FI92823B - Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita - Google Patents

Description

92823

Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita Tämä keksintö koskee uusia optisesti aktiivisia ketaaleita, joita voidaan käyttää välituotteina a-aryyli-5 alkaanikarboksyylihappojen valmistuksessa ja joilla on kaava 1 \c*_./ 10 \^«»2 ,*, o o

Ar—-^C CH-R

X

15 jossa

Ar on 6-metoksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli, 6-hydroksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-(2-metyylipropyyli)fenyyli; R on haarautumaton tai haarautunut C1.4-alkyyli; 20 Ri ja R2 ovat samat tai erilaiset ja merkitsevät hydroksia tai ryhmää 0'M*, 0R3 tai NR4R5, joissa M* on alkalimetalli-kationi ja R3, R4 ja R5 ovat samat tai erilaiset ja merkitsevät haarautumatonta tai haarautunutta C1.4-alkyyliä; ja X on vety, bromi tai jodi, 25 ja tähdellä merkityillä hiiliatomeilla on molemmilla (R)- tai (S)-konfiguraatio; edellyttäen, että kun Ar on 6-met-oksi-2-naftyyli tai 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli, niin X on vety.

Keksinnön mukaisia ketaaleita voidaan käyttää väli-30 tuotteina valmistettaessa optisesti aktiivisia a-aryyli- : alkaanikarboksyylihappoja, joilla on kaava

R

Ar-CH-COOH ( I) 35 2 92823 jossa Ar ja R ovat edellä määritellyt, enantioselektiivi-sellä kokonaissynteesillä, jossa on kaksi pääasiallista vaihetta: uusien kaavan A mukaisten kiraalisten (optisesti aktiivisten) ketaalien, joissa X on vety, stereoselek-5 tiivinen halogenointi ja näin saatujen yhdisteiden stereo-selektiivinen toisiintuminen. Tämä a-aryylialkaanikarbok-syylihappojen kokonaissynteesi on kuvattu patenttihakemuksessa 851317.

Näihin α-aryylialkaanikarboksyylihappoihin kuuluu 10 mm. 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka (S)-iso-meeri tunnetaan Naproxenin nimellä ja jolla on farmakologisia ominaisuuksia, jotka ovat ratkaisevasti parempia kuin (R)-isomeerillä ja niiden raseemisella seoksella, joten käytännössä vain (S)-isomeerillä on käyttöä farma-15 seuttisena lääkkeenä.

Eräät kaavan I mukaisista a-aryylialkaanikarbok-syylihapoista ovat tunnettuja välituotteina pyretroidi-insektisidien valmistuksessa. Näihin kuuluu esimerkiksi 2-(4-kloorifenyyli)-3-metyyli-voihappo.

20 α-aryylialkaanikarboksyylihappojen syntetisoinnis sa käytetyistä menetelmistä, joita viime aikoina on ilmestynyt kirjallisuudessa, mielenkiintoisimpia ovat ne, joissa käytetään aryylialkyyliketaalien toisiintumista, joissa funktionaalinen ryhmä on ketaalirenkaan happiatomeihin 25 nähden α-asemassa olevassa alkyylissä. Näihin kuuluvat menetelmät, joita on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), 35305 (Blashim), 48136 (Sagami), 64394 (Syn-tex), 89711 (Blashim) ja 101124 (Zambon) ja IT-patenttiha-kemuksissa 21841 (Blashim ja CNR), 22760 A (82 (Zambon) ja 30 julkaisussa J. Chem. Soc., Perkin I, 11. (1982) s. 2575.

; Kaikissa näissä menetelmissä tuloksena on kahden optisesti aktiivisen isomeerin raseeminen seos.

Optisesti aktiivisia a-aryylialkaanikarboksyylihap-poja voidaan valmistaa erottamalla haluttu enantiomeeri 35 raseemisesta seoksesta, joka on saatu käyttämällä edellä

II

3 92823 mainittuja menetelmiä (esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivisia emäksiä) tai soveltamalla jotakin mainittua toisiintumisreaktiota optisesti aktiivisiin ketaaleihin, joita on aiemmin valmistettu ja eristetty kuten esim. EP-5 hakemusjulkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) on kuvattu.

Kuitenkin näissä EP-hakemusjulkaisuissa kuvatut menetelmät optisesti aktiivisten ketaalien valmistamiseksi ovat melko työläitä ja kalliita ja niihin liittyy väli-10 tuotteiden valmistus pitkälle kehitetyillä menetelmillä, joiden saannot ovat pieniä, eivätkä ne sovellu teolliseen valmistukseen.

α-aryylialkaanikarboksyylihappojen isomeerien erottamisella raseemisesta seoksesta konventionaalisilla mene-15 telmillä, eli käyttämällä optisesti aktiivisia emäksiä, on haittansa, jotka ovat yhteisiä kaikille näille menetelmille: materiaalien kalleus, työvoima ja laitteisto, joka tarvitaan ei-halutun optisen isomeerin poistamiseksi ja rasemoimiseksi.

20 Sen tähden stereoselektiivinen menetelmä suoraan halutun isomeerin valmistamiseksi on tärkeä. Sellaisella menetelmällä vältetään myöhempi d- ja 1-isomeerien erottaminen käyttämällä optisesti aktiivisia emäksiä kuten kinkonidiiniä, brusiinia, alfafenyylietyyliamiinia, N-me-25 tyyliglukamiinia ym.

Erotusvaiheiden poistamisen tuloksena on huomattavia säästöjä sekä materiaalikustannuksissa että työvoimassa ja laitteistossa. Säästöt voivat olla erityisen merkittäviä sellaisilla yhdisteillä, jotka on hyväksytty far-30 maseuttiseen käyttöön oleellisesti puhtaana optisesti ak-: tiivisena isomeerinä kuten S(+)- 2-(6-metoksi-2-naftyy li )propionihappo (Naproxen) tai sen prekursori, joka voidaan helposti muuttaa täksi hapoksi.

Selvyyden vuoksi seuraavassa luetellaan eräiden 35 sellaisten termien merkitykset, joita käytetään tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa: 4 92823 "Kiraalinen" tarkoittaa kemiallista rakennetta, jossa on ainakin yksi asymmetrinen keskus. Asymmetrisen hiiliatomin konfiguraatio määritellään "R":ksi tai "S":ksi Cahn-Ingold Prelogin menetelmän mukaisesti.

5 "Enantiomeeri" tai "enantiomorfi" tarkoittaa mole kyyliä, jota ei voi asettaa päällekkäin vastaavan peilikuvansa kanssa. Tarvittava ehto molekyylin optiselle aktiivisuudelle (eli sen enantiomeerisyydelle) on, että tällaista molekyyliä ei voi asettaa päällekkäin peilikuvansa 10 kanssa. Tällainen ilmiö esiintyy tavallisesti orgaanisessa kemiassa, kun hiiliatomi on kiinnittynyt neljään erilaiseen atomiin tai kemialliseen ryhmään. "Enantiomeeriä" ja "optista isomeeriä" käytetään usein rinnakkaisina tässä yhteydessä.

15 "Enantiomeeriylimäärä” tarkoittaa määritelmää; so.

vallitsevan enantiomeerin prosentuaalinen osuus, josta toisen enantiomeerin prosentuaalinen osuus on vähennetty. Siten seoksella, jossa on 95 % (+ )-isomeeriä ja 5 % (-)-isomeeriä, olisi 90 %:n enantiomeeriylimäärä.

20 "Optinen saanto" tai "optinen puhtaus" voidaan il maista enantiomeeriylimääränä. Kuitenkin tarkasti ottaen se tarkoittaa seokselle mitattua rotaatiota, joka voi osoittaa tai olla osoittamatta enantiomeerien suhdetta. Näitä kahta termiä käytetään tässä hakemuksessa vaihtoeh-25 toisina.

"Optisesti aktiivinen" tarkoittaa systeemiä tai yhdistettä, joka kääntää polaroidun valon tasoa.

"Epimeerit" ovat kaksi diastereoisomeeriä, joilla on eri konfiguraatio vain yhdessä kiraalisessa keskukses-30 sa.

"Diastereoisomeerit" ovat stereoisomeerejä, jotka eivät ole toistensa peilikuvia: niillä on sama konfiguraatio ainakin yhdessä asymmetrisessä keskuksessa ja samanaikaisesti eri konfiguraatio ainakin yhdessä asymmetrises-35 sä keskuksessa.

Il 5 92823 "Diastereotrooppinen" tarkoittaa tapausta, jossa kaksi atomia tai ryhmää molekyylissä esim. CX2WY ovat sellaisessa asemassa, että korvaamalla ne ryhmällä Z saadaan diastereoisomeerit.

5 "Stereoselektiivinen synteesi" tarkoittaa mitä ta hansa reaktiota, jossa muodostuu pelkästään tai pääasiallisesti yhtä stereoisomeeriä lukuisista stereoisomeereis-tä.

"Enantioselektiivinen synteesi" tarkoittaa mitä 10 tahansa reaktiota, jossa muodostuu pelkästään tai pääasiallisesti vain toista kahdesta enantiomeeristä.

"Rasemisointi" tarkoittaa molekyylien muuttamista yhdestä enantiomeeristä kummankin enantiomeerin raseemi-seksi seokseksi.

15 Koska edellä määritellyissä kaavan A mukaisissa ketaaleissa tähdellä merkityt hiiliatomit ovat yhtaikaa (R)- tai (S)-konfiguraatiossa, ne ovat optisesti aktiivisia. Kaavan A mukaisilla ketaaleilla on osoittautunut olevan odottamattomia ominaisuuksia, jotka tekevät mahdolli-20 seksi optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyylihap-pojen valmistuksen enantioselektiivisellä menetelmällä, joka on esitetty patenttihakemuksessa 851317.

On havaittu, että kun kaavan A mukaiset ketaalit, joissa X on vety, saatetaan reagoimaan akiraalisten halo-• 25 genointiaineiden kanssa, tapahtuu kemoselektiivinen halo-genointi suurella saannolla diastereotooppiseen hiiliatomiin, joka on α-asemassa ketaaliryhmään nähden ja näin saaduista α-halogeeniketaaleista (kaava A, X * Br, I) muodostuu vain yhtä epimeeriä tai toista on selvästi enemmän 30 kuin toista. On huomattava, että alkuperäisissä ketaaleis sa A (X = H) jo olleiden kiraalisten keskusten absoluuttinen konfiguraatio (R,R tai S,S) ei muutu. Ketaaliin nähden α-asemassa olevan alkyyliryhmän stereoselektiivistä halogenointia ei hakijan tietämän mukaan ole aikaisemmin 35 kuvattu.

6 92823

Lisäksi on havaittu, että kaavan A mukaisista ke-taaleista, joissa X Br tai I, saadaan suurilla saannoilla α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeeri-suhde heijastaa lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epi-5 meerisuhdetta, tai toisiintumisolosuhteista riippuen hapon enantiomeerisuhde on suurempi kuin lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epimeerisuhde.

Aikaisemmin ei ole kuvattu ketaaleitten toisiintu-mista, jonka tuloksena saadaan kemiallisesti puhtaita 10 α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joissa vallitsevan enantiomeerin ylimäärä on suurempi kuin vallitsevan epi-meerin ylimäärä lähtöaineina käytetyissä ketaaleissa.

Kaavan A mukaisia ketaaleita valmistetaan ketali-saatiolla ketonista, jonka kaava on: 15

Ar-C-CH„-R (II)

Il 2 0 (jossa Ar ja R merkitsevät samaa kuin edellä) L(+)-viini-20 hapon (2R,3R-dihydroksimeripihkahapon) tai D(-)-viinihapon (2S,3S-dihydroksimeripihkahapon) tai niiden johdannaisten avulla.

Kaavan II mukaiset ketonit ovat yhdisteitä, jotka ovat tunnettuja tai joita voidaan helposti valmistaa tun-25 netuilla menetelmillä, esimerkiksi Friedel-Crafts-asyloin- nilla. Ketalisointi suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi happokatalysaattorin tai ortoesterin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti reaktion aikana muodostunut vesi voidaan poistaa atseotrooppisella tislauksella esi-30 merkiksi bentseenin, tolueenin, ksyleenin, heptaanin tai muiden sopivien liuottimien kanssa. Kaavan A mukaisten ketaalien, joissa X on vety, absoluuttinen konfiguraatio ja optinen puhtaus ovat samat kuin lähtöaineena käytetyn diolin (viinihapon tai sen johdannaisen). Siten käytet-35 täessä L(+)-viinihappoa on saadussa kaavan A mukaisessa

II

7 92823 ketaalissa kummallakin edellä esitetyssä kaavassa A tähdellä merkityllä hiiliatomilla R-konfiguraatio.

Tämä menetelmä sopii erityisen hyvin sellaisten kaavan A mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa R2 ja 5 R2 merkitsevät ryhmää R3, kaavan II mukaisen ketonin reaktiolla viinihapon esterin kanssa. Kaavan A mukaisia ketaa-leita, joissa R3 ja R2 ovat muita kuin 0R3, valmistetaan edullisesti näin saaduista yhdisteisät muuttamalla sopivasti ryhmää 0R3.

10 Esimerkiksi käyttämällä lähtöaineina kaavan A mu kaisia estereitä, joissa R3 ja R2 ovat ryhmiä 0R3, voidaan valmistaa vastaavia monosuoloja (esimerkiksi R3 * 0'M* ja R2 = 0R3) hydrolysoimalla osittain yhdellä ekvivalentilla emästä (esimerkiksi natriumhydroksidia) ja näistä voidaan 15 valmistaa vastaavia monohappoja (esimerkiksi R3 = OH ja R2 = 0R3) lisäämällä happoa.

Hydrolysoitaessa esterit kahdella ekvivalentilla emästä muodostuu vastaavia suoloja (R3 = R2 = joista happoa lisäämällä saadaan vapaita dikarboksyylihappoja (R3 20 = R2 = OH), joita voidaan käyttää lähtöaineina valmistetta essa muita johdannaisia, kuten mono- tai diestereitä (Rx ja/tai R2 = 0R3) tai mono- tai diamideja ((R3 ja/tai R2 = NR4R5).

Amideja saadaan myös suoraan kaavan A mukaisista 25 estereistä käsittelemällä näitä sopivalla kaavan R4R5NH

mukaisella amiinilla.

Kuten edellä mainittiin, kaavan A mukaiset yhdisteet, joissa X - H, ovat käyttökelpoisia lähtöaineina valmistettaessa kaavan A mukaisia yhdisteitä, joissa X on 30 bromi tai jodi. Tällöin kaavan A mukaiset yhdisteet, jois-' sa X on vety, halogenoidaan tunnetuilla halogenointiai- neilla, esimerkiksi bromilla, kvaternäärisillä ammonium-perhalogenideilla, kuparibromidilla, N-bromisukkinimidil-lä, pyridiini- tai pyrrolidoniperbromidilla tai analogi-35 silla jodideilla, jodilla tai vastaavilla.

3 92825

On havaittu, että halogenoimalla ketaaleita, joissa edellä olevan kaavan A tähdellä merkityillä hiiliatomeilla on kummallakin R-konfiguraatio, eli ketaaleita, jotka on valmistettu L(+)-viinihaposta tai sen johdannaisesta 5 (esim. luonnossa esiintyvästä viinihaposta), muodostuu seos epimeerisiä α-halogeeniketaaleita, joissa se epimeeri on selvästi vallitseva, jonka halogeeniin sitoutunut hiiliatomi on S-konfiguraatiossa. Kun edellä olevassa kaavassa A tähdellä merkittyjen hiiliatomien konfiguraatio pysyy 10 muuttumattomana, α-halogeeniketaalien pääasiallista epi- meeriä, joka on johdettu luonnosta esiintyvästä viinihaposta tai sen johdannaisesta, kutsutaan tästä lähtien RRS-epimeeriksi ja vähäisempää RRR-epimeeriksi.

On myös havaittu, että käyttämällä lähtöaineina 15 ketaaleita, jotka on johdettu D(-)-viinihaposta, pääasiallisen epimeerin halogeeniatomiin sitoutunut hiiliatomi on R-konfiguraatiossa.

Edellä esitetyistä seikoista on selvästi seurauksena, että kuvattu halogenointireaktio on stereoselektiivi-20 nen reaktio.

Epimeerien suhde RRS/RRR on yleensä suurempi kuin 75:25 ja useimmissa tapauksissa suurempi kuin 94:6. Substraatista ja reaktio-olosuhteista riippuen on myös mahdollista saada RRS-epimeeriä ainoana kemiallisesti puh-i 25 taana α-halogeeniketaalina, jolloin toista epimeeriä RRR, jos sitä yleensä on, on alle 1 %.

Yleensä α-halogeeniketaalien saannot ovat suurempia kuin 90 %. Halogenointireaktion stereoselektiivisyyteen liuottimen polaarisuus vaikuttaa vain vähän. Voidaan käyt-30 tää lukuisia liuottimia kuten hiilitetrakloridia, 1,2-di- | kloorietaania, klooribentseeniä, bentseeniä, tolueenia, asetonitriiliä, sykloheksaania, etyyliasetaattia, rikki-hiiltä, etikkahappoa jne. Parhaat tulokset saadaan käyttämällä liuottimia, joiden polaarisuus on pieni. Reaktio 35 voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tyydyttävin tulok- ii 9 92823 sin. Halogenointireaktion stereoselektiivisyys kasvaa reaktiolämpötilaa alentamalla. Reaktio tapahtuu vielä jopa -70 °C:ssa.

Mieluiten käytetään pieniä määriä epäorgaanista 5 happoa halogenointireaktion aloittamiseksi, joka yleensä loppuu muutamassa minuutissa. Saantojen ja stereoselektii-visyyden kannalta paras halogenointireaktio on bromaus. Mainittu reaktio suoritetaan mieluiten käyttäen bromia halogenointiaineena lämpötilassa, joka on -40 °C:sta 10 +20 °C:seen, ja liuottimissa kuten hiilitetrakloridissa, metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa ja rikkihii-lessä.

Kaavan A mukaisten ketaalien erikoislaatuiset ominaisuudet ja erityisesti niiden osoittama suuri stereo-15 spesifisyys halogenointireaktiossa olivat täysin ennalta arvaamattomia sen perusteella, mitä nyt tiedetään stereo-kemiallisesti säädellyistä reaktioista.

Riippumatta siitä, mitä edellä on sanottu, on myös tärkeätä, että kaavan A mukaiset ketaalit, joissa X = ha-20 logeeni, ovat diastereoisomeereinä, jotka voidaan helposti erottaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi jakokitey-tyksellä. Tarvittaessa on mahdollista erottaa haluttu kaavan A mukaisen ketaalin isomeeri ja suorittaa sille toi-siintumisreaktio, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarbok-25 syylihappoa melkein puhtaana optisesti aktiivisena muotona.

On myös tärkeätä huomata, että viinihapon ja este-reiden, erityisesti L(+)-viinihapon ja sen metyyli- ja etyyliesterien kauppahinta on kilpailukelpoinen glykolien 30 hinnan kanssa, joita on kuvattu ketalisoivina aineina sinänsä tunnetuissa menetelmissä, ja viinihappo johdannaisten (esterien, amidien, suolojen) valmistus ei varmasti ole kallis menetelmä.

Mahdollisuus, että kaavan A mukaisissa ketaaleissa 35 on luonteeltaan erilaisia ryhmiä, nimittäin substituentit 10 92823

Rx ja R2, antaa tilaisuuden muutella mainittujen ketaalei-den hydrofiilisiä ja lipofiilisiä ominaisuuksia laajalla alueella, polaarisia ryhmiä sisältävistä yhdisteistä (al-kalisuolat, amidit) lipofiilisiin yhdisteisiin (pitkäket-5 juisten alkoholien esterit).

Tämän laajan valintamahdollisuuden perusteella voidaan valita kaavan A mukaiset ketaalit, jotka parhaiten sopivat koe-olosuhteisiin (liuottimet, lämpötila, katalysaattorit), joita käytetään eri menetelmissä a-aryylial- 10 kaanikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmista miseksi toisiintumisreaktiolla, kuten patenttihakemuksessa 851317 on kuvattu.

Optisesti aktiivisista a-aryylialkaanikarboksyyli-hapoista, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisista op- 15 tisesti aktiivisista ketaleista, tärkein farmakologiselta kannalta on 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)-isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellä.

Siten erään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden erityisen ryhmän muodostavat ketaalit, joilla on kaava 20

R. CO H

1 \ ";c-cr H \'X'C0R- 0 0 : 25 . _ V <B) Γ-'”1 y 30 jossa ‘ Rl» R2 ja X ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, Y on vety tai bromi ja Z on vety tai metyyliryhmä; edellyttäen, että kun Z on metyyliryhmä, niin X on vety, joista voidaan valmistaa Naproxenia toisiintumisreaktiolla.

35 li „ 92823 Tähdellä merkityillä hiiliatomeilla on R-konfigu-raatio ja kun X on muu kuin vety, siihen sitoutuneella hiiliatomilla on S-konfiguraatio.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin.

5 Kaavan A mukaisten ketaalien käyttöä välituotteina a-aryy-liakaanikarboksyylihappojen valmistuksessa on kuvattu esimerkein patenttihakemuksessa 851317.

Esimerkki 1 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-10 4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus 1- (6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia (46,5 g; 0,127 mol), L(+)-viinihapon dimetyyliesteriä (300 g), tri-metyyliortoformiaattia (94 g; 0,887 mol) kuumennetaan vähitellen, kunnes kaikki aineet ovat täysin liuenneet. Sit- 15 ten lisätään metaanisulfonihappoa (1,48 g; 0,054 mol) ja saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia; se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja reaktioseos lisätään hitaasti 10-prosenttiseen Na2C03-liuokseen (500 ml). Uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaniset uutteet pestään 20 useaan kertaan vedellä.

Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään metanolista (250 ml).

Saadaan haluttu yhdiste, jolla on seuraavat ominai- : 25 suudet:

Sp. 73 - 74 °C; [a] p° = +33,04° (c = 1 %, CHC13); IR (Nujol): 1770, 1740 cm'1 (C=0 venytysvärähtely); NMR (CDCI3 - TMS, 200 MHz), δ (ppm): 0,94 (t, 3H, J - 30 7,5 Hz); 2,08 (q, 2H, J = 7,5 Hz); 3,46 (s, 3H); 3,84 (s, ] 3H); 3,90 (s, 3H); 4,86 (2H, ABq, Δυ = 10,80; J = 6 Hz); 7,1 - 7,9 (m, 6H).

Esimerkki 2 2- etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani- 35 4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyyliesterin valmistus l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia (20,0 g; 12 92823 0,093 mol), L(+)-viinihapon dietyyliesteriä (160 g) ja trietyyliortoformiaattia (37 g; 0,25 mol) kuumennetaan hitaasti, kunnes aineet ovat täysin liuenneet.

Lisätään metaanisulfonihappoa (0,68 g; 0,007 mol) 5 ja liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti.

Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään 10-prosenttiseen Na2C03-liuokseen (250 ml) voimakkaasti sekoittaen. Uutetaan CH2Cl2:lla ja orgaaniset uutteet pestään useaan kertaan vedellä.

10 Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa.

Raakatuote kuumennetaan asteittain 180 °C:seen (ulkoinen haude) 0,1 mmHg:n paineessa.

Saadaan haluttu yhdiste (33,6 g; 0,084 mol; saanto 15 90 %), jolla on seuraavat ominaisuudet: [a] o° = +20,59° (c * 1 %, CHC13); IR (Neat): 1770, 1740 cm'1 (C=0 venytysvärähtely); 1H-NMR (CDC13 - TMS), δ (ppm): 0,95 (t, 3H, J = 6,4 Hz); 1,02 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,3 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 2,08 20 (q, 2H, J = 6,4 Hz); 3,9 (s, 3H); 3,88 (dq, 2H, J = 11 Hz, J = 7,3 Hz); 4,30 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 4,82 (ABq, 2H, J = 5,94 Hz); 7 - 8 (6H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 3 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-25 4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmistus

Seosta, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-teriä (4,68 g; 12,5 mmol), NaOH:a (1 g; 24 mmol) ja vettä (50 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia.

30 Reaktioseos suodatetaan ja vesifaasi tehdään hap pamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1.

Sitten se uutetaan dietyylieetterillä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:lla. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, minkä jälkeen saadaan 35 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4( R), » 13 92823 5(R)- dikarboksyylihappo (3,46 g; 10 mmol), saanto 80 %, sp. 100 - 102 °C.

1H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS) , 6 (ppm): 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,07 (q, 2H, J = 7 Hz); 3,86 (s, 3H); 4,78 (2H, 5 ABq, Δ υ = 4,2; J = 5,8 Hz); 7,0 - 8,0 (6H, aromaattiset protonit).

Esteröimällä saadun yhdisteen näyte diatsometaanil-la dietyylieetterissä saadaan alkuperäinen metyyliesteri, jolla on samat 1H-NMR, IR, sp. ja [a] kuin esimerkissä 1 on 10 esitetty.

Esimerkki 4 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R), 5(R) -dikarboksyylihapon di-isopropyyliesterin valmistus 15 1-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia (10,3 g; 0,048 mol), L(+ )-viinihapon di-isopropyyliesteriä (94 g) ja trietyyliortoformiaattia (7,57 g; 0,071 mol) kuumennetaan asteittain, kunnes aineet ovat täysin liuenneet.

Sitten lisätään metaanisulfonihappoa (0,37 g; 20 0,0039 mol) ja liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia (liuoksen lämpötila 90 °C). Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään hitaasti 10-prosenttiseen Na2C03-liuok-seen (100 ml) voimakkaasti sekoittaen.

Uutetaan CH2Cl2:lla ja orgaaniset uutteet pestään 25 useaan kertaan vedellä (100 ml).

Orgaaninen £aasi kuivataan Na2S04:lla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 94 g raakatuotetta. Raakatuote kuumennetaan sitten hitaasti 220 °C:seen (ulkoinen haude) 0,2 - 0,3 mmHg:n paineessa.

30 Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla (eluentti heksaanirdietyylieetteri 85:15), jolloin saadaan 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon di-isopropyyliesteri (14,2 g; 0,022 mol; saanto 69 %).

35 IR (Neat): 1780, 1740 cm'1 (OO venytysvärähtely); 14 92823 1H-NMR (CDClj - TMS) (200 MHz), 6 (ppm): 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 0,96 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,29 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 3,8 (s, 3H); 4,75 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,79 (q, 1H, J = 6,4 Hz); 5,14 (ept., 1H, J = 5 6,4 Hz); 7 - 8 (m, 6H).

Esimerkki 5 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(S),5(S)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus 1- (6-metoksi-2-naftyyli)propan-1-onia (20 g; 0,093 10 mol), D(-)-viinihapon dimetyyliesteriä (129 g) ja trime- tyyliortoformiaattia (29 g; 0,27 mol) kuumennetaan vähitellen, kunnes aineet ovat täysin liuenneet. Sitten lisätään metaanisulfonihappoa (0,74 g; 7,7 mol) ja liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen (84 °C:ssa) 1 tunti; se 15 jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja seos kaadetaan hitaasti 10-prosenttiseen Na2C03-liuokseen (250 ml) voimakkaasti sekoittaen. Seos uutetaan CH2Cl2:lla (250 ml) ja orgaaniset uutteet pestään vedellä.

Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja liuotin 20 haihdutetaan alennetussa paineessa.

Raakatuotetta (40,3 g) kuumennetaan vähitellen 180 °C:seen 0,1 - 0,5 mmHg:n paineessa sekoittaen.

Jäännös (33,3 g) kiteytetään metanolista (100 ml), jolloin saadaan haluttu yhdiste (23,7 g; 0,0635 mol, saan-25 to 68 %), jolla on seuraavat ominaisuudet:

Sp. 72 - 73 °C; [a] 1° = -34,0° (c = 1 %, CHCI3); IR (Nujol): 1770, 1740 cm-1 (C=0 venytysvärähtely); ^-NMR (CDCI3 - TMS) (200 MHz): tulokset ovat samat kuin 30 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterille on esitetty esimerkissä 1.

Esimerkki 6 2- etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani- 35 4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia (465 g; 2,17 li 16 92823 ^-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz), δ (ppm): 0,84 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 1,8 (t-ept, 1H, JCH-CH = 6'5 Hz' JCH-CH = 7'1 Hz)' 1'97 (Qr 2H, J = 7.5 Hz); 2,41 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 5 3H); 4,78 (AB, 2H, J = 5,7 Hz); 7 - 7,4 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 8 2-(1-bromietyyli)-2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]- l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-10 terin diastereoisomeerien valmistus

Liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-[4-(2-metyylipropyyli )fenyyli] -1,3-dioksolaani-4(R), 5(R ) -dikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (7,0 g; 20 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (70 ml) ja josta on poistettu happi ja johon on lisätty 15 bromivetyhappoa (0,324 g; 4 mmol), lisätään tipoittain I tunnin aikana inertissä atmosfäärissä +15 eC:ssa bromin (3,20 g; 20 mmol) liuos 1,2-dikloorietaanissa (7,0 ml), joka on sitä ennen tehty hapettomaksi.

Seosta pidetään 15 °C:ssa vielä yksi tunti, kaade-20 taan sitten voimakkaasti sekoittaen 10-%:iseen NaC03:n vesiliuokseen, uutetaan CH2Cl2:lla, orgaaniset uutteet kuivataan Na2S04:llä ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Näin saatu jäännös eluoidaan silikageelipylväästä (eluentti heksaanirdietyylieetteri 8:2), jolloin saadaan haluttujen • 25 diastereoisomeerien seos, jotka merkitään yhdisteiksi 11 ja 12, 77 %:n saannolla. HPLC:llä määritetty yhdisteiden II ja 12 suhde on 88:12.

XH-NMR (CDClj - TMS), (200 MHz):

Diastereoisomeeri 11 (RRS): 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J * 30 6,4 Hz); 1,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,84 (t-ept, 1H, JCH-CH * 6'4 Hz' JCH-CH = 7,1 Hz); / 2,45 (d, 2H, J * 7.1 Hz); 3,53 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,38 (q, 1H, J - 7.1 Hz); 4,9 (AB, 2H, J = 5,9 Hz); 7 - 7,4 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit).

35 Diastereoisomeeri 12 (RRR): 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J = •« 15 92825 mol), L(+)-viinihapon dimetyyliesteriä (773 g; 4,34 mol) ja trimetyyliortoformiaattia (461 g; 4,34 mol) kuumennetaan vähitellen, kunnes seos liukenee täydellisesti. Liuokseen lisätään metaanisulfonihappoa (15 g; 0,155 mol).

5 Reaktioseosta pidetään 100 °C:ssa 4 tuntia ja tislataan haihtuvat yhdisteet pois (noin 400 g).

Sitten seos jäähdytetään 50 °C:seen ja kaadetaan hitaasti ja samalla sekoittaen 10-prosenttiseen Na2C03:n vesiliuokseen (5 1). Uutetaan CH2Cl2:lla ja orgaaninen uute 10 pestään vedellä ja kuivataan Na2S0«. Haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa saadaan jäännös, joka HPLC-analyysin perusteella sisältää haluttua yhdistettä (743 g; saanto 91,6 %).

Analyyttisesti puhdas yhdiste saadaan kiteyttämällä 15 1,3 lista metanolia (672 g; 1,8 mol; saanto 82,8 %). Yh disteen ominaisuudet ovat samat kuin esimerkissä 1 on esitetty.

Esimerkki 7 2-etyyli-2- [4- (2-metyylipropyyli) fenyyli] -1,3-di-20 oksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus L( + )-viinihapon dimetyyliesteriä (206 g; 1,16 mol), 1-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propan-l-onia (110 g; 0,58 mol) ja trimetyyliortoformiaattia (122,7 g; 1,16 mol) kuu-, 25 mennetaan vähitellen, kunnes kaikki aineet ovat liuenneet täysin (50 °C). Liuokseen lisätään metaanisulfonihappoa (3,9 g; 0,04 mol).

Reaktioseos kuumennetaan 85 “Öiseen ja sitä pidetään tässä lämpötilassa 2 tuntia, jäähdytetään sitten huo-30 neen lämpötilaan ja jatketaan kuten esimerkissä 1. Raaka-' tuote (210 g) eluoidaan silikageelipylväästä (eluentti heksaaniidietyylieetteri 8:2), jolloin saadaan haluttu yhdiste (175,2 g; 0,501 mol; saanto 86,5 %), jolla on seu-raavat ominaisuudet: 35 IR (Neat): 1730 - 1760 cm'1 (C=0 venytysvärähtely);

II

17 92823 6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, J * 7,1 Hz); 1,87 (t-ept, 1H, JCH-CH = 6'4 Hz' JCH-CH = 7,1 Hz); 2,53 (d, 2H, J = 7.1 Hz); 3,6 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,41 (q, 1H, J - 7.1 Hz); 4,85 (AB, 2H, J = 6,5 Hz); 7 - 7,4 (AA’BB’, 4H, 5 aromaattiset protonit).

HPLC-analyysit on suoritettu seuraavissa olosuhteissa: Hawlett Packard-laite malli 1090, jossa on UV-detektori, jonka aallonpituus on säädettävä (malli 1040 DAD). Analyyttiset olosuhteet: 10 - pylväs BROWNLEE LABS RPS (5 μ) koko 250 mm x 4,6 mm (si- sähalkaisija) - liuotin A: kahdesti tislattu vesi - liuotin B: asetonitriili:metanoli 40:60 - virtausnopeus: 2 ml/min 15 - liuottimen B prosentuaalinen osuus: 54 %

- pylvään lämpötila: 50 °C

- aallonpituus (χ): 222 nanometriä - injektio: 4 μΐ liuosta, jossa on 0,5 mg/ml yhdistettä asetonitriili:metanoliseoksessa 40:60 20 - retentioajat: diast. 11: 22,61 min; diast. 12: 23,63 min.

Esimerkki 9 2 - (1-bromietyyli) -2- [4 - (2-metyylipropyyli) -fenyy-li]-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihaponvalmistus . 25 Liuos, jossa on diastereoisomeerejä 11 ja 12 (katso esimerkki 8) (10 g; 0,0233 mol) metyleenikloridissa (20 ml), lisätään tipoittain liuokseen, jossa on natriumhyd-roksidia (1,87 g; 0,0466 mol) vedessä (25 ml) ja metano-lissa (100 ml) ja jota pidetään sekoittaen 20 °C:ssa.

30 Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 1 tunti. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan veteen (100 ml) ja tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä HC1:llä.

Seosta uutetaan dietyylieetterillä ( 3 x 50 ml).

35 Orgaanista faasia uutetaan 10-%:isella natriumbikarbonaat- 92823 18 tiliuoksella (3 x 50 ml). Alkalinen liuos tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä HCl:llä ja uutetaan dietyyli-eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alenne-5 tussa paineessa, jolloin saadaan raakatuote (8,3 g; happo-analyysi 92 %; saanto 81 %).

Diatsometaanilla esteröidyn näytteen HPLC-analyysi osoittaa kahden stereoisomeerin 13 ja 14 suhteeksi 87:13. 1H-NMR (CDC13 - TMS), 6 (ppm): 10 Diastereoisomeeri 13 (RRS), δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, 1H, JCH-CH = 6'4 Hz' JCH-CH = 7 Hz); 2'55 (d' 2H' J = 7 Hz); 4.42 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,88 (AB, 2H, J = 6,4 Hz); 7 - 7.4 (ΑΑ'ΒΒ', 4H, aromaattiset protonit); 8,2 (s, 2H).

15 Diastereoisomeeri 14 (RRR), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 1,58 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, 1H, JCH-CH " 6'4 Hz' JCH-CH = 7 Hz); 2,55 (d' 2H' J = 7 Hz); 4.42 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,8 (AB, 2H, J = 6,4 Hz); 7 - 7,44 (ΑΑ’ΒΒ', 4H, aromaattiset protonit); 8,2 (s, 2H).

20 Esimerkki 10 2-etyyli-2- (6-hydroksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus l-(6-hydroksi-2-naftyyli)propan-l-onin (25 g; 0,125 mol), 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dimetyyliesterin \ 25 (178 g; 1 mol), trimetyyliortoformiaatin (54 g, 0,51 mol) ja metaanisulfonihapon (0,84 g; 0,088 mol) seosta kuumennetaan 70 eC:ssa argonatmosfäärissä ja sekoittaen 4 tuntia.

Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaa-30 detaan 10-prosenttiseen Na2C03:n vesiliuokseen (400 ml) ja . uutetaan dietyylieetterillä (4 x 50 ml). Yhdistetyt orgaa niset uutteet pestään vedellä (3 x 150 ml), kuivataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa.

Kun raakatuote on puhdistettu pylväskromatografial-35 la (silikageeli, eluentti heksaani:dietyylieetteri 1:1), saadaan puhdas 2-etyyli-2-(6-hydroksi-2-naftyyli)-l,3-di-

II

19 92823 oksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri (17 g) öljynä.

XN-NMR (90 MHz, CDC13 - TMS, 200 MHz), 6 (ppm): 1,93 (3H, t, J = 6,5 Hz); 2,10 (2H, q, J = 6,5 Hz); 3,43 (3H, s); 5 3,80 (3H, s); 4,83 (2H, ABq, Δ υ = 6,7; J = 6 Hz); 6,0 (1H, s, OH); 7,07 - 7,85 (6H, m).

Esimerkki 11 2- (1-bromietyyli) -2- ( 5-bromi-6-hydroksi-2-naf tyyli) -1, 3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-10 liesterin valmistus

Bromin (5,12 g; 32 mmol) liuos hiilitetrakloridissa (5 ml) lisätään tipoittain 10 minuutin aikana argonatmos-fäärissä ja 15 eC:ssa 2-etyyli-2-(6-hydroksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-15 teriin (6 g; 16 mmol) hiilitetrakloridissa (60 ml). Reak-tioseosta pidetään 15 °C:ssa 2 tuntia ja kaadetaan 5-%:iseen natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (200 ml). Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa.

20 Reaktioseoksen pylväskromatografiällä tapahtuneen puhdistuksen jälkeen (silikageeli, heksaani:dietyylieet-teri 1:1) saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-hydrok-si-2-naftyylli )-1,3-dioksolaani-4(R), 5( R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (8 g; 15 mmol; saanto 93 %) kiin-, 25 teänä aineena.

Diastereoisomeerien suhde (17:18) on 90:10 (määritetty 1H-NMR:llä ja HPLCillä). Sp. = 116 - 117 eC.

^-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), 6 (ppm):

Diastereoisomeeri 17 (RRS) 30 1,66 (3H, d, J = 7 Hz); 3,52 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,48 (1H, q, J = 7 Hz); 4,96 (2H, ABq, Δ υ = 27,80, J =6,1 Hz); 7.2 - 8,0 (5H, m).

Diastereoisomeeri 18 (RRR) 1,62 (3H, d, J = 7 Hz); 3,56 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,48 35 (1H, q, J = 7 Hz); 4,90 (2H, ABq, Δ υ = 35,44, J = 6.3 Hz); 7,2 - 8,0 (5H, m).

« 20 92823

Diastereoisomeerinen suhde [17 (RRS):18 (RRR)] on 90:10, joka varmistetaan muuttamalla yhdiste 2-(1-bromietyyli)- 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R ), 5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomee-5 rien 3 ja 4 seokseksi seuraavan menetelmän mukaisesti:

Seosta, jossa on mainittua yhdistettä (0,52 g; 1 mmol), kaliumkarbonaattia (1,38 g; 10 mmol), metyylijodi-dia (0,426 g; 3 mmol) ja asetonia (10 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja 10 konsentroidaan vakuumissa. Näin saatu jäännös on 2-(1-bromietyyli )-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaa-ni-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien seos suhteessa [(RRS):4(RRR)] 90:10 (määritetty 1H-NMR:llä ja HPLC:llä).

15 Esimerkki 12 2- (1-bromietyyli)-2- (5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli) -1, 3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihaponvalmistus Diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 90:10 (katso esimerkki 11) (5,6 g; 0,0108 mol), vettä (52 ml), 20 metanolia (30 ml) ja 10-%:ista (paino/tilavuus) natriumbikarbonaatin vesiliuosta (11,5 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia.

Reaktioseos tehdään sitten happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutetaan dietyylieetterillä. Yhdis-25 tetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kuivataan nat-riumsulfaatilla.

Vakuumissa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan diastereoisomeerejä 19 ja 20 suhteessa (19:20) 92:8 (4,8 g; 0,0098 mol; saanto 90 %).

30 1H-NMR (90 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):

Diastereoisomeeri 19 (RRS): 1,66 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,63 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,93 (2H, ABq, Δ υ = 16,42, J = 6,5 Hz); 7,23 - 8,15 (m, 5H); 8,27 (1H, leveä).

21 92823

Esimerkki 13 2-(4-kloorifenyyli)-2-(2-metyylipropyyli)-1,3-diok-solanyyli-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus 5 Seosta, jossa on l-(4-kloorifenyyli)-3-metyylibuta- no-l-onia (40,0 g; 0,204 mol), 2(R),3(R)-dihydroksimeri-pihkahapon dimetyyliesteriä (72,4 g; 0,407 mol), kuumennetaan vähitellen, kunnes aineet ovat täysin liuenneet (60 eC). Metaanisulfonihappoa )1,4 g; 0,015 mol) lisätään 10 liuokseen, joka sitten kuumennetaan 75 eC:seen. Kolmen tunnin reaktioajan jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan 10-prosenttiseen natriumbikarbonaat-tiliuokseen (250 ml) voimakkaasti sekoittaen. Vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla (2 x 250 ml) ja orgaaniset 15 uutteet pestään vedellä (2 x 400 ml). Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:llä, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös (68,7 g) kromatogra-foidaan silikageelillä (eluentti heksaaniidietyylieetteri 8:2).

20 Näin saadaan 2-(4-kloorifenyyli)-2-(metyylipropyy- li)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-liesteri (41 g; 0,115 mol; saanto 56,4 %). Sp. 40 °C.

[a] p° = +21,6° (c = 1 %, CHC13); IR (Nujol): 1770 - 1740 cm'1 (C=0 venytysvärähtely); . 25 ^-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS) δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,9 Hz); 1,67 (m, 1H, JCH_CH - 6,9 Hz); 1,86 (AB-osa ABX-systeemissä, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,74 (ABq, 2H, J = 6,0 Hz); 7,2 - 7,4 (AA'BB', 4H aromaattiset protonit) .

30 Esimerkki 14 2-(1-bromi-2-metyy1ipropyy1i)-2-(4-kloori fenyyli)- l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus

Bromin (8,06 g; 0,05 mol) liuos 1,2-dikloorietaa-35 nissa (18 ml) lisätään 1 tunnin 15 minuutin aikana liuok- e * 22 92823 seen, jossa on 2-(4-kloorifenyyli)-2-(2-metyylipropyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-teriä (18,0 g; 0,05 mol) 1,2-dikloorietaanissa (180 ml), johon on aiemmin lisätty metaanisulfonihappoa (3,6 g; 5 0,038 mol), ja reaktioseosta sekoitetaan inertissä atmos fäärissä +15 °C:ssa. Tunnin seisotuksen jälkeen 15 °C:ssa seos kaadetaan 10-%:iseen natriumkarbonaattiliuokseen (400 ml) voimakkaasti sekoittaen ja uutetaan metyleeniklo-ridilla (2 x 250 ml). Orgaaninen faasi pestään vedellä 10 (2 x 400 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla.

Kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa saadaan jäännös (20,5 g), joka sisältää 2-(l-bromi-2-me-tyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-1,3-dioksolaani-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kaksi diastereo-15 isomeeriä, joita tässä kutsutaan diastereoisomeereiksi 21 ja 22, suhteessa (21:22) 97:3 (suhde on määritetty 'H-NMR-analyysillä (300 MHz) ja varmistettu HPLC-analyysillä). Kiteyttämällä N-heksaanista (60 ml) saadaan diastereoiso-meeria 21 (13,6 g; 0,031 mol; saanto 62,5 %), joka on to-20 dettu puhtaaksi 1H-NMR-analyysillä (300 MHz). aH-NMR (300 MHz) (CDC13 - TMS):

Diastereoisomeeri 21 (RRS): 0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 1,70 (m, 1H, JCH_CH * 1,8 Hz, jch_Ch3 = 6,6 Hz, jch_Ch3 “ t* 25 6,9 Hz); 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H), 4,28 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 4,87 (ABq, 2H, J = 6,2 Hz); 7,3 - 7,5 (AA'BB', 4H aromaattiset protonit).

HPLC-analyysit suoritettiin seuraavissa olosuhteissa: Hewlett Packardin laite malli 1090, jossa on UV-detek-30 tori, jonka aallonpituutta voidaan säätää (malli 1040 . DAD).

Analyyttiset olosuhteet: - Brownlee-pylväs LABS RP 8 (5 μ rakeet); 250 x 4,6 mm (sisähalkaisija) 35 - Liuotin A: kahdesti tislattu vesi 23 92823 - Liuotin B: metanoli - Virtausnopeus: 1,7 ml/min - Liuottimen B osuus: 63 %

- Pylvään lämpötila: 40 °C

5 - Aallonpituus (λ): 230 nanometriä - Injektio: 5 μΐ liuosta, joka sisältää 0,5 mg/ml yhdistettä metanolissa - Retentioajat:

Diastereoisomeeri 21: 11,71 minuuttia 10 Diastereoisomeeri 22: 12,85 minuuttia.

Esimerkki 15 2-(1(S)-bromi-2-metyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyy-li)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihaponvalmistus

Diastereoisomeeri 21:n (10 g; 23 mmol) liuos di-15 kloorimetaanissa (10 ml) lisätään tipoittain 20 eC:ssa natriumhydroksidin (2 g; 50,6 mmol) liuokseen vedessä (25 ml) ja metanolissa (100 ml). Reaktioseosta pidettiin 20 eC:ssa 1 tunti ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Lisättiin vettä (100 ml. Näin saatu liuos tehtiin 20 happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin di-etyylieetterillä (3 x 75 ml). Orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 x 75 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 75 ml). Yh-' 25 distetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(1-( S)-bromi-2-metyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihappoa (diastereoisomeeriä 23) 30 (7,2 g; 19,8 mmol; saanto 86 %).

1H-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):

Diastereoisomeeri 23 (RRS) 0,92 (d, 3H, J - 6,6 Hz); 0,98 (d, 3H, J = 6,2 Hz); 1,58 (m, 1H, JCH_CH -1»8 Hz» JCH-CH3 = 6,6 Hz, jCH-CH3 " 35 6,2 Hz); 4,37 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 4,86 (ABq, 2H, J - 24 92823 6,2 Hz); 7,36 - 7,46 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit). Yhden diastereoisomeerin läsnäolo varmistettiin HPLC-ana-lyysillä, joka suoritettiin vastaavan dimetyyliesterin (diastereoisomeeri 21) näytteestä, joka oli valmistettu 5 reaktiolla diatsometaanin kanssa.

Esimerkki 16 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon N,N,Ν’,N'-tetraetyyliamidin valmistus 10 Seosta, jossa oli 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyy- li)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-liesteriä (9,36 g; 25 mmol), dietyyliamiinia (25 ml) ja vettä (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla huoneen lämpö-15 tilassa alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin di- etyylieetteriä (50 ml) ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1 tunti; sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja suodos kuivattiin alennetussa paineessa. Näin saatiin 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyy-20 li)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon tetra- etyyliamidia (11 g; 24 mmol; saanto 96 %).

Sp. 108 - 112 °C; XH-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm): 0,83 (t, 3H, J -7 Hz); 1,11 (t, 12H, J = 7 Hz); 2,00 (q, 2H, J = 7 Hz); * 25 2,79 (q, 8H, J - 7 Hz); 3,83 (s, 3H); 4,32 (2H, ABq, Δ.υ - 17,8, J = 8 Hz); 6,9 - 7,8 (6H, aromaattiset protonit).

IR (Nujol): 1605, 1630 (C=0 venytysvärähtely).

II

Claims (3)

1. 92823 25
2. 1. Optisesti aktiiviset ketaalit, joilla on kaava R-,-CO H -C\ H-^ / l^COR- / \ 2 <A> 0 o Ar—-^C ^. - CH R 10 | X jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli, 6-hydroksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-(2-metyylipropyyli)fenyyli; 15. on haarautumaton tai haarautunut CM-alkyyli; R, ja R2 ovat samat tai erilaiset ja merkitsevät hydroksia tai ryhmää 0"M+, 0R3 tai NR4RJ, joissa M+ on alkalimetalli- kationi ja R3, R4 ja R5 ovat samat tai erilaiset ja merkit sevät haarautumatonta tai haarautunutta CM-alkyyliä; ja 20 X on vety, bromi tai jodi, ja tähdellä merkityillä hiiliatomeilla on molemmilla (R)-tai (S)-konfiguraatio; edellyttäen, että kun Ar on 6-met-oksi-2-naftyyli tai 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli, niin X .. on vety. ‘25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset optisesti aktii viset ketaalit, joilla on kaava R..C0 h 1 \ * * / c-cr H \^C0R, : 30 o o 2 \c/ (B) ^ιϋιΘΓ r_c,i
3. 35 Z-° • Y 26 92823 jossa R1# R2 ja X ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, Y on vety tai bromi ja Z on vety tai metyyliryhmä; edellyttäen, että kun Z on metyyliryhmä, niin X on vety. 1 · il 27 92823