DE1568379C - Verfahren zur Abtrennung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure aus Isomerengemischen mit der eis-Verbindung - Google Patents
Verfahren zur Abtrennung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure aus Isomerengemischen mit der eis-VerbindungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Abtrennung von reiner trans-^Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
aus Isomerengemischen mit der cis-Verbin-. llung.
4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure ist als
wertvolle Substanz für pharmazeutische Zwecke bekanntgeworden, und es wird besondere in der belgischen
Patentschrift 617 216 ausgeführt, daß diese Verbindung eine Antiplasminwirkung und eine therapeutische
Wirkung auf Krankheiten hat, die durch das in vivo aktivierte Plasmin verursacht werden.
Die Stereoisomeren von 4-Aminomethylcyclohexanl-carbonsäure
wurden untersucht, und es wurde gefunden, daß das trans-Stereoisomere in seiner Antiplasminwirkung
bei weitem stärker ist als das eis-Stereoisomere. Es wurden verschiedene Synthesen zur
Herstellung dieser wertvollen Verbindung, dem trans-Stereoisomeren, entwickelt (vgl. die deutschen Offenlegungsschriften
1 443 755 und 1 518 703 und Patent 1300 558); jedoch besteht die danach hergestellte
4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure stets aus cis-
und trans-Stereoisomeren in. wechselnden. Mengen. Das ziemlich reine trans-Stereoisomere kann durch
fraktionierte Umkristallisation der Mischung erhalten werden; dies ist aber mit einem bedeutenden Ausbeuteverlust
verbunden.
Es war deshalb wünschenswert, ein wirtschaftliches Verfahren zur Abtrennung von trans-4-Am inomethylcyclohexan-1-carbonsäure
von cis-4-Aminomethylcyclohexan-L-carbonsäure zu entwickeln.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Abtrennung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
aus Isomerengemischen mit der cis-Verbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
man die Mischung in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel löst, mit einer wäßrigen Lösung von p-Toluolsulfonsäiire versetzt, das gebildete p-Toluolsulfonat
des trans-Isomeren abtrennt und daraus die trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsaure durch
Behandlung mit einer basischen Verbindung wie Alkalihydroxyd, Hydrazin oder einem organischen Amin
bzw. durch Ionenaustauscherbehandlung in üblicher Weise in Freiheit setzt.
Dabei wird eine wäßrige Lösung von p-Toluolsulfonsäure
zu einer Lösung der Gemische aus eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure in
Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton, zugefügt und die Lösung stehengelassen, wobei nur
das p-Toluolsolfonat der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 262 bis 264°C aus der Lösung kristallisiert, während das p-Toluolsulfonat
der cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
in der Mutterlauge gelöst bleibt. Die p-Toluolsulfonate
der zwei Stereoisomeren können leicht durch übliche Mittel, wie Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren,
getrennt werden. Das p-Toluolsulfonat der
cis-4-Aminomethylhexan-l-carbonsäure kann in Form
von Kristallen, die bei 177 bis 178°C schmelzen, aus der konzentrierten Mutterlauge erhalten werden. .
Wenn nur eine geringe Menge des cis-Stereoisomeren in der Mischung vorhanden ist, wird die von den zuerst
ausgefallenen Kristallen abgetrennte Mutterlauge zunächst eingeengt, um eine zweite Menge an Kristallen
des p-Toluolsulfonats des trans-Stereoisomeren
zu erhalten. Dann wird das p-Toluolsulfonat des cis-Stereoisomeren aus der zweiten Mutterlauge erhalten.
Die p-Toluolsulfonate können durch Verwenden
einer basischen Verbindung, beispielsweise Alkalihydroxyd, Hydrazin oder einem organischen Amin,
wie primären, sekundären oder tertiären Alkylaminen, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin oder einem
Ionenaustauscherharz, wie einem schwach basischen Ionenaustauscherharz oder einem stark sauren Ionenaustauschharz
in die freien Stereoisomeren übergeführt werden. Wenn beispielsweise eine Lösung des p-Toluolsulfonats
durch eine Säule eines schwachbasischen lonenaustauscherharzes vom OH-Typ geleitet wird,
wird p-Toluolsulionsäure durch· das Harz absorbiert,
und die gewünschte freie Base wird aus dem Eluat erhalten. Wenn die Lösung von p-Toluolsulfonat
durch eine Säule eines stark sauren lonenaustauscherharzes geleitet wird, durchläuft die p-Toluolsulfonsäure
die Säule, um gewonnen zu werden, und die gewünschte freie Base wird von dem Harz absorbiert
und durch anschließende Elution mit Ammoniakwasser in Freiheit gesetzt. .
Wenn Alkalihydroxyd oder eine organische Base verwendet werden, wird eine wäßrige Lösung des
p-Toluolsulfonats mit einer wäßrigen oder einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxyds oder einer
organischen Base gemischt. Dabei gebildetes Alkali, p-Toluolsulfonat oder das der organischen Base und
die trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure werden voneinander durch den Unterschied der Löslichkeiten
in dem eingesetzten Lösungsmittel getrennt.
Die Lösung einer Mischung von trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
die in der vorliegenden Erfindung als Alisgangsmaterial verwendet wird, kann hergestellt werden, indem gemischte
Kristalle des trans- und cis-Stereoisomeren oder solche, die im Verlauf der Herstellung von 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
erhalten werden, aufgelöst werden. .
Die Ausgangsmischung für das erfindungsgemäße Verfahren wird erhalten, indem ein Salz, wie ein
Alkali- oder Erdalkalisalz, der 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure,
in einem Autoklav bei 120 bis 200°C in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen
aliphatischen Alkohol oder einer Mischung davon, in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators in einer
Wasserstoffatmosphäre, deren Anfangsdruck etwa 40 bis 100 at beträgt, zum entsprechenden Salz der
4-N-Acetamidomethylcyclohexan-l-carbonsäure katalytisch
hydriert wird, und dieses in einem Autoklav bei 180 bis 25O0C innerhalb von 8 bis 16 Stunden mit
einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds, Erdalkalioxyds oder -hydroxyds, erhitzt wird.
Man kann die Ausgangsmischling auch dadurch herstellen, daß man ein Gemisch, das aus cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
und/oder einer Mischung von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
besteht, bei einer Temperatur zwischen etwa 160 und 2500C in Wasser in Gegenwart eines
Alkalihydroxyds oder Erdalkalihydroxyds erhitzt.
Die vorliegende Erfindung bietet somit die Möglichkeit, reine trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
in einem kontinuierlichen Verfahren herzustellen. In diesem Fall werden jedoch die in der zu verarbeitenden
Reaktionsmischung enthaltenen Metallionen vorzugsweise vor der Anwendung mit Hilfe geeigneter
Mittel entfernt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
10 g einer Mischung aus trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
die 64 Gewichtsprozent des trans-Isomeren enthielt, wurden in 60 ml
Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 12,1g p-Toluolsulfonsäure in 10 ml-Wasser gegeben.
Die Mischung wurde gerührt, erwärmt, stehengelassen und mit Eis gekühlt, worauf 12,1 g glänzende
plättchenförmige Kristalle (Fp. 260 bis 263°C) abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen wurden. Die
Mutterlauge wurde eingeengt und stehengelassen, worauf 0,8 g plättchenförmige Kristalle abgetrennt
wurden. Diese Kristalle wurden mit den ersten Kristallen vereinigt. Die Mutterlauge wurde auf etwa
das halbe Volumen eingeengt und gekühlt, worauf 6,8 g Nadeln (Fp. 177 bis 178°C) abgetrennt wurden.
Die plättchenförmigen Kristalle wurden in warmem Wasser gelöst. Dazu wurden etwa 30 ml eines schwachbasischen Ionenaustauscherharzes gegeben. Nachdem
die Mischung 30 Minuten ausreichend gerührt worden war, wurde das Filtrat durch eine Säule von 20 ml desselben
Ionenaustauscherharzes geleitet. Das Eluat wurde eingeengt und der Rückstand aus Wasser oder
Wasser—Aceton umkristallisiert. Man erhielt 5,8 g trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure, die
den Schmelzpunkt von 384 bis 3900C (Zersetzung) hat.
Wurden die Nadeln in Wasser gelöst und in derselben Weise mit lonenaustauscherharz behandelt, so
erhielt man 3,2 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
Schmelzpunkt 234 bis 236° C (Zersetzung).
Die zwei vorstehend erhaltenen Stereoisomeren stimmten in ihren Eigenschaften mit den authentischen
Proben gut überein.
10 g einer Mischung von trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure,
die etwa 50 Gewichtsprozent des trans-Isomeren enthielt, wurden in 60 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine
Lösung von 6,95 g p-Toluolsulfonsäure in 7 ml Wasser gefügt. Die Mischung wurde gerührt, erwärmt und
über Nacht stehengelassen, worauf 8,8 g Kristalle erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde auf etwa 30 ml
eingeengt und mit Eis gekühlt. Man erhielt 2 g Kristalle. Diese Kristalle wurden vereinigt und aus
Wasser umkristallisiert, worauf ihr Schmelzpunkt auf 261 bis 263 0C anstieg. . .
Die Kristalle und das Filtrat wurden mit dem lonenaustauscherharz in derselben Weise wie im Beispiel 1
behandelt. Man erhielt 4,5 g reine trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
Schmelzpunkt 385 bis 390° C (Zersetzung), und reines cis-Stereoisomeres,
das den Schmelzpunkt von 234 bis 236° C (Zersetzung) hat.
B e i s ρ i e 1 3
10 g einer Mischung von trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure, die etwa 65 Gewichtsprozent des trans-Isomeren enthielt, wurden in
derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 12,3 g p-Toluolsulfonat des trans-Stereoisomeren
und 6,4 g des p-ToluolsuIfonats des cis-Stereoisomeren.
Das p-Toluolsulfonat des trans-Stereoisomeren wurde in warmem Wasser gelöst und die
Lösung durch Zugabe einer Lösung von 4,0 g Triäthylamin
in Äthanol alkalisch gemacht. Die Mischung wurde ausreichend gerührt und dazu Benzol gegeben.
Die Benzolschicht wurde entfernt und die Wasserschicht eingeengt. Der Rückstand wurde aus Wasser—
Aceton umkristallisiert, um 5,8 g trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
zu ergeben, die den Schmelzpunkt von 384 bis 390°C (Zersetzung) hat.
Das p-Toluolsulfonat des cis-Stereoisomeren wurde in derselben Weise behandelt.und lieferte 3,1g cis-4-AminomethyIcycIohexarr-l-carbonsäure.
ίο Beispiel 4
10 g einer Mischung von trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-l^carbonsäure,
die etwa 64 Gewichtsprozent des trans-Isomeren enthielt, wurden in derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt und
11,8 g p-Toluolsulfonat des trans-Stereoisomeren und 6,5 g des p-Toluolsulfonats des cis-Stereoisomeren erhalten.
Das p-Toluolsulfonat des trans-Stereoisomeren wurde in warmem Wasser gelöst, und zu.der Lösung
wurden 3,7 g Cyclohexylamin zugefügt. Die Mischung wurde ausreichend gerührt. Die Lösung wurde zur
Trockne eingedampft und der Rückstand mit Dichloräthan behandelt. Das gelöste p-Toluolsulfonat des
Cyclohexylamine wurde entfernt, und das unlösliche freie trans-Stereoisomere wurde aus Wasser—Aceton
umkristallisiert. Man erhielt 5,6 g trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
Schmelzpunkt 385' bis 39O°C (Zersetzung).
Das p-Toluolsulfonat des cis-Stereoisomeren wurde in derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Man
erhielt 3,2 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
Schmelzpunkt 234 bis 236°C (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: In einem Autoklav wurden 7,8 g (0,04 Mol) 4-AcetamidOmethylbenzoesäure
in einer wäßrigen Lösung gelöst, die durch Auflösen von 1,6 g (0,04 MoI) Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser hergestellt worden
war. In dieser Lösung wurden 2 g Raney-Nickelkatalysator suspendiert, und die Suspension wurde
etwa 2,5 Stunden bei 175°C in einer Wasserstoffatmosphäre, deren Anfangsdruck 87 at (bei Raumtemperatur)
betrug, geschüttelt, wobei die theoretische Menge von Wasserstoff absorbiert wurde. Nach dem
Kühlen wurden 1,76 g (0,044 Mol) Natriumhydroxyd zu dem durch Filtrieren des Katalysators erhaltenen
Filtrat zugefügt, und die Mischung wurde bei 200°C 8 Stunden in einem Autoklav erhitzt.
Das dabei erhaltene Isomerengemisch wurde dann in folgender Weise weiterbehandelt:
Nach dem Kühlen wurden 23,6 g p-Toluolsulfonsäure zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung
wurde stehengelassen, worauf sich farblose plättchenförmige Kristalle abschieden. Die Kristalle
wurden abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhielt 4,42 g Kristalle, die den Schmelzpunkt
von 258 bis 260°C hatten. Die Kristalle wurden in 50 ml warmem Wasser »rrlöst und durch eine Säule
von 16 ml eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes, wobei p-Toluolsulfonsäure in der Säule absorbiert
wurde. Das Eluat wurde eingeengt und der Rückstand aus Aceton—Wasser umkristallisiert. Man
erhielt 1,98 g trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
Schmelzpunkt 385 bis 390°C (Zersetzung). p-Toluolsulfonsäure. konnte durch Eingießen von
/3%iger Chlorwasserstoffsäure in die Säule und Einengen
des Eluats gewonnen werden.
B e i s ρ i e 1 6
In 50 ml warmem Wasser wurden 6,60 g Kristalle des p-Toluolsulfonats der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure, die durch Behandeln von 6,1 g 4-Acetamidomethylbenzoesäure in derselben Weise wie
im Beispiel 5 erhalten worden war, gelöst. Die Lösung wurde durch eine erwärmte Säule eines sauren Ionenaustauscherharzes
geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, bis das Ablaufen von p-Toluolsulfonsäure
aufhörte. Als nächstes wurde 5%'ges Ammoniakwasser in die Säule gegossen, bis die Ninhydrinreaktion
des Eluats negativ wurde. Das ammoniakalische Eluat wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand
wurde in Wasser gelöst und Aceton zugefügt, um 2,94 g Kristalle der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
auszufällen, die den Schmelzpunkt von 385 bis 3909C (Zersetzung) hatten.
Die Ausgangsmischung wurde in folgender Weise hergestellt: In 20 ml Wasser wurden 2,0 g einer
Mischung von trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure,
die etwa 60 Gewichtsprozent des cis-Isomeren enthielt, und 0,76 g Natriumhydroxyd
gelöst. In einem Autoklav wurde die Lösung bei 2000C 8 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
die Reaktionsmischung durch eine Säule (1,1 · 23,0cm) eines stark sauren Ionenaustauscherharzes geleitet.
Dann wurde mit 5°/oigem Ammoniakwasser 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
eluiert und das Eluat eingeengt. Zu der neutralen eingeengten Lösung wurde eine Lösung von 2,4 g p-Toluolsulfonsäure in 2 ml
Wasser zugefügt und die Mischung unter Rühren erwärmt. Die Mischung wurde stehengelassen, worauf
3,15 g Kristalle abgeschieden wurden.
Die Kristalle wurden filtriert und mit kaltem Wasser
gewaschen. Man erhielt Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 261 bis 263°C hatten. Die Kristalle wurden
in etwa 35 ml warmem Wasser gelöst und durch eine Säule von 10 ml eines vorher erwärmten stark sauren
Ionenaustauscherharzes geleitetr Die Säule wurde weiter mit Wasser gewaschen, bis das Ablaufen von
p-Toluolsulfonsäure aufhörte. Danach wurde 5°/oiges Ammoniakwasser durch die Säule geleitet, bis die
Ninhydrinreaktion des Eluats negativ wurde, und das ammoniakalische Eluat gesammelt und eingeengt.
Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und Aceton wurde zugefügt. Man erhielt 1,5 g Kristalle von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
die einen Schmelzpunkt von 385 bis 3900C (Zersetzung) hat. -
10 g eines Gemisches von trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure werden 150 ml einer 50%igen Methylalkohollösung zugesetzt. 12,1 g p-Toluolsulfonsäure
in 10 ml einer 50°l0\gen wäßrigen
Methanollösung wurden erhitzt und dem Gemisch zugesetzt. Dieses Gemisch wurde allmählich erhitzt
und über Nacht auf einer niedrigen Temperatur gehalten. Durch Filtration wurden anschließend 6,5 g
p-toluolsulfonsaure Salze der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
als Kristalle erhalten. 3,29 g des so erhaltenen p-toluolsulfonsaiiren Salzes wurden
in 15 ml Methanol suspendiert. In diese Suspension ließ man 0,7 g 80%iges Hydrazinhydrat tropfen. Die
Suspension wurde gelöst, um eine klare Lösung zu erhalten. Anschließend wurden die Kristalle der
trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure von
der Lösung abgetrennt. Die Ausbeute betrug 1,35 g.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Abtrennung von. trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure aus Isomerengemischen mit der eis-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel löst, mit einer wäßrigen Lösung von p-Toluolsulfonsäure versetzt, das gebildete p-ToluoIsulfonat des trans-Isomeren abtrennt und daraus die trans-4-AminomethyIcyclohexan-l-carbonsäure durch Behandlung mit einer basischen Verbindung, wie Alkalihydroxyd, Hydrazin oder einem organischen Amin, bzw. durch Ionenaustauscherbehandlung in üblicher Weise in Freiheit setzt.
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