PL138317B1 - Method of obtaining d-2-/6-metoxy-2-naphtyl/propionic acid and n-r-d-glucamine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli kwasu dH^6Hmeix)ikBy^Hnafitylo/propi wegb i N-R-D-gl/ulkaimdny na dradze reakcji mie¬ szaniny towasów d- i l-2Vi6-metoksy-2^aJtyilo/pro- pionowego lulb soli tych kwasów z optycznie czyn¬ na amina i rozdzielania wytworzonych soli droga frakcjonowanej krystalizacji. Sole te maja dziala¬ nie farmakologiczne.Zgodnie z opisem patentowym RFN DOS nr 2 01319 6012, enancjomory kwasu 2V6nmetokSy-l2-nafty- Wparopionowego ortorzymuje sie z racematu prziez wybiórcza degradacje biologiczna lub poprzez wy¬ tworzenie diastereoizomerycmych soli z optycznie czynna zasada, np. cynchonMyna, które rozdziela sie droga firaikcjonowanej krystalizacji.Rozdzielanie racematu tawasu 2H/6-metoksy-2- Hnaityllo/jpropiionowegio przez samorzutny rozdzial i wybiórcza krystalizacje jednego z enancjomerów nie-jest mozliwe.Oprócz cynohonidyny, w opisach patentowych RFN DOS nr 2 007il7T7 i 2 OK)® 272 jako optycznie czynne zasadowe aminy uzywane w etapie roz¬ dzialu zaproponowano miedzy innymi alkaloidy po¬ chodzenia naturalnego, to jest anaibazyne, brucyne, konczyne, cynchonicyne, cynohonirie, D-dezoksyetfe- chinine, strychnine, dehydsroaibiertyloaniine i solani- dyne, a ponadto cholesteryloanaine, D-mentyloami- ne i glukozaimine oraz pierwszo-, drugo- i trze¬ ciorzedowe aminy, takie jak L^-aimniopropanol-l, 10 L-2-aminobuitanol, D-^z-amdlriobutanol, D-treo-fi-ami- no-l-p-nita^enylopropanodiol-Hl,3, D-amfetamina, L-z^beaizyloaminopropanolHl, D^HdwumetyloairniiEio- -l,2-o^wuifenyao^Hmetyloibiutanol-2, D- -etyloamina, L-aH/l-aaaJStyloi/etyloamdna, D-a-mety- lobenzyloamiina i L-oHmetylobenzyJoamina.Wedlug opisów paitemtowych RFN DOS nr 1934460, 2tmm, 2007)177, 2005 4)54, 2O0»2r7t2 i 2 0319 902, korzystnymi * czynnikami rozdzielajacymi sa takie alkaloidy jak cynchoniidyna, dehydroatoie- tyloamina i chinina.Inne alkaloidy i zasady wymieniono w przy¬ kladzie VII opisu patentowego RFN DOS nr 2 007 1717 i w przykladzie In opisu patentowego 1« RFN DOS nr 2 008)2712^ W opisie patentowym RFN DOS nr 2 005 454 ujawniono dopuszczalne w farmacja sole kwasu 2V6-tnetoksy^2^naityloiAprop!ionowego, które sa uzy¬ teczne w leczeniu i lagodzeniu stanów zapalnych, 20 goraczki iitp. Posród soli zastrzezonych, lecz nie opisanych szczególowo znajduje sie sól z N-mettylo- JJ-glukamdna. Sól Nnine^yOo^Hglliikaminy z kwa¬ sem d-2-tf6-metoktey-iaHna!^ wspo¬ mniano w przykladnie XXVI opisu patentowego w RFN DOS nr 2 005*41514 jako ewentualny produkt koncowy. Sól te otrzymano w reakcji kwasu d-2- V^^m«toksy^-naifltyflo/pix)pdonoweg)o z N-metylo-D- -glukarnina. Jednakze dotychczas nie opisano soli racemicznej mieszaniny kwasu 2-vl6-metoksy-2-naif- w tylcVlpropionowego i pochodnej D-gllukaminy. 138 317138 317 3 .Asymetryczne zasady o strukturze weglowodano¬ wej nie sa zwiazkami ogólnie znanymi jako srod¬ ki rozdzielajace (patrz N. L. Ai&imger and E. L.Eliel, Topics in 'Stereochemiistry,* vol. 6. Wiley-In- terscience, New York, 19711, rozdzial Resolving Aigeante and Reteoluitton in Organie Ohemfistry, autor S. W. Wilen; oraz S. H. Watten, Tables ot Resolving Agents aind Opticai Resoliiitions, wydawca E. L.Kiel, 1072, Universiity of Notras Dame Press) i do¬ tychczas byly uwazanie za nie nadajace sie do tego celu.W opisie patentowym RFN DOS nr 2 007 177 za¬ proponowano uzycie gliukozamdny do rozdzielania kwasu e-mettKJtesy-a^mettyilonaftalenooclowego. W opi¬ sie nie przedstawiono jednakze przykladu uzycia tego srodka.Glukozamina /a-aminoHZHdezoksy-D-glikoza/ jest bardzo trudna do zsyntetyzowania. Praktycznie mozna ja otrzymac jedynie z ctoityny, a przy tym jest nietrwala. W celu okreslenia przydatnosci tego zwiazku jako srodka rozdzielajacego oznaczono rozpuszczalnosc jego soli z d- i 1-A (gdzie A ozna¬ cza kwas 2-/6-metofcsy-fi-iiaft tabli¬ ca 1).Tablica 1 Rozpuszczalnosc soli glufcozaminy ROTJpUBZ- <*aaTipflc H2O CH*OH QH»OH, 95Vo CaH*OH, absolutny Sól (+)A z D- -glukozamina Mg ='3Bj96° temperatura (topnienia «MB*C (z Tozkladem) 30°C nieroz¬ pusz¬ czalna 00 2,15 1 tempe¬ ratura wrzenia rozklad rozklad rozklad rozklad S61 (-)A zD- -glukozamina Mm -87^1° (temperatura topnienia HMlWC (z rozkladem) 2H)°C 1 3,3 1 1 tempe¬ ratura wrzenia rozklad rozklad rozklad 1 rozklad 1 Z tablicy 1 wynika, ze izomer niepozadany, to jest postac 1-A, ewenltualnie móglby byc wyodreb¬ niony poprzez sol glukozaiminy. Nawet w tempe- raituirze tak niskiej jak 40°C, co w praktyce jest nie do unikniecia, sole glukozaimdey sa nietrwale i ulegaja rozkladowi. W sposób decydujacy wply¬ wa to ujemnie na Ich wytwarzanie, wyodrebnienie i ewentualnie regeneracje. Tak wiec z ekonomicz¬ nego punktu widzenia gliukozamdna jest nieprzy¬ datna jako srodek rozdzielajacy dla mieszanin kwasu, i- i 1^2H/f6-metoitasy-(^aft^ co podtrzymuje opinie, ze asymetryczne zasady 10 15 20 25 35 35 65 o strukturze weglowodanowej sa srodkami rozdzie¬ lajacymi o malo skutecznym dzialaniu.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze sole kwaisu d-2- -/6^me1oksy-^2-na^yilo/priopionowego mozna wytwa¬ rzac z mieszaniny racemicznej (kwas 1- i d-) na skale przemyslowa, stosujac sposób wedlug wy¬ nalazku.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze w obojetnym rozpuszczalniku ogrzewa sie w tempe¬ raturze do temperaitury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna mieszanine kwasów 1- i d-2- n/metoksy-2HnaftyWpropionowego luib rozpuszczal¬ nej soli tych kwasów oraz N-R-D-glukamany, w której R oznacza grupe alkilowa o 2—36 atomach wegla luib grupe cykfloalkilowa o 3—# atomach wegla luib jej soli, po czym z powstalej mieszaniny soli kwasu l-fi-i/l6-metoiksy-2^naitylo/propiOnowego i N-R-D-0Kikammy oraz soli kwasu d-2-/0-(meto- ksy-2Hna^ylo/propionowego i N-R-D-gluka-miny wydziela sie droga krystalizacji produkt wzboga¬ cony w sól kwasu dn2-i/6-meioksy^2Hnaifty!o/propio- nowego i N-R-D-glukaminy.Jaiko korzystne materialy wyjsciowe w, sposobie wedlug wynalazku stosuje sie mieszaniny race- miczne kwasów d-2-i/l0-meltk)ksy-i2-inattyflo/propiono- wego i lH2-»/IO-metoksyM2r^alitylo/propiionoweg re dostepne sa jako produkty znanych syntez che¬ micznych.Stosowane tu- okreslenie „grupa alkilowa" ozna¬ cza grupy weglowodorowe o lancuchach weglo¬ wych zarówno prostych jak i rozgalezionych, za¬ wierajacych 2—36 atomów wegla. Typowymi grur parni sa grupa etylowa, n-propylowa, izopropylo- wa, n-bultylowa, izobutylowa, n-heksylowa, n-okty- lowa, n-dodecyflowa, n-oktadecyHowa, n-dokonazy- lowa, n^ieksaltriakonitanyllowa i podobne.Stosowane tu okreslenie „grupa cykloaflkilowa" oznacza cytoloalifaltyczne grupy weglowodorowe o 3^8 atomach wegla. Typowymi grupami cyfeloal- kilowymi sa grupa cyklopropyilowa, cyklobuty- lowa, cyklopentylowa, cykfloheksylowa, metylocy- kloheksylowa, cykloheptylowa i cykloofctylówa. Ko¬ rzystna grupa cykloailkilowa jeslt gtrupa cykflohek¬ sylowa.Korzystnymi srodkami rozdizielajacymi, . które stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku sa N-nr- -ipropylo-DHglukamina, N-nHbutylo-D^ukairnioa i N-n-oMylo-Dngllukarnina.Sposób wedlug wynalaizku realizuje sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w którym rozpuszczalnosc soli kwasu d^H/6-metoksy-B-nafty- lo/propionowego ze srodkiem rozdzielajacym i soli kwasu I-i2-l/l6-meitoksy^-na^ ze srodkiem rozdzielajacym jest rózna, zwykle w tem¬ peraturze od pokojowej do podwyzszonej, zazwy¬ czaj do temperatury wrzenia stosowanego rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwroHna. Sól kwasu d-^-V6- -meioksy^-naiftylo/propionowego ze srodkiem roz¬ dzielajacym (Inp. N^-propylo-D-glukattiina, N-n- ^bnitylo^nglukaómna lub Nnn^okftylo-D-gaufcamina^ powinna byc wyraznie slalbiej rozpuszczalna .w roz¬ puszczalniku niz sól kwasu l^-/6-metoksy-2-na^ty- loADropionowego ze srodkiem rozkfóelatjacym i wo¬ bec tego po oziebieniu podgrzewanego roztworu'138 317 soli i zwykle do kiib okolo temperatury pokojowej sód kwasu oV^6Hmetoksy-i2-naiiftylo/pr^ ze srodkiem rozdzielajajcym bedzie z tego rozpuisz- -czalnika krystalizowala, jako pierwsza. Rozpusz¬ czalnosc par diastereoizomerycznych soli kwasu d- -2-76-metcksy^2Hnairtyio/lpr i l-2-/6-ime- toksy-2-naftylo/ipropionowego z roznymi N-R-D- -glukaniiiiami w metanolu w temperaturze poko¬ jowej i w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod- chlodnica zwrotna podaje nastepujaca tabli¬ ca 2. Do odpowiednich rozpuszczalników nalleza woda, aliklohole jednowodorotlenowe o 1—10 ato¬ mach wegla, takie jak metanol, etanol, n-propa- nol, izopropanol, butanol, pentanol, heksamol, 2- j fR 1 etyl | n-propyl 1 izopropyl | n-tasty-l 1 izobutyl i! n^oktyi n-dodecyl *| Tatalie a 5( 1 Rozpuszczalnosc w metanolu (gl/lOK) ma rozpuszraafoiika) (Sól kwasu d-2- -/6-mietofcsy-2- -naffcylo/propio- inowego z N-R-D- nglukamina Tempe¬ ratura 2tf°C 0,83 0,31 2,3 1,3 1,2 Xl 1$ 0,32 Tempe¬ ratura wrzenia (rozpusz¬ czalni¬ ka pod chlod¬ nica zwrotna 1,7 6,4 i9£ 2M sól kwasu 1-2- -/l6-nietoksy-2- -naifltytlo/propio- nowego z N^R-D- -glukamina Tempe¬ ratura WPC 5;i 6,B e,7 6,0 10,18 23,1 31,7 8,7 Tempe¬ ratura wrzenia rozpusz¬ czalni¬ ka pod chlod¬ nica zwrotna 1915 -etoksyheksanol, alkohol benzylowy, alkohol fur- furylowy i podobne, alkohole dwuwodorotlenowe o 2—16 atomach wegla, takie jak etanodfiol-1,2, rJro- panodiolHl^ i podobne, alkohole trójwodorotleno- we o 3—4 atomach wegla, takie jak propanotriol i podobne, ketony o 3—/l!l atomach wejgiLa, takie jak aceton, acetyloaceton, keton etylowometylowy, keton dwueltylowy, keton dwu/h-ptropylowy/, keton dwuizopropylowy, keton dwuizobutylowy i podob¬ ne. Do innych rozprosziczailndków naleza mono- i dwuestry nizszych grujp alkilowych glikolów etyle¬ nowego i dwuetylenowego, dwun^yiosuOJJoltaiek, sulfolany, fonmaimid, dwumetylofojraaunM N-ane- tylopiroiidon, pirydyna, dioksan, dwuanetyloacety- loacetaimid i podobne. Korzystnymi rozpuszczalni¬ kami w sposobie wedlug wynalazku sa aflcoboie o 1-^3 atomach wegla, np. metanol 1 izopropanol, 10 15 20 a szczególnie metanol. W razie potrzeby w celu rozpuszczenia wszystkich dodanych zwiazków moz¬ na do rozpuszczalnika dodac odpowiednia ilosc wody.Material wyjsciowy (to znaczy moeszanine kwa¬ sów d-l2V6-meHx)iksy^2-naiftylo/pax)pionowego i 1-2- n^^metckisy^2HnaittyllaAoproplonowego lub ich roz- paiszczajlnych soli) ogrzewa sie do podwyzszonej temperatury, zwyfcle do temperatury 60—ato°C lub temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodni¬ ca zwrotna, w obecnosci srodka rozdzielajacego, w celu rozpuszczenia wszystkich zwiazków doda¬ nych do rozpuszczalnika. W razie potrzeby roz¬ puszczalnik mozna utrzymywac w podwyzszonej temperaturze do momentu przejscia wszystkich zwiazków do roztworu. Po uplywie wymaganego czasu* utrzymywania roztworu w podwyzszonej temperaturze oziebia sie go powoli do terniperaftury pokojowej. Podczas oziebiania roztwór korzystnie zaszczepia sie sola kwasu d-2--/6Hmeitoksy-i2-naifity- lo^propionowego i srodka rozdzielajacego (np. sola kwaisu dr-2-l/fc-anei1»ksy^2-na^ i N- -n-ipropylo-DHglukamiiny). Otrzymuje sie krystali¬ czny osad wzbogacony w sól kwasu d-2-/6-imeto- 25 B3y-2HnaJftyiloA!iiop^ ze srodkiem rozdziela¬ jacym. Koncowa temperature roztworu wyznacza sie biorac pod uwage wzgledy praktyczne, ale zwykle dobiera sie ja tak, ze róznica temperatur jest dostateczna do otrzymywania krysztalów z 30 wysoka wydajnoscia. Mieszanine krystalizujaca mozna utrzymywac'w nisMej temperaturze do rno- menltu zakonczenia krystalizacji lub prawie do te¬ go irtomenltu, zwykle w ciagu okolo 3i0 minut do okolo kiilku godzin. Otrzymany osad krystaliczny 35 odsacza sie i przemywa.Produkt wzbogacony w sól kwasu d-S-/6-melto- iksyn2nnaiStyloAMX)pk)nowego i srodka rozdzielajace¬ go korzystnie powtórnie rozpuszcza sie w stoso¬ wanym w plrocesie rozpuszczalniku, ogrzewa sie 40 rozpuszczalnik do wymaganej (zwykle podwyzszo¬ nej) temperatury i zaszczepia sie powstaly roz¬ twór sola kwasu d^2-/6-meltoksy-B-naftyao/propio- nowego i srodka rozdzielajacego, a nastepnie ozie¬ bia sie w celu przeprowadzenia jednej lub wiecej dalszych refcrylsitailizacji. Kazda taka dalsza rekry¬ stalizacja zwiejksza zawartosc soM kwasu dr^-^/e- -metoksy-!2-naJtyloA)ropionowego i srodka rozdzie¬ lajacego w produkcie rekrystalizacji.Szczególnie korzystnym srodkiem rozdzielajacym 50 stosowanym w sposobie wedlug wynalazku jest N- -nnoktylo-D-^uka«nina poniewaz sol kwasu d-2- n/6^metokBy-^nairtyloAropionowego i N-n-oktytto- -D-glukaiminy mozna latwo wydzielic za rJomoca odsaczenia.Produkt wzbogacony w kwas l-a-V6-metoksyn2- -na^ylo/pQX)pdoriowy lub jego sól z N-R-JJ-g&ukar- mina, gdzie R ma podane wyzej znaczenie, mozna pirzetwarzac w celu odzyskiwania kwasu 1-2-/6- -metoksy-annaifltylo^ który mozna poddawac racernLzacjd zgodnie ze znanymi sposoba¬ mi, otrzymujac produkt o wyzszej zawartosci kwa¬ su o^-/6-ineto)flKy-$*ii^ (patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Aimery- ki nr 3686133). Produkt ten mozna zawrócic, adibo sam, albo w polaczeniu z inna mieszanina kwasów 45 55138 317 8 d-2p-/Snmert)okisyH2-naift3^^P'r PL PL

Claims (3)

1.Zastrzezenia patentowe 1. !1. Sposób wytwarzania soli kwasu d-i2-/6Hmeto- ksy-2HnafityQo/propionowego i N^R-D glukamdny na drodze reakcji mieszaniny kwasów d- i l-2-/6-tme- 45 toksy-!2-naitylo/propionowego lub soli tych kwa¬ sów z optycznie czynna amina i rozdzielania wy¬ tworzonych soli droga frakcjonowanej krystaliza¬ cji, znamienny tym, ze w obojetnym rozpuszczal¬ niku ogrzewa sde w temperaturze do temperatury 50 wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna mieszanine kwasów 1- i d^-ite-metoksy^naftylo/- propionowego lub rozpuszczalnej soli tych kwa¬ sów oraz N^R-D^ukamiiny, w której R oznacza grupe alkilowa o 2-^36 atomach wegla lufo grupe 55 cyfcloalkilowa o 3^8 atomach wegla lub jej soli, po czym z powstalej mieszaniny soli kwasu 1-SW6- -metoksyH2-naxtyilo/propionowego i NnR-D-gilukamd- - ny oraz soli kwasu d-2h/l6Hmetoksy-2HQaftyilo/|pro- pdonowego i N^R-D^dukaminy wydziela sie dtroga 60 krystalizacji produkt wzbogacony w sól kwasu d- -2-/6-metoksy-2-nafltylo/propionowego i N-R-D-glu- kaminy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine zawierajaca okolo 50— 65 1100% molowych N-R-D^glukaiminy w przeliczeniu138 317 25 26 na zawartosc kwas6w d- i l-2-/6-metoksy-2-nafty- molowych N-R-D-glukaimkiy i okolo ^O^O^/o mo- lo/propionowego w tej mieszaninie. lowych zasady nieorganicznej w przeliczeniu na

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawartosc kwasów d- i l-2-/6-metoksy-2-naiftylo/- ogrzewa sie mieszanine zawierajaca okolo 50—OOtyo propionowego w tej mieszaninie. PL PL PL