HU193121B - Composition for resolving d-2-/6-methoxy-2-naphtyl/-propionic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya olyan kompozíció, amelynek segítségével D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat lehet előállítani D,L-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsav rezolválásával.

A D-2-(ö-metoxi-2-naftil) -propionsav jól ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású vegyület, részletesen ismertetésre kerül a 3 904 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előállítására többek között a 3 651 106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 663 584, 3 904 682, 3 904 683 és a 3 975 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek módszereket, amelyeknek azonban egyike sem kielégítő ipari szempontból.

Felismertük, hogy a D,L-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy valamelyik oldható sója kiválóan rezolválható olyan kompozícióval, amely N-R-D-glükaminokat — ezeknél R jelentése 2 — 18 szénatomot tartalmazó alkil-, vagy 3 — 8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport—, továbbá közömbös oldószert tartalmaz, amikor olyan terméket kapunk, amely a gyógyászatilag hatékony D-sztereoizomerben dús.

A találmány tárgyát így olyan kompozíció képezi, amely a találmány értelmében N-R-D-glükaminvegyületet — a képletben R jelentése 2 — 18 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3 — 8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport—, továbbá közömbös oldószert, célszerűen vizet, 1 — 10 szénatomos monofunkciós alkoholt, 2 — 6 szénatomos bifunkciós alkoholt, 3 — 4 szénatomos trifunkciós alkoholt, 3— 11 szénatomos ketont vagy toluolt, vagy ezek elegyét tartalmazza, és az oldószer mennyisége 800 — — 12000 ml egy mól N-R-D-glükaminvegyületre.

Az „alkilcsoport kifejezés tehát 2—18 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik. Például megemlíthetjük az etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, η-hexil-, n-oktil-, n-dodecil- vagy n-oktadecilcsoportot.

A „cikloalkilcsoport kifejezés alatt 3 — 8 szénatomot tartalmazó cikloalifás csoportokat, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, cikloheptilvagy ciklooktilcsoportot értünk. Ezek közül a ciklohexilcsoport a leginkább előnyös a jelen esetben.

A találmány szerinti kompozícióban leginkább előnyösen használható rezolválószerek közé tartoznak az N-(n-propil)-D-glükamin, N-(n-butil)-D-glükamin és az N-(n-oktil)-D-glükamin.

A találmány szerinti kompozícióhoz oldószerként olyan közömbös szerves oldószert használunk, amelyben a D-2- (6-metoxi-2-naftilj-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója, illetve az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószérrel alkotott sója jelentősen eltérő mértékben oldódik, vagyis e kétféle sónak jelentősen eltérő az 2 oldékonysága, továbbá a rezolválási műveletet szobahőmérséklet vagy környezet hőmérséklete és megemelt hőmérséklet, általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A D-2 - (6-metoxi -2-naftil) -propionsavnak a rezolválószerrel, például N-(n-propil) -D-glükaminnal, N-(n-butil)-D-glükaminnal vagy N-(n-oktil)-D-glükaminnal alkotott sója a felhasználandó oldószerben sokkal rosszabbul kell, hogy oldódjék, mint az L-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav ugyanezzel a rezolválószerrel alkotott sója, és így a kétféle sót tartalmazó forró oldat szobahőmérséklet vagy környezet hőmérséklete körüli hőmérsékletre visszahűtésekor a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolvalószerrel alkotott sója preferenciálisan ki kell, hogy kristályosodjék az oldatból. A találmány szerinti kompozícióhoz hasznosítható oldószerek közé tartoznak a víz; az 1 — 10 szénatomot tartalmazó monofunkciós alkoholok, például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol, ciklohexanol, 2-etil-hexanol, benzilalkohol vág) furfurilalkohol; a 2 — 6 szénatomot tártál mazó, kétfunkciós alkoholok, például az etilén-glikol, 1,2-propilén-glikol vagy az 1,3-prop lén-glikol; a 3 — 4 szénatomot tartalmazó háromfunkciós alkoholok, például a glicerin; a 3—11 szénatomot tartalmazó ketonok, például az aceton, acetil-aceton, etil-metil-keton, dietil-keton, di-(n-propil)-keton, diizopropil-keton vagy a diizobulit-keton. Az egyéb felhasználható oldószerek közé tartoznak az etilén-glikol és a dietilén-glikol mono- és di(l — 4 szénatomot tartalmazó)alkilészterei, dimetil-szulfoxid, szulfolánok, forniamid, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, piridin, dioxán és a dimetil-acetamid. Az 1 — 3 szénatomot tartalmazó alkoholok, például a metanol és az izopropanol, de különösen a metanol a leginkább előnyösen használható oldószerék. Szükséges esetben elegendő mennyiségű vizet adhatunk az oldószerhez ahhoz, hogy az oldószerhez adagolt anyagok teljes mennyisége szolubilizálható legyen.

A következőkben a találmány szerinti kompozícióval végzett rezolválást ismertetjük. A kiindulási anyagot, vagyis a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat vagy valamelyik oldható sóját megemelt hőmérsékletre, általában 60°C és 100°C közötti vagy pedig az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük a rezolválószer jelenlétében az alkalmazott oldószerhez adott anyag teljes mennyiségének szolubilizálódása céljából. Kívánt esetben az oldószer tartósabb időn át megemelt hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Miután az oldószert a szükséges időn át megemelt hőmérsékleten tartottuk, megkezdjük lassú lehűtését a környezet hőmérsékletére. A lehűtési folyamat során az oldatot előnyösen beoltjuk a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és

-2193121 a rezolválószer, például N-(n-propil)-D-glükamin alkotta sóval. Az ekkor képződő kristályos csapadék tehát íel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sójában. Gyakorlati megfontolások alapján választjuk meg azt a véghőmérsékletet, amelyre az oldatot hűtjük, de a megválasztásnál általában az a döntő szempont, hogy minél nagyobb hozammal lehessen a kristályokat elkülöníteni. A reakcióelegy a legalacsonyabb hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a kristályosodás teljes vagy csaknem az. Ehhez általában mintegy félóra és néhány óra közötti időre van szükség. A képződő kristályos csapadékot rendszerint szűréssel különítjük el, majd mossuk.

Az eljárás ebben a szakaszában kapott kristályos anyag, azaz az olyan anyag, amelyben a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnaka rezolválószerrel alkotott sója fel van dúsítva, a szűréssel történt elkülönítés és mosás után vízhez adható és szükséges esetben melegíthető a kristályos anyag újraoldása céljából. Vízben oldható N-R-D-glükaminok mint rezolválószerek alkalmazása esetén az ekkor kapott oldatot megsavanyítjuk például egy ásványi savval (így például kénsavval vagy sósavval) vagy egy szerves savval (például ecetsavval), majd az ekkor kiváló kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. így olyan fehér színű kristályos csapadékot kapunk, amely túlnyomó részt D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavbót áll. Alternatív módon vízben oldhatatlan N-R-Dglükaminok mint rezolválószerek alkalmazása esetén a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a rezolválószer alkotta sóban feldúsított kristályos csapadékot egy erős bázissal, például kálium-hidroxiddal vagy más,

10-nél nagyobb pK_a értékű erős bázissal kezelhetjük a só hasítása céljából, majd ezután a rezolváiószert szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet megsavanyítjuk egy szervetlen savval, például ecetsavval, amikor szűrés, mosás és szárítás után olyan fehér színű terméket kapunk, amely túlnyomó részt D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavból áll.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a rezolválószer alkotta sóban dús anyagnak a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav kinyerése céljából végrehajtott hasítását megelőzően általában célszerűnek bizonyul az anyag újraoldása további mennyiségű oldószerben, az oldószernek a hasításhoz optimális hőmérsékletre (rendszerint megemelt hőmérsékletre) való hevítése, a kapott oldatnak a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a rezolválószer alkotta sóval való beoltása és a beoltott oldat lehűtése egy vagy több további átkristályositás végrehajtása céljából. Mindegyik ilyen átkristályositás tovább növeli az átkristályosított anyagban a D-2-(6-metoxi-2-naftil) propionsav és a rezolválószer alkotta só mennyiségét. A találmány szerinti eljárásban rezolválószerként az N-(n-propil)-D-glükamin, N-(η-butil)-D-glük amin és az N-(n-hexii)-D-giükamin azért használhatók különösen előnyösen, mert a képződő kristályos termék újraoldása és az azt követő savanyítás előtt végrehajtott egyetlen átkristályosítási művelettel olyan termék kinyerését teszik lehetővé, amely 97—99% D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavat tartalmaz.

Az N-(n-oktil)-D-glükamin a leginkább előnyös rezolválószer, minthogy a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a vele alkotott sója nagyon könnyen elkülöníthető szűréssel, és ugyanakkor elfogadhatóan nagy optikai tisztaságú D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav nyerhető ki belőle a hasítást megelőző egy vagy több átkristályosítási műbelet nélkül, továbbá ő maga közvetlenül és nagy hozammal (mintegy 97 — 98%-os hozammal) visszanyerhető szűrés útján. További előnye, hogy használata esetén a hasítás végrehajtható mind bázikus, mind savas körülmégyek között. A bázikus hasítás eredményeképpen az N-(n-oktil)-D-glükamin kicsapódik, míg a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatban marad. A savas hasítás eredményeképpen viszont a D-2-(6-metoxi-2 naftii)-propionsav csapódik ki, míg az N-(n-oktil)-D-glükamin marad oldatban.

Az N-(n-oktil)-D-glükamin vízben lényegében oldhatatlan, és így vizes rendszerekből nagy hozammal különíthető el. Ez a helyzet más olyan, a találmány szerinti eljárásban hasznosítható rezolválószerekkel is, amelyek R-csoportként legalább 6 szénatomot, azaz például 6— 18 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordoznak.

Az L-2- (6-metoxi-2-naftii) -propíonsavban vagy ennek egy N-R-D-glükaminnal (R jelentése a korábban megadott) alkotott sójában dús anyag feldolgozása során L-2-(6-metoxi 2-naftil)-propionsav nyerhető ki, amely azután ismert módon, például a 3 686 183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon racemizálható, jelentős mennyiségű D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat tartalmazó anyagot kapva. Ez az utóbbi anyag azután recirkuláltatható Önmagában vagy máshonnan nyert D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavval együtt, a találmány szerinti rezolválási eljárás járulékos kiindulási anyagát adva.

A rezolválandó D,L-2-(6-metoxi-2-naítil) -propíonsavra vonatkoztatva moláris bázison az alkalmazandó rezolválószer mennyisége a találmány értelmében 50% és 100% közötti. Általában azonban a rezolválószernek csak mintegy 50 mól%-a használódik el a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavval való sóképzéshez, a rezolválószer további részét (általában legfeljebb 40 — 50 mól %-ot) kívánt esetben helyettesíteni tehet egy kevésbé költséges bázissal, többek között egy szervetlen bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal (így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal), vagy pedig egy szerves tercier aminnal 3

-3193121 (így például trietil-aminnal, trietanol-aminnal vagy tributil-aminnal).

A D- és az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav elkülönítésekor kapott vizes anyalúgok többek között a rezolválószernek a savanyítás! műveletben használt savval alkotott sóját tartalmazzák. Az ilyen anyalúgok egy szervetlen bázissal kezelhetők az N-R-D-glükamin típusú rezolválószer oldhatatlan sójának képzése cáljából. Így például az anyalúgot kálcium-hidroxid szuszpenziójával kezelve a megfelelő kalciumsó képezhető, amely azután szűréssel könnyen eltávolítható. A szűrletet vákuumban megemelt hőmérsékleten szárazra pároljuk, először bármely további sót, például kalciumsót eltávolítva (ezek a sók a koncentrálási folyamat korábbi szakaszaiban képződhetnek). A maradékot alkalmas oldószerben megemelt hőmérsékleten, mégpedig legfeljebb az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten feloldjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor a rezolválószer kristályos csapadékként kiválik. Ez a csapadék azután újból felhasználható, önmagában vagy új termékkel kombinálva. Alternatív módon a rezolválószer elkülöníthető anioncserélő gyanta alkalmazásával és az így elkülönített rezolválószer a találmány szerinti rezolválási eljárásban újra felhasználható.

A „D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav kifejezés alatt a jelen leírásban nem csak magát a szabad savat, hanem annak olyan sóit is értjük, amelyek oldhatók a találmány szerinti kompozícióban használt oldószerben. Az ilyen sók közé tartoznak a megfelelő nátrium-, kálium- és lítiumsók. Ezek a sók úgy állíthatók elő, hogy a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatához egy megfelelő bázist, így egy alkálifém-hidroxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot adagolunk. A kapott sókeverék (azaz tulajdonképpen a D- és az L-konfigurációjú savak sóinak keveréke) a találmány szerinti eljárással úgy rezolválható, hogy a rezolválószernek olyan sóját használjuk, amely reakcióba fog lépni, a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a megfelelő N-R-D-glükaminnal alkotott sóját képezve. Az erre a célra hasznosítható glükaminsók közé tartoznak például a megfelelő hidroklorid- és acetátsók, de olyan egyéb sók is használhatók, mint például a megfelelő propionát-, butirát-, izobutirát-, szulfát- és nitrátsók. így tehát a leírásban az „N-R-D-glükamin“ kifejezés alatt olyan sókat is értünk, amelyek — a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav megfelelő sóival együtt használva — a találmány szerinti kompozíció hatásosságát biztosítják.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsav N-R-D-glükaminsói felhasználhatók gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és/vagy lázcsökkentő hatású anyagokként, továbbá vérlemez4 kék aggregálódásának inhibitoraiként, fibrinolitikus hatású anyagokként és a simaizomzatra ható nyugtátokként. Felhasználhatók továbbá fájdalmas menstruáció, valamint klimax utáni panaszok kezelésében.

így tehát az említett sók hasznosíthatók olyan gyulladásos tünetek kezelésére és megszüntetésére, mint például az izom-csontrendszer, a csontkapcsolatok és más szövetek gyulladásos állapotai, így többek között a reuma, izületi gyulladás, csonttörés, rázkódás, zúzott sebek, baleset utáni állapotok és a köszvény. Azokban az esetekben, amikor e megbetegedéseikkel kapcsolatosan fájdalom és láz is jelentkezik, akkor az említett sók a gyulladásos tüneteken túlmenően ezeknek a tüneteknek ..a kezelésére is alkalmasak.

Az említett sóknak egy szokásos gyógyászati készítmény formájában történő beadását a gyulladás, fájdalom vagy láz kezelésére szokásosan alkalmazott beadási módok valamelyikével végrehajthatjuk. így tehát a beadás történhet például orálisan, parenterálisan (azaz például injektálással) vagy helyileg szilárd, féligszilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények, például tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyékony oldatok, szuszpenziók, krémek, borogatóvizek vagy kenőcsök formájában, illetve előnyösen olyan, egységnyi dózisokat tartalmazó egységek formájában, amelyek pontos dózisok egyszerű beadását teszik lehetővé. Az ilyen gyógyászati készítmények a D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsav N-R-D-glükaminsója, és szokásos gyógyászati hordozó- vagy hígítóanyag melleit egyéb gyógyhatású anyagokat és segédanyagokat tartalmazhatnak.

Az előnyös beadási mód az orális, olyan napi dóziselosztást választva, amely a betegség mértéke szerint állítható be. Általában testsúlykilogrammonként az említett sókból naponta 2 — 20 mg nagyságú mennyiséget használunk. Orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításához olyan szokásos gyógyszergyártási hordozóanyagokat használhatunk, mint például a gyógyszergyártási minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szaccharinát, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz vagy a magnézium-karbonát. Az ilyen készítmények egyébként például oldatokként, szuszpenziókként, tablettákként, pilulákként kapszulákként, porokként vagy nyújtott hatású készítményekként lehetnek elkészítve.

Hordozóanyagként például poliaIkilén-glikolokat, így például polipropílén-glikolt használva előállíthatók kúpok. A folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények előállíthatók például az említett sók valamelyikének és adott esetben gyógyszergyártási segédanyag (ok) nak hordozóban, például vízben, fiziológiás konyhasóoldatban, vizes dextránoldatban, glicerinben vagy etanolban

-4193121 való oldása, diszpergálása, stb. útján, egy megfelelő oldatot vagy szuszpenziót képezve. Kívánt esetben a beadandó gyógyászati készítmény kisebb mennyiségekben olyan nem mérgező gyógyszergyártási segédanyagokat tartalmazhat, mint például a nedvesítővagy emulgeálószerek, vagy a pH-pufferek, így például a nátriumaeetát, szorbitán-monolaurát vagy a trietanol-amin-oleát.

Az előzőekben ismertetett gyógyászati készítmények előállítására igen sok szakirodalmi publikáció ismertet módszereket, példaképpen a Remington’s Pharmaceutical Sciences c. könyv 14. kiadását (a Mack Publishtng Company /Easton, Pensylvania szövetségi állam/ amerikai kiadó gondozásában jelent meg 1970-ben) említjük meg. A beadandó gyógyászati készítmény természetesen minden körülmények között tartalmazni fog a konkrét esetben kezelendő betegségtől függően megválasztott hatóanyagmennyiséget.

Az előzőekben említett sók a méh simaizomzatára is nyugtató vagy elernyesztő hatásúak és így felhasználhatók terhes emlősöknél a terhesség fenntartása, az anya és/vagy a magzat hasznára, egészen a terhesség végéig, vagyis addik az időpontig, amíg gyógyászati szempontból vagy még előnyösebben az anya és/vagy a magzat szempontjából a világrajövetel a kívánatos. Szakember számára ugyanakkor érthető, hogy bizonyos esetekben — például akkor, amikor a szülés beindult (vagyis amikor az anya méhe összehúzódásokat végez, különösen a normális terhességi időszak végén) — az előzőekben említett sók beadása nem képes a terhességi állapotot bizonytalan időn át fenntartani. Ilyen esetekben sokkal nagyobb a valószínűsége annak, hogy a terhességi időszakasz kissé megnyúlik, ami előnyős lehet az anya és/vagy a magzat számára.

Az előzőekben említett sók felhasználhatók továbbá a szülés kezdetének, illetve magának a szülésnek a késleltetésére. A leírásban a „szülés kezdetének késleltetése kifejezés alatt azt értjük, hogy valamelyik fentemlített só a méh izomzatúnak összehúzódását megelőző bármely időpontban történt beadásának a hatására a szülés eltolódik. így tehát ezzel a kifejezéssel akarunk utalni a korai terhesség szakaszában bekövetkező abortusz (azaz a magzat életképessé válását megelőző szülés) meggátlására, valamint a koraszűlés megelőzésére, amely a már életképes magzat idő előtti megszületését jelenti. Mindkét esetben az előzőekben említett sókat mint profilaktikumokat adagoljuk úgy, hogy az ilyen beadás a szülés megindulását kívánja meggátolni. Az ilyen jellegű kezelés különösen hasznos olyan nők esetén, kiknél előzetesen már spontán abortusz, elvetélés vagy koraszülés fordult elő. Ugyanakkor az ilyen kezelés akkor is hasznos lehet, ha klinikai jelzések utalnak arra, hogy a terhesség megszakadhat az anya és/vagy a magzat számára kedvező időpontot megelőzően.

A leírásban a „szülés késleltetése kifejezés alatt azt értjük, hogy a szülésben késés jelentkezik az előzőekben említett sók valamelyikének a méhizotnzat összehúzódásának beindulását követő beadásakor. A beteg állapota, beleértve a terhességi időszakon belüli azt a pillanatot, amikor az összehúzódások megkezdődtek, továbbá az összehúzódások mértékét és az összehúzódások elkezdődése óta eltelt időt, befolyásolni fogják az elérhető hatást. így például a hatás az lehet, hogy az összehúzódások intenzitása és/vagy időtartama csökken (a szülés aktuális időpontja eltolódik), vagy akár az összehúzódások megszűnnek. Mindkét esetben az eredmény a terhességi időszak megnyúlása, bár — a fentiekbenismertetett körülményektől függően — ez az eredmény csekély vagy — megfelelő körülmények között — jelentős lehet. A kezelés eredményeképpen megelőzhető a spontán abortusz, a szülés könnyebben és/vagy az anya számára kevésbé fájdalmasan vezethető le, vagy alkalmasabb időpontban és/vagy helyen mehet végbe.

Állatok esetén ez a kezelés felhasználható az elles szinkronizálására terhes állatok egy csoportjánál úgy, hogy az nagyjából azonos időpontban és/vagy helyen menjen végbe, a levezetés egyszerűsítése céljából.

Mindegyik esetben a beadás mikéntjének összhangban kell lennie az orvosi vagy állatorvosi gyakorlat által legjobbnak és/vagy elfogadottnak tartott módszerrel abból a célból, hogy az anya és a magzat számára a kezeléssel járó előnyök maximálisan kihasználhatók legyenek. így például a beadás nem tartható fenn olyan hosszú időn át a terhesség normális tartamát követően, hogy a magzat meghaljon a méhben.

A gyakorlatban rendszerint úgy járunk el, hogy az előzőekben említett sók valamelyikének terápiásán hatásos mennyiségét vagy egy, ilyen mennyiségű sót tartalmazó gyógyászati kompozíciót terhes emlősnek adunk be a szakirodalomból erre a célra jól ismert módon. A só beadható önmagában vagy — miként korábban már említettük — más hatóanyag (ok) kai kombinációban, illetve a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítva. Az ilyen sók vagy gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan vagy parenterálisan a gyulladásgátlás céljára történő felhasználás kapcsán korábban ismertetett dózisokban és formákban (például orális, vaginális vagy méhen belül felhasznált tabletták vagy kúpok formájában). A beadás történhet naponta egyszer vagy pedig legfeljebb 3 — 4, rendszeres időközökben beadott kisebb dózissal. A konkrét esetben felhasználásra kerülő só mennyisége természetesen íüggeni fog az ennél a felhasználási módnál mutatott viszonylagos aktivitásától.

-5193121

A találmányt közelebbről a következőkben ismertetett referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban szereplő forgatóképességi adatokat kloroform, mint oldószer használatával kaptuk, ha csak másképpen nem jelezzük. A kiviteli példákban megadott százalékos hozamadatok a kiindulási racemátra vonatkoztatott adatok.

1. referenciapélda

60°C-on, 111 458 Pa nyomáson 18 g D-glükóz, 20 ml 70%-os vizes etil-amin-oldat és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 30 ml víz elegyével készült keveréken hidrogéngázt vezetünk át 2 órán keresztül, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. Ezt követően a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot szűrjük, majd lehűtjük 15,5 g menynyiségben csapadékként a 132—134°C olvadáspontú N-etil-D-glükamint kapva. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = -15,4° (víz).

2. referenciapélda

60°C-on és 111 458 Pa nyomáson 18 g D-glükóz, 20 ml n-propil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keveréken 2 órán át hidrogéngázt vezetünk át. Ezután 40 ml vizet adagolunk a kivált csapadék oldása céljából, majd a reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet alacsony nyomáson végrehajtott bepárlásakor kapott maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot lehűtjük. így csapadékként 14,6 g mennyiségben a 141 — 143°C olvadáspontú N-(n-propil) -D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a) = -15,2° (víz).

3. referenciapélda g D-glükóz 2 órán át keverünk 9 g izopropil-aminnal, majd a keverékhez 5 ml etanolt adunk és a keverést,egy éjszakán át folytatjuk. Ezután csökkentett nyomáson a fölös izopropil-amint és az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot pedig 180 ml metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot ezután 50°C-on lg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy éjszakán át 126 656 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot etanolból átkristályositjuk. így 5,7 g mennyiségben a 134—136°C olvadáspontú N-izopropil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = -13,15° (víz).

4. referenciapélda g D-glükóz, 21,9 n-butil-amin és 180 ml metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a fölös n-butil-amint és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 180 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot 60°C-on 1,5 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelen6 létében egy éjszakán át 127 670 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 13,3 g mennyiségben a 129—131°C olvadáspontú N-(n-butil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)_B = -14,30° (víz).

5. referenciapélda

60°C-on 18 g D-glükóz, 22 g izobutil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 2 órán át 114 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A kapott szűrletet egy éjszakán át -10°C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 6,6 g mennyiségben a 138—143°C olvadáspontú N-izobutil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (α)_ΰ = -18,8° (dimetil-szulfoxid).

6. referenciapélda

60°C-on 18 g D-glükóz, 9,9 g ciklohexilamin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 2 órán át, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szürletet egy éjszakán át -10°C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 2,35 g mennyiségben a 144—146°C olvadáspontú N-ciklohexil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a) = -20,4° (dimetil-szulfoxid) .

7. referenciapélda

60°C-on 18 g D-glükóz, 25 ml n-oktil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 3 órán át. A reakcióelegyet ezután a képződött csapadék túlnyomó részének feloldása céljából 300 ml diklór-metánnal fölzagyoljuk, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlásakor 9,2 g mennyiségben a 120—122°C olvadáspontú N-(n-oktil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)_B = -16,6° (dimetil-szulfoxid).

8. referenciapélda

60°C-on 18 g D-glükóz, 18,5 g n-dodecil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült víz keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 2 órán át. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából, majd a szűrletet egy éjszakán át -10°Ccn tartjuk. Az ekkor képződött 20,35 g csapadékot kiszűrjük. A csapadékból 10 g és 1 g Raney-nikkel 200 mS metanollal készült keverékét 60°C-on egy éjszakán át 127 670 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük, majd az ι tóbbival végzett redukálást ugyanezen a nyomáson további 3,5 órán át folytatjuk a hőmérsékletet 105°C-ra emelve. Ezt követően a reakcióelegyet a képződött csapadék oldása céljából még tovább melegítjük, majd a

-6193121 katalizátor eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjűk, ezen a hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és ismételten szűrjük. így 4,59 g mennyiségben a 122—125°C olvadáspontú N-(n-dodecil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = -14,0° (dimetil-szulfoxid).

9. referenciapélda g glükóz és 27 g n-oktadecil-amin 500 ml metanollal készült keverékét közel 60 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, mintegy 250 ml metanollal mossuk és vákuumban, 53°C körüli hőmérsékleten és enyhe nitrogénáramban szárítjuk, 39,5 g anyagot kapva. Az utóbbiból 2 g-ot összekeverünk 0,5 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral 250 ml izopropanolban, majd az így kapott keveréket 50°C-on egy éjszakán át 283 710 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. A kivált csapadékot az oldószer melegítése útján feloldjuk, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű anyagon átszűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrlet lehűtésekor 1,5 g mennyiségben a 124—126°C olvadáspontú N- (n-oktadecil)-D-glükamint kapjuk. Az utóbbi anyagból 0,4 g-ot feloldunk 20 ml forró izopropanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és lehűtjük, amikor 0,36 g mennyiségben tisztított, 123—126°C olvadáspontú N-(n-oktadecil)-D-glükamin válik ki. Fajlagos forgatóképessége (a)_B = -10,6° (piridin).

10. referenciapélda

Szobahőmérsékleten 18 g glükóz és 10,1 g n-hexil-amin 145 ml metanollal készült keverékét 60 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 1 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 45—50°C-on egy éjszakán át 70 928 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd 200 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot a reakcióelegyhez hozzáadjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet lehűtésekor csapadékként 15,03 g mennyiségben a 125—126°C olvadáspontú N-(n-hexil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = -18,6° (dimetil-szulfoxid).

11. referenciapélda

Nitrogénatmoszférában 35°C-on 9 g D-glükóz és 6 g ciklopropil-amin 200 ml metanollal készült keverékét 24 órán át keverjük, majd további 6 g ciklopropil-amint adagolunk és a keverést 2,5 napon át folytatjuk, Ezt követően a metanolt lehajtjuk, a visszamaradt csapadékot pedig 50 ml etil-acetáttal feliszapoljuk. A csapadékot ezután elkülönítjük, majd további 50 ml etil-acetáttal mossuk.

Az így kapott csapadékból 1 g-ot feloldunk 25 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 2 g szénhordozós platinakatalizátort adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 28 371 Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet kis térfogatra betöményítjük, majd -10°C-on tároljuk. Ezután a metanolt izopropanollal helyettesítjük, majd az így kapott oldatot -10°C-on állni hagyjuk. így 0,2 g mennyiségben N-ciklopropil-glükamint tartalmazó, 125—140°C olvadáspontú anyagot kapunk.

Ezt az anyagot feloldjuk 5 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot felmelegítjük és szűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. Az oldatot ezután 1-2 ml térfogatra betöményítjük, majd az előző bekezdésben ismertetett módon előállított anyagból igen kis mennyiséggel beoltjuk. így 0,13 g mennyiségben olyan átkristályosított anyagot kapunk, amely N-ciklopropil-D-glükamint tartalmaz és 127—145°C olvadáspontú.

Tetrametil-szilánra,mint belső standardra vonatkoztatva dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrumában a következő jellegzetes abszorpciós sávok észlelhetők:

0,2—0,4 (m, ciklopropil-hid rögének), 0,75—0,95 (t, -CH₃),

1,25—1,6 (m, -CH₂-),

2,0—2,1 (m; a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű ciklopropil-proton),

2,35—2,7 (m, a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű metilén-protonok),

3,1—3,6 (m, a glükóz-oldallánc protonjai) és 4,0—4,6 (széles abszorpciós sáv, 5 OH).

A fenti értékek p.p.m.-ban kifejezett δ-értékek.

A termék fajlagos forgatóképessége (a)_D= = 15,7° (vízben mérve).

12. referenciapélda

All. példa első bekezdésében ismertetett módon előállított anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml metanolban, a kapott oldathoz 1 g 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort adunk,és az így kapott reakcióelegyet 24 órán át 101 325 Pa nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük. Ezután további 1 g 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort adagolunk,és a hidrogénezést további 24 órán át folytatjuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürlethez 1 g D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavat adagolunk. A kivált 0,72 g oldhatatlan sót 7 ml izopropanol és 1 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. A 0,61 g súlyú átkristályosított anyagot 3 ml izopropanollal mosva a 157158’C olvadáspontú D-2-(G-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-ciklopropil-D-glükaminsót kapjuk

13. referenciapélda g D-glükóz és 6,36 g ciklooktil-amino 3 ml ece.tsav és 200 ml metanol elegyével készült oldatát 1 g 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében 30°Con és 85 113 Pa nyomáson 24 órán át hidrogénezzük, majd a hőmérsékletet 50—60°C-ra emeljük, és a reagáltatást további 8 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szür7

-7193121 letet 100 ml metanollal mossuk, majd 300 ml vizet és 4 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a kapott oldatot bepárolva csapadék képződik, amelyet kiszűrünk és vízzel mosunk.

A csapadékot ezután 50 ml metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot aktív szénnel szűrjük és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet kis térfogatra betöményítjük, majd lehűtjük. Szűrés és 50 ml etil-acetáttal végzett mosás után 4,66 g mennyiségben a 133—135°C olvadáspontú N-ciklooktil-D-glükamint kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége (a)_B = -18,4° (dimetil-szulfoxidban) .

1. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 1,01 g (0,5 mólekvivalens) trietil-amin 35 ml izopropanollal készült keverékét az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítjük, a D,L-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldása céljából. Az így kapott oldathoz ezután 2,09 g (0,5 ekvivalens) N-etil-D-glükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre, azaz 20—23°C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ekkor 4,42 g mennyiségben 153—161°C olvadáspontú, a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyag különíthető el. Az utóbbit feloldjuk 25 ml, 80°C-ra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adagolunk sósavat, míg az savas lesz. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +27,7°. Hozam: 87—89,5%.

1,0 g, a D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagot feloldunk 19,5 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyében a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,65 g mennyiségben a 167—169°C olvadáspontú átkristályosított sót kapjuk. Ezt az anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve olyan anyagot kapunk, amely még tovább van dúsítva D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban. Fajlagos forgatóképessége (α)_Β= +56,0°.

2. példa

4,6 g D,L-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 1,01 g trietil-amin (0,5 ekvivalens) 30 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyével készült keverékét a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítjük a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldása céljából. A kapott oldathoz ezután 2,09 g N-etilD-glükamint adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 4,32 g mennyiségben olyan, 149—156°C olvadáspontú anyag válik ki, amely fel van dúsulva a D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában. Az utóbbit feloldjuk 25 ml, 80°C-ra melegített vízbeh. A kapott oldatot sósavval megsavanyítjuk, amikor D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavban feldúsult anyag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_£ = +35,9°. Hozam: 82—86%,.

1,0 g, a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagot feloldunk 20 ml 5%-os vizes izopropanol és 1,0 ml víz elegyében a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 0,7 g mennyiségben első átkristályosított anyagmennyiséget (olvadáspontja 167—168°C) kapunk. Az utóbbiból vett mintát ezután az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval keverjük, amikor D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_ = = +55,4°.

Az előző bekezdésben említett, első átkristályosított anyagmennyiségből, azaz a D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavnak N-etilD-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 0,5 g-ot feloldunk 10 ml 5%-os vizes izopropanol-oldat és 0,5 ml víz elegyében, a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az ekkor kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,43 g mennyiségben második átkristályosított anyagmenynyiséget (olvadáspontja 1169—170°C) kapunk. Az utóbbiból vett mintát ezután ennek a példának az első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezeljük, amikor D-2- (6-metoxi2-naftil)-propionsavban még tovább feldúsult anyagot kápunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_B = +62,0°.

A második átkristályosított anyagmennyiségből, vagyis a D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavnak az N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában még tovább feldúsított anyagból 0,33 g-ot feloldunk 12 ml 5%-os vizes izopropanol-oldat és 1 ml víz elegyében, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklethez közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,27 g mennyiségben harmadik átkristályosított anyagmenynyiséget kapunk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége (a)_D = +67,1°.

3. példa

2,3 g D,L-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,5 g trietil-aminnal hevítünk 23 ml denaturált szeszben az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldathoz 1,05 g N-etil-D-glükamint adunk, majd D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-etil-glükaminnal alkotott sójából kis mennyiségben beoltást végzünk. A beoltást követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 1,95 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult anyag

-8193121 (155—160°C olvadáspontul válik ki. Az utóbbit közel 25 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldatot 80°C körüli hőmérsékletre melegítjük és addig adunk hozzá sósavat, míg az elegy savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az anyagból és különíthető el hűtés után. Fajlagos forgatóképessége (a) = = +38,1°C. Hozam: 82,5—85,5 %.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 15 ml denaturált szeszben, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten· Az így kapott oldatot lassan lehűtjük, majd D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójából kis mennyiséggel beoltjuk. Szobahőmérsékletre végzett további hűtés, majd szűréssel végrehajtott elkülönítés eredményeképpen 0,65 g mennyiségben 167—168°C olvadáspontú anyagot kapunk, amely fel van dúsulva a beoltáshoz használt sóban. Az ebből az anyagból vett mintát 25 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldatot 80°C-ra melegítjük. Ezután addig adunk hozzá sósavat, míg savassá válik. Ekkor D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az oldatból és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_o= +61,6°.

4. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 1,01 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal hevítünk 35 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre a D,L-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav feloldása céljából. Az így kapott oldathoz 2,23 g (0,5 ekvivalens) N-(n-propil)-D-glükamint adunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, amikor

4,68 g mennyiségben 173—175°C olvadáspontú anyag válik ki, amely fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naítil)-propionsavnak a N- (n-propil)-D-glükaminnal alkotott sójában. Az így kapott anyagot feloldjuk 25 ml 80°C-ra felmelegített vízben, majd a kapott oldathoz sósavat adunk, míg az savassá válik. Ekkor D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az oldatból és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)z>= +46,4°. Hozam: 83,5—87%.

A D-2- (6-metoxi-2-naítil) -propionsavnak N-(n-propil)-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 19,5 ml izopropanol és 2,5 ml víz elegyében, az alkalmazott oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,82 g mennyiségben 180— 181°C olvadáspontú átkristályosított sót kapunk. Ha ezt az anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezeljük, akkor lényegében tiszta D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +68°.

5. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 1,01 g (0,5 ekviva lens) trietil-aminnal 35 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Az így kapott oldathoz

2,23 g (0,5 ekvivalens) N-izopropil-D-glükamint adunk, majd a kapott oldatot szoba/ hőmérsékletre hűtjük. Ekkor 4,43 g mennyiségben a D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak az N-izopropil-glükamiinnal alkotott sójában feldúsult anyagot kapunk. Az anyagot 25 ml 80°C-ra melegített vízben feloldjuk, majd adding adunk hozzá sósavat, míg az savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi-2-naftil) propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az oldatból és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +28,8°. Hozam: 84—89%.

A D-2-(6-meroxi-2-naftil)-propionsav N-izopropil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 21 ml 5%-os vizes izopropanol oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,85 g menynyiségben átkristályosított sót kapunk. Az utóbbit az előző bekezdésben ismertetett mó dón sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavb'an tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a) = = +42,7°.

6. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 1,01 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal' 30 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítjük a propionsav-származék oldása céljából. Az így kapott oldathoz ezután 2,23 g N-izopropil-D-glükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 4,38 g mennyiségben 146—148°C olvadáspontú anyag válik ki, amely anyag fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak az N-izopropil-D-glükaminnal alkotott sójában. Az anyagot ezután feloldjuk 25 ml 80°C-ra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Fajlagos forgatóképessége (a). = +26,9°. Hozam: 85—90%.

A D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavnak N-izopropil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult. anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml 5%-os vizes izopropanolban, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,76 g mennyiségben 151 —152°C olvadáspontú első átkrisályosított anyagmennyiséget kapunk. Ebből az anyagmennyiségből vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +43°

Az első átkristályosított anyagmennyiségből 0,5 g-ot feloldunk 10 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspont9

-9193121 jának megfelelő hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,43 g menynyiségben 153—154°C olvadáspontú második átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbi anyagmennyiségből vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_B = +53,2°.

A második átkristályosított anyagmennyiségből 0,32 g-ot feloldunk 10 ml 5%-os'vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,29 g menynyiségben 153—154°C olvadáspontú harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionSavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 57,9°C.

7. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naítil)-propionsavat feloldása céljából 1,01 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 18 ml etanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Az így kapott oldathoz 2,37 g N- (n-butil) -D-glükamint és további 18 ml etanolt adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hütjük. Ekkor 4,28 g mennyiségben 155—156°C olvadáspontú anyag válik ki, amely anyag Fel van dúsulva a D-2-(6-metοχί-2-naftil)-propionsavnak az N-(n-butil)-D-glükaminnal alkotott sójában. Az anyagot 25 ml 80°C-ra felmelegített vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (α)_Λ = +27,4°. Hozam: 81—83%.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N - (n-butil) -D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 3 g-ot feloldunk 48 ml etanol és 1 ml víz elegyében, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve

2,64 g mennyiségben 157,5—158°C olvadáspontú átkristályosított sót kapunk. Az utóbbiból 1 g-ot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +65,8°.

8. példa ml metanolban feloldunk 0,28 g kálium-hidroxidot, majd az így kapott oldathoz 2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat és 1,19 g N-(n-butil)-D-glükamint adunk. Az így kapott oldatot ezután a propionsav-származék feloldása céljából az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre felmelegítjük, majd lassan hűteni kezdjük. 10

A hűtés közben D-2-(6-rnetoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-butil)-D-glükaminnal alkotott sójából kis mennyiséggel beoltjuk,és ezután tovább hűtjük szobahőmérsékletre. Szűréssel végzett elkülönítés és mosás után 1,18 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amely fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-(n-butil)-D-glükaminnal alkotott sójában. A dúsított anyagot ezután feloldjuk 15 ml 80°C-ra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból 0,56 g mennyiségben D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D= +56,8°. Hozam: 48 50%.

9. példa ml acetonban feloldunk 2,3 g D,L-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat és 0,5 g (0,5 ekvivalens) trietil-amint. További 25 ml acetonban 50°C-on feloldunk 1,19 g N-(n-butil)-D-glükamint, majd az így kapott oldathoz 3,5 ml vizet adunk 0,5—0,5 ml-es adagokban az N-(n-butíl)-D-glükamin szolubilizálása céljából. Az N-(n-butil)-D-glükamin oldatát ezután keverés közben 50°C-on hozzáadjuk a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatához, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 1,83 g mennyiségben 157 —158°C olvadáspontú anyag válik ki, amely anyag fel van dúsulva a D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavnak az N-(butil)-D-glükaminnal alkotott sójában. A feldúsított anyagot feloldjuk 25 ml 80°C-ra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá vá1 k. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxi-2-naft 1)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +61,1°. Hozam: 70— 73%;

10. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 1,01 g (0,1 ekvivalens) trietil-aminnal 40 ml izopropanol és ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Az így kapott oldathoz ezután 2,37 g N-izobu11-D-glükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hütjük. Ekkor 4,53 g menyryiségben 150—152°C clvadáspontú anyag válik ki, amely fel van dúsulva D-2-(6-metcxi -2 -naftil) -propionsav-N-izobutil -D-glükaminsóban. A feldúsított anyagot feloldjuk 25 ml 80°C-ra felmelegített vízben, majd a kapott oldatot megsavanyítjuk sósav adagolása útján. Savassá váláskor az oldatból D-2- (6-metoxi-2=naftil) -propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a) = +30,2° Hozam: 88—90%.

Az előző bekezdésben említett sóban feldúsított anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban, az oldó-10193121 szer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot azután szobahőmérsékletre hűtve 0,85 g mennyiségben a 154—156°C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (ajj, = -(-40,3°.

Az első átkristályosított anyagból 0,8 g-ot feloldunk 16 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,77 g mennyiségben a 156—157°C olvadáspontú második átkristályosított anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módón sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)j> = +47,9°.

A második átkristályosított anyagmennyiségből 0,67 g-ot feloldunk 16 ml 5%-os vizes izopropanol-oldat és 1 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,39 g mennyiségben a 157—158°C olvadáspontú harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +54,3°.

11. példa

2,6 g D,L-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,5 g trietil-aminnal (0,5 ekvivalens) 15 ml izopropanol és 0,5 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Ha az így kapott oldathoz 1,32 g (0,5 ekvivalens) N-ciklohexil-D-glükamint adunk, azonnal csapadék válik ki. Ekkor további 15 ml izopropanolt és 1,5 ml vizet adagolunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a csapadék oldódik. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 2,24 g mennyiségben 157—158°C olvadáspontú anyagot kapunk, amely anyag fel van dúsulva D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-ciklohexil-D-glükaminsóban. Az anyagot 25 ml 80°C-ra felmelegített vízben oldjuk, majd a .kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +38,7°. Hozam: 82—86%.

A D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav-N-ciklohexil-D-glűkaminsóban feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,79 g menynyiségben 159—160°C olvadáspontú első át20 kristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)p = +51,7°.

Az első átkristályosított anyagmennyiségből 0,2. g-ot feloldunk 4 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 0,18 g mennyiségben 160—16l°C olvadáspontú második átkristályosított anyagmennyiség válik ki. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos íorgatóképessége (a)_D = 4-60,3°.

A második átkristályosított anyagmennyiségből 0,15 g-ot feloldunk 5 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,13 g mennyiségben 161 — 162°C olvadáspontú harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2-(6-metoxi-2 naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = 4-65,5°.

12. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2 naftil)-propionsavat feloldása céljából 1,1 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 30 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten melegítünk. A kapott oldathoz ezután 2,93 g (0,5 ekvivalens) N-(n oktil)-D-glükamint adunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtve 4,42 g menynyiségben D-2- (6-metoxi-2-nafil) -propionsav-N-(n-oktil) -D -glükaminsóban feldúsult, 139—140°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml 80°C-ra melegített vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)j, = 4-54,8°. Hozam: 80—83%.

A D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsóban feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 9,5 ml izopropanol és 0,5 ml víz elegyében, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtve 0,85 g mennyiségben 140—141°C olvadáspontú átkristályosított sót kapunk. Ezt az anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2- (6-:netoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = 4-65,8°.

13. példa

A 12. példa első bekezdésében ismertetett módon előállított D-2-(6-metoxi-2-naftil)-proli

-11193121 pionsav-N- (n-oktil) -D-glükaminsóban feldúsított anyagból 0,1 g-ot és 0,3 g kálium-hidroxidot 25 ml vízben szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szürlethez addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavban feldúsult anyag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége («)* = +55,3°.

14. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsavat feloldása céljából 0,5 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 30 ml etilén-glikolban 90°C-ra melegítünk, majd az így kapott oldatot 1,47 g N- (n-oktil) -D-glükaminnal keverjük össze. Az elegyet ezután 40°C-ra lehűtjük, majd D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N- (n-oktil) -D-glükaminsó kristályaival beoltjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, amikor 1,47 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 115—122°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml 80°C-ra melegített vízben feloldjuk, majd az így kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az kristályossá válik. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Hozam: 50—52%. Fajlagos forgatóképessége (“)_D = +65,5°.

15. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,5 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 15 ml izopropanol és 0,75 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. A kapott oldathoz ezután 1,75 g (0,5 ekvivalens) N-(n-dodecil)-D-glükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 2,5 g D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav-N- (n-dodecil)-D-glükaminsóban feldúsult, 133— 135°C olvadáspontú anyag válik ki. Az utóbbit szobahőmérsékleten 25 ml vízben szuszpendáljuk 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 60 percen át tartjuk. A csapadékot ezután szűréssel eltávolítjuk, a szürletet pedig addig kezeljük sósavval, míg savassá válik. Ekkor D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki belőle és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (α)_Λ — +56,1°. Hozam: 80-82%.

g, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N- (n-dodecil)-D-glükaminsóban feldúsult anyagot feloldunk 20 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,88 g mennyiségben 135—137°C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd 12 sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban szintén feldúsult anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +58,9°.

Az első átkristályositott anyagmennyiségből 0,62 g-ot feloldunk 15 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,59 g menynyiségben 135—137°C olvadáspontú második átkristályositott anyagmennyiséget kapunk.

A második átkristályositott anyagmennyiségből 0,51 g-ot feloldunk 10 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,43 g menynyiségben a 135—137°C olvadáspontú harmadik átkristályositott anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezelve D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = = +67,6°.

16. példa

1,15 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,25 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 10 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsék'etre melegítjük. Az ekkor kapott oldathoz 1,09 g (0,5 ekvivalens) N-(n-oktadecil)-Dglükamint adunk, majd az így kapott olda*ot bizonyos mértékű zavarosságának megszüntetése céljából még forrón szűrjük. A szürletet lassan hűtjük, a hűtés közben kis mennyiségű D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav-N- (n-oktadecil) -D-glükaminsóval beoltjuk és a hűtést szobahőmérsékletig folytatjuk. Ekkor 1,55 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 123—127°C olvadáspontú anyagot kapjuk. Az utóbbit szobahőmérsékleten 25 ml vízben 300 mg kálium-hidroxiddal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 60 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szürlethez mindaddig sósavat adunk, míg az savassá nem válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D == +57,9°. Hozam: 80—85%.

1,0 g, D-2-(6-metoxi 2-naftil)-propionsav N- (n-oktadecil) -D-glükaminsóban feldúsult anyagot 10 ml izopropanolban az utóbbi fórráspontjához közeli hőmérsékleten keverünk. Az így kapott oldatot 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtve 0,95 g mennyiségben 129—130°C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +68,1°.

-12193121

17. példa

100 mg D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót 100 mg N-(n-butil) -D-glükamin-hidrokloridsóval hevítünk 2 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer fór- 5 ráspontjához közeli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lassan hűtjük, hűtés közben kis mennyiségű D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav-N-(n-butil)-D-glükaminsóval beoltjuk és szobahőmérsékletig továbbhűtjük. így szűréssel végzett elkülönítés és mosás után 1,1 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult 143—145°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbiból vett minI. táblázat tát vízben oldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +54,9⁰..

18. példa

A D-2- (6-metoxi-2-nafti I) -propionsav és az 10 L-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav különböző

N-R-D-glükaminokkal alkotott diasztereomer sópárjainak metanolban szobahőmérsékleten és a metanol forráspontján való oldhatóságát a következő táblázatban adjuk meg.

Oldhatóság metanolban [jg/100 ml oldó szer]

D-2-(6-metoxi-2-naftil)- L-2-(6-metoxi-2-naf-

-propionsav sója	til)-propionsav sója 23 0 C Forráspont
R	23 C	Forráspont
etil	0,83	-	5,1	-
n-propil	0,31	1,7	6,8	-
izopropil	2,3	6,4	6,7	95
n-butil	1,3	9,2	5,0	90
izobutil	1,2	-	10,8	-
ciklohexil	2,1	-	23,1	-
n-dodecil	0,32	-	8,7	-
n-oktil	1,8	21,1	21,7	-

19. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,45 g (0,45 ekvivalens) trietil-aminnal 40 ml izopropanol és 1 ml víz elegyében 80°C-ra melegítünk, majd a kapott oldathoz 1,46 g (0,55 ekvivalens) N-(n-hexil)-D-glükamint adunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, amikor

2,48 g mennyiségben D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N- (n-hexil) -D-glükaminsóban feldúsult, 131 — 132°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót sósavval megsavanyítjuk és szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük. Az ekkor kapott csapadékot, azaz D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyagot szűréssel elkülönítjük.

Fajlagos forgatóképessége — +37,2°.

Hozam: 87—89%.

g, D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N- (n-hexil)-D-glükaminsóban feldúsult anyagot feloldunk 10 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmésékletre hűtve 0,75 g mennyiségben 130— 131°C olvadáspontú első átkristályosított sót kapunk. Ezt az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_B = +66,2°.

20. példa

A 19. példában ismertetett módon előállított, D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav- N - (n -hexil) -D-glükamírisóban feldúsult anyagból 1 g-ot 10 ml vízben szuszpendálurk, majd a szuszpenzióhoz 0,15 g kálium35 -hidroxidot adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 5 ml vízzel mossuk és szárítjuk, 0,38 g mennyiségben 124—126°C olvadáspontú N-(n-hexil)⁴⁰ -D-glükamint kapva. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav a szűrletből a 19. példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval végzett kezelés útján különíthető el.

21. példa

A 19. példa első bekezdésében ismertetett módon előállított, D-2-(6-metoxi-2-naftiI)-propionsav-N-(n-hexil) -D-glükaminsóban feldúsuló anyagból 1 g-ot 8 ml vízben szuszpen50 dálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,15 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott kéveréket szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 2 ml vízzel mossuk és 45°C-on vákuum55 bán (enyhe nitrogénáramban) szárítjuk. így 0,47 g mennyiségben 122—124°C olvadáspontú N-(n-hexil)-D-glükamint kapunk. A D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat a szűrletből a 19. példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval végzett kezelés útján nyerjük ki.

22. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsa₆₅ vat 1,46 g (0,55 ekvivalens) N-(n-hexil)-D-glükaminnal hevítünk 15 ml vízben 80°C-ra,

-13193121 majd 0,17 g (0,45 ekvivalens) kálium-hidroxidot adagolunk és a kapott oldat pH-értékét kálium-karbonáttal 8-ra beállítjuk. Az oldatot ezután kis mennyiségű D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N- (n-hexil)-D-glükaminsóval beoltjuk, majd lehűtjük, 1,25 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 125—127°C olvadáspontú anyagot kapva.

23. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,91 g (0,45 ekvivalens) trietil-aminnal 60 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk, majd 3,22 g N-(n-oktil)-D-glükamin (0,55 ekvivalens) adunk hozzá. Az ekkor kapott oldatot lassan hűteni kezdjük, majd kis mennyiségű D-2- (6-metoxí-2-naftil)-propionsav-N- (n-oktil) -D-glükaminsóval beoltjuk, csapadékot kapva. A reakcióelegyet 60°C-on tartjuk 1,5 órán át, majd egy éjszaka leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 20 ml izopropanollal végzett mosást követően 4,9 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138—139°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit szobahőmérsékleten 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében 25 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 60 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez pedig addig adunk sósavat, mig az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxi-2-naftiI) -propionsavban feldúsult anyag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = +64,3°. Hozam: 85—87,5%.

24. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 0,6 g (0,45 ekvivalens) kálium-hidroxid 25 ml vízzel készült szuszpenzióját 70°C-on 10 percen át keverjük, majd 3,22 g (0,55 ekvivalens) N-(n-oktil)-D-glükamint adunk hozzá. Az ekkor kapott oldatot lassan 50°C-ra hűtjük, majd kis mennyiségű D-2-(6-metoxi-2-naítil)-propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsót adunk hozzá. Az oldatot ezután keverés közben egy éjszaka leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük, miután szűréssel 4,0 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138—140°C olvadáspontú anyag különíthető el. Az utóbbit 25 ml vízben 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten szuszpendáljuk, majd 60 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk a kapott szuszpenziót. Az ekkor kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez pedig addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor a szűrletből D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a) = +62,9°.

Hozam: 72,5—75%.

25. példa

A 24. példában ismertetett eljárást megismételjük, 20 ml vizet használva. Ekkor 4,05 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138—140°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit a 24. példában ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezeljük, D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyagot kapva. Fajlagos forgatóképessége /oí = +65,1°. Hozam: 68—71 %.

26. példa

A 24. példában ismertetett eljárást megismételjük, 15 ml vizet használva. így 4,45 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138—140°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit azután a 24. példában ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezeljük, D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyagot kapva. Fajlagos forgatóképessége /a/_B — +63,5. Hozam: 80—82,5%.

27. példa

44,5 g, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav - N-(n-oktil) -D-glükaminsóban feldúsult anyaghoz 445 ml vízben 6,2 g kálium-hidroxidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 46°C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lassan 36°C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten további egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 60 órán át. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd i50 ml vízzel mossuk. így 24,6 g (99%) mennyiségben a 121 —123°C olvadáspontú N(n-oktíl)-D-glükamint kapjuk.

A szűrlethez 12 ml tömény sósavat adunk, amikor finomszemcsés, sűrű csapadék válik ki. Ezt a csapadékot keverés közben 350 ml víz beadagolása közben Óregítjük, majd szűrjük, vízzel mossuk és 45°C-on szárítjuk. így

19,4 g (99%) mennyiségben a 147—150°C olvadáspontú D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapjuk.

28. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 27,3 ml izopropanol és

2,7 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Ezután 2,93 g (1 ekvivalens) N-(n-oktil) -D-glükamint adagolunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Szűrés és 2 ml vizes izopropanollal végzett mosás után' 2,57 g mennyiségben D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N- (n-oktil) -D-glükaminsóban feldúsított, 138,5—140°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében 25 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 60 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez pedig addig adunk sósavat, mig az savassá válik. Ekkor a szűrletből D-2-(6-14193121

- metoxi -2 -naftil) -propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége /a/ = +61,7° Hozam: 42—44,5%.

29. példa

9,08 liter metanol és 0,92 liter toluol elegyéhez hozzáadunk 2 kg D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat. Az így kapott keveréket 55°C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 2,54 kg N- (η-oktil)-D-glükamint. Az ekkor kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, aminek eredményeképpen a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Az oldatot ezután 56°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 2,5 g D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsav-N- (n-oktil)-D-glükaminsót. 55—56°C-on 1 órán át tartó öregítés után a szuszpenziót 10°C/óra sebességgel 25°C-ra hütjük. Ekkor szűréssel 3,0 kg mennyiségben a beoltáshoz használt sónak megfelelő só nedves szűrőlepénye különíthető el. Ezt azután 6 liter metanollal mossuk.

Az előző bekezdésben ismertetett módon kapott nedves szűrőlepényt hozzáadjuk 11 liter víz és 0,25 liter hexán elegyéhez, majd a kapott keveréket 50°C-ra melegítjük. Ezután a keverékhez 300 g kálium-hidroxidot adunk, majd egy órán át 50°C-on tartjuk. A kapott szuszpenziót 10°C/óra sebességgel 25°C-ra hűtjük. A kicsapódott N-(n-oktil) -D-glükamint kiszűrjük, 3 liter vízzel mossuk és szárítjuk. Mennyisége 1,11 kg.

Az előző bekezdésből a szűrleteket és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd hozzáadunk 100 ml toluolt és 420 ml tömény sósavat. Ennek eredményeképpen a pH-értéke 1 alá csökken. Az így kapott szuszpenziót 70°C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át és ezt követően 10°C/óra sebességgel 25°C-ra hűtjük. A kicsapódott D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavat szűréssel elkülönítjük, majd 2 liter vízzel mossuk. Ez az anyag már elegendő tisztaságú ahhoz, hogy optikai tisztaságának növelése céljából további kristályosításra már nincsen szükség. Hozam: 88—89%.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldjuk 4,4 liter acetonban, majd a kapott oldathoz 22,5 g aktív szenet adunk és egy órán át keverjük. Szűrést követően a szűrletet félretesszük, a szűrőt pedig 2 liter acetonnal mossuk. Ezután a szűrletet a mosófolyadékkal ősszeöntjük, majd vákuumban mintegy egy literre betöményítjük. A koncentrátumhoz hozzáadjuk 60 ml tömény sósav 400 ml vízzel készült hígítását, majd ezután további 5,3 liter vizet adagolunk. Az így kapott szuszpenziót 20°C-on egy órán át öregítjük, majd a kicsapódott D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kiszűrjük. 5 liter vízzel végzett mosás és szárítás után 838 g (a beadagolt D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-pro pionsavra vonatkoztatva 41,9 súly %), 153,5— 156,0°C olvadáspontú terméket kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége la.h,= +66,6°.

Az előzőekben ismertetett átkristályosítás kizárólag az esetleg jelenlévő idegen eredetű oldhatatlan anyag eltávolítására és a kicsapott termék színének javítására szolgál.

Az előző bekezdésben ismertetett műveletek során kapott szűrleteket és mosófolyadékokat összeöntjük, majd 5,5 liter térfogatra bepároljuk. A bepárlási folytatjuk, közben vizet adagolva és így a térfogatot 5,5 liter értéken tartva. Amikor a metanol teljes mennyiségét ledesztilláltuk, akkor 1 liter vizet és 334 g kálium-hidroxidot adagolunk. Az így kapott keveréket 60°C-ra lehűtjük, kis mennyiségű N-(n-oktil)-D glükaminnal beoltjuk és 25°C-ra továbbhűtjük. A kicsapódott N-(n-oktil)-D-glükamint szűréssel elkülönítjük, először 1 liter, azután pedig 4 liter víz'zel mossuk és szárítjuk, 1,31 kg anyagot kapva. Az ossz visszanyert N-(n-oktil)-D-glükamin (azaz az ebben a lépésben és a példa második bekezdésében ismertetett műveletben) mennyisége 2,42 kg (95,2%).

Az egyesített szűrletekhez, illetve első mosófolyadékhoz 431 g kálium-hidroxidot adunk, majd az így kapott keveréket 130°C-ra melegítjük. A kapott oldatot ezután 28 371 Pa nyomáson 3 óra leforgása alatt 50°C-ra lehűtjük, majd 130 ml toluolt, ezt követően pedig 1,4 liter tömény sósavat adunk hozzá. Az ekkor kapott szuszpenziót 80°C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át, ezt követően pedig 10°C/óra sebességgel 25°C-ra hűtjük. A kicsapódott D,L-2 (6-metoxi-2-naftil)-propionsavat szűréssel elkülönítjük, 10 liter vízzel mossuk és szárítjük, 1122 g (56,1%) anyagot kapva.

30. példa

0,16 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 0,08 g, a 11. referenciapélda szerint előállított N-ciklopropil-D-glükaminnal 1,6 ml 5%-os vizes izopropanol-oldathan az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk feloldása céljából. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, amikor D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-ciklopropil-D-glükaminsóban feldúsult, 155—165°C olvadáspont anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml vízben oldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége («)* = +42,9°. Hozam: 80—82,5%.

31. példa

2,3 g D,L-2-(6-.metoxi-2-naítil)-propionsavat feloldása céljából 31,5 ml izopropanol és 3 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Ezután 1,46 g N-ciklooktil-D-glükamint adagolunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. így 1,98 g mennyiségben D-2- (6-metoxi-2-naftil) propiönsav-N-ciklooktil-D-glükaminsóban feldúsult, 162— 15

-15193121

163°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit feloldjuk 25 ml vizes kálium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2- (6-metoxí-2-naftil) -propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (oc)d = +32,5°. Hozam: 70—73,5%.

A D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav-N-ciklooktil-D-glükaminsóban feldúsult anyagból 1,86 g-ot Feloldunk 40 ml 10%-os vizes izopropanol-oldatban, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtve

1,19 g mennyiségben 165—168°C olvadáspontú első átkristályosított anyagot kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsavban továbbdúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_B = +47°;

Az első átkristályosított anyagból 1,11 g-ot feloldunk 25 ml 10%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,89 g mennyiségben 167— 169°C olvadáspontú második átkristályosított anyag kapható. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavban még tovább feldúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a) = = +53,2°. ¹⁵

32. példa g nátrium-hidroxid 500 ml vizes metanollal készült oldatához 23 g, az 1. példában ismertetett módon előállított D-2-(6-metoxi-230

-naftil)-propionsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propíonsav 5 -nátriumsót kapva. A terméket ezután toluollal felzagyoljuk, majd centrifugálással elkülönítjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. Ez bomlás közben közel 255°C-on olvad. Infravörös spektrumában 1260, 1600, 1625 és

1725 cm''-nél észlelhetők abszorpciós maximumok. Hozama 95% a kiindulási D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva.

33. példa

A következőkben felsorolt vegyületek mindegyikének gyulladásgátló hatását a fenilbutazon [3,5-díoxo-1,2-difenil-4- (n-butil) -pirazclidin] hatásával hasonlítjuk össze a következőkben ismertetett kísérleti módszerrel, amely azon alapul, hogy karrageninnel patkányok mancsán gyulladást váltunk ki.

80—90 g súlyú nőstény patkányoknak 0 órakor orálisan gyomorszonda segítségével 1 ml vizes hordozóanyagot adunk be. Az első óra elteltével a jobb hátsó mancsba 0,05 ml 1%-os, 0,9%-os nátrium-klorid-olda tál készült karragenin-oldatot injektálunk. Ez az injekció gyulladást vált ki a mancson. A negyedik óra elteltével a patkányo30 kát leóljük, majd mindkét hátsó mancsot el_: távolítjuk és külön-külön mérjük.

Végpont: a százalékos növekedést a mancs méretében a következőképpen számítjuk:

jobb mancs súlya — bal mancs súlya

35---100 bal mancs súlya

A kísérletek eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze.

Kísérleti vegyület	Orális gyull.idásgátló hatás (mólekvivalensnyi bázison; fenilbutazon aktivitását 1-nek véve)
D-2-(6-m.etoxi-2-naf- til)-propionsav-N-etil- -D-glükaminsó	17
D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-propil) -D-glükatninsó	20
D-2-(6-metoxi-2-naf-til)-propionsav-N-(n-bntil)-D-glükatninsó	5
D-2-(6-metoxi-2-naftil-propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsó	17
D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-oktadecil)-D-glükaminsó	7
D-2-(6-metoxi-2-naf- til)-propionsav-N- -ciklohexil-D-glüka- minsó	11

-16193121

34. példa

A 33. példában ismertetett, karrageninnel kiváltott gyulladáson alapuló kísérletet megismételjük, kísérleti vegyületként a D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-ciklopropil-D-gliikaminsóját és N-ciklooktil-D-glükaminsóját használva. A kapott eredmények a következők.

Kísérleti vegyület Orális gyulladásgátló hatás (mólekvivalensnyi bázison; a fenilbu'cazon aktivitását

1-nek véve)

D-2-(6-metoxi-2-naf- -
til)-propionsav-N- -ciklopropil-D-glüka- minsó	9
D-2-(6-metoxi-2-naf- til)-propionsav-N- -ciklooktil-D-glüka- minsó	20

35. példa

A kísérleti vegyületet szuszpendéljuk vizes karboxi-metil-cellulóz-szuszpenzióval mint hordozóval, a koncentrációkat úgy beállítva, hogy 20 ml/testsúlykg nagyságú dózisok legyenek beadhatók. A kísérlethez egyenként hat Swiss-Webster törzsbeli hím egérből álló négy kísérleti csoportot használunk. E négy csoportból három esetén egyetlen orális, gyomorszonda segítségével beadott dózisban a D^;2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsav N-ciklohexil-D-glükaminsójából 750 mg-ot, 1500 mg-ot vagy 3000 mg-ot adagolunk, míg a negyedik csoport szolgál kontrollként. Beadás után az egereket naponta 21 napon át megfigyeljük. Ilyen módon megállapítható, hogy a D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav N-ciklohexil-D-glükaminsójának akut orális LD₅₀-értéke 3000 mg/kg-nál nagyobb.

36. példa

A 35. példában ismerteteti módon járunk el, kísérleti vegyületként a D-2-(6-metoxi-23Q -nafti!)-propionsav N-(n-oktil)-D-glükaminsóját használva. Az ekkor megállapított akut orális LD₅₀-érték nagyobb 3000 mg/kg-nál.

37. példa

A következőkben felsorolt komponensek alapos összekeverésével és sajtolással egyetlen bevágású tabletták állíthatók elő.

Komponens

Tablettánkénti mennyiség mg-bán

D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsó kuko r i cakemény ít ő (paszta) magnézium-sztearát laktóz	100 20 °,5 300-hoz szükséges mennyiség
38. példa	alapos összekeverésével és sajtolással egyet
A következőkben felsorolt komponensek gg len bevágású tabletták állíthatók elő.
Komponens	Tablettánként! mennyiség
	mg-ban
D-2-(6-metoxi-2-naf-
t i1)-prop ions av-N-
-(n-oktil)-D-glüka-
minsó ,	125
kukoricakeményító	30
magnézium-sztearát	0,5
poli-vinil-pirrolidon	25
laktóz	300-hoz szükséges mennyiség

-17193121

39. példa

Az 1—4. példákban ismertetett módon előállítható D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavból 23 g és 4 g nátrium-hidroxid 500 ml vizes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk, D-2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsav-nátriumsót kapva. A terméket toluollal felveszszük, majd a kapott oldatot centrifugáljuk, az elkülönített anyagot hexánnal mossuk és szárítjuk. Az így kapott termék 255°C-on olvad bomlás közben. Infravörös spektrumában a jellegzetes csúcsok 1260, 1600, 1625 és 1725 cm'‘-nél észlelhetők. A hozam 95% a D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva.

Claims (3)

1. Rezolváló kompozíció D-2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsavnak L-izomerétől való elkü34 lönítésére, azzal jellemezve, hogy N-R-D-glükaminvegyületet — a képletben R jelentése 2-18 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport—, to5 vábbá közömbös oldószert, célszerűen vizet,

1-10 szénatomos monofunkciós alkoholt, 2-6 szénatomos bifunkciós alkoholt, 3-4 szénatomos trifunkciós alkoholt, 3-11 szénatomos ketont vagy toluolt, vagy ezek elegyét tartaimaz10 za, és az oldószer mennyisége 800-12000 ml egy mól N-R-D-glükaminvegyületre.

2. Az 1. igénypont szerinti rezolváló kompozíció kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy

15 N-R-D-glükaminvegyületként N-(n-oktil)-D-glükamint tartalmaz.

3. Az 1. igénypont szerinti rezolváló kompozíció kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy

20 N-R-D-glükaminvegyületként N-(ciklohexil) -D-glükamint tartalmaz.

Rajz nélkül

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető

X» 4238. Nyomdaipari vállalat, Uzsgofod