DE112008003594T5

DE112008003594T5 - Neuer Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure

Info

Publication number: DE112008003594T5
Application number: DE112008003594T
Authority: DE
Inventors: Jiankang Taizhou Xu; Da Taizhou Zhang; Meiqi Taizhou Ye; Jie Taizhou Chen; Yongbing Taizhou Guo; Yongjiang Taizhou Hu
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-01-02
Filing date: 2008-01-02
Publication date: 2010-11-25
Anticipated expiration: 2028-01-03
Also published as: US20110098502A1; WO2009082861A1; DE112008003594B4; US8592625B2; CN101910112A; CN101910112B

Abstract

Ein Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure, dadurch gekennzeichnet, dass er die folgenden Schritten enthält:
a. Es wird Bezonyl-L-glutamat, Para-methyl-bezonyl-L-glutamat, Benzensulfonyl-L-glutamat oder Para-Methyl-Benzensulfonyl-L-glutamat als Trennmittel und das Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure als Ausgangsmaterial in einem polaren Lösungsmittel zersetzt, um das getrennte Salzprodukt zu erhalten.
b. Diesem getrennten Salzprodukt wird Säure hinzugefügt und eine Hydrolyse wird durchgeführt, das Trennmittel wird durch Extraktion abgetrennt, der pH-Wert wird auf neutral eingestellt, das S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure-Produkt wird durch Destillation ausgefällt.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft das technische Gebiet der Herstellung von Verbindungen, insbesondere das technische Gebiet des Trennungsprozesses von S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure, genauer gesagt ein neuer Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure.
Technischer Hintergrund
S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure, auch Pregabalin (PGB, Handelsname:Lyrica), die chemische Bezeichnung lautet (3S)-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure, die Formel lautet C₈H₁₇NO₂, das Molekulargewicht beträgt 159,23, ist ein weißes Kristallpulver, dessen Schmelzpunkt zwischen 184°C und 186°C liegt. Pregabalin ist eine neue Form des Agonisten des γ-Aminobutansäure(GABA)-Rezeptors, der den potentialabhängigen Calcium-Kanal blockieren kann und die Ausschüttung von Neurotransmittern reduziert. Es wird bei der klinischen Behandlung von peripherem neuropathischem Schmerz, diabetisch peripherer Neuropathie (DPN) bedingtem Schmerz, Neuralgien nach Herpesinfektionen (PHN), sowie bei der Hilfebehandlung teilweise bei der Behandlung von Epilepsie verwendet.
Die Strukturformel des Pregabalin ist wie folgt:
Pregabalin ist ein Analog des Neurotransmitters GABA. Pregabalin ist fettlöslich und kann durch die Blut-Hirn-Schranke hindurch treten. Der Mechanismus besteht in einer Reduzierung des Hineinströmens von Ca²⁺, indem dieses durch ein a2-σ-Domainenprotein von einem Potential-abhängigem Calcium-Kanal im zentralen Nervensystem gehemmt wird. Durch diesen Mechanismus wird die Abgabe von Neurotransmittern wie Glutamat, Noradrenalin, Substanz P usw. reduziert. Bei einem Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure liegt die Aktivität des R-Enantiomers bei Bindung dieser Seiten gegenüber von S-Enantiomer nur 1/10.
Die US-Anmeldung US5637767 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von S-3-Aminomethyl-5-methylhexansäure, wobei das Verfahren wie folgt abläuft: Das Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure und der S-Mandelsäure werden in 97% (Vol./Vol) einer Isopropanol/Wasser-Lösung gelöst und die Temperatur wird gehalten. Nach Kristallisieren durch Zufügung der Kristallkeims wird das feuchte Produkt des primär getrennten S-3-Aminomethyl-5-methylhexansäure-S-Mandelsäuresalz durch Filtration erhalten. Nach der erneuten Ausschöpfung dieses feuchten Produktes in 97% (Vol.(Vol.) Isopropanol-/Wasser-Lösung mit einer zugefügten, bestimmten Menge von S-Mandelsäure wird die sekundäre Trennung durchgeführt. Nach Trocknung des erhaltenen getrennten Produktes von S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure-S-Mandelsäuresalz wird dieses in 95% (Vol./Vol.) THF-Wasserlösung überführt, wobei die Temperatur gehalten wird. Nach Abkühlen und Filtration wird das Rohprodukt von S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten. Nach Ausschöpfen wird dieses Produkt direkt in 75% (Vol./Vol.) Isopropanol/Wasser-Lösung raffiniert, um das reine Produkt von S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure, d. h. Pregabalin zu erhalten. Geamtausbeute: ca. 25%.
Bei dem Trennungsprozess wird Isopropanol als Lösungsmittel und S-Mandelsäure als Trennmittel engesetzt. Da S-Mandelsäure teuer ist, sind die Kosten des Prozesses hoch. Hydrolyse mit einer THF-Wasser-Lösung ist schwer wiederzugewinnen und führt zu großer Umweltverschmutzung. Zudem ist die Gesamtausbeute niedrig und die Reinheit nicht hoch.
Inhalt der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daran, das vorstehend aufgeführte Problem und die Nachteile zu beseitigen und einen neuen Trennungsprozess für S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure zu liefern. Dieser neue Trennungsprozess ist wirkungsvoll, umweltfreundlich, mit niedrigen Kosten verbunden und für die Herstellung in großen Maßstab geeignet und vermag S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure mit hoher Reinheit herzustellen.
Um die Aufgabe zu lösen, wird bei der Erfindung folgendes technisches Verfahren eingesetzt: Ein neuer Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure, dadurch gekennzeichnet, dass er die folgenden Schritten enthält:

a. Verwendung von Bezonyl-L-glutamat, Para-methyl-bezonyl-L-glutamat, Benzensulfonyl-L-glutamat oder Para-methyl-benzenesulfonyl-L-glutamat als Trennmittel und das Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure als Ausgangsmaterial in einem polaren Lösungsmittel um das getrennte Salzprodukt zu erhalten.
b. Hinzufügen zu dem getrennten Salzprodukt von Säure zur Durchführung einer Hydrolyse. Das Trennmittel wird durch Extraktion abgetrennt. Der pH-Wert wird auf neutral eingestellt. Das S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure-Produkt wird durch Destillation ausgefällt.

Bevorzugt ist das Trennmittel Bezonyl-L-glutamat oder Benzensulfonyl-L-Glutamat und das polare Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch von Wasser und Alkohol.
Die Trennung umfasst: Erhitzen und Lösen des Trennmittels und des Ausgangsmaterials, Halten der Temperatur für einen bestimmten Zeitraum und dann Abkühlen für die Kristallisierung, Umrühren, Filtration, Waschen und Ausschöpfung. Dann erhält man das primäre getrennte Produkt; Die Säure ist Salzsäure, als Extraktions-Trennungs-Trennmittel wird Ethylacetat verwendet, der pH-Wert ist 7, die Destillationstemperatur liegt zwischen 70°C und 80°C.
Bevorzugt ist das Trennmittel Bezonyl-L-glutamat; und als Lösungsmittel Wasser; das Molverhältnis des Trennmittels und des Ausgangsmaterials ist 0,5~1,5:1, der Zeit raum ist 10 Minuten bis 60 Minuten, die Temperatur beim Umrühren ist 10°C~80°C, die Zeit für das Umrühren liegt zwischen 1 Stunde bis 20 Stunden.
Am meisten bevorzugt ist das Molarverhältnis des Trennmittels und des Ausgangsmaterials 1,1:1, der Zeitraum ist 15 Minuten, die Temperatur beim Umrühren ist 20°C~30°C, die Zeit für das Umrühren beträgt 4 Stunden.
Bevorzugt ist die Wasser-Alkohol-Lösung Methanol-Wasser-Lösung, Ethanol-Wasser-Lösung oder Isopropanol-Wasser-Lösung, die Wasser-Alkohol-Lösung hat das Volumenverhältnis von Wasser zu Alkohol von 10:1 bis 10:5.
Vorzugsweise umfasst die Trennung weiter, dass die sekundäre Trennung für das primäre getrennte Produkt durchgeführt wird. Vorzugsweise enthält die sekundäre Trennung: Erhitzen und Lösen des Trennmittels und des primären getrennten Produkts, Halten der Temperatur für einen Zeitraum und dann Abkühlung für die Kristallisierung, Umrühren, Filtration, Waschen und Ausschöpfung. Dann erhält man das sekundäre getrennte Produkt.
Vorzugsweise ist das Trennmittel bei der primären und sekundären Trennung gleich, das Molarverhältnis des Trennmittels und des primärem getrennten Produkts ist 0~1:1.
Ideal ist bei der sekundären Trennung das Molarverhältnis vom Trennmittel und dem primären, getrennten Produkt 0,4:1. Vorzugsweise enthält sie nach dem Schritt a und vor dem Schritt b noch Schritt:

a1. Durch Kristallisierungmethode wird das aufgetrennte Salzprodukt raffiniert. Vorzugsweise enthält sie nach dem Schritt b noch Schritt:
b1. In 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung wird das S-3-Aminomethyl-5-methylhexansäure-Produkt erhitzt und gelöst. Durch Aktivkohle wird Entfärbung durchgeführt und gefiltert. Dann wird es durch die Kristallisierungmethode raffiniert.

Die vorliegende Erfindung hat folgende Vorteile:

1. Die Erfindung benutzt Wasser als Lösungsmittel bei der Trennung. Es gibt im wesentlichen keine Umweltverschmutzung. Bei Hydrolyse wird das Trennmittel von Ethylacetat nach der Hydrolyse extrahiert. Nach Einstellung des pH zu neutral wird das S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure-Produkt im Wasser ausgefällt. Zudem kann Ethylacetat zurückgewonnen und wiederbenutzt werden. Dies führt zu geringer Umweltverschmutzung.
2. Weil die Erfindung Wasser als Lösungsmittel bei der Trennung benutzt, kann das Trennmittel von selbst hergestellt werden. Die Kosten sind niedrig und betragen weniger als ein Sechstel der Kosten von S-Mandelsäure. Es wird nur nach der Hydrolyse jeweils Ethylacetat und Isopropanol eingesetzt, welche Lösungsmittel aber zurück gewonnen und wiederbenutzt werden können. Deshalb sind die Kosten von Lösungsmitteln sehr niedrig. Die Kosten des Ausgangsmaterials für die Herstellung pro kg Pregabalin wird schätzungsweise auf 1000~2000 Y (RMB) reduziert.
3. Bei Bezonyl-L-glutamat als Trennmittel in der vorliegenden Erfindung, erhöht die totale Ausbeute gegenüber der schon vorhandenen Technik um 10%. Bei Benzensulfonyl-L-glutamat oder Para-Methyl-Benzensulfonyl-L-glutamat als Trennmittel, ist die totale Ausbeute ähnlich wie bei der schon vorhandenen Technik. Zudem kann die Racemat-Reinheit der erhaltenen S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure 100% erreichen. Die Effizienz der Herstellung ist hoch und die Reinheit des erhaltenen Produktes ist gut.

Detaillierte Beschreibung
Die Erfindung benutzt Bezonyl-L-glutamat, Para-methyl-bezonyl-L-glutamat, Benzensulfonyl-L-glutamat oder Para-methyl-benzensulfonyl-L-glutamat als Trennmittel (Das besagte Trennmittel wird durch Reaktion von Verwendung von Glutamat jeweils mit Bezonylchlorid, Para-methyl-bezonylchlorid, Benzenesulfonylchlorid und Para-methylbenzenesulfonylchlorid unter basischer Bedingung hergestellt) für die primäre Trennung das Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure. Es wird das oben beschriebene Trennmittel für die sekundäre Trennung des primären getrennten Produktes benutzt, um das aufgetrennte Salzprodukt zu erhalten. Für das aufgetrennte Salzprodkut wird saure Hydrolyse, Extraktion und Trennung des Trennmittels durchgeführt. Das pH wird zu neutral eingestellt. Durch Destillation wird S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure, also Pregabalin, ausgefällt.
Der Trennungsprozess zeigt in folgende Gleichungen:
Um den technischen Inhalt der Erfindung deutlicher verstehen zu können, wird dieser jetzt näher durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, HPLC ≥ 98%), 34,5 g Bezonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 200 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt, wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt.
Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 6 g Bezonyl-L-glutamatn und 150 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt.
Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 100 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 2 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 21,8 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 42,3%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 21,8 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 100 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 9 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (50 + 25 + 25) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extrahiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 25 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 40 ml destilliert.
Das Produkt wird während der Destillation ausgefällt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 7.6 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Ausbeute: 90%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 7,6 g Rohprodukt von Hydrolyse, 38 ml Wasser und 38 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0,5 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfällt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 6,8 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 89,5% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 34%.
Beispiel 2
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH HPLC ≥ 98%), 36.7 g Para-methyl-bezonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 200 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 10 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt, wird bei 10°C für 20 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 6.7 g Para-methyl-bezonyl-L-glutamat und 150 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 10 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 10°C für 20 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 100 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 10 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 10°C für 2 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 9.2 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 17.2%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 9.2 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 3.7 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 9 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (30 + 15 + 15) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extraktiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 10 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 15 ml destilliert.
Das Produkt wird während der Destillation ausgefällt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 3 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Asubeute: 87%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 3 g Rohprodukt von Hydrolyse, 15 ml Wasser und 15 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0.2 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfällt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 2.7 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 90% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 13.5%.
Beispiel 3
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, HPLC ≥ 98%), 39.7 g Benzensulfonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 200 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 60 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt, wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt.
Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 7.2 g Benzensulfonyl-L-glutamat und 150 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 60 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 100 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 60 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 2 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 16.9 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 30.1%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 16.9 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 78 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 6.4 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (50 + 25 + 25) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extraktiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 17.8 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 30 ml destilliert.
Das Produkt wird während der Destillation ausgefällt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 5.4 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Asubeute: 89.6%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 5.4 g Rohprodukt von Hydrolyse, 27 ml Wasser und 27 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0,3 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfallt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 4,8 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 88,9% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 24%.
Beispiel 4
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, HPLC ≥ 98%), 41.6 g Para-Methyl-Benzensulfonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 200 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt, wird bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 7.6 g Para-Methyl-Benzensulfonyl-L-glutamat und 150 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfallt wird bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 100 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 80°C für 2 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 14.5 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 25.1%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 14.5 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 67 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 5.3 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (40 + 20 + 20) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extraktiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 14.8 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 30 ml destilliert.
Das Produkt wird während der Destillation ausgefällt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 4.5 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Asubeute: 89.8%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 4.5 g Rohprodukt von Hydrolyse, 22.5 ml Wasser und 22.5 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0.2 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfällt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 4 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 88,9% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 20%.
Beispiel 5
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, HPLC ≥ 98%), 34.5 g Bezonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 160 ml Wasser eingesetzt, 40 ml Methanol, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt, wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 6 g Bezonyl-L-glutamat und 120 ml Wasser eingesetzt, 30 ml Methanol, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 80 ml Wasser eingesetzt, 20 ml Methanol, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 2 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 18 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 34.9%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 18 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 82.5 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 7.4 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (40 + 20 + 20) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extraktiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 20 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 35 ml destilliert.
Das Produkt wird während der Destillation ausgefällt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 6.2 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Asubeute: 88.8%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 6.2 g Rohprodukt von Hydrolyse, 31 ml Wasser und 31 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0.4 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfällt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 5.6 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 90.3% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 28%.
Beispiel 6
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, HPLC ≥ 98%), 15.8 g Bezonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 200 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfallt, wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt.
Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 6 g Bezonyl-L-glutamat und 150 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 4 Stunden gerührt.
Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 100 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 2 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 10.5 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 20.4%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 10.5 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 50 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 4.3 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (25 + 10 + 10) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extraktiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 12 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 20 ml destilliert.
Das Produkt wird während der Destillation ausgefällt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 3.7 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Ausbeute: 90.9%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 3.7 g Rohprodukt von Hydrolyse, 18.5 ml Wasser und 18.5 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0.2 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfällt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 3.3 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 89.2% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 16.5%.
Beispiel 7
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, HPLC ≥ 98%), 47.3 g Bezonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 180 ml Wasser eingesetzt, 18 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfallt, wird bei 30~40°C für 4 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 6 g Bezonyl-L-glutamat und 150 ml Wasser eingesetzt, 15 ml Ethanol, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfallt wird bei 30~40°C für 4 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 100 ml Wasser eingesetzt, 10 ml Ethanol, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 30~40°C für 2 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 19.6 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 38%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 19.6 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 90 ml Wasser eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 8.1 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (45 + 23 + 23) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extraktiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 22.5 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 35 ml destilliert.
Das Produkt wird während der Destillation ausgefüllt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 6.8 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Asubeute: 89.5%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 6.8 g Rohprodukt von Hydrolyse, 31 ml Wasser und 34 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0.4 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfällt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 6.1 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 89.7% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 30.5%.
Beispiel 8
1. Die primäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 20 g Qualitätsartikel des Racemats der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, HPLC ≥ 98%), 34.5 g Bezonyl-L-glutamat (Zhejiang Jiuzhou Pharmazeutisch GmbH, selbst hergestellt) und 135 ml Wasser eingesetzt, 65 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfallt, wird bei 20~30°C für 1 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das primäre, aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt in die sekundäre Trennung eingesetzt).
2. Die sekundäre Trennung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte primäre aufgetrennte Produkt, 6 g Bezonyl-L-glutamat und 100 ml Wasser eingesetzt, 50 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Hitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfallt wird bei 20~30°C für 1 Stunden gerührt. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das sekundäre aufgetrennte Produkt erhalten (Das feuchte Produkt wird so weit wie möglich ausgeschöpft und direkt im nächsten Schritt der Raffinierung eingesetzt), das aufgetrennte Salzprodukt wird erhalten.
3. Trennung und Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche wird das besagte aufgetrennte Salzprodukt und 65 ml Wasser eingesetzt, 35 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen wird die Temperatur für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Bis das Produkt ausfällt wird bei 20~30°C für 1 Stunden gerührt.
Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 18.6 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes erhalten, Ausbeute: 36.1%.
4. Hydrolyse
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 18.6 g Qualitätsartikel des getrennten Salzproduktes und 55 ml Wasser eingesetzt, 30 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Es wird dann 7.7 ml raffinierte Salzsäure hinzugegeben. Nach Lösen wird die Temperatur für 30 Minuten gehalten. Mit (40 + 20 + 20) ml Ethylacetat wird das Trennmittel extrahiert. Nach der fertigen Extraktion wird ca. 21 ml 20% Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um PH ≈ 7 einzustellen. Diese Lösung wird bei 70~80°C unter Dekomprimierung zu 35 ml destilliert. Das Produkt wird während der Destillation ausgefällt. Die Destillation wird beendet. Mit eiskaltem Wasser wird das Produkt abgekühlt und bei 0~5°C für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach der Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Ausschöpfung werden 6.5 g Rohprodukt von der Hydrolyse erhalten, Ausbeute: 90.1%.
5. Raffinierung
In einer sauberen 250 ml 4-Hälse-Flasche werden 6.5 g Rohprodukt von Hydrolyse, 32.5 ml Wasser und 32.5 ml Isopropanol eingesetzt, und es wird angefangen umzurühren. Nach Erhitzen und Lösen bis der Inhalt klar ist, wird 0.4 g Aktivkohle für eine halbe Stunde Entfärbung eingesetzt und Filtration während der Wärme durchgeführt. Die filtrierte Lösung wird wieder erhitzt, um das Material zu lösen. Nach Lösen bis der Inhalt klar ist, wird es langsam umgerührt und abgekühlt bis das Produkt ausfällt. Nach Ausfallen wird die Temperatur für 1 Stunde gehalten und dann mit eiskaltem Wasser abgekühlt bis 0~5°C und für 1 Stunde die Temperatur gehalten. Nach Extraktion wird das Produkt zuerst mit der Ausgangslösung und dann mit ein bisschen, eiskalter 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Durch Ausschöpfung wird das feuchte Produkt erhalten. Dies wird bei 50~60°C im Vakuumtrockner getrocknet und es werden 5.8 g Qualitätsartikel der S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure erhalten, Ausbeute: 89.2% (Optische Reinheit: 100%). Totalausbeute: 29%.
Um es zusammenzufassen, die Erfindung benutzt Bezonyl-L-glutamat, Para-methyl-bezonyl-L-glutamat, Benzensulfonyl-L-glutamat oder Para-Methyl-Benzensulfonyl-L-glutamat als Trennmittel, um das Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure zu dekompositieren. Dazu wird Säure für die Hydrolyse zugegeben, Trennmittel extraktiert, pH zu basisch eingestellt und das S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäureprodukt, also Pregabalin durch Destillation unter hoher Temperatur und Dekomprimierung ausgefällt. Die Erfindung hat folgende Besonderheiten: geringe Umweltverschmutzung, hohe Effizienz und Stabilität, einfache Durchführung, hohe Reinheit des Produkts, niedrige Kosten der Produktion. Es ist für großen Maßstab geeignet.
Es bedarf der Erklärung, dass jegliche Literatur, die die Erfindung erwähnt, als Referenz in dieser Applikation enthalten ist, sowie jede Literatur für sich als Referenz erwähnt wird. Zudem sollte verstanden werden, dass der oben beschriebene Inhalt ein ausführliches Beispiel sowie das angewendete technische Prinzip sind. Nachdem die oben beschriebene Lehre von der Erfindung gelesen wird, kann die Erfindung vom Fachmann modifiziert und geändert werden, ohne vom ursprünglichen Sinn und Geltungsbereich abzuweichen. Solche äquivalente Formen gehören auch in den Bereich der Erfindung.
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung schlägt einen neuen Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-methylhexansäure vor, die Bezonyl-L-glutamat, Para-methyl-bezonyl-L-glutamat, Benzensulfonyl-L-glutamat oder Para-Methyl-Benzensulfonyl-L-glutamat als Trennmittel benutzt. Die primäre Trennung für das Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure wird durchgeführt, um das primäre Trennungsprodukt zu erhalten. Mit dem gleichen Trennmittel von der primären und sekundären Trennung wird die primäre Trennung für das primäre Trennungsprodukt durchgeführt, um das aufgetrennte Salzprodukt zu erhalten. Dazu wird säure Hydrolyse durchgeführt, Trennmittel extraktiert, pH zu neutral eingestellt und das S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäureprodukt, also Pregabalin, durch Destillation ausgefällt. Die Erfindung hat die Besonderheiten: geringe Umweltverschmutzung, hohe Effizienz und Stabilität, einfache Durchführbarkeit, hoch Reinheit des Produkt, niedrige Kosten der Produktion. Es ist für großen Maßstab geeignet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 5637767 [0005]

Claims

Ein Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure, dadurch gekennzeichnet, dass er die folgenden Schritten enthält: a. Es wird Bezonyl-L-glutamat, Para-methyl-bezonyl-L-glutamat, Benzensulfonyl-L-glutamat oder Para-Methyl-Benzensulfonyl-L-glutamat als Trennmittel und das Racemat der 3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure als Ausgangsmaterial in einem polaren Lösungsmittel zersetzt, um das getrennte Salzprodukt zu erhalten. b. Diesem getrennten Salzprodukt wird Säure hinzugefügt und eine Hydrolyse wird durchgeführt, das Trennmittel wird durch Extraktion abgetrennt, der pH-Wert wird auf neutral eingestellt, das S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure-Produkt wird durch Destillation ausgefällt.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Trennmittel Bezonyl-L-glutamat oder Benzensulfonyl-L-glutamat ist; das polare Lösungsmittel ist Wasser oder eine gemischte Lösung von Wasser und Alkohol; Die Trennung enthält: Hitzen und Lösen des Trennmittels und des Ausgangsmaterials, Halten der Temperatur für einen bestimmten Zeitraum und dann Abkühlung für die Kristallisierung, Umrühren, Filtration, Waschen und Ausschöpfung. Dann erhält man das primäre aufgetrennte Produkt; Die Säure ist Salzsäure, als Extraktions-Trennungs-Trennmittel benutzt man Ethylacetat, der pH-Wert ist 7, die Destillationstemperatur liegt zwischen 70°C und 80°C.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Trennmittel Bezonyl-L-glutamat ist; das Lösungsmittel ist Wasser; das Molarverhältnis des Trennmittels und des Ausgangsmaterials ist 0,5~1,5:1, der Zeitraum ist 10 Minuten bis 60 Minuten, die Temperatur beim Umrühren ist 10°C~80°C, die Zeit für das Umrühren liegt zwischen 1 Stunde bis 20 Stunden.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Molarverhältnis des Trennmittels und des Ausgangsmaterials 1,1:1 ist, der Zeitraum ist 15 Minuten, die Temperatur beim Umrühren ist 20°C~30°C, die Zeit für das Umrühren beträgt 4 Stunden.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasser-Alkohol-Lösung Methanol-Wasser-Lösung, Ethanol-Wasser-Lösung oder Isopropanol-Wasser-Lösung ist, die Wasser-Alkohol-Lösung hat das Volumenverhältnis von Wasser zu Alkohol von 10:1 bis 10:5.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung auch enthält, dass die sekundäre Trennung für das primäre aufgetrennte Produkt durchgeführt wird.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die sekundäre Trennung enthält: Hitzen und Lösen von der Trennmittel und das primäre aufgetrennte Produkt, Halten der Temperatur für einen Zeitraum und dann Abkühlung für die Kristallisierung, Umrühren, Filtration, Waschen und Ausschöpfung. Dann erhält man das sekundäre aufgetrennte Produkt.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennmittel der primären und sekundären Trennung gleich sind, das Molarverhältnis vom Trennmittel und dem primärem getrennten Produkt ist 0~1:1.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass bei der sekundären Trennung das Molarverhältnis vom Trennmittel und dem primären, getrennten Produkt 0,4:1 ist.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach dem Schritt a und vor dem Schritt b noch Schritt enthält: a1. Durch Kristallisierungmethode wird das aufgetrennte Salzprodukt raffiniert.
Der Trennungsprozess von S-3-Aminomethyl-5-MethylHexansäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach dem Schritt b noch Schritt enthält: b1. In 50% (v/v) Isopropanol-Wasser-Lösung wird das S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure-Produkt erhitzt und gelöst,. Durch Aktivkohle wird Entfärbung durchgeführt und gefiltert. Dann wird es durch die Kristallisierungmethode raffiniert.