FI93642B - Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Description

Ο 7 f. A O

Menetelmä optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyy-lihappojen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 911886 5 Tämä keksintö koskee optisesti aktiivisten a-aryy- lialkaanikarboksyylihappojen valmistusmenetelmää, jossa muodostetaan ensin optisesti aktiivinen ketaali ja tämä saatetaan toisiintumaan kahdessa vaiheessa mainituksi hapoksi .

10 On hyvin tunnettua, että a-aryylialkaanikarboksyy- lihapot muodostavat suuren ryhmän, joista monet ovat hyödyllisiä tulehduksia ehkäisevinä ja kipua poistavina lääkkeinä .

Näiden joukosta voidaan mainita 2-(4-isobutyyli-15 fenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Ibuprofenin nimel lä, 2-(3-fenoksifenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Fenoprofenin nimellä, 2-(2-fluori-4-difenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Flurbiprofenin nimellä, 2—([4—(2— tienyylikarbonyyli)-fenyyli]propionihappo, joka tunnetaan 20 Suprofenin nimellä, 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihap po, jonka S(+)-isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellä ym.

Toinen ryhmä α-aryylialkaanikarboksyylihappoja on hyödyllisiä pyretroidi-insektisidien synteesin välituotteina, joiden joukosta voidaan mainita 2-(4-kloorifenyy-25 li)-3-metyylivoihappo ja 2-(4-difluorimetoksifenyyli)-3- metyy1ivoihappo.

Monilla α-aryylialkaanikarboksyylihapoilla on ainakin yksi asymmetriakeskus karboksyyliin nähden a-asemassa olevassa hiiliatomissa ja sen vuoksi ne ovat stereoisomee-30 rien muodossa. Usein yhteen isomeeriin (enantiomeeriin) liittyy huomattavasti suurempi biologinen aktiivisuus.

Erityisen selvä esimerkiksi on 2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-propionihappo, jonka S(+)-enantiomeerillä (Naproxe-nilla) on selvästi voimakkaammat farmakologiset ominaisuu-35 det kuin R(-)-enantiomeerilla tai niiden raseemisella seoksella.

07 C A O

2

Viime aikoina kuvattujen menetelmien joukosta α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi mielenkiintoisimpia ovat ne, joihin kuuluu ketaaliryhmien suhteen α-asemassa substituoitujen alkyyli-aryyliketaalien 5 toisiintuminen.

Voidaan mainita menetelmät, jotka on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), 35305 (Blashim), no. 89711 (Blashim) ja 101124 (Zambon), IT-patenttihakemuk-sissa 21841 A/82 (Blashim ja CNR), 22760 A/82 (Zambon) ja 10 19438 A/83 (Zambon) ja julkaisussa Chem. Soc. Perkin I.

11, 2575 (1982).

Kaikissa näissä menetelmissä saadaan enemmän tai vähemmän tarkoituksenmukaisesti a-aryylialkaanikarboksyy-lihappoja raseemisina seoksina.

15 Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli- happojen valmistus voidaan suorittaa erottamalla näin saaduista raseemisista seoksista isomeerit toisistaan tavanomaisilla menetelmillä, so. optisesti aktiivisilla emäksillä, tai suorittamalla edellä mainittu toisiintumisreaktio 20 optisesti aktiivisilla ketaaleilla, joita on valmistettu EP-hakemusjulkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) kuvatuilla menetelmillä.

Kaikissa yllä mainituissa menetelmissä käytetään lähtöaineena α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmista-25 miseksi ketaaleja, joita on saatu saattamalla aryylialkyy-liketonit reagoimaan alifaattisten alkoholien tai glykolien kanssa.

Nyt on keksitty optisesti aktiivisten a-aryylial-kaanikarboksyylihappojen valmistusmenetelmä, jossa käyte-30 tään välituotteina jäljempänä määriteltyjä kaavan I mukaisia kiraalisia, enantiomeerisesti puhtaita aryylialkyyli-ketonien ketaaleita, joiden ketaaliryhmässä on kaksi asymmetristä keskusta, jotka ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa. Tällä menetelmällä saadaan a-aryylial-35 kaanikarboksyylihappoja, joilla on joko yhtä suuri tai il 93642 3 suurempi optinen puhtaus välituotteina käytettyihin ketaa-leihin verrattuna.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmista-5 miseksi, joilla on kaava

Ar-CH-COOH

H

jossa Ar on naftyyli, joka on substituoitu 6-asemassa CM-10 alkoksiryhmällä ja jonka 5-asemassa on vety tai halogeeni-atomi, tai Ar on fenyyli, joka on substituoitu 4-asemassa CM-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, ja R on CM-al-kyyli.

Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vai-15 heessa valmistetaan stereoselektiivisesti alkyyliaryylike- taali, jolla on kaava (I)

R -CO H

1 \ * */ < 20 H o i C0-R2 (T)

X

kr CH-R

X

25 jossa Ar ja R ovat edellä määritellyt; R, ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksiryhmää tai ryhmää OR3 tai N(R3)2, joissa R3 on CM-alkyyliryhmä; ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai hydroksi-, CM-alkanoyylioksi-, CM-alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä; ja 30 tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa, ja kaavan (I) mukainen ketaali on ryhmään X liittyneen hiiliatomin suhteen epimeerien muodossa, saattamalla L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla on kaava 4 93642 * *

Ri-CO-CH-CH-CO-R,

1 I I

_ OH OH

5 jossa R! ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan a) ketonin kanssa, jolla on kaava

Ar-CO-CH-R

| (II)

10 X

jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, happokata-lyytin ja ortoesterin läsnäollessa lämpötilassa 50 - 90 ° C, tai tislaamalla ketalisoinnissa muodostunut vesi pois atseotrooppisesti sopivan orgaanisen liuottimen läsnäol-15 lessa, tai b) ketaalin kanssa, jolla on kaava RO /OR6 5 \ / c 20 / \ (III)

Ar CH-R

x jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 ja R$ 25 merkitsevät CM-alkyyliryhmää, inerttikaasuatmosfäärissä happokatalyytin läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa lämpötilassa 20 - 125 °C, ja haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = 0R3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on OH, 30 käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä huoneenlämpötilassa vesipitoisessa väliaineessa ja säätämällä sen jälkeen pH arvoon 1, tai haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = OR3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on N(R3)2/ käsittele-35 mällä sitä kaavan R3NH mukaisella amiinilla vesipitoisessa ; väliaineessa huoneenlämpötilassa.

„ 93642

D

Näin saatu kaavan I mukainen ketaali saatetaan keksinnön mukaisessa menetelmässä toisiintumaan edellä mainituksi α-aryylialkaanikarboksyylihapoksi kahdessa vaiheessa orgaanisessa väliaineessa, joka ei sisällä alkoho-5 leja eikä glykoleja, lievissä olosuhteissa, jolloin erotetaan välituote, jolla on kaava R CO-R, i i 1

Ar-CH-COO-CH-CH-R1() (V) 10 co-r2

Kun X kaavassa I on C^-alkanoyylioksiryhmä, se voi olla esimerkiksi asetoksi. Aryylisulfonyylioksiryhmä X tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -0-S02-R7 jossa R7 on 15 edullisesti C6-C20-alkyyliaryyliryhmä. Erityisiä esimerkkejä CM-alkyylisulfonyylioksi- ja aryylisulfonyylioksiryhmistä X ovat mesylaatti, bentseenisulfonaatti ja tosylaatti.

Edellä mainittu menetelmävaihe (a), so. kaavan II mukaisen ketonin ketalisaatio L(+)- tai D(-)-viinihapolla 20 tai sen johdannaisella, suoritetaan kuumentamalla happo-katalyytin tai ortoesterin läsnäollessa; vaihtoehtoisesti ketaalinmuodostuksessa syntyvä vesi tislataan atseotroop-pisesti sopivan orgaanisen liuottimen kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin tai heptaanin läsnäollessa.

25 Tämä menetelmä on erityisen sopiva kaavan I mukais ten ketaalien valmistamiseksi, joissa Rj ja R2 ovat samoja tai erilaisia OR3-ryhmiä. Käyttämällä tällaisia ketaaleita lähtöaineina on mahdollista valmistaa kaikkia ketaaleita, joissa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yh-, 30 teydessä on esitetty.

Esimerkiksi hydrolysoimalla kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa R, = R2 = OR3, yhdellä ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia), saadaan vastaavia monosuolo-ja (esim. R! = 0H+, R2 = 0R3) ; näistä viimeksimainituista 35 valmistetaan vastaavia monohappoja (esim. R, = OH, R2 = 0R3) lisäämällä happoa.

6 g 7 c. a o

Hydrolysoimalla ketaaleita, joissa R! = R2 = 0R3, kahdella ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia) saadaan vastaavia suoloja (esim. Ri = R2 = 0'M+) , joista saadaan happoa lisäämällä vastaavia dikarboksyylihappo-5 johdannaisia (R, = R2 = OH). Nämä viimeksimainitut voidaan helposti muuntaa muiksi johdannaisiksi kuten estereiksi (esim. R, ja/tai R2 = 0R3) tai amideiksi.

Amidijohdannaisia voidaan valmistaa myös suoraan kaavan I mukaisista ketaaleista, joissa R, = R2 = 0R3/ saat-10 tamalla ne reagoimaan sopivan kaavan R,R5NH mukaisen amiinin kanssa.

Vaihtoehtoisessa kaavan I mukaisen ketaalin valmistuksessa (b) eli kaavan III mukaisen ketaalin trans-ketalisaatioreaktiossa mainitun L(+)- tai D(-)-viinihapon 15 tai sen johdannaisen kanssa käytetään happokatalyyttiä.

Sopivia happokatalyyttejä ovat epäorgaaniset tai sulfoni-hapot. Tässäkin tapauksessa on mahdollista muunnella R,:n ja R2:n merkityksiä kuten edellä on esitetty. Sekä kaavan II mukainen ketoni että kaavan III mukainen ketaali ovat 20 tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä. On huomionarvoista, että tähdellä merkityillä hiiliatomeilla kaavan I mukaisessa ketaa-lissa on valmistusmenetelmästä riippumatta sama konfiguraatio kuin lähtöaineena käytetyllä viinihapolla eli ne 25 ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa.

On varsin yllättävästi havaittu, että reaktiot kaavan I mukaisten ketaalien valmistamiseksi edellä esitetyllä menetelmällä (a) sekä menetelmällä (b) ovat stereoiso-meerejä synnyttäviä ja reaktio-olosuhteista riippuen ne 30 voivat olla myös steroselektiivisiä siinä mielessä, että ne tuottavat kaavan I mukaisten ketaalien seoksen, jossa toinen kahdesta epimeeristä (X-ryhmään sitoutuneen hiili-atomin suhteen) on vallitseva tai voimakkaasti vallitseva. Valitsemalla sopiva kaavan II mukainen ketoni ja sopiva 35 viinihappojohdannainen on mahdollista valmistaa pääasiassa 7 93642 haluttua optisesti aktiivista epimeeriä. On selvää, että käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista jo optisesti aktiivista ketonia on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa näiden kahden epimeerin suhde on 5 korkeampi kuin alkuperäisten ketonien enantiomeerien suhde.

Riippumatta siitä, mitä edellä on kerrottu, on myös tärkeätä, että kaavan I mukaiset ketaalit ovat epimeerei-nä, joita voidaan helposti rikastaa tai jotka voidaan 10 erottaa tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi kiteyttämällä.

On siten mahdollista erottaa kaavan I mukaisen ke-taalin haluttu epimeeri ja suorittaa toisiintuminen, jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen a-aryylialkaa-15 nikarboksyylihappo lähes puhtaana. Isomeerin erottaminen, joka suoritetaan prekursorille eli välituotteelle, on usein sopivampi kuin isomeerien erottaminen lopputuotteesta (resoluutio), koska välituotteen erottaminen on halvempaa .

20 Mahdollisuus valmistaa kaavan I mukaisia ketaalei ta, joissa voi olla R,- ja R2-substituentteina paljon erilaisia ryhmiä, antaa tilaisuuden muunnella mainittujen ketaaleitten hydrofiilistä ja lipofiilistä luonnetta laajalla alueella: yhdisteistä, joilla on voimakkaasti polaa-25 risia ryhmiä (alkalisuolat, amidit), lipoiiilisiin yhdisteisiin, (pitkäketjuisten alkoholien esterit).

Tämä laaja valikoima mahdollistaa sopivimpien kaavan I mukaisten ketaalien valitsemisen niihin käytännön olosuhteisiin, joita käytetään erilaisissa menetelmissä a-30 aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi toisiin- tumisreaktiolla.

On huomionarvoista, että viinihappojohdannaisten ja erityisesti L(+)-viinihapon markkinahinta on kilpailukel-poinen glykolien hinnan kanssa, joita tähän asti on käy-35 tetty ketalisaatiossa edellä mainittujen tunnettujen toi- siintumismenetelmien mukaisesti.

» 93642 8 α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistus kaavan I mukaisten kataalien toisiintumisreaktiolla voidaan suorittaa käyttämällä muille erilaisille ketaaleille tunnettuja kokeellisia menetelmiä yhdessä tai kahdessa vaihees-5 sa. On havaittu, että sellaiset menetelmät, joita sovelletaan kaavan I mukaisiin ketaaleihin (joissa X on muu kuin hydroksidi) , tuottavat a-aryylialkaanikarboksyylihapppoja, joissa enantiomeerien suhde heijastaa lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epimeerisuhdetta.

10 Kaavan I mukaisten ketaalien saattaminen toisiintu- maan α-aryylialkaanikarboksyylihapoiksi on siten menetelmä, joka ei johda merkittävään lopputuotteiden rasemisoi-tumiseen ja se tuottaa selektiivisesti haluttuja optisesti aktiivisia ct-aryylialkaanikarboksyylihappoja.

15 Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukais ten yhdisteiden toisiintumisreaktio suoritetaan kahdessa vaiheessa. Tällöin ensimmäisessä vaiheessa, so. lievissä olosuhteissa orgaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykoleita, muodostuu edellä mainittuja kaavan V mukaisia 20 välituote-estereitä, jotka ovat uusia yhdisteitä.

Kaavan V mukaisen yhdisteen hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten happamissa olosuhteissa, tuottaa vastaavia vapaita happoja.

Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisista ketaa-25 leista voidaan valmistaa a-aryylialkaanikarboksyylihappoja myös muilla toisiintumisreaktioilla, joita on esitetty muille erilaisille ketaaleille. Toisiintumismenetelmän valinta riippuu lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten luonteesta ja erityisesti itse ketaalissa olevasta tietystä 30 substituentista X.

Esimerkiksi kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on jodiatomi, kun Ar on 6-metoksi-2-naftyyliryhmä ja R on CH3, voidaan saada helposti toisiintumaan käyttämällä EP-hake-musjulkaisussa 89711 tai II-patenttihakemuksessa 21841 35 A/82 kuvattuja menetelmiä.

93642 9

Ketaalit, joissa X on halogeeniatomi ja Ar on mikä tahansa kaavan I yhteydessä mainittu ryhmä, voidaan muuntaa toisiintumisreaktiolla tiettyjen metallisuolojen ollessa katalysaattoreina EP-hakemusjulkaisussa 34871 tai 5 35305 ja julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982) kuvatuilla menetelmillä; vaihtoehtoisesti niiden toisiintuminen voidaan suorittaa polaarisessa oroottisessa ympäristössä neutraaleissa tai lievästi aikalisissä olosuhteissa, mahdollisesti inertissä liuottimessa IT-patent-10 tihakemuksessa 22760 A/82 (tai EP-hakemusjulkaisussa 101124 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Mainittujen menetelmien joukosta viimeksimainittu on parempi, koska se on helpompi suorittaa ja koska se ei vaadi metallisuoja katalysaattoreiksi.

15 Kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on helposti irtoava ryhmä kuten asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi, voidaan muuttaa a-aryylialkaanikar-boksyylihappojohdannaisiksi EP-hakemusjulkaisussa 48136 kuvatulla menetelmällä.

2 0 Kaikissa edellä mainituissa toisiintumisreaktioissa saadaan yleensä α-aryylialkaanikarboksyylihappoja niiden johdannaisina, erityisesti estereinä. Sitten nämä hydrolysoidaan vastaaviksi hapoiksi tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan I mukaisista alkyyliaryyliketaaleista voi-25 daan valmistaa optisesti aktiivisia a-aryylialkaanikarbok- syylihappoja myös yksivaiheisella toisiintumismenetelmäl-lä, jota on kuvattu tämän hakemuksen kantahakemuksessa 911886 ja joka johtaa aaryylialkaanikarboksyylihappoihin, joiden enentiomeerien suhde on suurempi kuin lähtöaineina 30 käytettyjen ketaalien epimeerisuhde.

Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen joukosta farmaseuttiselta kannalta tärkein on 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)-enantio-meeri tunnetaan yleisesti Naproxenin nimellä.

93642 10 Tämän keksinnön erityisessä toteutusmuodossa valmistetaan ketaali, jolla on kaava (IV)

R -CO H

1 \ * -/

5 /c-cC

H i A C0-R2 (IV)

z P

10 z"° I

jossa R,, R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, Y on vety-, kloori tai bromiatomi ja Z on metyyli.

Kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Y on vety, 15 voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä Naprox-enin valmistamiseksi toisiintumisreaktiolla. Jotta voitaisiin valmistaa Naproxenia on tarpeen korvata substituentti Y (kun tämä on kloori- tai bromiatomi) vetyatomilla. Se suoritetaan hydraamalla vastaava 2-(5-kloori- tai 5-bromi-20 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo tai sen esteri.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden toisiintuminen, joka suoritetaan keksinnön mukaisesti lievissä olosuhteissa orgaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykolei-ta, johtaa uusien estereiden muodostumiseen, joiden kaava 25 on

CH CO-R

P^^Y^^^V-CH-COO-CH-CH-R λ o ! 10 CO-R^ (VI) Ϋ 30 jossa Y, Z, Ri, R2 ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä.

Kaavan VI mukaisten estereiden hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten mukaisesti happamissa olosuhteissa, tuottaa Naproxenia tai sen prekursoria.

3 5 Tässäkään tapauksessa, jossa a-aryylialkaanikarbok- 93642 11 syylihappojen valmistus suoritetaan kahdessa vaiheessa kaavan V tai VI mukaisten välituote-estereiden kautta, ei tapahdu merkittävää rasemisoitumista ja saadut a-aryylial-kaanikarboksyylihapot ovat muodostuneet seoksesta, jossa 5 toinen enantiomeeri on vallitseva.

Keksinnön valaisemiseksi annetaan seuraavat esimerkit.

Esimerkki 1 2-bromi-l-f 6-metoksi-2-naftvyli)propan-l-oninketa-10 lisointi 2 (R) . 3 (R) -dihvdroksimeripihkahapon dimetvvlieste-rillä iLf+)-dimetvvlitartraatillal

Seosta, jossa on 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propan-l-onia (1,465 g, 0,005 moolia), L(+)-dimetyylitart-raattia (7,5 g), trimetyyliortoformiaattia (2,5 g, 0,0236 15 moolia) ja trifluorimetaanisulfonihappoa (0,075 g, 0,0005 moolia), pidettiin 50 °C:ssa 60 tuntia sekoittaen ja typ-piatmosfäärissä. Reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin nat-20 riumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:dietyyli-eetteri 8:2).

Saatiin2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-25 1,3-dioksolaani-4(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 1 ja 2 seos (0,9 g, 0,002 moolia) suhteessa 1:2=1:1 (joka on määritetty jH-NMR^lä taajuudella 200 MHz).

Diastereoisomeeri 1 (RRS) 30 'H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) , S (ppm) : 1,68 (d, 3H, J=7,5

Hz); 3,54 (S, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (s, 3H), 4,48 (q, 1H, J=7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, Δι/=26,8, J=7,2 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).

Diastereoisomeeri 2 (RRR) 35 'H-NMR (200 MHZ, CDC13-TMS) , δ (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5 93642 12

Hz); 3,58 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,08 (s, 3H) ; 4,50 (q, 1H, J=7,5 HZ); 4,89 (2H, ABq, Au=36,3, J=6,3 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 2 5 2- (l-bromietvvlil 2- (6-metoksi-2-naftvvli) -1.3-di- oksolaani-4(R).5 fR)-dikarboksyvlihapondiastereoisomeerien seoksen valmistus suhteessa 1:1.

HOOC H

V—s

10 ^J^COOH

(oXnf ^T"ch3 15 Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2- naftyyli)-1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyyliesterin kahta diastereoisomeeriä 3 ja 4 (valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1) (21,18 g, 0,044 moolia) suhteessa (isomeeri 3:isomeeri 4) 1:1, natrium- 20 hydroksidia (3,52 g, 0,088 moolia), dimetoksietaania (35 ml) ja vettä (35 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieette-25 rillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeriä 5 ja 6 (16 g, 0,0367 moolia, 30 saanto 85,5%) suhteessa (5:6) 1:1 (määritetty 200 MHz:n *H-NMR:llä). Näytteestä,joka oli valmistettu esteröiroällä dietyylieetterissä diatsometaanilla, saatiin 2-(l-bromi-etyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R), 5 (R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereo-35 isomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa (1:2) 1:1 (määritetty HPLC:llä ja 200 MHz:n ‘H-NMR:llä).

93642 13

Esimerkki 3 2-(1-kloorietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin valmistus 5 Seos, jossa oli 2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)- propan-l-onia (12,4 g 0,05 moolia), 2(R),3(R)-dihydroksi-butaanikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (75 g) ja trime-tyyliortoformiaattia (25 g, 0,236 moolia), kuumennettiin vähitellen 50 °C:seen.

10 Trifluorimetaanisulfonihappoa (2,4 g, 0,016 moolia) lisättiin liuokseen. Reaktioseosta pidettiin typpiatmos-fäärissä 50 °C:ssa 45 tuntia; sitten siitä jatkettiin kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Näin saadun raakatuotteen (19,2 g) puhdistaminen pylväskromatografiällä (silikagee-15 li); eluentti heksaaniidietyylieetteri 6:4) tuotti haluttujen diastereoisomeerien 7 ja 8 seoksen suhteessa (7:8) 52:48 (määritetty HPLC:llä) ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3-TMS) :

Diasterooisomeeri 7 (RRS) δ (ppm): 1,49 (d, 3H, J=6,6 Hz); 20 3,48 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,41 (q, 1H, J=6,65 Hz); 4,95 (ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).

Diastereoisomeeri 8 (RRR) δ (ppm): 1,47 (d, 3H, J=6,65

Hz); 3,53 (S, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,89 (S, 3H) ; 4,44 (q, 25 1H, J=6,65 Hz); 4,92 (ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0 (6H, aro maattiset protonit).

HPLC-analyysit suoritettiin Hewlett Packardin laitteella (malli 1084/B säädettävä aallonpituus UV-detekto-rissa).

30 Pylväs: Brownlee Labs RPB (5 mikronia) koko 250 mm x 4,6 mm

Liuotin A: vesi, nopeus 0,96 ml/min Liuotin B: metanoli, nopeus 1,04 ml/min Liuottimen A lämpötila: 40 °C 35 Pylvään lämpötila: 50 °C

93642 14

Aallonpituus: 254 nm

Injektio: 10 μΐ liuosta, jonka konsentraatio on 3 mg/ml asetonitriilissä

Retentioajat: 5 diastereoisomeeri 7: 12,46 min diastereisomeeri 8: 13,21 min Esimerkki 4 2 fR) -hvdroksi-3 (R) - Γ2- (6-metoksi-2-naftvvli) -pro-pionvvlilbutaanidikarboksvvlihapon dimetvvliesterin val-10 mistus CH, C00CH, __ | j I j

^^Xj/^YCH-COO-CH-CH-OH

O O C00CH

a/sysy 3 15 3

Liuos, jossa oli hopeatetrafluoriboraattia (2,4 g, 0,0123 moolia) 1,2-dikloorietaanissa (8 ml), lisättiin inertissä atmosfäärissä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli kahta diastereoisomeeriä 7 ja 8 (4,09 g 0,01 moo- 20 lia) suhteessa (7:8) 52:48 ja jota sekoitettiin 15 °C:ssa.

Reaktioseos kuumennettiin 50 °C:seen, pidettiin 50 °C:ssa 16 tuntia, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja suodatettiin.

Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla (60 ml) , 25 pestiin vedellä, (2 x 100 ml) ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin raakatuote, josta pylväskroma-tografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen (silikageeli; eluentti: n-heptaani:dietyylieetteri 2:8) saatiin kahden 30 diastereoisomeerin A ja B seos (2,9 g, 0,0074 moolia; saanto 74%) suhteessa (A:B) 52:48 (määritetty 200 MHz:n *H-NMR) .

'H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS) , δ (ppm):

Diastereosimeeri A (RRS) : 1,62 (d, 3H, J-8 Hz); 3,22 (s, 35 3H); 3,83 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,21 (d, 1H, J=7,2 Hz); 93642 15 3,95 (q, 1H, J=8 Hz) ; 4,68 (dd, 1H, J=ch-oh=7 /2 Hz' Jch-ch= 2,47 Hz); 5,37 (d, 1H, J=2,47 Hz); 7,1-7,8 (6H, aromaattiset protonit)

Diastereosimeeri B (RRR): 1,66 (d, 3H, J=8 Hz); 3,58 (s, 5 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,92 (S, 3H) ; 3,24 (d, 1H, J=7,6 Hz) ; 3,97 (q, 1H, J=8 Hz); 4,78 (dd, 1H, JCH-oh=7 / 6 Hz, JCh-ch=2,47 Hz); 5,45 (d, 1H, J=2,47 Hz); 7,1-7,8 (6H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 5 10 2-(6-metoksi-2-naftvvlil-propionihapon valmistus

Seosta, jossa on kahta esteridiastereoisomeeriä A ja B (2,2 g, 5,64 mmol; suhteessa A:B 52:48, jota on valmistettu kuten esimerkissä 4), 1,2-dimetoksietaania (22 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (22 ml) , pidettiin 95° 15 C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja uutettiin 10 %-:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Emäksinen faasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyapolla ja 20 uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa raakatuottee-na. Analyyttisesti puhdas näyte saatiin puhdistamalla pyl-25 väskromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:di-etyylieetteri 7:3). [α]ρ° = + 2,2° (c= 1%, kloroformi) Esimerkki 6 2-(1-kloorietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(Rl.5(R)-dikarboksvvlihapon valmistus 30 Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttä mällä lähtöaineena 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime-tyyliesterin kahden diastereoisomeerin seosta (38,4 g, 0,094 moolia; suhteessa 7:8=1;1, määritetty HPlCtllä) saa-35 tiin halutun yhdisteen kahden diastereoisomeerin 9 ja 10 93642 16 seos (32,5 g, 0,085 moolia, 90,0 %:n saanto) suhteessa (9:10) 1:1.

Diastereoisomeerien suhde määritettiin HPLC analyysillä joka oli saatu esteröimällä diatsometaanilla.

5 ‘H-NMR (CDClj-TMS) , S (ppm) , merkittävät tulokset:

Diastereoisomeeri 9 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42 (q, 1H, J=6,85 Hz); 4,88 (Abq, 2H, J=6Hz); 7,0-8,0 (6H, aromaattiset protonit); 9,0 (s, 2H).

Diastereoisomeeri 10: 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42 (q, 10 1H, J=6,85 Hz); 4,82 (ABq, 2H, J=6,7 Hz); 7,0-8,0 (6H, aromaattiset protonit 9,0 (s, 2H).

Esimerkki 7 2- (1-bromietvvli) -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftwli) - 1.3-dioksolaani-4 fR).5 (R)-dikarboksvvlihapondietvvlieste-15 rin valmistus

Lisättiin 1 tunnin aikana tipoittain bromin (13,42 g, 0,084 moolia) liuosta hiilitetrakloridissa (30 ml) liuokseen, jossa on 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapondietyy-20 liesterin 3 ja 4 kahta diastereoisomeeriä suhteessa (3:4) 1:1 (38,48 g, 0,082 moolia) hiilitetrakloridissa (457 ml), liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa inertissä atmosfäärissä. Reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa 1 tunti; sitten se kaadettiin hyvin sekoitettuun 10-%:iseen natriumbikarbonaatin 25 vesiliuokseen (500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (2 x 500 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilia. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-me-toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyyli-30 hapon dietyyliesterin diastereoisomeerien 11 ja 12 seosta (43,6 g; puhtaus 98 % ja suhde 1:1, määritetty HPLC:llä).

Il 93642 17

Esimerkki 8 2-(1-bromietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-di-oksolaani-4(Rl.5(R)-dikarboksvylihapon N,N.N'.N'-tetra- etvvliamidin diastereoisomeerisen seoksen valmistus 5

(CH-CH-)_NCO v H

3 1 1 \ *_ / 1^cON(ch2ch3)2 Ί: "*

Seosta, jossa oli 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-15 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa 1:1 (12,5 moolia; valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu), dietyyliamiinia (27,5 ml) ja vettä (20 ml), pidettiin sekoittaen huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liuot-20 timet poistettiin huoneenlämpötilassa alennetussa painees sa ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (50 ml). Sakka suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4- (R),5(R)-dikarboksyylihapon N,N,N',N'-tetraetyyliamidin 25 diastereoisomeerien 13 ja 14 seosta (11 mmol; saanto 88 %) suhteessa 1:1 (määritetty 200 MH:in ’H-NMRtllä).

Esimerkki 9 2- (1-asetoksietvvli^ -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftw-li) -1.3-dioksolaani-4 fR) . 5 fR) -dikarboksyylihapontrimetvv-30 liesterin diastereosiomeerien seoksen valmistus

Lisätään argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l,1-dimetok-si-1-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propaania (1,22 g, 3,46 moolia) liuokseen, joka on saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa on 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dime-35 tyyliesteriä (20 g), tionyylikloridia (1 ml) ja metaani- 93642 18 sulfonihappoa (0,03 g) . Reaktioseosta kuumennettiin 95° C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, 5 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Pylväskromatografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyy-lihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 15 ja 16 seo-10 sta suhteessa (15:16) 65:35 (määritetty ‘H-NMR:llä ja HPLC-:llä). Metanolista kiteyttämällä saatiin diastereoisomeerien seos suhteessa (15:16) 95:5.

'H-NMR (90 MHz, CDClj-TMS) , δ (ppm):

Diastereoisomeeri 15 (pääkomponentti): 1,28 (3H, d, J=6 15 Hz); 1,93 (3H, s); 3,47 (3H, s); 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s); 4,96 (2H, ABq, Δ»=12,35, J=5,4 Hz); 5,38 (1H, q, J=6

Hz); 7,23-8,30 (5H, aromaattiset protonit). Diastereoisomeeri 16 (vähäisempi komponentti); 1,23 (3H, d, J=6 Hz); 2,05 (3H, s); 3,60 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,00 20 (3H, S), 4,90 (2H, ABq, Av=22,95, J=7 Hz); 5,38 (1H, q, J=6 Hz); 7,23-8,30 (5H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 10 2-(1-asetoksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftvvlil-1.3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin 25 diastereoisomeerien seoksen valmistus

Lisättiin argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l,1-dime-toksi-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (23,5 g, 73,8 mmol) liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon di-30 metyyliesteriä (150 g), tionyylikloridia (15,6 ml) ja me-taanisulfonihappoa (0,7 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 95 °C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin 35 vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.

1β 93642

Puhdistamalla jäännös pylväskromatofragialla (sili-kageeli, eluentti dikloorimetaani:heksaani 7:3) saatiin 2-(1-asetoksietyyli )-2-( 6-metoksi-2-naf tyyli )-l, 3-dioksolaa-ni-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastere-5 oisomeerien 17 ja 18 seos (15 g, 34,7 mmol; saanto 47 %) suhteessa (17:18) 64:36 (määritetty 1H-NMR:llä ja HPLC:llä) 1H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), δ (ppm);

Diastereoisomeeri 17 (pääkomponentti): 1,23 (3H, d, J=6

Hz); 1,95 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,88 (3H, 10 s); 4,90 (2H, ABq, Δν=6,82, J=5,4 Hz); 5,33 (1H, q, J=6

Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit). Diastereoisomeeri 18 (vähäisempi komponentti): 1,20 (3H, d, J=6 Hz); 2,00 (3H, s); 3,57 (3H, S); 3,81 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,80 (2H, ABq, Δν=15,54, J=6,6 Hz); 5,33 (1H, q, 15 J=6 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 11 2-(1-hvdroksietwli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarbokswlihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus 20 Huoneenlämpötilassa lisättiin tipoittain 2-(l-ase- toksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 1:1 (4,33 g 10 mmol) liuotettuna metanolin (20 ml) liuokseen, jossa oli nat-25 riumhydroksidia (4 g 100 mmol) vedessä (40 ml). Reaktio-seosta pidettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, sitten se tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja suoda-30 tettiin. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(1-hydroksietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerinen seos (3,26 g) raakatuotteena.

Näin saatu raakatuote lisättiin liuokseen, jossa 35 oli metaanisulfonihappoa (0,086 g, 0,9 mmol) metanolissa 93642 20 (300 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin di-kloorimetaanilla (300 ml) ja kaadettiin veteen (100 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja 2-%:isella 5 natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja suodatettiin. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu reaktion raa-katuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-(l-hydroksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-10 4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereois- omeerien 19 ja 20 seos (3 g, 7,7 mmol; saanto 77 %) suhteessa 56:44 (määritetty ’H-NMR:llä ja HPLCillä).

‘H-NMR (90 MHz, CDC1-TMS) δ (ppm):

Diastereoisomeeri 19 (pääkomponentti): 1,06 (3H, d, J=6 15 HZ); 3,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 3,30 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,16 (1H, dq, JCH-ch=6 Hz), JCH.OH=7,5 Hz); 5,06 (2H, ABq, Δ)/=11,77, J=4,2 Hz); 7,13-8,00 (6H, aromaattiset protonit).

Diastereoisomeeri 20 (vähäisempi komponentti); 1,13 (3H, 20 d, J=6 Hz); 3,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 3,56 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,16 (1H, dq, Jch-cit® Hz, J ch-oh="^ , 5 Hz); 4,97 (2H, ABq, Δί>=2,94, J=l,5 Hz) ; 7,13-8,00 (6H, aromaatiset protonit).

Esimerkki 12 25 2-Γ1-(4-metvvlifenvvlisulfonvvlioksi)etvvlil-2-(6- metoksi-2-naftwli) -1.3-dioksolaani-4 (R) . 5 fR) -dikarboksvv-lihapon dimetvvliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus

Lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä liuos, jos-30 sa oli 1,l-dimetoksi-2-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (15 g, 34,8 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (100 ml), liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydrok-simeripihkahapon dimetyyliesteriä (75 g) , tionyylikloridia 35 (7,5 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,37 g 3,8 mmol). Reak- 2i 93642 tioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tänä aikana 1,2-dikloorietaani tislattiin pois.

Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla.

5 Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.

Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (sili-kageeli; eluentti dikloorimetaani:heksaani 8:2) saatiin 2-10 [1-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-etyyli]-2-(6-metoksi- 2-naftyyli) -1,3-dioksilaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin siastereoisomeerien 21 ja 22 seos (10,8 g, 19,81 mmol; saanto 57 %) suhteessa (21:22) 40:60 (määritetty ^-NMR:llä ja HPLC:llä).

15 ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3-TMS) , δ (ppm):

Diastereoisomeeri 22 (pääkomponentti): 1,40 (3H, d, J=6

Hz); 2,30 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (2H, s); 4,90 (1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80 (10H, aromaattiset protonit).

20 Diastereoisomeeri 21 (vähäisempi komponentti): 1,37 (3H, d, J=6 Hz); 2,26 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,76 (2H, s); 4,90 (1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80 (10 H, aromaattiset protonit).

Uudella pylväskromatografiapuhdistuksella (silika-25 geeli, eluentti dikloorimetaani: heksaani=l:1) päästiin puhtaaseen päädiastereoisomeeriin 22.

Esimerkki 13 2- (1-metaanisulfonvvlietvvli) -2- (6-metoksi-2-naf-tvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarboksyylihapon dime-30 tvvliesterin diasetereoisomeerisen seoksen valmistus

Lisättiin argonatmosfäärissä tipoittain liuos, jossa oli 1,l-dimetoksi-2-metaanisulfonyylioksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (24 g, 68 mmol) 1,2-dikloorietaanis-sa (140 ml), liuokseen joka oli valmistettu kuumentamalla 35 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihka- 93642 22 hapon dimetyyliesteriä (120 g), tionyylikloridia (12 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,6 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tänä aikana 1,2-di-kloorietaani tislattiin pois.

5 Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbi karbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuu-missa.

10 Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (sili- kageeli; eluentti dikloorimetaani:heksaani 8:2) saatiin 2-(l-metaanisulfonyylioksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapondimetyylies-terin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta (20 g, 42,7 15 mmol; saanto 63 %) suhteessa (23:24) 63:37 (määritetty 'H-NMR:llä ja HPLC:llä). Metanolista kiteyttämisen jälkeen saatiin diastereoisomeerinen seos suhteessa [23(RRS):24(R-RR)] 80:20.

*H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS) , S (ppm) : 20 Diastereoisomeeri 23 (RRS): 1,38 (3H, d, J=6 Hz); 2,93 (3H, s); 3,37 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J-6 Hz); 5,03 (2H, ABq, Δρ=5,09, J=4,2 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).

Diastereoisomeer 24 (RRR); 1,38 (3H, d, J=6 Hz); 2,93 (3H, 25 s); 3,53 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J=6 Hz); 4,97 (2H, ABq, Δ»>=11,94, J=6,3 Hz) ; 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).

li

Claims (3)

93642 23

1. Menetelmä optisesti aktiivisten a-aryylialkaani-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava

5 Ar-CH-COOH R jossa Ar on naftyyli, joka on substituoitu 6-asemassa CM-alkoksiryhmällä ja jonka 5-asemassa on vety tai halogeeni-10 atomi, tai Ar on fenyyli, joka on substituoitu 4-asemassa CM-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, ja R on CM-al-kyyli, tunnettu siitä, että valmistetaan stereo-selektiivisesti alkyyliaryyliketaali, jolla on kaava (I)

15 R -CO H 1 \ * */ C-c' \>/\ iXC0-R ,,, 0 0 2 (Ί) Ar NNs' CH-R 20 | X jossa Ar ja R ovat edellä määritellyt; Rj ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksiryhmää tai ryhmää OR3 tai N(R3)2, joissa R3 on CM-alkyyliryhmä; ja X on kloori-, bro-25 mi- tai jodiatomi tai hydroksi-, C14-alkanoyylioksi-, CM-alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä; ja tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa, ja kaavan (I) mukainen ketaali on ryhmään X liittyneen hiiliatomin suhteen 30 epimeerien muodossa, saattamalla L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla on kaava * * Ri-CO-CH-CH-CO-R, II 2 OH OH 93642 24 jossa R[ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan a) ketonin kanssa, jolla on kaava Ar-CO-CH-R (ID

5 X jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, happokata-lyytin ja ortoesterin läsnäollessa lämpötilassa 50 - 90 ° C, tai tislaamalla ketalisoinnissa muodostunut vesi pois atseotrooppisesti sopivan orgaanisen liuottimen läsnäol-10 lessa, tai b) ketaalin kanssa, jolla on kaava K5o /0r6 XC (III) 15 / \ Ar' CH-R X jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Rs ja R6 20 merkitsevät CM-alkyyliryhmää, inerttikaasuatmosfäärissä happokatalyytin läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa lämpötilassa 20 - 125 °C, ja haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = OR3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on OH, 25 käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä huoneenlämpötilassa vesipitoisessa väliaineessa ja säätämällä sen jälkeen pH arvoon 1, tai haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = 0R3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on N(R3)2/ käsittele-30 mällä sitä kaavan R3NH mukaisella amiinilla vesipitoisessa väliaineessa huoneenlämpötilassa, ja kaavan (I) mukainen ketaali saatetaan toisiintumaan edellä mainituksi a-aryy-lialkaanikarboksyylihapoksi kahdessa vaiheessa orgaanisessa väliaineessa, joka ei sisällä alkoholeja eikä glykole-35 ja, lievissä olosuhteissa, jolloin erotetaan välituote, II 93642 25 jolla on kaava R CO-R., i I 1 Ar-CH-COO-CH-CH-R.. (V) | 10

5 C0_R2 jossa Ar, R, Ri ja R2 ovat edellä määritellyt ja R10 on OH, Cl, Br tai I, ja tämä välituote hydrolysoidaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että happokatalyytti on mineraali- tai sulfonihappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on 6-asemassa metoksi-ryhmällä substituoitu naftyyli, jonka 5-asemassa on vety 15 tai halogeeniatomi. 93642 26