,904,682. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistusmenetelmiä on kuvattu USA-patenteissä 3,651,106; 3,652,683; 3,658,858; 3,658,863; 3,663,584; 3,904,682; 3,904,683 ja 3,975,432.
Pääpatenttihakemuksesa on esitetty erotusmenetelmä, jossa erotus-aineena käytetään N-metyyli-D-glukamiinisuolaa. Tämä menetelmä voi-dan nyt myös suorittaa N-alkyyli-D-glukamiinisuolalla.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 2 65773 (a) kuumennetaan d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon tai sen suolan ja N-R-D glukamiinin, jossa R on 2-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai sen suolan ja mahdollisesti orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen seosta inertissä liuottimessa kohotettuun lämpötilaan d- ja 1-2- (6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon glukamiinisuolan muodostamiseksi; ja (b) kiteytetään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon glukamiini-suola jäähdyttämällä kuumennettu seos; ja mahdollisesti (c) lohkaistaan d-hapon suola hapolla tai emäksellä d-hapon vapauttamiseksi ja kiteytetään d-happo; ja mahdollisesti (d) muunnetaan mainittu d-happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Suositeltuja erotusaineita ovat N-n-propyyli-D-glukamiini, N-n-butyyli-D-glukamini ja N-n-oktyyli-D-glukamiini.
Tämän keksinnön tarkoittama erottaminen suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, johon d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suola erotusaineen kanssa ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suola erotusaineen kanssa liukenevat merkittävästi eri tavalla, yleensä lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan tai ympäröivän lämpötilan ja korotetun lämpötilan, tavallisesti käytetyn liuottimen refluksointilämpötilaan asti, välillä, d-2-(6-metoksi-2-naftyyli-propionihapon suola erotusaineen (esimerkiksi N-n-propyyli-D-gluk-amiini, N-n-butyyli-D-glukamiini tai N-n-oktyyli-D-glukamiini) kanssa tulisi liueta merkittävästi vähemmän liuottimeen kuin 1-2-(6-metok-si-2-naftyyli)propionihapon suola erotusaineen kanssa, jolloin sen kuuman liuoksen jäähtyessä, yleensä ympäröivään lämpötilaan tai huoneen lämpötilaan tai lähelle sitä, siitä kiteytyy ensi sijassa d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon tällaista suolaa erotusaineen kanssa. Sopivia liuottimia ovat vesi, C^-C^q yhdenarvoiset alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, butanoli, pentanoli, heksanoli, sykloheksanoli, 2-etyyliheksanoli, bentsyylialkoholi, furfuryylialkoholi ja vastaavat, C2~Cg kahden- 3 65773 arvoiset alkoholit, kuten esimerkiksi etyleeniglykoli, 1,2-propylee-niglykoli, 1,3-propyleeniglykoli ja vastaavat, C3 - C4 kolmenarvoi-set alkoholit, kuten esimerkiksi glyseroli ja vastaavat, ketonit, kuten esimerkiksi asetohi, asetyyliasetoni, etyvlimetvylike+ töni, dietyyliketoni, di-n-propyyliketoni, di-isopropyyliketoni, di-isobutyyliketoni ja vastaavat. Muita liuottimia ovat etyleenigly-kolin ja dietvleeniglykolin mono- ja di(alempi)alkyvlieetteri, dimetyylisulfoksidi, sulfoläanit, formamidi, dimetyvliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, pyridiini, dioksaani, dimetvyliasetamidi ja vastaavat. Tällä hetkellä parhaimpina liuottimina pidetään alkoholeja, esimerkiksi metanolia ja isopropanolia, erityisesti rae-tanolia. Tarvittaessa voidaan liuottimeen lisätä niin paljon vettä, että kaikki siihen lisätyt aineet liukenevat.
Lähtöaine /so. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihanon ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon tai niiden liukenevien suolojen seos/ kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, vleensä lämpötilaan välillä noin 60 - noin 100°C tai liuottimen refluksointilämpötilaan, erotusaineen läsnäollessa, jolloin kaikki liuottimeen lisätyt aineet saadaan liukenemaan. Liuotin voidaan pitää haluttaessa korotetussa lämpötilassa, kunnes kaikki aineet ovat liuenneet. Sen jälkeen, kun liuos on pidetty halutun ajan korotetussa lämpötilassa, se jäähdytetään hitaasti ympäröivään lämpötilaan. Jäähdytvksen aikana on suositeltavaa ympätä liuos d - 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja erotusaineen /esimerkiksi d-2-(6-metoksi-2-nafty?li)-propionihapon suola N-n-propyyli-D-glukamiinin kanssa/ suolalla. Saatu kiteinen sakka on rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja erotusaineen suhteen. Lopullinen lämpötila, johon liuos lämmitetään, valitaan käytännön näkökohtien perusteella, mutta yleensä se valitaan siten, että lämpötilaero riittää tuottamaan suuren saannon kiteitä. Kiteytyvä seos voidaan pitää alhaisemmassa lämpötilassa, kunnes kiteytyminen on tapahtunut kokonaan tai lähes kokonaan, tavallisesti noin 30 minuuttia - useita tunteja. Saatu kiteinen sakka poistetaan suodattamalla ja pestään.
Tässä menetelmän vaiheessa saatu kiteinen aine /so. aine, joka on rikastunut 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja erotusaineen suolan suhteen/ voidaan suodattamisen ja pesemisen jälkeen lisätä 4 65773 veteen ja tarvittaessa kuumentaa kiteisen aineen liuottamiseksi uudelleen. Niiden N-R-D-glukamiinien tapauksessa, jotka liukenevat veteen, saatu liuos tehdään happameksi esimerkiksi mineraalihapolla, kuten rikkihapolla tai suolahapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla ja näin saatu kiteinen sakka erotetaan suodattamalla, pestään ja kuivataan. Näin saadaan valkoista kiteistä tuotetta, joka on oleellisesti rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyliJpropioni-hapon suhteen. Vaihtoehtoisesti niiden N-R-D-glukamiinien tapauksessa, jotka ovat veteen liukenemattomia, aine, joka on rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja tällaisen erotusaineen suolan suhteen, voidaan käsitellä vahvalla emäksellä, kuten esimerkiksi kaliumhydroksidilla tai muulla vahvalla emäksellä, jonka pKa-arvo on yli 10, jolloin suola halkeaa. Tämän jälkeen erotusaine poistetaan suodattamalla ja suodos tehdään happameksi esimerkiksi suolahapolla tai rikkihapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-hapolla, jolloin suodattamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saadaan valkoista kiteistä tuotetta, joka on oleellisesti rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen.
Ennenkuin d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja erotusaineen suolan suhteen rikastunut aine lohkaistaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapoksi, on yleensä suositeltavaa liuottaa rikastunut suola-materiaali uudelleen liuottimen lisäerään, kuumentaa liuotin haluttuun (tavallisesti korotettuun) lämpötilaan, ympätä saatu liuos d-2-(6-metok8i-2-na£tyyli)propionihapon ja erotusaineen suolalla ja jäähdyttää saatu liuos. Näin voidaan suorittaa yksi tai useampia uudelleenkiteyttämisiä. Kukin tällainen uudelleenkiteyttäminen lisää edelleen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja erotusaineen suolan määrää uudelleenkiteytetyssä materiaalissa. Erityisen sopivia tämän keksinnön mukaisia erotusaineita ovat N-n-propyyli-D-glukamiini, N-n-butyyli-D-glukamiini ja N-n-heksyyli-D-glukamiini, koska käyttämällä vain yhtä ainoata uudelleenkiteyttämisvaihetta ennen saadun kiteisen tuotteen uudelleenliuottamista ja sen jälkeistä happameksi-tekoa, voidaan saada tuote, jonka puhtaus d-2-(6-roetoksi-2-naftyyli)-propionihapon suhteen on suuruusluokkaa noin 97 - 99 %.
Tällä hetkellä parhaimpana erotusaineena pidetään kuitenkin N-n-oktyyli-D-glukamiinia, koska N-n-oktyyli-D-glukamiinia käyttämällä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suola N-n-oktyyli-D-glykamii- 5 65773 nin kanssa voidaan helposti ottaa talteen suodattamalla, optiselta puhtaudeltaan riittävää d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa voidaan saada tarvitsematta yhtä tai useampaa uudelleenkiteytystä ennen valkaisuvaihetta, ja erotusaine voidaan ottaa suoraan talteen suodattamalla ja korkealla saannolla (suuruusluokkaa noin 97 - 98 %). Lohkaiseminen voidaan lisäksi suorittaa joko aikalisissä tai happa-missa olosuhteissa. Alkalinen halkaisu johtaa N-n-oktvyli-D-gluamii-nisakkaan, kun taas d—2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapno pvsyy alkalisessa mediumissa liuoksessa. Hapan lohkaisu johtaa d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapposakkaan, kun taas N-h-okt^yli-D-gluamiini pysyy happamessa mediumissa liuoksessa.
N-n-oktyyli-D-glukamiini on oleellisesti veteen liukenematonta, jolloin se voidaan ottaa talteen vesipitoisista systeemeistä suurilla saannoilla. Näin on asianlaita myös muilla tämän keksinnön erotusaineilla, joissa R on alkyvli/ jossa on vähintään 6 hiiliatomia, esimerkiksi niillä erotusaineilla, joissa R on alkvyli, jossa on 6 - 18 hiiliatomia.
1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon tai sen N-R-D-glukamiinisuo-lan suhteen (kun R tarkoittaa samaa kuin edellä) rikastunut aine voidaan käsitellä 1-2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon talteen-ottamiseksi, joka sen jälkeen voidaan rasemisoida tunnetuilla menetelmillä aineeksi, joka sisältää enemmän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa. Kts. esimerkiksi Dyson USA-patentti 3,686,183.
Tämä aine voidaan kierrättää takaisin, joko yksinään tai yhdistelmänä muun d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kanssa, jolloin saadaan lisää lähtöainetta tämän keksinnön mukaiseen erotusmenetelmään.
Oheisen keksinnön mukaisesti käytetty erotusaineen määrä /mooleina erotettavan d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen/ on välillä noin 50 ja 100 %. Kuitenkin, koska vain noin 50 % /mooleina erotettavan d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen/ erotusaineesta tarvitaan muodostamaan sen 1iukenemattomampi suola d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kanssa, loput erotusaineesta (yleensä suuruusluokkaan noin 40 - 50 mooliprosenttia asti) voidaan haluttaessa korvata halvemmalla emäksellä, mukaanlukien esimerkiksi epäorgaanisella epäorgaanisella emäksellä, kuten alkalimetallihyd-roksidilla, kuten natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, tai 6 65773 kaliumhydroksidilla tai orgaanisella tertiäärisellä amiinilla, kuten trietyvliamiinilla, trietanoliamiinilla, tributvyliamiinilla jne.
d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihanon ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon erottamisesta saadut vesipitoiset emäliuokset sisältävät esimerkiksi erotusaineen suoloja happameksiteossa käytetyn hapon kanssa. Nämä emäliuokset voidaan käsitellä epäorgaanisella emäksellä, jolloin saadaan vastaavaa liukenematonta suolaa N-R-D-glukamiinin kanssa. Esimerkiksi käsitellään kalsiumhvdroksidin suspensiolla, jolloin saostuu vastaavaa kalsiumsuolaa, joka voidaan ottaa talteen suodattamalla. Suodos väkevöidään tyhjiössä korotetuissa lämpötiloissa kuiviin, jolloin ensin poistetaan mahdollinen muu suola, esimerkiksi kalsiumsuola, jota muodostuu väkevöinnin alkuvaiheiden aikana. Jäännös liuotetaan sopivaan liuottimeen korotetussa lämpötilassa, aina liuottimen refluksöintilämpötilaan asti ja sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin erotusaine saadaan kiteisenä sakkana, joka voidaan käyttää uudelleen tämän kek-’ sinnon mukaisessa erotusmenetelmässä, joko yksinään tai yhdistelmänä uuden aineen kanssa. Vaihtoehtoisesti erotusaine voidaan ottaa talteen käyttämällä anioninVaihtohartsia ja kierrättää uudelleenkäyttöön.
Nimitys "d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihanon ja d-2-(6-metoksi- 3-naftyyli)propionihapon seos" kattaa myös ne sen suolat, jotka liukenevat tämän keksinnön mukaisessa erotusmenetelmässä käytettyyn liuottimeen. Tällaisia suoloja ovat esimerkiksi vastaavat natrium-suolat, kaliumsuolat, litiumsuolat ja vastaavat. Nämä suolat voidaan valmistaa lisäämällä emästä, kuten alkalimetallihydroksidia, esimerkiksi natrium- tai kaliumhvdroksidia, d-ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyvli)-propionihapon seoksen liuokseen. Saatu d-2-(6-metoksi-2-naftvvli)propionihapon ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suolojen seos voidaan erottaa oheisen keksinnön mukaisesti käyttämällä erotusaineen suolaa, joka reagoi muodostaen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suolan N-R-D-glukamiinin kanssa. Sopivia glukamiinisuoloja ovat esimerkiksi hydrokloridisuola ja asetaattisuola. Muita suoloja ovat propionaattisuola, butyraattisuola, isobutvraattisuola, sulfaat-tisuola, nitraattisuola ja vastaavat. Nimitys "N-R-D-glukamiini" (jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä) kattaa siten ne sen suolat, jotka saavat aikaan tässä yhteydessä tarkoitetun erottamisen, kun niitä käytetään d-ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon seoksen 7 / cnn7
kyseeseen tulevan suolan kanssa. Ό3 f f O
d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon N-R-D-gluk’amiinisuolat ovat hyödyllisiä anti-inf lamina töri sinä, analgeettisina ja/tai antipyreet-tisinä aineina, verihiutaleiden kasautumista estävinä aineina, fibrinolyvttisinä aineina ja sileiden lihasten relaksantteina.
Edellä mainitut suolat ovat myös hyödyllisiä hoidettaessa dysmenor-reaa ja niillä voidaan lievittää menopaussin jälkeisiä oireita.
Tällaiset suolat voivat siten olla hyödyllisiä tulehdusten hoidossa ja pöiStamisessa. Tällaisia ovat esimerkiksi lihäksiston ja luuston, luuston nivelten ja muiden kudosten tulehdustilat. Niitä voidaan esimerkiksi käyttää hoidettaessa tulehdustiloja, kuten reumatismia, tärähdyksiä, repeytymiä, artritista, luunmurtumia, jälkitraumaattisia tiloja ja kihtiä. Niissä tapauksissa, joissa edellä mainittuihin tiloihin liittyy tulehdukseen kytkeytyneenä kipuja ja pvreksiaa, näillä suoloilla voi olla hyötyä näiden tilojen sekä tulehduksen lievittämisessä.
Edellä mainitut suolat voidaan antaa sopivassa farmaseuttisessa seoksessa tulehduksen, kivun tai pyreksian hoitoon tarkoitettujen aineiden millä tahansa hyväksyttävällä antamistavalla. Antaminen voi siten tapahtua esimerkiksi oraalisesti, narenteraalisesti (esimerkiksi injisoimalla tai paikallisesti kiinteässä, puolikiin-teässä tai nestemäisessä annostusmuodossa, kuten esimerkiksi tabletteina, lääkepuikkoina, pillereinä,' kapseleina, jauheina, nestemäisinä liuoksina, suspensioina, kermoina, pesunesteinä, voiteina tai vastaavina, parhaiten yksikköannostusmuodossa, joka sopii tarkkojen annostusten yksinkertaiseen antamiseen. Tällaiset farmaseuttiset seokset sisältävät tavanomaista farmaseuttista kantoainetta tai apuainetta ja N-R-D-glukamiinin suolaa d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kanssa ja ne voivat lisäksi sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kantoaineita, apuaineita jne.
Suositeltu antamistapa on suun kautta käyttämällä tarkoituksenmukaista päiväannostusaluetta, jota voidaan säätää taudin asteen mukaan. Tavallisesti päiväannoksena käytetään·2 - 20 mg edellä mainittua suolaa painokiloa kohti. Tällaista oraalista antamistapaa varten muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä toksiton seos lisäämällä mitä tahansa tavallisesti käytettyä apuainetta, kuten esimerkiksi 8 65773 lääkelaatu!sta mannitolia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstea-raattia, natriumsakariinia, talkkia, selluloosaa, glukoosia, sakkaroosia, magnesiumkarbonaattia ja vastaavaa. Nämä seokset voivat olla liuoksina, suspensioina, tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, pitkävaikutteisina formulaatioina ja vastaavina.
Käyttämällä kantoaineena esimerkiksi polyalkyleeniglykoleja, kuten polypropyleeniglykolia, voidaan formuloida lääkepuikko. Nestemäisiä farmaseuttisesti annettavia seoksia voidaan esimerkiksi valmistaa liuottamalla, dispergoimalla jne. edellä mainittu suola ja valinnaiset farmaseuttiset apuaineet kantoaineeseen, kuten esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, vesipitoiseen dekstroosiin, glyseroliin, etanoliin ja vastaaviin, jolloin saadaan liuos tai suspensio. Annettava farmaseuttinen seos voi haluttaessa sisältää myös pienehköjä määriä toksittoraia apuaineita, kuten kostutusaineita tai emulgointi-aineita, pH-puskureita ja vastaavia, kuten esimerkiksi natriumase-taattia, sorbitaanimonolauraattia, trimetanoliamiinioleaattia jne.
Tällaisten annostusmuotojen varsinaiset valmistusmenetelmät ovat tunnettuja tai ammattimiehille ilmeisiä, esimerkiksi kts. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. painos, 1970. Annettavan seoksen tulee kuitenkin sisältää edellä mainittua suolaa (suoloja) farmaseuttisesti tehokas määrä niin, että kyseinen, sen oppien mukaisesti käsitelty tila lievittyy.
Edellä mainitut suolat ovat myös kohdun sileiden lihasten relaksant-teja. Ne ovat siten hyödyllisiä aineita, joilla voidaan säilyttää raskaana olevien imettäväisten raskaus, äidin ja/tai sikiön hvö-dyksi, kunnes lääketieteellisin perustein on suotavaa tai suotavampaa äidin ja/tai sikiön kannalta lopettaa raskaus. Kuitenkin on huomattava, että eräissä tapauksissa, esimerkiksi kun synnvtvft on jo alkanut (so. äiti tuntee kohdun supistumiset, erityisesti lähellä määräaikaa), että edellä mainittujen suolojen antaminen ei ehkä rajattomasti säilytä raskaustilaa. Mitä luultavimmin raskaus tällaisissa tapauksissa pikemminkin hieman "viivästyy", seikka, joka voi olla edullinen joko äidille ja/tai sikiölle.
Edellä mainittuja suoloja käytetään myös aineina, joilla viivytetään synnytyksen alkua tai lykätään sitä. Tässä selityksessä kävtettvnä 65773 ilmaisu "viivyttää synnytyksen alkua" kattaa synnytyksen viipymän, jonka aiheuttaa jonkin edellä mainitun suolan antaminen millä tahansa hetkellä ennen kohdun lihassupistumien alkamista. Edellä mainittu ilmaisu kattaa siten-keskenmenon estämisen raskauden aikaisessa vaiheessa (so. ennenkuin sikiö on "elävä") sekä ennenaikaisen synnytyksen viivyttämisen. Nimitystä önnen aikainen synnyttäminen käytetään joskus viittaamaan ennenaikaisiin svnnytyspolttoihin, jotka koetaan myöhemmin raskaudessa, jolloin sikiön katsotaan olevan "elävä". Kummassakin tapauksessa aineet annetaan profylaktisina aineina siten, että niiden antamisella pyritään estämään synnytyksen alkaminen. Tämä antamistapa on erityisen hyödyllinen hoidettaessa naisia, joilla on ollut spontaaninen keskenmeno tai liian aikainen synnytys (so. synnytys ennen täyttä aikaa). Tällainen antamistapa on myös hyödyllinen, kun on olemassa kliinisiä merkkejä, että raskaus saattaa päättyä ennen äidin ja/tai sikiön kanaälta sopivaksi katsottua aikaa.
Tässä hakemuksessa käytettyä ilmaisu "synnytyksen lykkääminen" kattaa synnytyksen viipymän, jonka aiheuttaa jonkin edellä mainitun suolan antaminen kohdun lihassupistusten alkamisen jälkeen. Saavutettuihin tuloksiin vaikuttavat potilaan tila, mukaanlukien raskauden se ajankohta, jolloin supistumat ovat alkaneet, supistumien voimakkuus ja kuinka kauan supistumat ovat jatkuneet. Vaikutuksena voi olla esimerkiksi supistumien voimakkuuden ja/tai kestoajan pienentyminen (varsinainen synnytys "pidentyy"), tai supistumien lakkaaminen kokonaan. Kummassakin tapauksessa vaikutus pidentää raskausaikaa, vaikkakin potilaan tilasta riippuen, kuten edellä on kuvattu, vaikutus v<bi olla joko lievä tai sopivissa olosuhteissa jonkin verran suurempi. Tällaisella antamisella voidaan estää spontaaninen keskenmeno, saada synnytys helpommaksi ja/tai tehdä se äidille kivuttomammaksi tai tapahtumaan sopivampana aikana ja/tai sopivammassa paikassa.
Eläimillä tämän käsittelyn avulla voidaan tiineiden eläinten ryhmän synnytykset saattaa tapahtumaan samaan aikaan tai suurin piirtein samaan aikaan tai tapahtumaan haluttuna aikana tai lähellä sitä ja/tai halutussa paikassa niin, että synnytykset voidaan hoitaa paremmin varustettuna.
10 65773
Kaikissa tapauksissa antamisen tulisi olla parhaimpien ja/tai hyväksyttyjen lääketieteellisten (tai eläinlääketieteellisten) käytäntöjen mukaista niin, että äidille ja sikiölle koituvat hyödyt ovat mahdollisimman suuret.
Antamista ei tulisi esimerkiksi jatkaa niin pitkälle täyden ajan ohi, että sikiö kuolee kohdussa.
Oheisen keksinnön tätä puolta toteutettaessa tiineelle eläimelle annetaan terapeuttisesti tehokas määrä jotakin edellä mainittua suolaa tai edellä mainittua suolaa sisältävää farmaseuttista seosta minkä tahansa alalla tunnetun, tavallisen ja hyväksyttävän menetelmän avulla. Suola voidaan antaa joko yksinään tai yhdistelmänä jonkin muun yhdisteen tai yhdisteiden kanssa, kuten edellä on määritelty, tai muiden farmaseuttisten aineiden, kantoaineiden, apuaineiden jne. kanssa. Tällainen suola (suolat) tai seokset voidaan antaa oraalisesti tai parenteraali-sesti niissä annoksissa ja muodoissa (mukaanlukien oraaliset tabletit, emätin- tai kohtutabletit tai lääkepuikot, jne.), jotka edellä on esitetty anti-inflammatooristen jne. aktiviisuuksien suhteen. Antaminen voi tapahtua yhtenä päiväannoksena tai kolmeen tai neljään pienempään annokseen asti säännöllisesti kautta päivän. Annetun suolan todellinen määrä riippuu luonnolisesti sen suhteellisesta aktiivisuudesta tässä kyseisessä käyttötarkoituksessa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn glukamiinisuolan valmistusta on esitetty seuraavissa valmiste-esimerkeissä A-J.
Valmiste A
18 g D-glukoosia, 20 ml 70 %:sta etyyliamiinia vedessä ja 1 g Raney-nikkeliä 140 ml:ssa metanolia ja 30 ml:ssa vettä käsitellään vedyllä kahden 2 ajan 11,2 kg/cm^ paineessa 60°C:ssa. Katalyytti poistetaan liuoksesta suodattamalla, liuotin väkevöidään alipaineessa, sakka liuotetaan 50 ml:aan vettä ja saatu liuos suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin saadaan 15,5 g N-etyyli-D-glukamiinia £Sp. 132 - 134°C |<x]D - 15,4° (vesi)J sakkana.
Valmiste B 65773 18 g D-glukoosia, 20 ml n-propyyliamiinia ja 1 g Raney-nikkeliä 140 ml:ssa metanolia ja 40 ml:ssa vettä käsitellään 2 tunnin ajan vedyllä 11,2 kg/cm2 paineessa 60°C:ssa. Sakka liuotetaan lisäämällä 40 ml vettä, liuos suodatetaan katalyytin poistamiseksi, liuos väkevöidään alipaineessa, sakka liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja saatu liuos jäähdytetään, jolloin saadaan sakkana 14,6 g N-n-propyli-Dglukamiinia ISp. 141-143°C; |o(]D - 15,2° (vesi).
Valmiste C
Sekoitetaan kaksi tuntia 9 g D-glukoosia ja 9 g iso-propyyliamiinia, lisätään 5 ml etanolia ja seosta sekoitetaan yön yli. Ylimääräinen isopropyyliamiini ja etanoli poistetaan alipaineessa, jäännös liuotetaan 180 ml:aan metanolia ja käsitellään yön yli 50°C:ssa 1 g:11a 5 %:sta palladiumia hiilellä ja vedyllä (12,3 kg/cm2). Katalyytti poistetaan metanoliliuoksesta suodattamalla, väkevöidään alipaineessa ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 5,7 g N-isopropyyli-D-glukamiinia £Sp. 134-136°C; £<*]D -13,15° (vesi)].
Valmiste D
Sekoitetaan 18 g D-glukoosia ja 21,9 g n-butyyliamiinia ja 180 ml metanolia 1 tunti samalla refluksoiden, ylimääräinen n-butyyliamiini ja metanoli poistetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan 180 ml:aan metanolia. Liuos käsitellään yön yli 60°C:ssa 1,5 g:lla 5 %:sta palladiumia hiilellä ja vedyllä (12,6 kg/cm2). Liuoksesta poistetaan katalyytti suodattamalla, väkevöidään alipaineessa ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 13,3 g N-n-butyyli-D-glukamiinia |Sp. 129-131°Cj £<*]D - 14,30° (vesi)].
Valmiste D
18 g D-glukoolia, 22 g iso-butyyliamiinia ja 1 g Raney-nikkeliä 140 ml:ssa metanolia ja 40 ml:ssa vettä käsitellään vedyllä 2 tunnin aikana 11,2 kg/cm2 paineessa ja 60°C:ssa. Liuoksesta poistetaan katalyytti suodattamalla ja liuosta pidetään yön yli -10°C:ssa, joloin saadaan sakka, joka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 6,6 g N-iso-butyy- 12 65773
li-D-glukamiinia CSp. 138-143°Cj |*JD -18,8° (dimetyylisulfoksidi)l. Valmiste E
18 g D-glukoosia, 9,9 g sykloheksyyliamiinia ja 1 g Raney-nikkeliä 140 mlrssa metanolia ja 40 ml:ssa vettä käsitellään vedyllä 11,2 kg/cm2 paineessa 60°C:ssa 2 tunnin ajan. Katalyytti poistetaan liuoksesta suodattamalla. Liuos säilytetään yön yli -10°C:ssa, jolloin saadaan sakka, joka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 2,35 g N-syklohek-syyli-D-glukamiinia CSp. 144-146°C; IJx]D -20,4° (dimetyylisulfoksidi)].
Valmiste G
18 g D-glukoosia, 25 ml n-oktyyliamiinia ja 1 g Raney-nikkeliä 140 ml:ssa metanolia ja 40 ml tasa vettä käsitellään 2 tunnin aikana vedyllä 11,2 kg/cm2 paineessa 60°Ctssa. Suurin osa muodostuneesta sakasta liuotetaan liettämällä reaktioseos 300 ml:aan dikloorimetaania. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan 9,2 g N-n-oktyyli-D-glukaminia |Sp. 120 - 122°C; |otJD - 16,6° (dimetyylisulfoksidi)J.
Valmiste H
18 g D-glukoosia, 18,5 g n-dodekyyliamiinia ja 1 g Raney-nikkeliä 140 mlsssa metanolia ja 40 mlsssa vettä käsitellään 2 tunnin aikana vedyllä 11,2 kg/cm2 paineessa 60°C:ssa. Katalyytti poistetaan liuoksesta suodattamalla. Liuos pidetään yön yli -10°C:ssa ja saatu sakka (20,35 g) otetaan talteen suodattamalla. 10 g sakkaa 1 g Raney-nikkeliä 200 ml:ssa metanolia käsitellään yön yli vedyllä 12,6 kg/cm2 paineessa 60°C:ssa. Sen jälkeen pelkistämistä vedyllä jatketaan vielä 3,5 tuntia 12,6 kg/cm2 paineessa ja 105°C:ssa. Reaktioseosta kuumennetaan muodostuneen sakan liuottamiseksi ja seos suodatetaan katalyytin poistamiseksi. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pidetään tässä lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen suodatetaan, jolloin saadaan 4,59 g N-n-dodekyyli-D-glukamiinia |Sp. 122-125°C; |d<Jd -14,0° (dimetyylisulfoksidi)].
Valmiste I
18,0 g glukoosia ja 27,0 g n-oktadekyyliamiinia sekoitetaan 500 ml:ssa 13 65773 metanolia noin 60 tuntia. Muodostunut sakka otetaan talteen, pestään 250 ml:11a metanolia ja sen jälkeen kuivataan tyhjiössä (pieni typpi-virta) noin 53°C:ssa, jolloin saadaa tuotetta talteen 39,5 g. 2,0 g tuotetta ja 0,5 g 5 %:sta palladiumia hiilellä sekoitetaan 200 ml:ssa isopropanolia ja käsitellään vedyllä (21 kg/cm2) yön yli 50°C:ssa. Muodostunut sakka liuotetaan kuumentamalla liuotinta. Katalyytti poistetaan reaktioseoksesta suodattamalla seliitin läpi. Suodos jäähdytetään, jolloin saadaan 1,5 g N-n-oktadekyyli-D-glukamiinia (Sp. 124 -126°C). 0,4 g jälkimmäistä liuotetaan 20 ml:aan kuumaa isopropanolia, suodatetaan ja jäähdytetään, jolloinsaadaan o,36 g puhdasta N-n-okta-dekyyli-D-glukamiinia tsP· 123 - 126°C; 8*JD - 10,6° (pyridiini) J.
Valmiste J
18,0 g glukoosia ja 10,1 g n-heksyyliamiinia sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 60 tuntia 145 ml:ssa metanolia. Reaktioseokseen sekoitetaan 1,0 g 5 %:sta palladiumia hiilellä ja seos käsitellään vedyllä (7 kg/cm2) yön yli 45 - 50°C:ssa. Muodostunut sakka otetaan talteen ja liuotetaan uudelleen 200 ml:aan metanolia. Katalyytti poistetaan suodattamalla seliitin läpi ja suodos jäähdytetään, jolloin saadaan 15,03 g N-n-heksyyli-D-glukamiinisakkaa |Sp. 125 - 126°C? C<xJD -18,6° (dimetyylisulfoksidi)J.
Seuraavissa esimerkeissä on yksityiskohtaisemmin kuvattu keksintöä ja sen toteuttamista.
Esimerkki 1 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyylipropionihappoa ja 1,01 g trietyyli-amiinia (0,5 ekvivalenttia) 35 ml:ssa isopropanolia kuumennetaan lähelle liuottimen re£luksointilämpötilaa d,l-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,09 g N-etyyli-D-glukamiinia (0,5 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan (so. noin 20 - 23°C), jolloin sadaan 4,42 g ainetta, joka on rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-etyyli-D-glukamiinin suola suhteen (Sp. 153 - 161°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80°C vettä, käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunut aine saostuu liuoksesta ja otetaan talteen.
14 65773 suodattamalla (/a/D + 27,7° (kloroformi)).
1.00 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-propionihapon ja N-etvyli-D-glukamiinin suolan suhteen, liuotetaan suurin piirtein liuottimen refluksointilämpötilassa seokseen, jossa on 19,5 ml isopropanolia ja 1,5 ml vettä. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,65 g uudelleenkoteytettyä suolaa (sp. 167 - 169°C). Tämä aine käsitellään edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla suolahapolla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 56,0° (kloroformi) ) .
Esimerkki 2 4,60 g d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 1,01 g trietyv-liamiinia (o,5 ekvivalenttia) seoksessa, jossa on 30 ml isopropanolia ja 1,5 ml vettä, kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,09 g N-etyyli-D-glukamiinia ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 4,32 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-etyyli-D-glukamiinin suolan suhteen (sp. 149 - 156°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-asteista vettä, käsitellään suolahapolla hap-pameksi, jolloin liuoksesta saostuu ainetta, joka on rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen, ja tämä aine otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 35,9°).
1.00 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon ja N-etyyli-D-glukamiinin suhteen, liuotetaan suurin piirtein liuottimen refluksointilämpötilassa*seokseen, jossa on 20 ml 5-pro-senttista vesipitoista isopropanolia ja 1,0 ml vettä. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,70 g kerran uudelleen-kiteytettyä ainetta (sp. 167 - 168°C). Tästä näyte käsitellään edellisessä kappaleessa annetulla tavalla suolahapolla, jolloin saadaan ainetta, joka on vielä lisää rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 55,4°).
15 65773 0,50 g edellisestä kappaleesta saatua, kerran uudelleenkiteytettyä ainetta /so. aine» 1 joka on rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftvyli)-propionihapon ja N-etyvli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan suurin piirtein liuottimen refluksointilämpötilassa seokseen, jossa on 10 ml 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia ja 0,5 ml vettä. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,43 g kahdesti uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 169 - 170°C). Jälkimmäisestä käsitellään näyte suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihanon suhteen (/ot/D + 62,0°).
0,33 g edellisestä kappaleesta saatua, kahdesti uudelleenkiteytettyä ainetta (so. ainetta, joka on vielä enemmän rikastunut d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon ja N-etyyli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan suurin piirtein liuottimen refluksointilämpötilassa seokseen, jossa on 12 ml 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia ja 1,0 ml vettä. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,27 g kolmesti uudelleenkiteytettyä ainetta. Jälkimmäinen käsitellään suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan oleellisesti puhdasta d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoa (/a/D + 67,1°).
Esimerkki 3 2,30 g d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 0,5 g trietvyli-amiinia 23 ml:ssa denaturoitua alkoholia kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l-2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 1,05 g N-etyyli-D-glukamiinia ja liuokseen ympätään pieni määrä d-2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon suolaa N-etyyli-D-glukamiinin kanssa ja sen jälkeen liuoS^ jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 1,95 g ainetta, joka on rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-etyyli-D-glukamiinin suolan suhteen (sp. 157 - 160°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-asteista vettä, liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu ainetta, joka on rikastunut d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen, ja otetaan talteen suodattamalla (/ot/D + 38,1°).
16 65773 1.0 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)proplonihapon ja N-etyvli-D-gluhämii-nin suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan 15 ml:aan denaturoitua alkoholia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään hitaasti, siihen ympätään pieni määrä d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon suolaa N-etyyli-D-glukamiinin kanssa.
Sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin suodattamisen jälkeen saadaan 0,65 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon ja N-etyyli-D-glukamiinin suolan suhteen (sp. 167 - 168°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan vettä, joka on kuumennettu noin 80°C:een. Liuos käsitellään happa-meksi suolahapolla, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunut aine, joka otetaan talteen suodattamalla (/o/D + 61,6°).
Esimerkki 4 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 1,01 g tri-etvyliamiinia (0,5 ekvivalenttia) 35 ml:ssa isopropanolia kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,23 g N-n-propvvli-D-klukamiinia (0,5 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 4,68 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ja N-n-propyvli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 173 - 175°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 mitään vettä, joka on kuumennettu noin 80°C:een, liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/Q + 46,4°/.
1.00 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-propyvli-D-glukamiinin suolan suhteen, liuotetaan seokseen, jossa 19,5 ml isopropanolia ja 2,5 ml vettä, lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,82 g uudelleenkiteytettyä suolaa (sp.
180 - 181°C). Tämä aine käsitellään edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla suolahapolla, jolloin saadaan oleellisesti puhdasta ’ 2-(6-metoksi-2-naftwli)propionihappoa (/a/D + 68,0°) .
17 65773
Esimerkki 5 4.60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihappoa ja 1,01 g trietyy-liamiifiia (0,5 ekvivalenttia) 35 ml:ssa isopropanolia kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyvli)-propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,23 g N-iso-propvyli-D-glukamiinia (0,5 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin .saadaan 4,43 g d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon ja N-iso-propyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta. Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-aSteiseen veteen, liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 28,8°).
1,00 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-isopropyyli-D-glukamiinin suolan suhteen, liuotetaan 21 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,85 g uudelleenkitevtettyä suolaa. Tämä käsitellään suolahapolla edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen </VD + 42,7°).
Esimerkki 6 4.60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftvvli)propionihappoa ja 1,01 g tri-etyyliamiinia (0,5 ekvivalenttia) seoksessa, jossa on 30 ml isopropanolia ja 1,5 ml vettä, kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,23 g N-iso-propyyli-D-glukamiinia ja liuos jäähdvtetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 4,38 g d 2-(6-metoksi-2-naftvy- li)propionihapon ja N-isopropyvli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 146 - 148°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-astfeista vettä, liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftvvli)-propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 26,9°).
« 18 65773 1,00 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-isopropyvli-D-glukainiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan 20 mitään 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluk-sointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,76 g ensimmäistä uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 151 -152°C). Tästä liuotetaan näyte suolahappoon edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vielä enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 43,0°).
0,50 g edellisestä kappaleesta saatua, ensimmäistä uudelleenkiteytettyä ainetta /so. aine, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-isopropyyli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan 10 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,43 g toista uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 153 - 154°C). Jälkimmäisestä käsitellään nävte suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 53,2°).
0,32 g edellisestä kappaleesta saatua, toista uudelleenkiteytettvä ainetta /so. aine, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon ja N-isopropyyli-D-glukamiinin suolan suhteen/! liuotetaan 10 mlsaan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,29 g kolmatta uudelleenkiteytettyä ainetta (so. 153 - 154°C). Jälkimmäinen käsitellään tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla suolahapolla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon suhteen (/a/D + 57,9°).
Esimerkki 7 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 1,01 g trietvv-liamiinia (0,5 ekvivalenttia) 18 mltssa etanolia kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,37 g N-n-butvvli-D-glukamiinia ja vielä 18 ml etanolia. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 4,28 g d 2-t6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon ja 19 65773 N-n-butyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikh&tunititta ainetta (sp. 155 - 156°C). Jälkimmäistä liuotetaan 1,0 g noin 25 ml:aan vettä, joka on lämmitettv noin 80°C:een. Liuos käsitellään suölaha-polla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2- (6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 27,4°).
3,0 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-butvyli-D-glu-kamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan seokseen, jossa on 48 ml etanolia ja 1 ml vettä, lähellä liuottimen refluk-sointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 2,64 g uudelleenkiteytettyä suolaa (sp. 157,5 - 158°C). Jälkimmäisestä käsitellään 1,0 g suolahapdlla edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan oleellisesti puhdasta d 2—(6— metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (/a/D + 65,8°).
Esimerkki 8 0,28 g kaliumhvdroksidia liuotetaan 18 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 2,30 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihanpoa ja 1,18 g N-n-butyyli-D-glukamiinia. Metanoliliuos kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon liuottamiseksi. Liuos jäähdytetään hitaasti, siihen ympätään pieni määrä d 2-(6-metoksi-2-naftvvli)prooionihapon ja N-n-butyyli-D-glukamiinin suolaa, minkä jälkeen jäähdytetään uudelleen huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan suodattamisen ja pesun jälkeen 1,18 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon ja N-n-butyyli-D-glukamiinin suolan suhteen. Jälkimmäinen liuotetaan 15 ml saan noin 80-asteista vettä.
Liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu 0,56 g d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla //a/D + 56,8°).
Esimerkki 9 2,30 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihanpoa ja 0,50 g trietvv-liamiinia (0,5 ekvivalenttia) liuotetaan 25 ml saan asetonia. 1,19 g N-n-butyyli-D-glukamiinia kuumennetaan 50°Cseen toisessa 25 ml ase-tonierässä. N-n-butyvli-D-glukamiini liuotetaan lisäämällä 3,5 ml 0,5 ml erissä. N-n-butyyli-D-glukamiiniliuos lisätään 50°Csssa ja 65773 20 sekoittaen d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuokseen, minkä jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 1,83 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-butvyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 157 - 158°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-asteista vettä. Liuos käsitellään happameksi suolahapolla, jolloin liuoksesta saostuu d 2—(6 — metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 61,1°).
Esimerkki 10 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 1,01 g trietyv-liamiinia (0,5 ekvivalenttia) seoksessa, jossa on 40 ml isopropanolia ja 2,0 ml vettä, kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointi-lämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,37 g N-iso-butyvli-D-glukamiinia ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 4,53 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-iso-butvyli-D-glukamiinin suolan suhteen (sp. 150 - 152°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-asteista vettä. Liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 30,2°).
1,00 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-iso-butyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan 20 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluk-sointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,85 g ensimmäistä uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 154 - 156°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte suolahappoon edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 40,3°).
0,80 g edellisestä kappaleesta saatua, ensimmäistä uudelleehkitev-tettyä ainetta /so. aine, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-iso-butvyli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan 16 ml:aan 5-prosenttis<ta vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen 65773 21 lämpötilaan, jolloin saadaan 0,77 g toista uudelleenkitevtettvä ainetta (sp. 156 - 157°C). Jälkimmäisestä käsitellään näyte suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon suhteen (/a/D + 47,9°).
0,67 g edellisestä kappaleesta saatua, toista uudelleenkitevtettvä ainetta /so. aine, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-naftyyli)propionihapon ja N-iso-butvyli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan seokseen, jossa on 16 ml 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia ja 1,0 ml vettä, lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,39 g kolmatta uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 157 - 158°C). Jälkimmäinen käsitellään suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2- (6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon suhteen (/ct/D + 54,3°).
Esimerkki 11 2,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 0,50 g trietvy-liamiinia (0,5 ekvivalenttia) kuumennetaan seoksessa, jossa on 15 ml isopropanolia ja 0,5 ml vettä, lähelle liuottimen refluksointilämpö-tilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi.
Kun kuumennettuun liuokseen lisätään 1,32 g N-sykloheksyyii-D-glukamiinia (0,5 ekvivalenttia), muodostuu välittömästi sakka.
Lisätään vielä 15 ml isopropanolia ja 1,5 ml vettä. Seos kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa sakan liuottamiseksi. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 2,24 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-sykloheksvyli-D-glukamiinin suolan suhteen (sp. 157 - 158°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-asteista vettä. Liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/Q + 38,7°).
1,00 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-sykloheksvyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan 20 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saa- 65773 22 daan 0,79 g ensimmäistä uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 159 - 160°C). Jälkimmäisestä käsitellään näyte suolahapolla edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/ct/D + 51,7°) .
0,20 g edellisestä kappaleesta saatua, ensimmäistä uudelleenkitev-tettyä ainetta /so. ainetta, joka on rikastunut 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-sykloheksyyli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan 4 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,18 g toista uudelleenkiteytettvä ainetta (sp. 160 - 161°C). Jälkimmäisestä käsitellään näyte suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 60,3°).
0,15 g edellisestä kappaleesta saatua, toista uudelleenkiteytettyä ainetta /so. aine* joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon ja N-sykloheksyvli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan 5 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,13 g kolmatta uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 161 - 162°C). Jälkimmäinen käsitellään suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan öleellisesti puhdata d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)-propionihappoa (/a/D + 65,5°).
Esimerkki 12 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 1,01 g trietvy-liamiinia (0,5 ekvivalenttia) kuumennetaan seoksessa, jossa on 30 ml isopropanolia ja 1,5 ml vettä, lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,93 g N-n-oktyyli-D-glukamiinia (0,5 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 4,42 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 139 - 140°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-asteista vettä. Liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi- 23 65773 2-naftyyli)propionihapon suhteen riakstunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 54,8°).
1,00 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktvvli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan seokseen, jossa on 9,5 ml isopropanolia ja 0,5 ml vettä, lähellä liuottimen t refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jol loin saadaan 0,85 g uudelleenkiteytettyä suolaa (sp. 140 - 141°C).
Tämä aine käsitellään edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla suolahapolla, jolloin saadaan oleellisesti puhdasta d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoa (/a/D + 65,8°).
Esimerkki 13 0,10 g esimerkin 12 ensimmäisestä kappaleesta saatua ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktvyli-D-glukamiinin suolan suhteen, ja 0,3 g kaliumhydroksidia sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa 25 ml:ssa vettä. Sakka poistetaan suodattamalla. Suodos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/α/β + 55,3°).
Esimerkki 14 2,30 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 0,50 g trietvv-liamiinia (0,5 ekvivalenttia) 30 ml:ssa etyleeniglykolia kuumennetaan 90°C:een d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 1,47 g N-n-oktyyli-D-glukamiinia ja sen jälkeen liuos jäähdytetään 40°C:een ja ympätään d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolan kiteillä. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 1,47 g d 2-feme toksi-2-naf tyyli) propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 115 - 122°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte noin 25 ml:aan noin 80-ast6ista vettä. Liuos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 65,5°).
24
Esimerkki 15 65773 2, 30 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 0,50 g trietyy-liamiinia (0/5 ekvivalenttia) kuumennetaan seoksessa, jossa on 15 ml isopropanolia ja 0,75 ml vettä, lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 1,75 g N-n-dodekyyli-D-glukamiinia (0,5 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 2,50 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-dodekvyli-D-glukamii-nin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 133 - 135°C). Jälkimmäisestä suspendoidaan näyte noin 25 mitään huoneenlämpötilaista vettä, kun mukana on 300 mg kaliumhydroksidia, ja suspensio pidetään tässä lämpötilassa 60 minuuttia. Sakka poistetaan suodattamalla. Suo-dos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 56,1°).
1,00 g d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon ja N-n-dodekvyli-D-glukamiini suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan 20 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluk-sointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,88 g ensimmäistä uudelleenkitevtettyä ainetta (sd. 135 -137°C). Jälkimmäisestä käsitellään näyte kaliumhvdroksidillä ja sen jälkeen suolahapolla edellisessä kappaleessa esitetyllä tavilla, jolloin saadaan ainetta, joka on myös rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 58,9°).
0,62 g edellisestä kappaleesta saatua, ensimmäistä uudelleenkiteytet-tyä ainetta /so. aine, joka on myös rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-dodekyvli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan 15 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämnö-tilaan, jolloin saadaan 0,59 g toista uudelleenkitevtettyä ainetta (sp. 135 - 137°C).
0,51 g edellisestä kappaleesta saatua, toista uudelleenkitevtettyä ainetta /so. aine, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon ja N-n-dodekyyli-D-glukamiinin suolan suhteen/ liuotetaan 10 ml:aan 5-prosenttiita vesipitoista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa. Liuos jäähdytetään huoneen 25 65773 lämpötilaan, jolloin saadaan 0,43 g kolmatta uudellenekiteytettyä ainetta (sp. 135 - 137°C). Jälkimmäinen käsitellään kaliumhydroksi-dilla ja sen jälkeen suolahapolla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/ot/D + 67,5°).
Esimerkki 16 1,15 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionlhappoa ja 0,25 g trietvv-liamiinia (0,5 ekvivalenttia) kuumennetaan 10 ml:ssa isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyvli)-propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 1,09 g N-n-oktadekvyli-D-glukamiinia (0,5 ekvivalenttia) ja liuos suodatetaan kuumana vähäisen sameuden poistamiseksi, jäähdytetään hieman ja sen jälkeen siihen ympätään pieni määrä d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktadekyyli-D-glukamiini suolaa. Tämän jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 1,55 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktadekyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 123 - 127°C). Jälkimmäisestä suspen-doidaan näyte noin 25 mitään huoneenlämpötilaista vettä, kun mukana on 300 mg kaliumhydroksidia, ja suspensio pidetään tässä lämpötilassa 60 minuuttia. Sakka poistetaan suodattamalla. Suodos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta Ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/α/β + 57,9°).
1,0 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktadekyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta sekoitetaan 10 ml:aan isopropanolia liuottimen refluksointilämpötilassa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana, jolloin saadaan 0,95 g ensimmäistä uudelleenkiteytettyä ainetta (sp. 129 - 130°C). Jälkimmäisestä käsitellään näyte kaliumhydroksidillä ja sen jälkeen suolahapolla edellisessä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on vieläkin enemmän rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftv^li)propionihapon suhteen (/a/D + 68,1°).
26
Esimerkki 17 65773 100 mg d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon natriumsuolaa ja 100 mg Nrn-butyyli-D-glukamiinin hvdrokloridisuolaa kuumennetaan 2 ml:ssa 5-prosenttista vesipitoista isopropanolia lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa. Reaktioseos jäähdytetään hitaasti, siihen ympätään pieni määrä d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihanon ja N-n-butyvli-D-glukämiinin suolaa ja jäähdytetään uudelleen huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan suodattamisen ja pesun jälkeen 1,10 g d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon ja N-n-butyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 143 - 145°C). Jälkimmäisestä liuotetaan näyte veteen ja käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta soastuu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 54,9°).
Esimerkki 18
Seuraavassa taulukossa on annettu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja 1 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon ja eri N-R-D-glukamiinien diastereoisomeeristen suolaparien liukoisuudet metanoliin huoneen lämpötilassa ja refluksointilämpötilassa:
Taulukko 1
Liukoisuus metanoliin (g/100 ml liuotinta) d 2-(6-metoksi-2-naf- 1 2-(6-metoksi-2-naf- tyyli)propionihappo tyyli)propionihappo N-R-D-glukamiinin kanssa N-R-D-glukamiinin kanssa _R_23°C refluksointi lt._23°C refluksointi lt.
etyyli 0,83 5,1 n-propyyli 0,31 1,7 6,8 iso-propyyli 2,3 6,4 6,7 95 n-butyvli 1,3 9,2 5,0 90 iso-butyyli 1,2 10,8 sykloheksyyli 2,1 23,1 n-oktyyli 1,8 21,1 21,7 n-dodekyyli 0,32 8,7
Esimerkki 19 65 77 3 27 2,30 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 0,45 g tri-etyyliamiinia (0,45 ekvivalenttia) kuumennetaan seoksessa, jossa on 40 ml isopropanolia ja 1,0 ml vettä, noin 80°C:een d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 1,46 g N-n-heksyyli-D-glukamiinia (0,55 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 2,48 g d 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihapon ja N-n-heksyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 131 - 132°C). Jälkimmäisestä suspen-doidaan näyte noin 25 mitään huoneenlämpötilasta vettä, tehdään hap-pameksi suolahapolla ja sekoitetaan tässä lämpötilassa noin 60 minuuttia. Saatu säkka, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)-propionihapon suhteen, otetaan talteen suodattamalla (/α/β + 37,2°).
1.00 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-heksyvli-D- glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta liuotetaan 10 ml:aan 5-prosenttista isopropanolia lähellä liuottimen refluksointilämpö-tilaa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 0,75 g ensimmäistä uudelleenkiteytettyä suolaa (sp. 130 - 131°C). Tämä aine käsitellään suolahapolla edellissä kappaleessa esitetyllä tavalla, jolloin saadaan oleellisesti puhdasta d 2-(6-metoksi-2-naftvvli)-propionihappoa (/a/ + 66,2°).
Esimerkki 20 1.00 g esimerkin 19 ensimmäisestä kappaleesta saatua ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-heksyyli-D-glukamiinin suolan suhteen, suspendoidaan 10 ml:aan vettä. Lisätään 0,15 g kaliumhydroksidia ja sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuhtia. Saatu sakka otetaan talteen, pestään 5 ml:11a vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,38 g N-n-heksvvli-D-glukamiinia (sp. 124 - 126°C). D 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo saadaan talteen suodoksesta käsittelemällä suolahapolla esimerkin 19 ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä'tavalla.
28 65773
Esimerkki 21 ' 1,00 g esimerkin 19 ensimmäisestä kappaleesta saatua ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-heksvvli-D-glukamiinin suolan suhteen, suspendoidaan 8 ml:aan vettä. Lisätään 0,15 g kaliumhydroksidia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Saatu sakka otetaan talteen, pestään 2 ml:11a vettä ja kuivataan tyhjiössä (heikko typpivirta) 45°C:ssa, jolloin saadaan 0,47 g N-n-heksyyli-D-glukamiinia (sp. 122 - 124°C). D 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappo otetaan suodoksesta talteen käsittelmällä suolahapolla esimerkin 19 ensimmäisessä kappaleessa esitetyllä tavalla.
Esimerkki 22 2,30 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 1,46 g N-n-heksyyli-D-glukamiinia (0,55 ekvivalenttia) kuumennetaan 15 ml:ssa vettä noin 80°C:een. Lisätään 0,17 g kaliumhydroksidia (0,45 ekvivalenttia) ja liuoksen pH säädetään arvoon 8 kaliumkarbonaatilla.
Liuos ympätään pienellä määrällä d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-heksyyli-D-glukamiinin suolaa ja jäähdytetään, jolloin saadaan 1,25 g d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon ja N-n-heksyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp.
125 - 127°C).
Esimerkki 23 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 0,91 g trietvy-liamiinia (0,45 ekvivalenttia) 60 ml:ssa isopropanolia kuumennetaan lähelle liuottimen refluksointilämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyv-li)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 3,22 g N-n-oktyyli-D-glukamiinia (0,55 ekvivalenttia). Liuos jäähdytetään hieman ja sen jälkeen siihen ympätään pieni määrä d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolaa, jolloin saadaan sakka. Reaktioseosta pidetään 1,5 tuntia 60°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään yön aikana huoneen lämpötilaan ja pestään 20 ml:11a isopropanolia.
Näin saadaan 4,9 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp.
138 - 139°C). Jälkimmäisestä suspendoidaan nävte noin 25 ml:aan huoneenlämpötilaista vettä, kun mukana on 300 mg kaliumhydroksidia.
29 65773
Suspensio pidetään tässä lämpötilassa noin 60 minuuttia. Saatu sakka poistetaan suodattamalla. Suodos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d-72-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 64,3°).
Esimerkki 24 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa lietetään 70°C:ssa 10 minuutin aikana seokseen, jossa on 25 ml vettä ja 0,60 g kalium-hydroksidia (0,55 ekvivalenttia). Lisätään 3,22 g N-n-oktyvli-D-glukamiinia (0,55 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään hitaasti 50°C:een. Lisätään pieni määrä d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon ja N-n-oktyvli-D-glukamiinin suolaa ja liuos jäähdytetään yön aikana ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilaan, jolloin suodattamisen jälkeen saadaan 4,0 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 138 - 140°C). Jälkimmäisestä suspendoidaan näyte noin 25 ml:aan huoneenlämpötilaista vettä, kun mukana on 300 mg kalium-hydroksidia. Suspensio pidetään tässä lämpötilassa noin 60 minuuttia. Saatu sakka poistetaan suodattamalla. Suodos käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)-propionihapon suhteen rikästunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 62,9°).
Esimerkki 25
Toistetaan esimerkin 24 menettely käyttämällä 20 ml vettä, jolloin saadaan 0,45 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 138 -140°C). Jälkimmäinen käsitellään kaliumhydroksidilla ja sen jälkeen suolahapolla esimerkissä 24 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon suhteen (/α/β + 65,1°).
Esimerkki 26
Toistetaan esimerkit1) 24 menettely käyttämällä 15 ml vettä, jolloin saadaan 4,45 g d 2- (6-metoksi-2-naftwli) propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 138 - 30 65773 140°C). Jälkimmäinen käsitellään käliumhvdroksidilla ja sen jälkeen suolahapolla esimerkissä 24 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen (/a/D + 63,5°).
Esimerkki 27 44,5 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktyvli-D-glukamiinin suhteen rikastunutta ainetta käsitellän 6,2 g tila kaliumhydroksidia 445 mltssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 46°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään hitaasti tunnin aikana 36°C:een samalla sekoittaen. Reaktioseos pidetään tässä lämpötilassa noin 60 tuntia.
Saatu sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään 150 ml:11a vettä, jolloin saadaan 24,6 g (99 % teoreettisesta) N-n-oktyyli-D-glukamiinia (sp. 121 - 123°C).
Suodos käsitellään 12 ml:11a väkevää suolahappoa, jolloin saadaan hienojakoista paksua sakkaa. Tämä sakka vanhennetaan samalla sekoittaen 350 ml:n kanssa vettä, minkä jälkeen suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 45°C:ssa, jolloin saadaan 19,4 g (99 % teoreettisesta) d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (sp. 147 - 150°C).
Esimerkki 28 2,30 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa kuumennetaan seoksessa, jossa on 27,3 ml isopropanolia ja 2,7 ml vettä, lähelle liuottimen refluksointi lämpötilaa d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 2,93 g N-n-oktyyli-D-glukamiinia (1,0 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Pestään 2 ml:11a vesipitoista isopropanolia, jolloin saadaan 2,57 g d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihapon ja N-n-oktyvli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta (sp. 138,5 - 140°C). Jälkimmäisestä suspendoidaan näyte noin 25 ml:aan huoneenlämpötilaista vettä, kun mukana on 300 mg kaliumhydroksidia. Suspensio pidetään tässä lämpötilassa noin 60 minuuttia. Saatu sakka poistetaan suodattamalla. Suodos käsitellään suolahapölla happameksi, jolloin liuoksesta saostuu d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunutta ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla (/a/D + 61,7°).
Esimerkki 29 31 65773 2.0 kg d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa lisätään seokseen, jossa on 9,08 1 metanolia ja 0,92 1 tolueenia. Tämä seos kuumennetaan 55°C:een ja lisätään 2,54 kg N-n-oktyyli-D-glukamiinia. Liete kuumennetaan refluksoituvaksi, jossa lämpötilassa kaikki kiinteät aineet liukenevat. Seos jäähdytetään 56°C:een ja lisätään 2,5 g d 2-(6-metoksi-2-naftyvli)propionihapon ja N-n-oktvyli-D-glukamii-nin suolaa. Liete pidetään 1 tunti 55 - 56°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään 25°C:een jäähtymisnopeudella 10°C/tunti. Suodattamalla otetaan talteen d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-n-oktyyli-D-glukamiinin suola 2,0 kg painava märkänä kakkuna, joka pestään 6,0 litralla metanolia. Edellisen vaiheen märkä kakku lisätään seokseen, jossa on 1,0 litraa vettä ja 0,25 litraa heksaania Edellisen vaiheen märkä kakku lisätään seokseen, jossa on 1,0 1 vettä ja 0,25 1 heksaania, ja kuumennetaan liuos 50°C:een. Lisätään 300 g kaliumhydroksidia ja seos pidetään 1 tunti 50°C:ssa. Lifete jäähdytetään 25°C:een nopeudella 10°C/tunti. Saostunut N-n-oktyvli-D-glukamiini suodatetaan, pestään 3 1:11a vettä ja kuivataan (saanto: 1,11 kg).
Edellisen vaiheen yhdistetty suodos ja pesuliuokset lisätään seokseen, jossa on'100 ml tolueenia ja 420 ml väkevää suolahappoa (nH-arvoon alle 1,0). Liete kuumennetaan 70°C:een, vanhennetaan 1 tunti ja jäähdytetään 25°C:een nopeudella 10°C/tunti. Saostunut 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappo otetaan talteen suodattamalla ja pestään 2.0 1:11a vettä. Tämä aine on niin puhdasta, että sitä ei ole välttämätöntä kiteyttää uudelleen optisen puhtauden lisäämiseksi.
d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo liuotetaan 4,40 litraan asetonia ja lisätään 22,5 g hiiltä. Liuosta sekoitetaan 1 tunti, minkä jälkeen suodatetaan. Suodos pestään 2,0 litralla asetonia. Yhdistetty suodos ja pesuliuokset väkevöidään alipaineessa noin 1,0 litraksi ja lisätään 60 ml väkevää suolahappoa 400 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen lisätään vielä 5,3 1 vettä. Lietettä vanhennetaan 1 tunti 20°C:ssa ja saostunut d 2-(6-metoksi-2-naftvyli)propionihappo otetaan talteen suodattamalla, pestään 5,0 1:11a vettä ja kuivataan (saanto 838,0 g; 41,9 paino/paino-% laskettuna lisätystä d,l 2-(6-metoksi-2-naftvvli)-propionihaposta? sp. 153,5 - 156,0°C; /a/D +66,6°). Tämän uudelleen- 65773 32 kiteytyksen ainoana tarkoituksena on poistaa mahdollinen ylimääräinen liukenematon aines ja parantaa saostetun tuotteen väriä.
Edellisen vaiheen suodokset ja pesuliuokset yhdistetään ja tislataan 5,5 litraksi. Tislausta jatketaan niin, että lisätään vettä tilavuuden pitämiseksi 5,5 litrassa. Kun kaikki metanoli on tislautunut, lisätään 1 1 vettä ja tämän jälkeen 334 g kaliumhvdroksidia. Seos jäähdytetään 60°C:een ja siihen ympätään pieni määrä N-n-oktyvli-D-glukamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään 25°C:een. Saostunut N-n-oktyyli-D-glukamiini otetaan talteen suodattamalla, pestään 1 litralla vettä ja tämän jälkeen toisen kerran 4 litralla vettä. Tämän jälkeen kuivataan (saanto: 1,31 kg). N-n-oktvyli-D-glukamiinin talteenotettu kokonaismäärä (so. tässä vaiheessa ja tämän esimerkin toisen kappaleen vaiheesta) on 2,42 kg (95,2 %) .
431 g kaliumhydroksidia lisätään edellisen vaiheen yhdistettyihin suodoksiin ja ensimmäiseen pesuliuokseen ja seos kuumennetaan 130°C:een. Liuos jäähdytetään 50°C:een 2,1 kg/cm^ paineessa 3 tunnin aikana. Lisätään 130 ml tolueenia ja tämän jälkeen 1,4 1 väkevää suolahappoa. Liete kuumennetaan 80°C:een, vanhennetaan 1 tunti tässä lämpötilassa ja jäähdytetään 25°C:een nopeudella 10°C/tunti. Saostunut d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo otetaan talteen suodattamalla, pestään 10 litralla vettä ja kuivataan /saanto: 1122 g (56,1 %)/.
Claims (1)
- 33 6 5 7 7 3 Patenttivaatimus Suomalaisen patentin 64 796 vaatimuksen 1 mukainen menetelmä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon erottamiseksi vapaan hapon tai sen N-alkyyli-glukamiinisuolan tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon tai sen suolojen seoksesta, tunnettu siitä, että (a) kuumennetaan d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon tai sen suolan ja N-R-D glukamiinin, jossa R on 2-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai sen suolan ja mahdollisesti orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen seosta inertissä liuottimessa kohotettuun lämpötilaan d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon glukamiinisuolan muodostamiseksi; ja (b) kiteytetään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon glukamiini-suola jäähdyttämällä kuumennettu seos; ja mahdollisesti (c) lohkaistaan d-hapon suola hapolla tai emäksellä d-hapon vapauttamiseksi ja kiteytetään d-happo; ja mahdollisesti (d) muunnetaan mainittu d-happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5525879A | 1979-07-06 | 1979-07-06 | |
| US5525879 | 1979-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800106A7 FI800106A7 (fi) | 1981-01-07 |
| FI65773B FI65773B (fi) | 1984-03-30 |
| FI65773C true FI65773C (fi) | 1984-07-10 |
Family
ID=21996719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800106A FI65773C (fi) | 1979-07-06 | 1980-01-14 | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6027653B2 (fi) |
| FI (1) | FI65773C (fi) |
| HU (2) | HU188323B (fi) |
| NO (3) | NO151858C (fi) |
| PL (1) | PL138317B1 (fi) |
| SU (1) | SU1279525A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA803924B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI65773C (fi) * | 1979-07-06 | 1984-07-10 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| ZA833838B (en) * | 1982-05-27 | 1985-01-30 | Syntex Pharma Int | Process for the preparation of(d)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| FI65773C (fi) * | 1979-07-06 | 1984-07-10 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
-
1980
- 1980-01-14 FI FI800106A patent/FI65773C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 NO NO800084A patent/NO151858C/no unknown
- 1980-06-30 ZA ZA00803924A patent/ZA803924B/xx unknown
- 1980-07-03 HU HU801659A patent/HU188323B/hu unknown
- 1980-07-04 JP JP9078380A patent/JPS6027653B2/ja not_active Expired
- 1980-07-04 PL PL1980246207A patent/PL138317B1/pl unknown
- 1980-07-04 HU HU852731A patent/HU193121B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 SU SU2946755A patent/SU1279525A3/ru active
- 1980-09-24 NO NO802816A patent/NO152747C/no unknown
-
1981
- 1981-02-17 NO NO810534A patent/NO151742C/no unknown
-
1984
- 1984-11-09 JP JP59235326A patent/JPS60126244A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6027653B2 (ja) | 1985-06-29 |
| NO152747C (no) | 1985-11-13 |
| NO151742B (no) | 1985-02-18 |
| NO151742C (no) | 1985-05-29 |
| NO802816L (no) | 1981-01-07 |
| HU188323B (en) | 1986-04-28 |
| NO800084L (no) | 1981-01-07 |
| NO151858B (no) | 1985-03-11 |
| FI65773B (fi) | 1984-03-30 |
| HUT38299A (en) | 1986-05-28 |
| HU193121B (en) | 1987-08-28 |
| NO151858C (no) | 1985-06-19 |
| PL138317B1 (en) | 1986-09-30 |
| SU1279525A1 (ru) | 1986-12-23 |
| SU1279525A3 (ru) | 1986-12-23 |
| NO810534L (no) | 1981-01-07 |
| NO152747B (no) | 1985-08-05 |
| FI800106A7 (fi) | 1981-01-07 |
| JPS5618937A (en) | 1981-02-23 |
| ZA803924B (en) | 1982-01-27 |
| JPS60126244A (ja) | 1985-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| JPH11500406A (ja) | アセトアミド誘導体類及び食作用挙動モディファイアー | |
| US4246193A (en) | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| CH639369A5 (fr) | Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation. | |
| FI65773C (fi) | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra | |
| US4515811A (en) | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| Nyc et al. | Synthesis of a biologically active nicotinic acid precursor: 2-amino-3-hydroxybenzoic acid | |
| EP0022529B1 (en) | Process for the resolution of d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid; a mixture of the salts of these d and l acids; a pharmaceutical composition containing a salt of the d acid; a salt of the d acid | |
| KR100913684B1 (ko) | Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 | |
| JPH0249288B2 (fi) | ||
| EP0079639B1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
| DE69719627T2 (de) | Rheinderivate und Verfahren zum Herstellen von Rheinderivaten | |
| HU182687B (en) | New process for the purification of ursodeoxycholic acid | |
| CA1123830A (fr) | Procede de preparation de nouveaux esters du methyl-1 piperidinol-4 | |
| SI8011743A8 (sl) | Postopek za raztapljanje d,1-2(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline ali njenih soli | |
| US3520920A (en) | Amine salts of nopinic acid | |
| DE2618936A1 (de) | N-acylglutamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3697590A (en) | Phenylacetic acids and their salts | |
| US4172145A (en) | Benzo(b)furylacetic acid derivatives to reduce inflammation | |
| SU48311A1 (ru) | Способ получени ацетильных производных альфа и альфа' аминоникотина | |
| AT352739B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6,11- dihydrodibenzothiepin-11-on-verbindungen | |
| HU191091B (en) | Process for the production of the polymorphic formations of the 5-/3-/2-/2,2,2-trifluor-ethyl/-guanidino/-pirazol-1-il/-valeramide | |
| HU176884B (hu) | Eljárás (tio-propionil)-aminosav-származékok előállítására | |
| HU181620B (hu) | Eljárás doxiciklin-hidroklorid kinyerésére | |
| CS244149B2 (cs) | Způsob výroby 9-anthryloxyaminoalkanů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICAL INTERNATIONAL |