KR790001021B1 - 설폰아미드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

설폰아미드의 제조방법

본 발명은 온열동물에 있어서의 세균 감염증 치료에 유효한, 다음 구조식(I)로서 표시되는 설폰아미드 및 그의 생리적으로 허용되는 염류의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

R₁은 1-7개 탄소원자의 알킬, 3-8개 탄소원자의 사이클로 알킬 또는 C₃~₈-사이클로알킬-C₁-₇알킬이며 ;

R₂는 수소, 또는 1-7개 탄소원자의 알킬인바,

R₁이 1-7개 탄소원자의 알킬일때는

R₃도 1-7개 탄소원자의 알킬이다.

상기 구조식(I)의 정의에서,

1-7개 탄소원자의 알킬그룹의 예를들면 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜필, 펜틸 및 헵틸을 들수 있는바, 이중 메틸그룹이 바람직하다. 3-8개 탄소원자의 사이클로알킬 그룹외 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들수있다.

상기 구조식(I)의 화합물들중 R₁이 3-8개 탄소원자의 사이클로알킬 이거나 또는 C₃~₈-사이클로알킬-C_1-7알킬이고 R₂가 수소인 것이 바람직하다. 바람직한 화합물의 예를 들자면 다음과 같다 :

N'-(1-사이클로프로필메틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 ;

N'-(1-사이클로펜틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 ;

N'-(1-사이클로프로필-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 ;

N'-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미노 ;

N'-〔1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐-설파닐아미드 ;

N'-(1-에틸-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐)설파닐아미드 ;

N'-(1-사이클로프로필-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드.

구조식(I)의 화합물들은 염기와 함께 생리적으로 허용되는 산부가염을 생산한다. 그와 같은 염기에는 수산화 나트륨이나 수산화 칼륨과 같은 알카리 금속 수산화물이나 또는 디사이클로헥실아민, 에틸아민 또는 에타놀아민과 같은 아민이 있다.

이상과 같은 구조식(I)의 설폰아미드 및 그의 생리적으로 허용되는 염류를 수득키위한 본 발명의 제조 방법은 다음과 같다.

(가) 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 설파닐아미드 알카리 금속염과 반응시키거나, 또는

(나) 다음 구조식 (Ⅲ)의 화합물에 있는 아실아미노그룹을 검화시키거나, 또는

(다) 다음 구조식 (Ⅳ)의 화합물중의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키어 구조식 (I)의 화합물을 수득하고, 이를 필요에 따라서 그의 생리적으로 호용되는 염으로 전환시킨다.

상기 구조식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)에서

R₁과 R₂는 앞서의 구조식(I)에서 정의된 바와 같으며,

R₃는 분리그룹 또는 분리되는 원자이고,

R₄는 알카리성이나 산성조건하에서 가수분해되어지는 보호그룹을 나타낸다.

상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에서 R₃로서 정의된 분리 그룹 및 분리원자로서는 4급 암모늄 그룹(예;트리메틸암모늄그룹), 저급 알킬치오 그룹(예; 메틸치오그룹) 알콕시그룹(예;메톡시그룹), 알킬설포닐그룹(예;메실그룹), 아릴설포닐그룹(예;벤젠설포닐, 토실 또는 나프틸설포닐그룹), 아릴설포닐옥시그룹(예; 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 또는 나프틸설포닐옥시그룹), 페녹시 또는 파라-클로로페녹시그룹 및 할로겐 원자(특히, 염소원자)를 들수있다.

구조식(Ⅲ)의 화합물에서 R₄로서 정의된 그룹은 아미노보호그룹으로 적절한 기지의 모든것을 들 수 있다. 이중 바람직한 것으로는 아실그룹을, 특별히 바람직하기로는 아세틸과 같은 알카노일 그룹을 들수 있다.

구조식 (II)의 화합물과 설파닐아미드 알카리금속 염(예; 나토륨 설파닐아미드)과의 반응은 설파닐아미드의량을 과량으로, 예를들면 2배 몰량 이나 3배 몰량으로 사용하는 것이 편리하다. 이 구조식(II)의 화합물과 설파닐아미드 알카리 금속염과의 반응은 무수 가열방법으로 수행할 수 있는바, 또한 용매내에서 수행할수도 있다. 구조식(II)의 화합물에서 R₃가 4급 암모늄 그룹을 나타낼때의 언급된 반응을 위해 사용되는 용매로서 적절한 것은 아세트아미드를 들수 있다. 또한 구조식(II)의 화합물에서 R₃가 알킬치오 또는 알콕시 그룹을 나타낼때의 본 반응은 메타놀과 같은 알카놀 내에서 수행할 수 있다.

전술된 본 발명의 제조방법(나)에 따른, 구조식(III)의 화합물에서의 보호된 아미노 그룹의 검화는, 예를 들어 구조식(III)의 아실아미노 화합물의 검화는, 이를 염기로서, 바람직하기로는 수산화 나토륨과 같은 알카리금속 수산화물로서, 수용액내에서, 처리함으로서 이루어진다. 이때의 탈아실화는 가온된 상태에서, 예를들어, 25-100℃정도의 온도범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 생성물, 즉 구조식(I)의 화합물은, 재결정화 방법 등과 같은 통상적인 방법을 사용함으로서 회수할 수 있다.

구조식(Ⅲ)의 화합물에서 아실아미노 그룹의 검화(즉, 아미노그룹을 생성하면서 아실 부분을 분리해내는것)는 산성 매체내에서 수행할수도 있다. (예 ; 산-촉매의 알콕분해, 염산 /메타놀의 사용이 유익함).

본 발명의 방법(다)에 따른, 구조식(Ⅳ)의 화합물중의 니트로 그룹의 환원은, 예를들면,촉매적 수소침가와 같은 방법에 따라 수행할 수 있다.

이상 설명된 본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용되는 구조식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물들은 벨기에 특허명세서 제806,263호나 실시예에 설명된 것과 기지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

상술된 본 발명의 방법에 따라 제조된 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 염은 스타필로코커스 오래우스 스미스, 스타필로코커스 표지네스 4, 슈도모나스 불가리스 190 및 살모넬라 타이포사 P58a 와 같은 세균에 대한 항균제로서 유용하다.

본 화합물의 항세균 작용력은 18-20g정도되는 스위스 흰쥐와 같은 온혈동물에 대해 시험할때 잘 증명된다. 그 쥐에게 5% 돼지 위 점액으로 제조된, 최소 치사량 100-1,000의 미생물을 함유하는 액 0.5㎖를 복강내 투여방법으로 접종, 감염시킨다. 접종액은 스타필로코커스 표지네스 4를 육즙 영양배지에서 철야 배양시킨 것이다.

본 발명에 따라 제조된 화합물은 다음과 같이 경구투여하는바, 세균감염 당일과 세균을 감염시킨 다음 날은 5시간 간격으로 2회씩 처리하며, 세균을 감염시킨지 2일째와 3일째 되는 날에는 1회씩 처리한다. 사망된 쥐는 해부하여 심장의 혈관으로부터 균의 배양물을 검출하고 생존된 쥐는 2주간 검사한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물을 항 세균제로서 사용키위해서는 통상적인 약제용 부형제를 사용하여 경구투여에 또는 비경구투여 적당한 형태로 조합해낸다. 그와 같은 사용형태로는 정제, 현탁액제, 용액, 또는 경 캡슐제 또는 연 캡슐형태의 것을 들수있다.

이와 같은 사용형태의 약제에 함유시키는 본 화합물의 양은 가변적으로, 캡슐이나 정제에는 구조식(I)의 염기를 100-500mg 정도 함유시키거나 그의 생리적으로 허용되는 염기 부가염을 동량 함유시킬수 있다. 그러나 환자에 대한 이들의 투여량은, 물론, 환자의 상태 등에 따라 변하는데, 통상적인 조건에서는 체중 kg당 매일 약 80mg 정도까지를 수회나누어 투여할 수 있지만 이것이 절대적인 것은 아니다.

본 발명에 따른 설폰아미드 유도체는 또한 다음 구조식(V) 의 2,4-디아미노-5-벤질피리미딘 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염 형태의 상승제와 함께하여 사용할 수 있다.

상기 구조식에서,

R₃은 수소 또는 1-7개 탄소원자의 알킬이며,

R₄는 수소 또는 1-7개 탄소원자의 알콕시이고,

R₅는 아미노, 1-7개 탄소원자의 알킬아미노,

디-C₁~₇-알킬아미노, 또는 1-7개 탄소원자의 알콕시이며,

R₆는 1-7개 탄소원자의 알콕시 인바,

R₃가 1-7개 탄소원자의 알킬일때

R₄는 수소이고 R₅는 1-7개 탄소원자의 알콕시이다.

상기 구조식(V)의 화합물중 바람직한 것은 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘, 2,4-디아미노-5-(4-아미노-3,5-디메톡시벤질)-피리미딘, 2,4-디아미노-5-(2-메틸-4,5-디메톡시벤질)-피리미딘을 들수 있다.

구조식(V)의 상승제는, 다음 구조식(Ⅵ)의 염소화시키거나 취소화 시키어 얻어진 할로 화합물을 암모니아로서 처리 함으로서 제조된다.

(이 구조식에서의 R₃,R₄,R₅및 R₆는 전기 구조식(V)에서 정의된 바와 같다.)

상기 구조식(V)의 화합물을 제조키위한 반응중 암모니아 와의 반응은 저급알카놀을, 바람직하기로는 메타놀을 용매로 사용하여 수행하는 것이 좋다. 이때의 온도는 약 80-200℃의 온도범위, 바람직하기로는 약 100-150℃온도범위에서 수행하는 것이 좋다. 언급된 반응온도 범위는 메타놀의 비점 이상의 온도이므로 반응은 가압솥과 같은 "폐쇄용기"내에서 수행한다. 염소화 또는 취소화 반응공정은 통상적인 방법으로 수행한다.

전기 구조식(V)의 상승제는 이를 적절한 산과 접촉시킴으로서 그의 생리적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이와같은 용도로 사용되는 산의 예를들면, 염산, 황산, 인산, 개미산, 초산, 말론산, 호박산, 말레인산, 구연산, 주석산, 말린산, 푸마린산, 메탄 설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 등을 들수 있다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 설폰아미드 유도체와 구조식(Ⅴ)의 상승제로서 이루어진 약제 조성물은 이 성분들을 혼합시킴으로서 수득되는데 이때 설폰아미드와 상승제의 혼합 비율은 중량비로서 약 1:1 부터 약 40:1까지, 바람직하기로는 약 5:1 의 비율로 하는것이 좋다.

다음에는 본 발명에 대하여 실시예로서 설명키로 한다. 실시예에서 표시된 온도는 모두 섭씨온도 이며 또한 본 실시예가 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

[실시예 1]

빙욕내에서 교반, 냉각하면서 8-10°의 반응온도로 하여 16.4g의 아크릴로니트릴을 22g의 아미노메틸 사이클로프로판에 가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온해주는데 이때 약 1시간 동안 냉각시키어 온도를 이하로 유지시키고 나서, 하룻밤 정치해 주었다. 이 혼합물을 증기욕에서 1시간 동안 가열하고 나서 감압하에 종유시킴으로서 7mm에서 101-102°로 비등되는 3-사이클로프로필메틸아미노프로피오니트릴 32.0g을 수득하였다.

상기공정에서 수득된 3-사이클로프로필메틸아미노 프로피오니트릴중 29.8g을 취하여 이를 빙냉방법에 의해 25-30°의 온도로 유지해 주면서 농염산 19.1ml를 가하여 pH를 6.50으로 맞추어 주었다. 다음에 여기에다 97% 시안화칼륨 20.1g을 4번으로 나누어서 1시간 간격으로 가해주었다. 제1회 분량을 가한후 반응 혼합물을 50°로 가열하여 철야 교반하면서 48-50°로 유지해주었다. 다음에 이를 증기욕상에서 가열하면서 감압으로 증발하고 벤젠 25ml를 첨가한후 2회 더 증발시키어 건조시켰다. 증발잔유물에 이소프로파놀 50ml를 가하여 5분간 비등시키고 나서, 뜨거울 동안에 불용성 물질을 여과해서 뜨거운 이소프로파놀 10ml로서 씻어주었다. 여액과 세액을 합하여 빙냉시키고 2시간 동안 정치시키어 결정화된 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로프로필메틸우레아와 1-사이클로프로필메틸-5,6-디하이드로사이토신의 혼합물을 여과해내서 냉각된 이소프로파놀로서 씻어줌으로서 융점이 76-100° 되는것을 28.9g 수득했다. 이 생성물을 옥소로서 발색시켰을때 Rf치가 0.54 및 0.92(실리카겔상에서 1:1의 메타놀-클로로포름)에서 2점이 나타났다.

상기 혼합물을 에타놀로서 재결정화 시켰을때 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로프로필메틸우레아가 분리되었다. 이 생성물은 융점이 84-87°되는 것으로서 TLC상에서의 Rf치가 높은것에 해당된다.

또 다른 상기 생성물의 혼합물 시료 0.84g을 0.10g의 소디움 메톡사이드를 함유하는 에타놀 8ml내에서 45분간 환류했다. 이를 빙냉시킴으로서 TLC상에서의 Rf치가 낮은것에 해당되는 결정물을 0.50g 수득했다. 이를 에타놀로서 재결정화함으로서 융점이 213-214°되는 1-사이클로프로필메틸-5,6-디하이드로사이토신을 수득했다.

[실시예 2]

150ml의 메타놀에 8.10g의 소디움 메톡사이드가 가해진 용액에다 전기 실시예 1에서 수득되어진 1-시아놀메틸-1-사이클로프로필메틸우레아와 1-사이클로프로필메틸-5,6-디하이드로사이토신의 혼합물 25.0g을 가했다. 이를 45분간 환류시키고 나서 빙냉시킴으로서 결정화가 일어났다. 교반과 냉각을 시켜면서 반응을 3-5°로 유지시켜 주면서 취소 20.0g을 20분간에 걸치어 가했다. 침전들은 취소를 첨가시키는 동안 재용해했다. 다음에 혼합물을 실온으로 가온하며 3일간 정치시킴으로서 결정화를 유도했다.

어름으로 냉각시킨후 생성된 5-브로모-1-사이클로프로필메틸-5,6-디하이드로사이토신을 여과하고 냉각된 메타놀로서 씻어 준후, 수산화 칼륨을 사용해서 진공데시케이터내에서 탈수시킴으로서 31.1g을 수득했다. 이를 메타놀 2ℓ로 재결정화 함으로서 융점 143-145°되는 화합물 17.1g을 수득했다.

메타놀 93ml에 85% 수산화칼륨 4.55g이 가해진 용액을 5°로 냉각시키고 여기에다 17.0g의 5-브로모-1-사이클로프로필메틸-5,6-디하이드로사이토신을 가했다. 이 혼합물을 교반하고 실온으로 상승되게 정치했다. 혼합물의 온도가 30°로 가온되어 발생된 초기 반응이 완료된후 이를 5분간 환류하고 나서 실온으로 철야 정치했다. 현탁액을 80°의 수욕에서 감압하에 증발시키어 얻어진 잔유물을 증기욕상의 물 300ml로서 용해시킨후 어름으로 냉각시켰다. 얻어진 1-사이클로프로필메틸사이토신을 여과해서 냉수로서 씻어주고 수산화 칼륨으로 탈수함으로서 (진공 데시케이터 내에서) 융점이 264-266°되는 것을 9.50g 수득했다. 이를 에타놀로서 재결정화 하면 융점 265-267°되었다.

7.60g의 1-사이클로프로필메틸사이토신과 10.8g의 N-아세틸설파닐일 클로라이드 및 30ml의 피리딘으로 이루어진 혼합물을 철야 교반했다. 이 혼합물에다 300ml의 물을 서서히 가해 희석한후 6N의 염산 50ml를 가해 산성화했다. 이를 5시간 동안 정치시키어 결정화 된 N₄-아세틸-N'-(1-사이클로프로필메틸-1,2-디하이드로

-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 여과하고 수세함으로서 융점 218-223°되는 것을 13.5g 수득했다.

N₄-아세틸-N'-(1-사이클로프로필메틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드의 제조를 위한 또 다른 방법은 다음과 같다 :

495mg의 1-사이클로프로필메틸사이토신, 702mg의 N-아세틸-설파닐일클로라이드 및 10ml의 아세토니트릴과 322mg의 트리에틸아민 으로된 혼합물을 교반하고 나서 18시간 동안 환류했다. 감압하에 용매를 증발해버리고 남은 잔유물을 10ml의 물과 3ml의 10% 수산화나토륨 수용액으로 용해했다. 어두운색의 불용성 부분으로부터 알카리성 용액을 딸아내버리고 여과에 의해 투명하게 했다. 초산을 가해 pH를 5정도로 맞추어주면 검상의 침전물이 생성되는바, 이는 매우 서서히 고형화 된다.

수용성 용액을 버리고 검상의 물질은 2ml의 뜨거운 에타놀로서 용해하여 빙욕에 정치한후 여과함으로서 융점이 222-224°되는 생성물을 280mg 수득했다. 이를 에타놀수용액을 재결정화하면 융점 225-226°가 되었다.

14.6g의 N₄-아세틸-N'-(1-사이클로프로필메틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드와 146ml의 10% 수산화 나토륨 수용액으로 된 혼합물을 증기욕상에서 온도가 85°에 도달된후 1시간 동안 가열했다. 여기에 300ml의 물을 가해 희석시킨후 혼합물을 여과하고 초산을 서서히 가하여 pH5정도로 산성화시켰다. 검상의 침전물이 신속히 고형화된다. 이 고체물을 깨트려서 여과하고, 수세한후 진공 데시케이터 내에서 수산화 칼륨으로 탈수시킴으로서 융점이 87-95°되는 N'-(1-사이클로프로필메틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 10.4g 수득했다. 이 생성물 10.0g을 50% 에타놀로서 재결정화 하고 진공 데시케이터 내에서 수산화 칼륨으로 탈수시키고 나서 감압하의 60°에서 더 탈수시킴으로서 융점이 90-92°되는 것 8.03g을 수득했다.

[실시예 3]

58.4g의 사이클로 펜틸아민을 빙욕내에서 교반 냉각하여 온도를 10-15°로 유지해주면서 36.4g의 아크릴로니트릴을 20분간에 걸치어 가한후에 온도가 30°가 되도록 방치하고 반응이 종료될 때까지 30분간 중간중간 냉각해주었다. 철야 방치한 후에 이 반응 혼합물을 증기욕상에서 1시간 동안 가열하고 감압하에서 증유하여 113-115°/9mm에서 비등되는 3-사이클로펜틸아미노프로피오니트릴을 82.4g 수득했다.

76.0g의 3-사이클로펜틸아미노프로피오니트릴을 25-30°의 반응온도로 유지시켜 주기위해 교반, 냉각해주면서 45.5ml의 농 염산을 가하여 최종 pH가 6.5가 되도록 했다. 다음에 여기에다 총 46.0g의 97% 시안화 칼륨을 4등분 해서 1시간 간격으로 가했다. 제1회분을 가한후 부터의 반응은 50°로 가열하여 48-50°로 유지시키어 철야 교반해주었다. 혼합물을 증기욕상에서 가열하면서 감압하에 증발시켰다. 이를 80ml의 벤젠을 첨가한후 2회 더 증발건고하고, 얻어진 증발 잔유물에 120ml의 이소프로파놀의 열탕을 가해 용해했다. 여과에 의해 염화 칼륨을 제거하여 20ml의 뜨거운 이소프로파놀로서 씻어준후 여액은 빙욕에서 정치시킴으로서 융점이 81-84°되는 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로펜틸우레아 65g을 결정화했다.

330ml의 메타놀내에 17.8g의 소디움메톡사이드가 가해진 용액에다 59.7g의 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로펜틸우레아를 가했다. 이 혼합물을 교반하고 증기욕에서 30분간 가열하고 난후 어름으로 냉각했다. 5-8°의 온도에서 52.9g의 취소를 30분 이상에 걸치어 가한후 실온으로 가온시키고 3일간 정치시킴으로서 이때 결정화가 발생된다. 이 혼합물을 어름으로 냉각시키고 나서 생성물을 여과하여 냉각된 메타놀 및 에테르의 순서로 씻어줌으로서 융점이 134-144°되는 5-브로모-1-사이클로펜틸-5,6-디하이드로사이토신 69.8g을 수득했다.

320ml의 메타놀에 85% 수산화칼륨 15.8 이 가해진 용액에다 62.4g의 5-브로모-1-사이클로펜틸-5,6-디하이드로사이토신을 10°에서 가했다. 이 혼합물을 교반하고 15분후에 자연적으로 최대온도 31°가 되도록 정치했다. 초기 반응이 종료되었을때 이 반응 혼합물을 증기욕상에서 5분간 환류시켰다. 실온에서 철야 정치시킨후에, 이 혼합물을 감압하에 증발건고시켰다. 잔유물에다 물 100ml를 가하고 증기욕에서 신속히 80°가 되도록 가열하여 용해시키어 얻어진 용액을 해감 그라스 펀넬을 통해 여과하고 나서 어름으로 30°온도로 냉각했다. 생성물을 실온에서 2시간동안 정치하여 결정화하고 여과하여 융점이 183-198°되는 1-사이클로펜틸사이토신 38.8g을 수득했다. 이 생성물은 N-아세틸설파닐일클로라이드와의 다음 반응에 곧바로 사용되었다.

분석용 시료는 그의 염화 수소물을 거치어 정제시킴으로서 다음과 같이 제조되었다 : 10.0g의 1-사이클로펜틸 사이토신을 40ml의 따뜻한 에타놀에 용해시키고, 에타놀성 염산을 가하여 강산성을 했다. 뜨거운 용액은 여과에 의해 투명하게 하고 실온으로 정치하여 결정화시킴으로서 융점이 204-209°되는 1-사이클로펜틸사이토신의 염화수소물 6.07g을 수득했다. 이 염화수소물 5.30g을 10ml의 뜨거운물에 가하고 나서 10%수산화 나토륨 수용액을 과량으로 가해 강한 알카리성으로 만들어 실온에서 정치하여 결정화시킴으로서 융점이 229-233°되는 싸이클로펜틸사이토신 3.75g을 수득했다.

240g의 1-사이클로펜틸사이토신 및 31.4g의 N-아세틸설파닐일클로라이드와 80ml의 피리딘으로된 혼합물을 철야 교반해주는데 이는 종종 냉각을 시켜줌으로서 반응온도가 35°이하가 되도록 해준후 교반했다. 이 혼합물은 800ml의 물을 사용하여 희석하고 148ml의 6N-염산을 사용하여 pH를 1-2로 해주었다.

4시간후에 상등액을 점성이 있는 검상의 침전물로 부터 제거했다. 검상의 물질을 100ml의 따스한 에타놀로서 용해시키고 물 100ml을 가했다. 다음에 이를 3시간 동안 교반함으로서 결정이 석출되는데, 이는 융점이 219-228°되는 N₄-아세틸-N'-(1-사이클로펜틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드로서 모두 26.3g이 수득되었다. 처음의 점성이 있는 검상의 침전물에서 제거된 상등액을 3시간동안 정치함으로서, 또한 융점이 230-234°되는 N₄-아세틸-N'-(1-사이클로 펜틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 2.80g이 추가로 결정화되었다.

이 생성물 29.1g과 290ml 의 수산화 나토륨 10%수용액으로 된 혼합물을 증기욕상에서 1시간 동안 가열하고 290ml의 수도물을 가해 희석한후에 초산 60㎖를 첨가하여 산성화했다. 수시간 동안 두면 오일상의 침전물이 고체화되기 시작한바, 넓은 온도범위의 융점을 갖는 생성물 21.1g을 수득하게 되었다. 얻어진 생성물을 200ml의 끓는 메타놀에 용해시키고, 활성탄으로 처리한후 여과하여, 여액을 감압하에 65ml로 증발시키고 나서 실온에서 결정화함으로서 융점이 167-171°되는 N¹-(1사이클로펜틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 15.2g을 수득했다. 이 생성물을 150ml의 메타놀에 용해시키고 감압하에 증발시키어 채적을 60ml로 한후 실온에서 결정화 함으로서 융점이 168-171°되는

N¹-(1-사이클로 펜틸-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 12.7g을 수득했다.

[실시예 4]

50.0g의 사이클로프로필아민을, 반응온도가 10-15°로 유지되도록 교반 및 냉각을 하면서 여기에다 46.5g의 아크릴로니트릴을 가했다. 첨가가 완료되었을때, 반응혼합물을 자연적으로 최대온도가 30°에 이르기까지 둔후 실온에서 하룻밤 정치했다. 증기욕에서 1시간 동안 가열한후에 감압하에서 90-92°/12mm로 증류하여 64.8g의 3-사이클로프로필아미노프로피오니트릴을 수득했다.

상기 공정에서 수득된 64.8g의 3-사이클로프로필아미노프로피오니트릴을 교반 및 빙냉을 해주면서 46ml의 농염산을 25-30°에서 가하여 최종 pH가 6.00이 되도록 했다. 97% 시안화 칼륨 49.3g을 4등분량으로 나누어 1시간 간격으로 가했다. 제1회분을 가하고 나서는 혼합물의 온도를 50°로 가온시키고 나서 45-50°의 온도로 해서 밤새 교반했다. 다음에 이를 증기욕에서 가온하며 감압으로 증발건고하였다. 100ml의 벤젠을 가한후에 이 혼합물을 다시 증발건고시켰다. 잔유물은 비등하는 이소프로파놀 600ml를 2회 나누어 추출하여 여과하고 빙욕에서 결정화시킴으로서 융점이 119-123°되는 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로프로필우레아 55.3g을 수득했다.

330ml의 메타놀에 17.8g의 소디움 메톡사이드가 가해진 용액에다 상기 공정에서 수득된 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로프로필우레아 50.5g을 가하여 30분간 환류시키고 어름으로 냉각했다. 4-6°에서 교반 하면서, 30분 이상의 시간에 걸치어 취소 52.9g을 가했다. 약간의 침전물을 함유하는 반응혼합물을 밤새 교반했다. 약 24시간후에, 온화한 발열반응이 나타났다. 처음에 생긴 침전물이 갑자기 용해됨에 따라 백색의 결정이 분리되었다. 이 혼합물을 3일간 정치시키고 여과 함으로서 융점이 135-140°되는 5-브로모-1-사이클로프로필-5,6-디하이드로사이토신을 55.9g 수득했다.

310ml의 메타놀에 85% 수산화나토륨 15.2g이 가해진 용액에다 55.3g의 5-브로모-1-사이클로프로필-5,6-디하이드로사이토신을 가했다. 이 혼합물을 30분간 정치하여 자연적으로 따뜻해지게 하고 나서 교반해주면서 5분간 환류했다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고 밤새 정치 한후에, 감압하에 증발시켰다. 잔유물을 80°에서 80ml의 물에 용해시키고 여과한후 용액을 냉장고에 철야 방치하여 결정을 석출시켰다. 결정화 물질을 빙-냉수로서 씻어주고 다음에는 에테르로서 씻어주어 융점이 209-223°되는 1-사이클로프로필사이토신 20.4g을 수득했다.

10.6g의 1-사이클로프로필사이토신과 16.4g의 N-아세틸설파닐클로라이드 및 47ml의 피리딘으로된 혼합물을 가끔 냉각해서 30°이하의 온도로 유지해준후에 철야 교반했다. 이 혼합물을 700ml의 물에 가하고 중력 여과한후에 용액을 6N의 염산을 가하여 강산성으로 했다. 이를 냉장고내에 철야 정치함으로서 점차로 결정화가 일어나는바 이를 여과하여 융점이 139-143°되는 N⁴-아세틸-N¹-(1-사이클로프로필-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 10.7g 수득했다.

10%수산화 나토륨 수용액 107ml에 10.7g이 N⁴-아세틸-N¹-(1-사이클로프로필

-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드가 가해진 용액을 증기 욕상에서 1시간 동안 가열했다. 35°이하로 냉각 시킨후 15㎖의 초산을 가하여 검상의 고형물을 7.45g(융점 : 119-123°)수득했다. 이 생성물 7.35 g을 735ml의 뜨거운 물에 용해시키고 12㎖의 10%-수산화나토륨 수용액을 가하여 강한 알카리성 용액을 만들었다. 5㎖의 초산을 가한후 뜨거운 용액을 즉시 여과하고 실온에서 결정화 시킴으로서 융점이 124-126°되는 N¹-(1-사이클로프로필-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 5.95g수득했다.

[실시예 5]

반응온도를 20-25°로 유지시키기 위해서 가끔 냉각하면서 53.0g의 아크릴로니트릴을 30분 이상의 시간에 걸치어 교반하는 99.0g의 사이클로헥실아민에다 가했다. 반응이 가라 앉을때까지 1시간을 더 가끔 냉각해주었다. 다음에 이 혼합물을 철야 정치하고 감압하에 증유시킴으로서(75-78°/0.1mm) 109g의 3-사이클로헥실아미노프로피오니트릴을 수득했다.

반응 온도를 35°이하로 유지시키기 위해서 어름으로 냉각하고 교반하면서 57.8ml의 농염산과 40ml의 물을 106.6g의 3-사이클로헥실아미노프로피오니트릴에다 첨가하고 다음에 10%수산화 나토륨 수용액 3㎖정도를 가하여 pH를 6.00으로 맞추었다. 97%시안화칼륨 58.5g을 4등분하여 1시간 간격으로 가했다. 이때 제1회 분량을 가한후에는 혼합물의 온도를 50°로 가온하고 나머지 반응시간중은 45-50°로 항상 유지했다. 두터운 침전물이 분리되었을때 75㎖의 물을 가하고 철야교반을 행했다. 반응 혼합물에다 물 200ml를 가한후에 80°로 가열하고 나서 실온으로 냉각시키고 여과하여 융점이 110-112°되는 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로헥실우레아를 121g수득했다.

500ml의 메타놀에 27.0g의 소디움 메톡사이드가 가해져 교반된 용액에다 97.5g의 1-(2-시아노에틸)-1-사이클로헥실우레아를 가했다. 이 혼합물을 30분간 환류하고 5°로 냉각시킨후에 5-10°의 온도에서 80g의 취소를 30분 이상의 시간에 걸치어 가했다. 이 혼합물을 상온에서 철야 교반하고 침전물을 여과하여 메타놀로서 씻어 줌으로서 융점이 152-156°되는 5-브로모-1-사이클로헥실-5,6-디하이드로사이토신을 118.4g수득했다.

570ml의 메타놀에 85% 수산화 칼륨 27.7g이 가해져 교반된 용액에다 10°온도에서 115g의 5-브로모-1-사이클로헥실-5,6-디하이드로사이토신을 가했다. 이 혼합물을 자연적으로 가온되게 하여 최대온도가 13분후 33°에 이르도록했다. 1시간 정도가 지난후 그 혼합물을 5분간 환류시키고 나서 2시간 동안 계속 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 철야 정치시킨후에 감압하에 증발시키어 잔유물에다 500ml의 물을 75°에서 5분간 용해시키고 어름으로 냉각시키면서 2시간 동안 정치시킴으로서 융점이 213-231°되는 생성물을 70.7g수득했다. 이 생성물중 65.0g을 375ml의 메타놀로서 재결정화 하여 융점이 252-258°되는 1-사이클로헥실사이토신을 42.7g수득했다.

29.0g의 1-사이클로헥실사이토신과 90 ml의 피리딘 및 35.1g의 N-아세틸설파닐클로라이드로된 혼합물을 철야교반하고 900ml의 물에 가한후 80ml 의 농염산을 가해 산성화했다. 수시간 동안 심하게 교반해주고 나서 침전화된 고체 생성물, N⁴-아세틸-N¹-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 (융점 : 219-234°)를 33.3g수득했다. 에타놀로서 2회 재결정화 함으로서 융점이 247-250°되는 것이 얻어졌다.

이 화합물 27.9g과 280ml의 10%수산화나토륨 수용액 으로된 혼합물을 교반하고 증기욕상에서 1시간 동안 가열한후에 280ml의 물로 희석하고, 실온으로 냉각시킨후 초산 56ml를 적가함으로서 미세 분말상의 침저물로서 N'-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 (융점 : 100-120°)의 조성물 21.4g을 수득했다. 이 생성물의 정제는 다음과 같이 했다.

생성물, 20.0g을 120ml의 뜨거운 에타놀에 용해시키고 11.5g의 디사이클로헥실아민을 가했다. 뜨거운 용액을 재빨리 여과하고 나서 처음에는 실온에서, 다음에는 냉장고내에서 철야 결정화를 도모하여 융점이 126-128°되는 N¹-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드의 디사이클로헥실아민염을 수득했다.

상기 디사이클로헥실아민 염중 15.5g을 300ml의 물, 과 75ml의 10% 수산화 나토륨 수용액 및 250ml의 에테르와 함께 교반했다. 에테르가 분리되는바, 수용성층을 250ml의 에테르로서 다시 씻어주었다. 수용액을 1.200ml의 물로 희석하여 90°로 가열하고 재빨리 15ml의 초산을 가해 산성화 한후에 3일간 정치하여 침전물을 여과하여 융점이 153-156°되는 N'-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 8.50g을 수득했다. 이 생성물을 60ml의 뜨거운 메타놀에 용해시키어, 용액을 여과하여 체적이 25ml가 되도록 비등시키고 나서 밤새 정치하여 융점이 155-157°되는 N'-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드 7.10g를 수득했다.

[실시예 6]

500ml의 피리딘에 8.20g의 1-사이클로헥실치민과 9.60g의 5유화인이 가해진 용액을 9시간 동안 환류시키고 나서 감압하에 용매를 증유해버렸다. 잔유물을 120ml의 물로 분쇄한후 얻어진 고체물을 풍건시키고 120ml의 에타놀로서 재결정화 함으로서 융점이 177-178°되는 1-사이클로헥실-4-치오치민을 7.15g수득했다.

5°에서 암모니아로 포화시킨 에타놀 120ml에 5.0g의 1-사이클로헥실-4-치오치민을 가했다. 용액을 감압하의 120°온도에서 22시간 동안 가열했다. 가압 반응기로 부터 떼어내서 다시 가열하고 여과한후에 감압하 증발 농축시키어 체적을 60ml로 했다.

용액을 빙냉시키어 수득된 3.28g의 결정상의 생성물을 수득했고, 모액을 더 농축시킴으로서 다시 0.69g 을 얻었다. 이들을 합하여 100ml의 톨루엔과 함께 증유하여 50ml정도의 증유물을 수취했다. 잔유물을 어름 냉각하여 융점이 205-207°되는 1-사이클로헥실-5-메틸사이토신을 2.65g수득했다.

2.07g의 1-사이클로헥실-5-메틸사이토신 및 10ml의 피리미딘과 2.34g의 N-아세틸설파닐일 클로라이드로된 혼합물을 철야 교반하고 나서, 100ml의 냉수에 부어 넣고 6N염산 18ml를 가해 산성화했다. 검상의 침전물로 부터 상등액을 버리고 침전물을 수세했다. 고형의 검물질을 10ml의 에타놀로서 용해시키어 융점이 254-256°되는 N⁴-아세틸-N¹-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 1.75g수득했다.

이 화합물 169mg과 10% 수산화 나토륨 수용액 1.7ml로서 이루어진 혼합물을 증기욕상에서 30분간 가열하고 동량의 물로서 희석한후 다시 30분간 가열했다. 다음에 이 혼합물을 냉각하고 초산을 적가하여 산성화시키고 1ml의 물로서 희석하여 30분간 정치한후 여과했다. 수득된 조생성물(123mg)중 94mg을 2ml의 따뜻한 메타놀로서 용해시키고 질소대류하에서 1/4체적이 되도록 증발시킴으로서 결정화하여 융점이 203-206°되는 N'-(1-사이클로헥실-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 48.9mg수득했다.

[실시예 7]

4.62g의 1-에틸치민과 7.33g의 5유화인 및 100ml의 피리미딘으로된 혼합물을 8.5시간 동안 환류한후 감압하에 피리미딘을 증유해 버리고, 잔유물은 50ml의 물로 용해하여 고체물을 여과해낸후 물 10ml씩을 사용해 4회씻어주었다. 풍건시킨후, 이 물질을 100ml의 에타놀로서 결정화하여 융점이 205-206°되는 1-에틸-4-치오치민을 4.00g수득했다.

3.40g 1-에틸-4-치오치민을 5°에서 암모니아로 포화된 에타놀 100ml에 가했다, 이 용액을 가압하에 120°로 24시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 어름으로 냉각시키고 결정상의 생성물을 여과한후 에타놀로서 씻어주어 융점이 244-247°되는 1-에틸-5-메틸사이토신을 2.00g수득했다.

1.53g의 1-에틸-5-메틸사이토신과 2.34g의 N-아세틸설파닐일 클로라이드 및 10ml의 피리딘으로 된 혼합물을 철야 교반한후 냉수 100ml를 가해 희석하고 여과해 내서 6N의 염산 19ml를 가해 산성화했다.

생성물을 실온에서 수시간 동안 결정화해서 여과하고 수세한후 수산화칼륨으로 진공데시케이터 내에서 탈수시킴으로서 융점이 235-239°되는 N⁴-아세틸-N¹-(1-에틸-1,2-디하이드로-5-메틸-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 1.78g수득했다.

상기 생성물중 1.00g과 10%수산화칼륨 수용액 10ml로서 이루어진 혼합물을 증기욕에서 1시간 동안 가열한 20 ml후의 물로 희석하고 냉각하여 초산을 서서히 가하여 산성화했다. 고형의 침전물을 여과하고 수세하여 융점이 174-176°되는 생성물 0.72g을 수득했다. 이 생성물 0.50g을 에타놀로서 재결정화 함으로서 융점이 176-178°되는 N¹-(1-에틸-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 0.35g수득했다.

[실시예 8]

40 ml의 에타놀에 2.52g의 사이클로프로필아민이 가해진 용액을 교반하면서 여기에다 10.24g의 에틸-(2-메틸-3-피리디노-치오아크릴오닐)-카바메이트를 가했다. 생성물이 재빨리 결정화 될때 이 혼합물을 약간 냉각해주어 온도를 32°이하로 유지해 주었다. 30분후에 이 혼합물을 어름 냉각하고 여과하여 융점이 178-180°되는 1-사이클로프로필-4-치오치민을 5.45g수득했다.

5°에서 암모니아로 포화된 에타놀 120ml에다 7.50g의 1-사이클로프로필-4-치오치민을 가했다. 이용액을 가압하에 120°로 22시간동안 가열했다. 이 혼합물을 빙냉시키고 결정물을 여과하여 냉각된 에타놀로 씻어준 후 에타놀로서 재결정화함으로서 융점이 253-255°되는 1-사이클로프로필-5-메틸사이토신을 5.33g 수득했다.

0.83g의 1-사이클로프로필-5-메틸사이토신 및 1.17g의 N-아세틸설파닐일 클로라이드와 4ml의 피리딘으로된 혼합물을 철야 교반하고 이를 70ml의 물로 희석한후 6N 염산 8ml를 가해 산성화시켰다. 냉장고내에서 철야 정치하면 서서히 결정화가 일어났다. 이를 여과함으로서 융점이 176-181°되는 N⁴-아세틸-N¹-(1-사이클로프로필-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 0.60g수득했다.

상기 생성물 500mg과 10% 수산화 나토륨 수용액 5ml로 된 혼합물을 증기욕에서 1시간 동안 가열하고 10ml의 물로서 희석했다. 이를 냉각시키고 초산 1ml를 서서히 첨가하여 산성화 했다. 처음에 오일상의 침전물이 재빨리 고형화된바, 이를 여과함으로서 융점이 128-133°되는 생성물을 332mg수득했다. 7ml의 에타놀로서 재결정화 함으로서 융점이 134-136°되는 N¹-사이클로프로필-1,2-디하이드로-5-메틸-2-옥소-4-피리미디닐)-설파닐아미드를 120mg수득했다.

Claims (1)

1. 본문에 상술된 바와 같이

   다음 구조식 (II)의 화합물을 설폰아미드 알카리 금속염과 반응시키거나, 또는

   다음 구조식 (III)의 화합물에서의 아실아미노 그룹을 검화시키거나, 또는

   다음 구조식 (IV)의 화합물에서의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키어

   다음 구조식 (I)의 화합물 및 그의 염을 제조해내는 방법.

   

   상기 구조식(I),(II),(III) 및 (IV)에서의

   R₁은 C₁-₇-알킬, C₃-₈-사이클로알킬 또는

   C₃-₈-사이클로알킬-C₁-₇알킬이며 ;

   R₂는 수소 또는 C₁-₇-알킬인데,

   R₁이 C₁-₇-알킬일때는 R₂가 C₁-₇-알킬이 되고 :

   R₃는 이탈원자 또는 이탈그룹이며 ;

   R₄는 알카리성 또는 산성조건하에서 가수분해 되어 질수 있는 보호그룹을 나타낸다.