Procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine On sait que les dérivés de la phénothiazine ré pondant à la formule
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(dans laquelle X représente un radical alcoyle infé rieur ou alcoyloxy inférieur) possèdent des propriétés potentialisatrices des analgésiques, hypnotiques ou anesthésiques locaux particulièrement intéressantes.
On a maintenant trouvé que le remplacement du radical linéaire - (CH2)3 - par un radical ramifié
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accentue considérablement ces propriétés et conduit à des produits beaucoup plus actifs,
parmi lesquels il faut citer tout particulièrement l'éthyl-3 (diméthyl- amino-3' méthyl-2' propyl)-10 phénothiazine.
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Ces composés ayant un atome de carbone asymé trique, ils peuvent exister sous forme optiquement active.
On a trouvé que, dans certains cas, les iso mères optiquement actifs possédaient qualitativement les mêmes propriétés que les racémiques correspon dants, mais à un degré plus accentué.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine, de formule générale
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Dans la formule ci-dessus, Y représente un atome de soufre ou un radical - SO - ou - S02 -, X un radical alcoyle inférieur ou alcoyloxy inférieur, de préférence en position 3 du noyau de la phénothia- zine (numérotation Beilstein), RI représente un radi cal alcoyle inférieur et, de préférence,
méthyle ou éthyle, et R2 et R3 des radicaux alcoyle inférieurs., l'un d'entre eux pouvant être toutefois un atome d'hydrogène Ce procédé est caractérisé en ce que l'on alcoyle l'amine primaire (R2 = R3 = H) ou secondaire (R2 = H, R3 = alcoyle inférieur) correspondante. Cette alcoylation peut être effectuée selon les mé thodes classiques.
Lorsque Y représente un atome de soufre ou un groupe SO, il peut être oxydé ultérieurement en groupe SO ou SOz.
Les nouveaux produits, ainsi que leurs sels et leurs dérivés d'ammonium quaternaire, trouvent leur domaine d'emploi en médecine humaine et v6t6ri- naire (adjuvants de narcose, déconnecteurs du sys tème nerveux végétatif, produits utilisables en psy chiatrie, etc.).
Les produits optiquement actifs peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques ou par synthèse à partir de matières premières -ou inter médiaires optiquement actives.
Les exemples suivants montrent comment le pro cédé selon l'invention peut être mis en #uvre. Les points de fusion indiqués ont été déterminés au banc Kofler.
<I>Exemple 1</I> 8,4 g de chlorhydrate de (méthoxy-3' phénothia- zinyl-10')-3 méthyl-2 amino-1 propane optiquement actif sont dissous dans 150 cm3 de méthanol avec 45 g d'une solution aqueuse à 331)/o de formol.
On ajoute 0,5 g de catalyseur au platine selon Adams et hydrogène à température et sous pression ordi naires. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur, évapore le méthanol sous pression réduite et reprend le résidu par de la soude diluée et du chloroforme. La solution chloroformique est lavée à l'eau, puis séchée sur carbonate de potas sium.
Par évaporation du solvant, on obtient 7,5 g de (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 di- méthylamino-1 propane brut qui, après recristallisa tion dans l'heptane ou dans l'acétone, fond à 116 1180 et possède un pouvoir rotatoire [(x]20 = - 121, (c = 5 0/0, CHC13).
L'amine primaire initiale, dont le chlorhydrate fond à 234-236o, peut être obtenue par réduction à l'hydrure de lithium-aluminium au sein du tétra- hydrofuranne, du (méthoxy-3' phéno:
thiazinyl-10')-3 méthyl-2 propionitrile fondant à 110-1120. Ce nitrile peut être préparé par action du cyanure de potas sium, en solution hydroalcoolique sur le p. toluène sulfonate de (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')-1 pro- pyle-2 fondant à 96-1000, lui-même préparé par action du p.
toluènesulfochlorure sur le (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')-1 propanol-2 huileux, au sein de la pyridine anhydre.
Cet alcool phénothiazinique peut être obtenu par condensation du L oxyde de propy lène décrit dans la littérature sur la méthoxy-3 phé- nothiazine lithiée au sein du tétrahydrofuranne,
le L oxyde de propylène utilisé en l'occurrence étant obtenu par l'intermédiaire de l'ester bromé à partir du L propylèneglycol préparé selon Baer et Fischer, J. Am. Chem. Soc. , 70, 609 (1948).
<I>Exemple 2:</I> 8,9 g d'(éthyl-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 amino-,l propane optiquement actif sont dissous avec 28,3 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 55 cm3 d'une solution aqueuse à 331/o de formol dans 190 cm3 de méthanol. On ajoute 0,5 g de catalyseur au platine Adams et agite à température ordinaire et sous une légère pression d'hydrogène.
Quand l'ab sorption est terminée, on filtre le catalyseur, chasse le méthanol au bain-marie, traite le résidu aqueux par de la soude (d =<B>1,33)</B> en excès et extrait à l'éther.
Par évaporation de l'éther, il reste 9 g d'(éthyl-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 diméthylamino-1 pro pane optiquement actif. Le maléate de ce produit cristallise au sein de l'acétate d'éthyle et présente un point de fusion de 1361, et un pouvoir rotatoire [a]# = -11,5 (c = 4 %, méthanol).
L'amine primaire de départ peut être obtenue sous forme huileuse par réduction à l'hydrure de lithium-aluminium, au sein du tétrahydrofuranne, de l'(éthyl-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 propio- nitrile optiquement actif.
Ce dernier peut être obtenu sous forme huileuse par action du cyanure de potas sium au sein de l'éthanol aqueux, sur le p. toluène- sulfonate d'(éthyl-3' phénothiazinyl-10')-1 propyle-2 de P. F. = 820. Cet ester peut être préparé par action du p. toluène sulfochlorure sur l'(éthyl-3' phénothiazinyl-10')-1 propanol-2 huileux au sein de la pyridine anhydre.
Cet alcool phénothiazinique peut être préparé par condensation du L oxyde de propy lène sur l'éthyl-3 phénothiazine lithiée, en milieu éther anhydre.
<I>Exemple 3:</I> On dissout 4,8 g de (méthoxy-3' phénothiazinyl- 10')-3 méthyl-2 méthylamino-1 propane dans 75 cm3 de méthanol. On ajoute 15 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 15 cm3 d'une solution aqueuse de formol à 30'% et 0,2 g de catalyseur au platine selon Adams.
On agite sous une légère surpression d'hy drogène jusqu'à fin d'absorption, filtre le catalyseur et évapore le solvant. Le résidu est repris par de l'eau ; par addition de soude, il précipite une base qu'on extrait à l'éther et sèche sur carbonate de potassium. Par évaporation de l'éther, on obtient 3,5 g de (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 diméthylamino-1 propane brut qui, après purifica tion par recristallisation dans l'acétone aqueuse, fond à 103() C.
En opérant de la même manière, on obtient (Ethyl-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 diméthyl- amino-1 propane dont le chlorhydrate fond à 160 163o.
L'oxydation du dérivé de la phénothiazine obtenu peut être effectuée comme suit On oxyde pendant 17 heures à 60 une solution acétique de 6,6 g de (méthoxy-3' phénothiazinyl- 10') - 3 méthyl - 2 diméthylamino -1 propane par 4,3 cm3 d'eau oxygénée à 130 volumes en présence de 0,25 cm3 d'acide sulfurique d = 1,83.
La base brute est séparée par dilution à l'eau, alcalinisation et extraction à l'acétate d'éthyle ; elle est purifiée par l'intermédiaire de son fumarate acide. On obtient ainsi le (méthoxy-3' dioxo-9',9' phénothiazinyl-10')-3 méthyl - 2 diméthylamino -1 propane fondant vers 110o.
Le dédoublement du dérivé racémique de la phénothiazine peut être effectué comme suit 3,28 g de (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')-3 mé- thyl-2 d.iméthylamino-1 propane racémique, 3,65 g de chlorhydrate de cette base et 1,5 g d'acide tar trique lévogyre sont dissous dans 50 cm3 d'isopro- panol, bouillant. On laisse refroidir jusqu'à 600, amorce et agite pendant quelques heures à cette température.
On essore la masse en maintenant tou jours la température à 60 , lave les cristaux avec de l'isopropanol chaud tût sèche sous vide. On obtient ainsi 2,1 g de 1-tartrate de (méthoxy-3' phénothiazi- nyl-10')-3 méthyl-2 diméthylamino-1 propane lévo gyre.
La base libérée à partir de ce sel par alcali nisation, soit 1,4 g, présente, après recristallisation dans l'éthanol, un point de fusion de 1240 et un pouvoir rotatoire [a]D=-15,3o (c=5,2%, CHC13).
En opérant comme ci-dessus, à partir de 100 g de (méthoxy - 3' phénothiazinyl -10') - 3 méthyl - 2 di- méthylamino-1 propane racémique, 111 g de chlor- hydrate de cette base, 45,7 g d'acide tartrique dextro gyre et 3000 em3 d'isopropanol, on obtient 76 g de d-tartrate de (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')
-3 mé- thyl-2 diméthylamino-1 propane dextrogyre, antipode optique du produit décrit ci-dessus.
Les eaux-mères de cristallisation sont concentrées à 300 em3. Au liquide restant, on ajoute 112 cm-3 de potasse alcoolique 2,6N. On refroidit lentement jusqu'à 0 en amorçant avec la base (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 diméthylamino-1 pro pane lévogyre. On essore le mélange de, sels minéraux et de base quia précipité. On reprend par de l'eau et de l'éther.
On décante. Par évaporation de la solution éthérée, on obtient 40 g de base (méthoxy-3' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 diméthylamino-1 pro pane lévogyre déjà décrit ci-dessus.
L'oxydation de ce composé, effectuée dans les mêmes conditions que décrit ci-dessus, conduit au (méthoxy-3' dioxo-9',9' phénothiazinyl-10')-3 mé- thyl-2 diméthylamino-1 propane lévogyre, qui fond à 126() et possède un pouvoir rotatoire [a]D _ -25,4o (c = 5,1'%, chloroforme).