JPH06287183A - 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体 - Google Patents
新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体Info
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- JPH06287183A JPH06287183A JP10199793A JP10199793A JPH06287183A JP H06287183 A JPH06287183 A JP H06287183A JP 10199793 A JP10199793 A JP 10199793A JP 10199793 A JP10199793 A JP 10199793A JP H06287183 A JPH06287183 A JP H06287183A
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- methoxyphenyl
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 公知のジルチアゼムの各種の製法に比べて更
に有利な製法の実施に有用な光学活性の中間体を提供す
る。 【構成】 一般式 【化１】 （上記一般式において、Ｒは炭素数１〜４個のアルキル
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステル。
に有利な製法の実施に有用な光学活性の中間体を提供す
る。 【構成】 一般式 【化１】 （上記一般式において、Ｒは炭素数１〜４個のアルキル
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステル。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な光学活性なエポ
キシプロピオン酸エステル誘導体に関するものである。
キシプロピオン酸エステル誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】次の化学式（１）
【０００３】
【化２】 で表わされるベンゾチアゼピン誘導体は、分子内に二つ
の不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光学
異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異性
体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが、強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
の不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光学
異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異性
体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが、強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
【０００４】上記の化学式（１）のベンゾチアゼピン誘
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記載されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記載されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
【０００５】
【化３】 （ただし、上記一般式（２）においてＲ1 はエステル残
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
【０００６】
【化４】 とを加熱反応させて、下記化学式（３）の１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体：
ゾチアゼピン誘導体：
【０００７】
【化５】 を製造し、次いでこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
【０００８】
【化６】 （ただし、上記一般式（４）においてＲ2 はアルキル基
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体：
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体：
【０００９】
【化７】 を製造し、次にこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
【００１０】
【化８】 （ただし、上記一般式（６）においてＲ3 とＲ4 とはい
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼピン誘導体を得る。
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼピン誘導体を得る。
【００１１】ただし、上記の化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼピン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。特公昭５３−
１８０３８号公報では、前記一般式（２）で示されるβ
−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロチオフェ
ノールと反応させて得られるラセミ型α−２−ヒドロキ
シ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニト
ロフェニルチオ）−プロピオン酸を光学分割して光学活
性α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニ
ル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸
とし、これを還元して光学活性α−２−ヒドロキシ−３
−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−アミノフェ
ニルチオ）−プロピオン酸とし、これを分子内閉環反応
させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−
３−ヒドロキシチ−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、これを縮合剤の存
在下にω−ジアルキルアミノアルキルハライドと縮合反
応させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンとし、次いでこれを脂肪酸アシル化剤
と反応させて光学活性のα−２−（ｐ−アルコキシフェ
ニル）−３−アシルオキシ−５−（ω−ジアルキルアミ
ノアルキル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）を得る方法
を開示している。この方法は、β−フェニルグリシッド
酸エステルを２−ニトロチオフェノールと反応させて、
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を一旦製造し、これを光学分割して光学活性体と
し、その後、還元して光学活性のアミノ体とし、これか
ら光学活性を維持したまま、閉環反応、縮合反応、そし
てアシル化反応にかけ、目的の光学活性体であるジルチ
アゼムを得るとの製造法である。
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼピン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。特公昭５３−
１８０３８号公報では、前記一般式（２）で示されるβ
−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロチオフェ
ノールと反応させて得られるラセミ型α−２−ヒドロキ
シ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニト
ロフェニルチオ）−プロピオン酸を光学分割して光学活
性α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニ
ル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸
とし、これを還元して光学活性α−２−ヒドロキシ−３
−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−アミノフェ
ニルチオ）−プロピオン酸とし、これを分子内閉環反応
させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−
３−ヒドロキシチ−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、これを縮合剤の存
在下にω−ジアルキルアミノアルキルハライドと縮合反
応させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンとし、次いでこれを脂肪酸アシル化剤
と反応させて光学活性のα−２−（ｐ−アルコキシフェ
ニル）−３−アシルオキシ−５−（ω−ジアルキルアミ
ノアルキル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）を得る方法
を開示している。この方法は、β−フェニルグリシッド
酸エステルを２−ニトロチオフェノールと反応させて、
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を一旦製造し、これを光学分割して光学活性体と
し、その後、還元して光学活性のアミノ体とし、これか
ら光学活性を維持したまま、閉環反応、縮合反応、そし
てアシル化反応にかけ、目的の光学活性体であるジルチ
アゼムを得るとの製造法である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、公知のジル
チアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法の実施に
有用な光学活性の中間体にある。
チアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法の実施に
有用な光学活性の中間体にある。
【００１３】すなわち本発明者は、上記の特公昭５３−
１８０３８号公報に記載のジルチアゼムの製造法に比べ
て更に前の段階でジルチアゼムに対応する光学活性を有
する中間体を得て、これを出発原料として、途中、面倒
な光学分割操作を経ることなく、目的のジルチアゼムを
得ることができれば、ジルチアゼムの製造法として更に
有利な製造法が開発できるとの発想のもとに、まず、光
学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
を得ることを考えたが、この化合物はそのラセミ体と同
様不安定な化合物と考えられるため、これを単離して取
り扱うことは非常に困難であるとの結論に達した。
１８０３８号公報に記載のジルチアゼムの製造法に比べ
て更に前の段階でジルチアゼムに対応する光学活性を有
する中間体を得て、これを出発原料として、途中、面倒
な光学分割操作を経ることなく、目的のジルチアゼムを
得ることができれば、ジルチアゼムの製造法として更に
有利な製造法が開発できるとの発想のもとに、まず、光
学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
を得ることを考えたが、この化合物はそのラセミ体と同
様不安定な化合物と考えられるため、これを単離して取
り扱うことは非常に困難であるとの結論に達した。
【００１４】
【課題を解決するための手段】上記の理由により、本発
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。
【００１５】従って、本発明は、一般式（７）：
【００１６】
【化９】 （上記一般式（７）において、Ｒは炭素数１〜４個のア
ルキル基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エステルにある。
ルキル基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エステルにある。
【００１７】上記の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
【００１８】
【化１０】 （上記式中、Ａ+ は有機塩基の共役酸またはアルカリ金
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下に低級アルコー
ル（炭素数１〜４のアルコール）を作用することにより
エステル化して得ることができる。
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下に低級アルコー
ル（炭素数１〜４のアルコール）を作用することにより
エステル化して得ることができる。
【００１９】本発明の一般式（７）の（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
【００２０】なお、本発明の光学活性（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の重要中間体（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
へと誘導できた。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の重要中間体（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
へと誘導できた。
【００２１】
【化１１】
【００２２】
［参考例１］アセトニトリル１０８ｍｌおよび水１２ｍ
ｌの混合溶媒によく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０．０ミ
リモル）および（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミン・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を
加え室温にて３０分間はげしく撹拌する。不溶物を濾別
し、濾液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出するのでこれを濾過して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミン塩［以後（−）−１・（−）−２塩と略記す
る］５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％と
して計算、以下同じ］７１．０％。ｍｐ：１２７．５−
１２８．５℃（分解）。［α］D 23 ：−１２０°（ｃ＝
１．０２，メタノール） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を減圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］D 23 ：−１１７°（ｃ１．０７，メタノー
ル）
ｌの混合溶媒によく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０．０ミ
リモル）および（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミン・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を
加え室温にて３０分間はげしく撹拌する。不溶物を濾別
し、濾液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出するのでこれを濾過して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミン塩［以後（−）−１・（−）−２塩と略記す
る］５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％と
して計算、以下同じ］７１．０％。ｍｐ：１２７．５−
１２８．５℃（分解）。［α］D 23 ：−１２０°（ｃ＝
１．０２，メタノール） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を減圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］D 23 ：−１１７°（ｃ１．０７，メタノー
ル）
【００２３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，３００
０〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６３
０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４１
０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ 3 ） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ3 ） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
０〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６３
０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４１
０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ 3 ） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ3 ） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
【００２４】［参考例２］ （−）−１・（−）−２塩４．４１ｇ（１４．０ミリモ
ル）を、乾燥ベンゼン１４ｍｌに懸濁させ、これに室温
で、９５％ナトリウムメトキシド０．８０ｇの乾燥メタ
ノール溶液（１４ｍｌ）を徐々に加える。室温で１時間
撹拌後、反応液を濾過しベンゼンで洗浄して、（−）−
（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩２．６８ｇ
を得た。収率：８８．４％。ｍｐ：約２２０℃（分
解）。［α］D 23 ：−１５８°（ｃ＝０．６９７，アセ
トン：水＝１．０：１．０）
ル）を、乾燥ベンゼン１４ｍｌに懸濁させ、これに室温
で、９５％ナトリウムメトキシド０．８０ｇの乾燥メタ
ノール溶液（１４ｍｌ）を徐々に加える。室温で１時間
撹拌後、反応液を濾過しベンゼンで洗浄して、（−）−
（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩２．６８ｇ
を得た。収率：８８．４％。ｍｐ：約２２０℃（分
解）。［α］D 23 ：−１５８°（ｃ＝０．６９７，アセ
トン：水＝１．０：１．０）
【００２５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０４０，３００
５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５１
０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０1 Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3 ）2 ＣＯ：Ｄ2 Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５１
０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０1 Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3 ）2 ＣＯ：Ｄ2 Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００２６】［参考例３］２−クロロピリジン１１．３
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
【００２７】［実施例１］ （−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
［以後（−）−３と略記する］２．５９ｇ（１２．０ミ
リモル）を塩化メチレン１２ｍｌに懸濁させ、トリエチ
ルアミン１．３４ｇ（１３．２ミリモル）及びメタノー
ル・塩化メチレン溶液（メタノール１ミリモル／ｍｌ含
有）１３．２ｍｌを加え、よく撹拌する。これに室温
で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムメチル硫酸塩溶液１３．２ｍｌ（１３．２ミリモル）
を徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌後、溶媒を減
圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、水および飽和食
塩水で洗浄する。芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し、残
渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル２．０８ｇを得た。収率：８３．２％。
ｂｐ：９９−１０１℃／２．５×１０-1トール。［α］
D 23 ：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホルム）
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
［以後（−）−３と略記する］２．５９ｇ（１２．０ミ
リモル）を塩化メチレン１２ｍｌに懸濁させ、トリエチ
ルアミン１．３４ｇ（１３．２ミリモル）及びメタノー
ル・塩化メチレン溶液（メタノール１ミリモル／ｍｌ含
有）１３．２ｍｌを加え、よく撹拌する。これに室温
で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムメチル硫酸塩溶液１３．２ｍｌ（１３．２ミリモル）
を徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌後、溶媒を減
圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、水および飽和食
塩水で洗浄する。芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し、残
渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル２．０８ｇを得た。収率：８３．２％。
ｂｐ：９９−１０１℃／２．５×１０-1トール。［α］
D 23 ：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホルム）
【００２８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３０２０，２９
６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ 3 及び
−ＣＯ2 ＣＨ 3 ） ４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ 3 及び
−ＣＯ2 ＣＨ 3 ） ４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００２９】［実施例２］ （−）−３を４．３２ｇ（２０．０ミリモル）にジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌおよび粉末状の炭酸水素ナトリ
ウム６．７２ｇ（８０．０ミリモル）を加え、撹拌す
る。これにジメチル硫酸５．０４ｇ（４０．０ミリモ
ル）を加える。１６時間後、反応混合物を氷水２００ｍ
ｌに注入しエーテルで抽出後水で洗浄する。エーテル層
を芒硝で乾燥し、溶媒を留去後（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル２．４５ｇを得た。収
率：５８．９％。ＩＲと 1Ｈ−ＮＭＲの機器データは実
施例１のデータと完全に一致した。［α］D 23 ：−１５
５°（ｃ＝０．８９７，クロロホルム）。ｂｐ：１０７
〜１１３℃／０．１２トール
ルホルムアミド２０ｍｌおよび粉末状の炭酸水素ナトリ
ウム６．７２ｇ（８０．０ミリモル）を加え、撹拌す
る。これにジメチル硫酸５．０４ｇ（４０．０ミリモ
ル）を加える。１６時間後、反応混合物を氷水２００ｍ
ｌに注入しエーテルで抽出後水で洗浄する。エーテル層
を芒硝で乾燥し、溶媒を留去後（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル２．４５ｇを得た。収
率：５８．９％。ＩＲと 1Ｈ−ＮＭＲの機器データは実
施例１のデータと完全に一致した。［α］D 23 ：−１５
５°（ｃ＝０．８９７，クロロホルム）。ｂｐ：１０７
〜１１３℃／０．１２トール
【００３０】［実施例３］ （−）−３を３．８９ｇ（１８．０ミリモル）を塩化メ
チレン３０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン２．００
ｇ（１９．８ミリモル）およびエタノール０．９１ｇ
（１９．８ミリモル）をすばやく加え、よく撹拌する。
これに室温で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロ
ピリジニウムメチル硫酸塩溶液１９．８ｍｌ（１９．８
ミリモル）を徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌
後、溶媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄する。芒硝に
て乾燥した後、溶媒を留去し、そして残渣を蒸留して、
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
３．３３ｇを得た。収率：８３．３％。ｂｐ：１１０−
１１１℃／２．５×１０-2トール。［α］D 23 ：−１５
２°（ｃ＝１．１０，クロロホルム）
チレン３０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン２．００
ｇ（１９．８ミリモル）およびエタノール０．９１ｇ
（１９．８ミリモル）をすばやく加え、よく撹拌する。
これに室温で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロ
ピリジニウムメチル硫酸塩溶液１９．８ｍｌ（１９．８
ミリモル）を徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌
後、溶媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄する。芒硝に
て乾燥した後、溶媒を留去し、そして残渣を蒸留して、
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
３．３３ｇを得た。収率：８３．３％。ｂｐ：１１０−
１１１℃／２．５×１０-2トール。［α］D 23 ：−１５
２°（ｃ＝１．１０，クロロホルム）
【００３１】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：２９９０，２９
５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１１
７５，１０３０，８３５，７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ2 ＣＨ 3 ） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１１
７５，１０３０，８３５，７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ2 ＣＨ 3 ） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年５月６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 新規な光学活性エポキシプロピオン酸
エステル誘導体
エステル誘導体
【特許請求の範囲】
【化１】 （上記の一般式において、Ｒはメチル基を示す。）で表
わされ、その比旋光度が［α］Ｄ ２３：−１６０°（ｃ
＝０．８９２，クロロホルム）以上である高純度の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステル。
わされ、その比旋光度が［α］Ｄ ２３：−１６０°（ｃ
＝０．８９２，クロロホルム）以上である高純度の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステル。
【化２】 （上記の一般式において、Ｒはエチル基を示す。）で表
わされ、その比旋光度が［α］Ｄ ２３：−１５２°（ｃ
−１．１０，クロロホルム）以上である高純度の（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステル。
わされ、その比旋光度が［α］Ｄ ２３：−１５２°（ｃ
−１．１０，クロロホルム）以上である高純度の（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な光学活性なエポ
キシプロピオン酸エステル誘導体に関するものである。
キシプロピオン酸エステル誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】次の化学式（１）
【０００３】
【化３】 で表わされるベンゾチアゼビン誘導体は、分子内に二つ
の不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光学
異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異性
体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが、強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
の不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光学
異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異性
体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが、強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
【０００４】上記の化学式（１）のベンゾチアゼピン誘
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記截されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記截されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
【０００５】
【化４】 （ただし、上記一般式（２）においてＲ１はエステル残
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
【０００６】
【化５】 とを加熱反応させて、下記化学式（３）の１，５−ベン
ゾチアゼビン誘導体：
ゾチアゼビン誘導体：
【０００７】
【化６】 を製造し、次いでこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
【０００８】
【化７】ＲＣＯＯＨ （ただし、上記一般式（４）においてＲ２はアルキル基
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼビン誘導体：
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼビン誘導体：
【０００９】
【化８】 を製造し、次にこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
【００１０】
【化９】 （ただし、上記一般式（６）においてＲ３とＲ４とはい
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼビン誘導体を得る。
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼビン誘導体を得る。
【００１１】ただし、上記の化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼビン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼビン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。
【００１２】特公昭５３−１８０３８号公報では、前記
一般式（２）で示されるβ−フェニルグリシッド酸エス
テルを２−ニトロチオフェノールと反応させて得られる
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を光学分割して光学活性α−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニ
ルチオ）−プロピオン酸とし、これを還元して光学活性
α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−（Ｏ−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸と
し、これを分子内閉環反応させて光学活性α−２−（ｐ
−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシチ−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−オ
ンとし、これを縮合剤の存在下にω−ジアルキルアミノ
アルキルハライドと縮合反応させて光学活性α−２−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−ジヒドロ
−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、
次いでこれを脂肪酸アシル化剤と反応させて光学活性の
α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−アシルオキ
シ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン（ジルチアゼム）を得る方法を開示している。この方
法は、β−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロ
チオフェノールと反応させて、ラセミ型α−２−ヒドロ
キシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニ
トロフェニルチオ）−プロピオン酸を一旦製造し、これ
を光学分割して光学活性体とし、その後、還元して光学
活性のアミノ体とし、これから光学活性を維持したま
ま、閉環反応、縮合反応、そしてアシル化反応にかけ、
目的の光学活性体であるジルチアゼムを得るとの製造法
である。
一般式（２）で示されるβ−フェニルグリシッド酸エス
テルを２−ニトロチオフェノールと反応させて得られる
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を光学分割して光学活性α−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニ
ルチオ）−プロピオン酸とし、これを還元して光学活性
α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−（Ｏ−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸と
し、これを分子内閉環反応させて光学活性α−２−（ｐ
−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシチ−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−オ
ンとし、これを縮合剤の存在下にω−ジアルキルアミノ
アルキルハライドと縮合反応させて光学活性α−２−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−ジヒドロ
−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、
次いでこれを脂肪酸アシル化剤と反応させて光学活性の
α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−アシルオキ
シ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン（ジルチアゼム）を得る方法を開示している。この方
法は、β−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロ
チオフェノールと反応させて、ラセミ型α−２−ヒドロ
キシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニ
トロフェニルチオ）−プロピオン酸を一旦製造し、これ
を光学分割して光学活性体とし、その後、還元して光学
活性のアミノ体とし、これから光学活性を維持したま
ま、閉環反応、縮合反応、そしてアシル化反応にかけ、
目的の光学活性体であるジルチアゼムを得るとの製造法
である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、公知のジル
チアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法の実施に
有用な光学活性の中間体にある。
チアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法の実施に
有用な光学活性の中間体にある。
【００１４】すなわち本発明者は、上記の特公昭５３−
１８０３８号公報に記載のジルチアゼムの製造法に比べ
て更に前の段階でジルチアゼムに対応する光学活性を有
する中間体を得て、これを出発原料として、途中、面倒
な光学分割操作を経ることなく、目的のジルチアゼムを
得ることができれば、ジルチアゼムの製造法として更に
有利な製造法が開発できるどの発想のもとに、まず、光
学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
を得ることを考えたが、この化合物はそのラセミ体と同
様不安定な化合物と考えられるため、これを単離して取
り扱うことは非常に困難であるとの結論に達した。
１８０３８号公報に記載のジルチアゼムの製造法に比べ
て更に前の段階でジルチアゼムに対応する光学活性を有
する中間体を得て、これを出発原料として、途中、面倒
な光学分割操作を経ることなく、目的のジルチアゼムを
得ることができれば、ジルチアゼムの製造法として更に
有利な製造法が開発できるどの発想のもとに、まず、光
学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
を得ることを考えたが、この化合物はそのラセミ体と同
様不安定な化合物と考えられるため、これを単離して取
り扱うことは非常に困難であるとの結論に達した。
【００１５】
【課題を解決するための手段】上記の理由により、本発
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。
【００１６】本発明は、一般式（７）：
【化１０】
【００１７】（上記の一般式（７）において、Ｒはメチ
ル基を示す。）で表わされ、その比旋光度が［α］Ｄ
２３：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホルム）以
上である高純度の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸エステルにある。
ル基を示す。）で表わされ、その比旋光度が［α］Ｄ
２３：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホルム）以
上である高純度の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸エステルにある。
【００１８】また本発明は、上記一般式（７）（ただ
し、Ｒはエチル基を示す。）で表わされ、その比旋光度
が［α］Ｄ ２３：−１５２°（ｃ＝１．１０，クロロホ
ルム）以上である高純度の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルにもある。なお、上記の比旋光度の
表現において、「以上」とは、絶対値が大きいことを意
味する。
し、Ｒはエチル基を示す。）で表わされ、その比旋光度
が［α］Ｄ ２３：−１５２°（ｃ＝１．１０，クロロホ
ルム）以上である高純度の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルにもある。なお、上記の比旋光度の
表現において、「以上」とは、絶対値が大きいことを意
味する。
【００１９】上記の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
【００２０】
【化１１】 （上記式中、Ａ＋は有機塩基の共役酸またはアルカリ金
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下にメチルアルコ
ールあるいはエチルアルコールを作用することによりエ
ステル化して得ることができる。
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下にメチルアルコ
ールあるいはエチルアルコールを作用することによりエ
ステル化して得ることができる。
【００２１】本発明の一般式（７）の（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
【００２２】なお、本発明の光学活性（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の重要中間体（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
へと誘導できた。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の重要中間体（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
へと誘導できた。
【００２３】
【化１２】
【００２４】
【実施例】 ［参考例１］アセトニトリル１０８ｍｌおよび水１２ｍ
ｌの混合溶媒によく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０．０ミ
リモル）および（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミン・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を
加え室温にて３０分間はげしく撹拌する。不溶物を濾別
し、濾液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出するのでこれを濾過して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミン塩［以後（−）−１・（−）−２塩と略記す
る］５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％と
して計算、以下同じ］７１．０％。ｍｐ：１２７．５−
１２８．５℃（分解）。［α］Ｄ ２３：−１２０°（ｃ
＝１．０２，メタノール） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を滅圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］Ｄ ２３：−１１７°（ｃ１．０７，メタノ
ール）
ｌの混合溶媒によく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０．０ミ
リモル）および（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミン・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を
加え室温にて３０分間はげしく撹拌する。不溶物を濾別
し、濾液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出するのでこれを濾過して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミン塩［以後（−）−１・（−）−２塩と略記す
る］５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％と
して計算、以下同じ］７１．０％。ｍｐ：１２７．５−
１２８．５℃（分解）。［α］Ｄ ２３：−１２０°（ｃ
＝１．０２，メタノール） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を滅圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］Ｄ ２３：−１１７°（ｃ１．０７，メタノ
ール）
【００２５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，３０
００〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６
３０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４
１０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ ３） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（Ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ３） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
００〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６
３０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４
１０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ ３） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（Ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ３） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
【００２６】［参考例２］ （−）−１・（−）−２塩４．４１ｇ（１４．０ミリモ
ル）を、乾燥ベンゼン１４ｍｌに懸濁させ、これに室温
で、９５％ナトリウムメトキシド０．８０ｇの乾燥メタ
ノール溶液（１４ｍｌ）を徐々に加える。室温で１時間
撹拌後、反応液を濾過しベンゼンで洗浄して、（−）−
（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩２．６８ｇ
を得た。収率：８８．４％。ｍｐ：約２２０℃（分
解）。［α］Ｄ ２３：−１５８°（ｃ＝０．６９７，ア
セトン：水＝１．０：１．０）
ル）を、乾燥ベンゼン１４ｍｌに懸濁させ、これに室温
で、９５％ナトリウムメトキシド０．８０ｇの乾燥メタ
ノール溶液（１４ｍｌ）を徐々に加える。室温で１時間
撹拌後、反応液を濾過しベンゼンで洗浄して、（−）−
（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩２．６８ｇ
を得た。収率：８８．４％。ｍｐ：約２２０℃（分
解）。［α］Ｄ ２３：−１５８°（ｃ＝０．６９７，ア
セトン：水＝１．０：１．０）
【００２７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０４０，３０
０５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５
１０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０１ Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ：Ｄ２Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（Ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
０５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５
１０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０１ Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ：Ｄ２Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（Ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００２８】［参考例３］２−クロロビリジン１１．３
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
【００２９】［実施例１］ （−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
［以後（−）−３と略記する］２．５９ｇ（１２．０ミ
リモル）を塩化メチレン１２ｍｌに懸濁させ、トリエチ
ルアミン１．３４ｇ（１３．２ミリモル）及びメタノー
ル・塩化メチレン溶液（メタノール１ミリモル／ｍｌ含
有）１３．２ｍｌを加え、よく撹拌する。これに室温
で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムメチル硫酸塩溶液１３．２ｍｌ（１３．２ミリモル）
を徐々に加える。反応液を室湿で一夜撹拌後、溶媒を減
圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、水および飽和食
塩水で洗浄する。芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し、残
渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル２．０８ｇを得た。収率：８３．２％。
ｂｐ：９９−１０１℃／２．５×１０−１トール。
［α］Ｄ ２３：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホ
ルム）
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
［以後（−）−３と略記する］２．５９ｇ（１２．０ミ
リモル）を塩化メチレン１２ｍｌに懸濁させ、トリエチ
ルアミン１．３４ｇ（１３．２ミリモル）及びメタノー
ル・塩化メチレン溶液（メタノール１ミリモル／ｍｌ含
有）１３．２ｍｌを加え、よく撹拌する。これに室温
で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムメチル硫酸塩溶液１３．２ｍｌ（１３．２ミリモル）
を徐々に加える。反応液を室湿で一夜撹拌後、溶媒を減
圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、水および飽和食
塩水で洗浄する。芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し、残
渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル２．０８ｇを得た。収率：８３．２％。
ｂｐ：９９−１０１℃／２．５×１０−１トール。
［α］Ｄ ２３：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホ
ルム）
【００３０】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３０２０，２
９６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ ３及び
−ＣＯ２ＣＨ ３） ４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
９６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ ３及び
−ＣＯ２ＣＨ ３） ４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００３１】［実施例２］ （−）−３を３．８９ｇ（１８．０ミリモル）を塩化メ
チレン３０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン２．００
ｇ（１９．８ミリモル）およびエタノール０．９１ｇ
（１９．８ミリモル）をすばやく加え、よく撹拌する。
これに室温で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロ
ピリジニウムメチル硫酸塩溶液１９．８ｍｌ（１９．８
ミリモル）を徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌
後、溶媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄する。芒硝に
て乾燥した後、溶媒を留去し、そして残渣を蒸留して、
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
３．３３ｇを得た。収率：８３．３％。ｂｐ：１１０−
１１１℃／２．５×１０−２トール。［α］Ｄ ２３：−
１５２°（ｃ＝１．１０，クロロホルム）
チレン３０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン２．００
ｇ（１９．８ミリモル）およびエタノール０．９１ｇ
（１９．８ミリモル）をすばやく加え、よく撹拌する。
これに室温で、参考例３で得た１−メチル−２−クロロ
ピリジニウムメチル硫酸塩溶液１９．８ｍｌ（１９．８
ミリモル）を徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌
後、溶媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄する。芒硝に
て乾燥した後、溶媒を留去し、そして残渣を蒸留して、
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
３．３３ｇを得た。収率：８３．３％。ｂｐ：１１０−
１１１℃／２．５×１０−２トール。［α］Ｄ ２３：−
１５２°（ｃ＝１．１０，クロロホルム）
【００３２】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９９０，２
９５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１
１７５，１０３０，８３５，７８０１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ２ＣＨ ３） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ ２ＣＨ３） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
９５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１
１７５，１０３０，８３５，７８０１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ２ＣＨ ３） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ ２ＣＨ３） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （上記一般式において、Ｒは炭素数１〜４個のアルキル
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10199793A JPH06287183A (ja) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10199793A JPH06287183A (ja) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26743484A Division JPS61145174A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06287183A true JPH06287183A (ja) | 1994-10-11 |
Family
ID=14315469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10199793A Pending JPH06287183A (ja) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06287183A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1127885A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-29 | Tosoh Corporation | Optically active epoxypropionate derivatives, intermediates, and processes for their production |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6013776A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸誘導体の製造法 |
-
1993
- 1993-04-05 JP JP10199793A patent/JPH06287183A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6013776A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸誘導体の製造法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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