Procédé de préparation d'un aminodiol aromatique N-acylé à pouvoir antibiotique. La présente invention se rapporte à la préparation de nouveaux aminodiols aroma tiques N-acylés, répondant à la formule:
EMI0001.0008
où R. est un radical hydrocarburé ayant 1 à 7 atomes de carbone et Y un radical acylamino aliphatique. R petit être un radical aliphati que, eycloaliphatique, aryle (benzyle) ayant de 1. à 7 atomes de carbone.
Le radical acyl- amino Y petit être saturé ou non, le groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique alipha tique.
On remarquera que ces composés peuvent exister sous forme d'isomères de structure (ou diastéréoisomères) et sous forme d'isomères optiques. L'expression isomère de structure utilisée ici se rapporte à la configuration spa tiale relative des groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Les composés avant. la même configuration spatiale que le thréose et la pseudo-éphédrine seront d'ans la suite désignés comme pseudo (zp), ou thréo ou crans , et ceux ayant la même configura tion spatiale que l'érythrose et l'éphédrine seront considérés comme régulier (reg.), ou érythro ou cis .
Chacune des deux formes cis et trans existe encore soies forme d'isomères optiques, c'est-à-dire sous forme d'un racémate et sous forme d'isomères optiquement actifs dextro gyre (d') et lévogyre (1).
En raison de la difficulté à représenter ces différences de structure dans les formules graphiques, on utilise conventionnellement les formules de structure habituelles en portant, au-dessous ou à côté de chaque formule, une notation indiquant la structure et la configu ration: optique particulières du composé.
Les aminodiols N-acylés de la formule susdite sont des agents antibiotiques utiles. Ils ont., par exemple, une action bactéricide et bactériostatique sur des bactéries gram-posi- tives et gram-négatives et les organismes ricliettsiens. Cette action est.
particulièrement marquée pour les formes racémiques et dex- trogyres, la forme dextrogyre étant en outre en général plus active que la forme racémique; dans bien des cas, en effet, la forme dextro gyre a une activité antibiotique presque double de celle de la forme racémique.
Les nouveaux composés en cause sont également utiles comme intermédiaires dans la préparation d'autres substances organiques précieuses. Ainsi, par exemple, on peut les hydrolyser avec des acides minéraux forts pour produire les dérivés aminés correspon dants.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de l'un de ces composés, savoir le V-2-diehloroac6tyT-amino-l-(4-méthyl-suHo- nylphéiiyl )-1,3-propanediol. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on oxyde le y-2-dichloroacétylamino-l-(4-méthyl- mercaptophényl)-1,3-propanediol en le traitant avec -an peracide pour produire le yi-2-d ehloroacétylamino-l-(4-méthylsulfonylphényl)- 1,3-propanediol. Ce produit est une nouvelle substance, cristallisée.
Sa forme racémique fond à 179 9 à 180 6 C et sa forme d fond à 165 3 à 166 6 C. Les formes optiques dl et d possèdent une activité antibiotique.
La réaction qui a lieu dans ce processus peut être représentée par l'équation suivante:
EMI0002.0008
CH3 <SEP> -5-@@-CH-CH-CHz<B>O</B>H <SEP> <B>101</B>
<tb> peracide
<tb> 0 <SEP> H <SEP> N-C-CHCl2
<tb> H <SEP> II
<tb> 0
<tb> CHa-S02 <SEP> /- <SEP> j- <SEP> I <SEP> H <SEP> I <SEP> H <SEP> CH2OH
<tb> OH <SEP> N-C-CHCI2
<tb> H <SEP> II
<tb> 0 Les peracides à même d'être employés pour réaliser l'oxydation comprennent, par exem- plé, l'acide de Caro (H2S05), l'acide peracé- tique, l'acide perbenzoïque,
l'acide perphtha- l'ique, etc. En général, il est préférable d'em ployer comme agent oxydant un peracide orga nique, par exemple l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque. Il est avantageux d'effec tuer l'oxydation en présence d'un solvant orga nique qui est neutre par rapport. au peracide employé comme oxydant.
L'oxydation se fait le plus avantageusement à une température comprise entre 10 et 100 C, selon le choix de l'oxydant, mais pour un rendement optimal, il est préférable, si l'on emploie un peracidé organique, de ne pas laisser la température de réaction dépasser 65 C.
Le y) - 2 - dichloroacétylamino-1- (4-méthyl- mercaptophényl) -1,3 - propanediol employé comme produit. de départ peut. être obtenu comme suit:
La 2-diehloroacétylamino-4-mé- thylmercaptoacétophénone est traitée avec de la formaldéhyde en présence de bicarbonate de sodium ou d'un catalyseur de condensation alcalin équivalent;
on obtient ainsi la 2-di chloracétylamino-,8.hydroxy-4-méthylmercapto- propiophénone; ce dérivé est réduit par traite ment avec un alcoxyde inférieur d'aluminium oxydable; on obtient le W-2-dichloracétyl- amino -1- (4- méthylmer captophényl) -1, 3 - pr o- panediol désiré.
Ces réactions sont représen tées par les équations suivantes
EMI0002.0047
H <SEP> <U>HCH</U>O
<tb> CHs <SEP> S <SEP> @@-C-CHz-N-C-CHCl2 <SEP> -@- <SEP> GH@ <SEP> S@ <SEP> @-C-CH-CH2OH
<tb> # <SEP> catalyseur <SEP> de <SEP> \# <SEP> <B>Il <SEP> 1</B>
<tb> 0
<tb> condensation <SEP> alcalin <SEP> N-C-CHCl2
<tb> H <SEP> II
<tb> 0
<tb> IHI <SEP> i <SEP> réduction
<tb> <B>01-13-S-//</B> <SEP> @- <SEP> i <SEP> H- <SEP> i <SEP> H-CH2OH
<tb> OH <SEP> NH-C-CHCl2
<tb> forme <SEP> y@ <SEP> II
<tb> 0 On remarquera que si l'on emploie comme produit de départ, dans le procédé selon l'in vention,
la forme racémique du y-2-dichlor acétylamino-1-(4-méthylmercaptophényl)-1,3- propanedio1, on obtiendra naturellement. la forme racémique du y-2-dichloracétylamino-1- (4-méthylsulfonylph6nyl)-1,3-propanediol. Par ailleurs, si l'on emploie une forme optiquement active du produit de départ, le produit final sera également optiquement actif. Les formes optiquement actives du produit de départ peu vent. aisément être obtenues comme suit:
On désacylise la forme racémique du composé en la traitait avec un acide minéral chaud pour obtenir la forme racémique du y-2-amino-l-(4- méthylmercaptophényl) -1,3-propanediol que l'on dissout à nouveau à l'aide d'un acide organique optiquement actif. Les formes opti- quement actives des amines ainsi obtenues sont ensuite traitées avec un agent acylant aliphatique pour obtenir les formes désirées optiquement actives du composé. Les exemples suivants illustrent l'invention.
<I>Exemple 1:</I> On dissout 7 g de y-2-dichloroacétylamino- 1-(4-méthylmercaptophényl) -1,3-propanediol (1) dans 30 mil d'acétone. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 10 ml d'acide peracétique à 40 %. On maintient la, température entre 39 et 45 C pendant la réac tion en refroidissant le récipient.
On agite ensuite le mélange pendant deux heures, puis on le dilue d'ans 100 ml d'eau, et l'a solution obtenue est laissée pendant environ deux jours dans un réfrigérateur. Le précipité se séparant de la. solution est recueilli dans un filtre, lavé plusieurs fois avec. de l'eau glacée, et séché durant -une nuit à 70 C.
On obtient ainsi 6,2 g de yr2-diehloroacétylamino-l-(4-méthyl-sidfo- nylphényl)-1,3-propaÉediol lévogyre qui fond à 1640 3 à 166<B>0</B> 3 C et a un [a] D de -120 (solution à 1 % dans de l'éthanol à 95 /a).
Du 7p-2-dichloroacétylamino-l-(4-méthyl- sitlfonylphényl)-1,3-propanediol dextrogyre est préparé de façon analogue en oxydant du y-2-dichloroacétylamino-1- (4-méthylmercapto- phényl)-1,3-propanediol dextrogyre. Le pro duit fond à 165 2 à 166 6 C et a un [a] D = 13 (solution à 1 /o dans de l'éthanol à 95/0).
<I>Exemple</I> 2: On ajoute 21 ml d'acide peracétique à 40 % à une solution agitée de 15,0 g de y-2 dichloroacétylamino-1-(4-méthylmercaptophé- nyl)-1,3-propanediol (dl) dissous dans 55 ml d'acétone.
On refroidit le récipient de l'exté rieur avec de la glace, et on règle le débit d'acide peracétique de manière que la. tempé rature du mélange de réaction ne dépasse pas 40 C. On agite ensuite le mélange de réaction pendant une heure encore et on le refroidit à - 5 C. On recueille dans un filtre le préci pité qui se forme. On obtient ainsi 14,0 g d'un précipité blanc qui est dû y-2-diehloroacétyl amino-l-(4-méthylsulfonylphényl)-1,3-propane- diol (dl) fondant. à 179 4 à 180 6 C.