FI91528B - Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91528B
FI91528B FI851318A FI851318A FI91528B FI 91528 B FI91528 B FI 91528B FI 851318 A FI851318 A FI 851318A FI 851318 A FI851318 A FI 851318A FI 91528 B FI91528 B FI 91528B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methoxy
naphthyl
group
ketal
Prior art date
Application number
FI851318A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91528C (fi
FI851318L (fi
FI851318A0 (fi
Inventor
Claudio Giordano
Fulvio Uggeri
Graziano Castaldi
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI851318A0 publication Critical patent/FI851318A0/fi
Publication of FI851318L publication Critical patent/FI851318L/fi
Priority to FI911886A priority Critical patent/FI92688C/fi
Publication of FI91528B publication Critical patent/FI91528B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91528C publication Critical patent/FI91528C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

91528
Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee optisesti aktiivisia ketaaleja 5 ja menetelmä niiden valmistamiseksi. Näitä ketaaleita voidaan käyttää lähtöaineina a-aryylialkaanikarboksyylihappo-jen valmistuksessa.
Keksinnön mukaiset optisesti aktiiviset ketaalit ovat alkyyliaryyliketaaleita, joilla on kaava (I) 10
R -CO H
\» v c —-c/ h/| iXC0-R2 (I)
15 Ar ^CH-R
X
jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli tai 6-metoksi-5-bromi-2-naftyyli, R on CM-alkyyli, R, ja R2 merkitsevät hydroksia 20 tai ryhmää 0"M+, OR3 tai-NC^R4, joissa M+ on alkalimetalli-kationi ja R3,R4 ja R5 merkitsevät toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä ja X on kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyliok-si, ja tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti 25 joko R-tai S-konfiguraatiossa.
On hyvin tunnettua, että a-aryylialkaanikarboksyy-lihapot muodostavat suuren ryhmän, joista monet ovat hyödyllisiä tulehduksia ehkäisevinä ja kipua poistavina lääkkeinä.
30 Näiden joukosta voidaan mainita 2-(4-isobutyylifen- yyli)-propionihappo, joka tunnetaan Ibuprofenin nimellä, 2-(3-fenoksifenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Feno-profenin nimellä, 2-(2-fluori-4-difenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Flurbiprofenin nimellä, 2-([4-(2-tienyyli-35 karbonyyli)-fenyyli]propionihappo, joka tunnetaan Suprofe- 2 91528 nin nimellä, 2-(6-metoksi-2-nftyyli)-propionihappo, jonka S(+)isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellä ym.
Toinen ryhmä α-aryylialkaanikarboksyylihappoja on hyödyllisiä pyretroidi-insektisidien synteesin välituot-5 teinä, joiden joukosta voidaan mainita 2-(4-kloorifenyy-li)3-metyylivoihappo ja 2-(4-difluorimetoksifenyyli)-3-metyylivoihappo.
Monilla α-aryylialkaanikarboksyylihapoilla on ainakin yksi asynunetriakeskus karboksyylin α-asemassa olevassa 10 hiiliatomissa ja sen vuoksi ne ovat stereoisomeerien muodossa. Usein yhteen isomeeriin (enantiomeeriin) liittyy huomattavasti suurempi biologinen aktiivisuus.
Erityisen selvä esimerkiksi on 2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-propionihappo, jonka S(+) enantiomeerillä (Naproxe-15 nilla) on selvästi voimakkaammat farmakologiset ominaisuudet kuin R(-) enantiomeerilla tai niiden raseemisella seoksella.
Viime aikoina kuvattujen menetelmien joukosta aa-ryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi mielenkii-20 ntoisimpia ovat ne, joihin kuuluu ketaaliryhmien suhteen α-asemassa substituoitujen alkyyli-aryyliketaalien toisi-intuminen.
Voidaan mainita menetelmät, jotka on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), no. 35305 (Blashim), 25 no. 89711 (Blashim), no. 101124 (Zambon), IT-patenttihake-muksissa 21841 A/82 (Blashim ja CNR), 22760 A/82 (Zambon) ja 19438 A/83 (Zambon) ja julkaisussa Chem. Soc. Perkin I.
11, 2575 (1982).
Kaikissa näissä menetelmissä saadaan enemmän tai 30 vähemmän tarkoituksenmukaisesti a-aryylialkaanikarboksyy- lihappoja raseemisina seoksina.
Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen valmistus voidaan suorittaa erottamalla näin saaduista raseemisista seoksista isomeerit toisistaan tavano-35 maisilla menetelmillä, so. optisesti aktiivisilla
II
3 91528 emäksillä, tai suoritmalla edellä mainittu toisiintumis-reaktio optisesti aktiivisilla ketaaleilla, joita on valmistettu EP-hakemusjulkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) kuvatuilla menetelmillä.
5 Kaikissa yllä mainituissa menetelmissä käytetään lähtöaineena α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi ketaaleja, joita on saatu saattamalla aryylialkyy-liketonit reagoimaan alifaattisten alkoholien tai glykolien kanssa. Nyt on keksity edellä määriteltyjä kaavan I 10 mukaisia uusia kiraalisia, enantiomeerisesti puhtaita ar-yylialkyyliketonien ketaaleita, joiden ketaaliryhmässä on kaksi asymmetristä keskusta jotka ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa, ja nämä ketaalit, jotka ovat tämän keksinnön kohteena, ovat käyttökelpoisia väli-15 tuotteita optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikarboksyy-lihappojen tai niiden prekursorien valmistuksessa, joilla on joka yhtä suuri tai suurempi optinen puhtaus lähtöaineina käytettyihin ketaaleihin verrattuna.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on muu kuin 20 hydroksi, ovat käyttökelpoisia valmistettaessa a-aryy- lialkaanikarboksyylihappoja toisiintumisreaktiolla.
Kun X kaavassa I on asyylioksi, se voi olla asetok-si, triklooriasetoksi, bentsoyylioksi, 4-nitrobentsyyliok-si ja yleensä asyylioksiryhmä, joka irtoaa helposti; al-25 kyylisulfonyylioksi ja aryylisulfonyylioksi tarkoittavat ryhmää, jonka kaava on -0-S02-R7 jossa R7 on edullisesti C,-C4 alkyyli- tai C6-C2„ alkyyliaryyliryhmä; erityisiä esimerkkejä näistä ovat mesylaatti, bentseenisulfonaatti ja tosylaatti.
30 Tämän keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla on kaava 4 91 528 R -CO-CH-CH-CO-R., J. I I ^
OH OH
5 jossa Rj ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan (a) ketonin kanssa, jolla on kaava
Ar-C-CH-R
10 |l I (II)
O X
tai (b) ketaalin kanssa, jolla on kaava 15 R8°\ /0Κ9
Ar^ 'Nzh-R
J (III)
X
20 jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, Rg ja R9 merkitsevät kumpikin erikseen CM-alkyyliä tai yhdessä C2^-alkyleeniä, niin että ne muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan ryhmän O-C-O kanssa, 25 ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, jossa R, ja R2 merkitsevät ryhmää OR3, vahvan emäksen avulla kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on ryhmä ΟΉ+, jossa M+ merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan viime mainittu ketaali hapon avulla kaavan I 30 mukaiseksi ketaaliksi, jossa Rj ja/tai R2 on OH, tai haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, jossa R, ja R2 merkitsevät ryhmää OR3, amiinikäsittelyllä kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 merkitsevät ryhmää NR4R5, jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä.
5 91528
Kaavan II mukaisen ketonin ketalisaatio L(+)- tai D(-)-viinihapolla tai sen johdannaisella suoritetaan kuumentamalla happokatalysaattorin tai ortoesterin läsnäollessa; vaihtoehtoisesti ketaalinmuodostuksessa syntyvä 5 vesi tislataan atseotrooppisesti sopivan orgaanisen liuottimen kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin tai heptaanin läsnäollessa.
Tämä menetelmä on erityisen sopiva kaavan I mukaisten ketaalien valmistamiseksi, joissa R, ja R2 ovat samoja 10 tai erilaisia OR3-ryhmiä. Käyttämällä tällaisia ketaaleita lähtöaineina on mahdollista valmistaa kaikkia ketaaleita, joissa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on esitetty.
Esimerkiksi hydrolysoimalla kaavan I mukaisten ke-15 taaleita, joissa R, = R2 = 0R3, yhdellä ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia), saadaan vastaavia monosuolo-ja (esim. R10=‘M+, R2 = 0R3) ; näistä viimeksimainituista valmistetaan vastaavia monohappoja (esim. R, = OH, R2 = 0R3) lisäämällä happoa.
2 0 Hydrolysoimalla ketaaleita, joissa R, = R2 = OR3, kahdella ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia) saadaan vastaavia suoloja (esim. R,R2 = 0M+) , joista saadaan happoa lisäämällä vastaavia dikarboksyylihappojohdannaisia (Rj = R2 = OH) . Nämä viimeksimainitut voidaan hel-25 posti muuntaa muiksi johdannaisiksi kuten estereiksi (esi in. R, ja/tai R2=R03) tai amideiksi.
Amidijohdannaisia voidaan valmistaa myös suoraan kaavan I mukaisista ketaaleista, joissa Rj = R2 = OR3, saattamalla ne reagoimaan sopivan kaavan R,R5NH mukaisen amii-30 nin kanssa.
Suoralla ketalisoinnilla on myös mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa X on muu subs-tituentti kuin lähtöaineena käytetyssä ketonissa (II).
Siten käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista 35 ketonia, jossa X on kloori- tai bromiatomi, on mahdollista 6 91 528 valmistaa kaavan I mukainen ketaali, jossa X=OH, käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä kuten alkalialkoholaatil-la.
Kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa X on asyy-5 lioksi, alkyylisulfonyylioksi, tai aryylisulfonyylioksi- ryhmä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen ketaali, jossa X on hydroksi, reagoimaan sopivan asyyli-, alkyylisulfonyyli- tai aryylisulfonyylihalogenidin kanssa. Haluttaessa kaavan I mukaisista ketaaleista, joissa X on 10 asyylioksiryhmä, on mahdollista valmistaa hydrolyysin avulla kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa X on hydroksi.
Menetelmävaihtoehto (b) eli transketalisaatioreak-tio kaavan III mukaisella ketaalilla suoritetaan kuumentamalla 20 - 100 °C:n lämpötilassa inertissä kaasuatomosfää-15 rissä seosta, jossa on kaavan III mukaista ketaalia ja L( + )-tai D(+)-viinihappoa tai sen johdannaista happokatalysa-attorin läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa.
Sopivia happokatalysaattoreita ovat epäorgaaniset tai sulfonihapot. Tässäkin tapauksessa on mahdollista mu-20 unnella Rjin, R2:n ja X:n merkityksiä kuten edellä on esitetty. Sekä kaavan II mukainen ketoni että kaavan III mukainen ketaali ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä. On huomionarvoista, että tähdellä merkityillä hiiliatomeilla kaavan I 25 mukaisessa ketaalissa on valmistusmenetelmästä riippumatta sama konfiguraatio kuin lähtöaineena käytetyllä viinihapolla eli ne ovat molemmat R- tai S konfiguraatiossa.
On varsin yllättävästi havaittu, että reaktiot kaavan I mukaisten ketaalien valmistamiseksi edellä esitetyl-30 lä menetelmällä (a) sekä menetelmällä (b) ovat stereoiso-meerejä synnyttäviä ja reaktio-olosuhteista riippuen ne voivat olla myös steroselektiivisiä siinä mielessä, että ne tuottavat kaavan I mukaisten ketaalien seoksen, jossa toinen kahdesta epimeeristä (X-ryhmään sitoutuneen hii-35 liatomin suhteen) on vallitseva tai voimakkaasti vallitse- 7 91528 va. Valitsemalla sopiva kaavan II mukainen ketoni ja sopiva viinihappojohdannainen on mahdollista valmistaa pääasiassa haluttua optisesti aktiivista epimeeriä. On selvää, että käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista jo 5 optisesti aktiivista ketonia on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa näiden kahden epimeerin suhde on korkeampi kuin alkuperäisten ketonien enantiomee-rien suhde.
Riippumatta siitä, mitä edellä on kerrottu on myös 10 tärkeätä, että kaavan I mukaiset ketaalit ovat epimeerei-nä, joita voidaan helposti rikastaa tai jotka voidaan erottaa tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi kiteyttämällä.
On siten mahdollista erottaa kaavan I mukaisen ke-15 taalin haluttu epimeeri ja suorittaa toisiintuminen, jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen a-aryylialkaa-nikarboksyylihappo lähes puhtaana. Isomeerin erottaminen, joka suoritetaan prekursorille eli välituotteelle, on usein sopivampi kuin isomeerien erottaminen lopputuottees-20 ta (resoluutio), koska välituotteen erottaminen on halvempaa.
Mahdollisuus valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa voi olla Rj- ja R2-substituentteina, antaa tilaisuuden muunnella mainittujen ketaaleitten hydrofiilistä 25 ja lipofiilistä luonnetta laajalla alueella: yhdisteistä, joilla on voimakkaasti polaarisia ryhmiä (alkalisuolat, amidit), lipofiilisiin yhdisteisiin, (pitkäketjuisten alkoholien esterit).
Tämä laaja valikoima mahdollistaa sopivimpien kaa-30 van I mukaisten ketaalien valitsemisen niihin käytännön olosuhteisiin, joita käytetään erilaisissa menetelmissä a-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi toisiin-tumisreaktiolla.
On huomionarvoista, että viinihappojohdannaisten ja 35 erityisesti L(+)-viinihapon markkinahinta on kilpailukel- 91 528 δ poinen glykolien hinnan kanssa, joita tähän asti on käytetty ketalisaatiossa edellä mainittujen tunnettujen toisi intumismenete Imien mukaisesti.
a-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistus kaavan 5 I mukaisten kataalien toisiintumisreaktiolla voidaan suorittaa käyttämällä muille erilaisille ketaaleille tunnettuja kokeellisia menetelmiä yhdessä tai kahdessa vaiheessa. On myös havaittu, että sellaiset menetelmät, joita sovelletaan kaavan I mukaisiin ketaaleihin (joissa X on 10 muu kuin hydroksidi), tuottavat a-aryylialkaanikarboksyy-lihapppoja, joissa enantiomeerien suhde heijastaa lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epimeerisuhdetta.
Toisiintumismenetelmän valinta riippuu lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten luonteesta ja erityisesti itse 15 ketaalissa olevasta tietystä substituentista X.
Esimerkiksi kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on jodiatomi, kun Ar on 6-metoksi-2-naftyyliryhmä ja R on CH3, voidaan saada helposti toisiintumaan käyttämällä EP-hake-musjulkaisussa 89711 tai II-patenttihakemuksessa 21841 20 A/82 kuvattuja menetelmiä.
Ketaalit, joissa X on halogeeniatomi ja Ar on mikä tahansa kaavan I yhteydessä mainittu ryhmä, voidaan muuntaa toisiintumisreaktiolla tiettyjen metallisuolojen ollessa katalysaattoreina EP-hakemusjulkaisussa 34871 tai 25 35305 ja julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982) kuvatuilla menetelmillä; vaihtoehtoisesti niiden toisiintuminen voidaan suorittaa polaarisessa oroottisessa ympäristössä neutraaleissa tai lievästi aikalisissä olosuhteissa, mahdollisesti inertissä liuottimessa IT-patent-30 tihakemuksessa 22760 A/82 (tai EP-hakemusjulkaisussa 101124 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Mainittujen menetelmien joukosta viimeksimainittu on parempi, koska se on helpompi suorittaa ja koska se ei vaadi metallisuoja katalysaattoreiksi.
Il 9 91528
Kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on helposti irtoava ryhmä kuten asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi, voidaan muuttaa a-aryylialkaanikar-boksyylihappojohdannaisiksi EP-hakemusjulkaisussa 5 48136 kuvatulla menetelmällä.
Kaikissa edellä mainituissa toisiintumisreaktioissa saadaan yleensä α-aryylialkaanikarboksyylihappoja niiden johdannaisina, erityisesti estereinä. Sitten nämä hydrolysoidaan vastaaviksi hapoiksi tunnetuilla menetelmillä.
10 Keksinnön mukaisia alkyyliaryyliketaaleita voidaan käyttää uudessa toisiintumismenetelmässä, joka johtaa a-aryylialkaanikarboksyylihappoihin, joiden enentiomeerien suhde on suurempi kuin lähtöaineina käytettyjen ketaalien epimeerisuhde.
15 Tällainen menetelmä määritellään tässä enatioselek- tiiviseksi sikäli, että enantiomeerinen koostumus (enan-tiomeerien S ja R suhde) näin valmistetuissa a-aryy-lialkaanikarboksyylihapoissa on erilainen kuin lähtöaineina käytettyjen kaavan I mukaisten, ketaaleitten epimeeri-20 nen koostumus, ja se vastaa aivan hämmästyttävästi a-aryy-lialkaanikarboksyylihappojen optisen puhtauden kasvua.
Tässä enantioselektiivisessä toisiintumismenetelmässä, käsitellään kaavan I mukaista ketaalia, jossa X on muu kuin hydroksidi, vesiliuoksessa happamassa pH:ssa läm-25 pötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 150 °C:een välillä.
Yllä mainitut reaktio-olosuhteet ovat erityisen odottamattomia ja yllättäviä siksi, että on tunnettua, että ketaalin käsitteleminen vedellä happamissa olosuh-30 teissä on yleinen menetelmä sen muuttamiseksi vastaavaksi ketoniksi ja alkoholiksi tai dioliksi. Vastaavasti aiemmin tunnetut asubstituoidut alkyyliaryyliketaalit hydrolysoituvat nopeasti, jolloin saadaan vastaava alkyyliaryyli-ketoni ja alkoholi tai dioli.
10 91528 Tämä uusi toisiintumismenetelmä suoritetaan mieluiten käyttämällä kaavan I mukaisia ketaaleita, jotka ovat reaktio-olosuhteissa vesiliukoisia tai ainakin osittain veteen liukenevia eli kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa 5 Rj ja/tai R2 ovat hydrofiilisiä ryhmiä.
Ketaalin luonteesta riippuen voidaan käyttää apuli-uotinta. Toisiintuminen suoritetaan mieluiten kuumentamalla kaavan I mukaista ketaalia vedessä pH 4-6:ssa.
Haluttu pH voidaan säilyttää lisäämällä sopiva mää-10 rä puskuria.
Reaktion kesto riippuu pääasiassa kaavan I mukaisen ketaalin luonteesta ja reaktion lämpötilasta.
Tavallisesti α-aryylialkaanikarboksyylihapot ovat niukasti veteen liukenevia, sen takia reaktion lopussa 15 optisesti aktiivinen α-aryylialkaanikarboksyylihappo voi daan erottaa yksinkertaisella suodatuksella.
Hakijan tietämän mukaan ketaalien coisiintuminen a-aryylikarboksyylihappojen valmistamiseksi suoritetaan tässä ensimmäistä kertaa vedessä, joka on oleellisesti ainoa 20 reaktioliuotin.
Tämän toisiintumismenetelmän pääasialliset edut teolliselta kannalta voidaan tiivistää seuraavasti: (1) menetelmä on enantioselektiivinen ja sen avulla saadaan a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomee- 25 risuhde on suurempi kuin lähtöaineiden epimeerisuhde; (2) reaktioliuotin on vesi, jonka seurauksena ovat taloudelliset ja turvallisuuteen liittyvät edut; (3) ei tarvita metallikatalysaattoreita ja; (4) optisesti aktiivinen a-aryylialkaanikarboksyylihappo 30 erotetaan reaktioseoksesta suodattamalla.
Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen joukosta farmaseuttiselta kannalta tärkein on 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)enantiomee-ri tunnetaan yleisesti Naproxenin nimellä.
I
11 91528 Tämän keksinnön mukaiset ketaalit voidaan esittää kaavalla (IV)
R -CO H
5 -c’/
Hi^ ^rc°-R2 x[oJoJc^rH3 <IV1
10 Y
jossa R], R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, Y on vety- tai bromiatomia ja Z on metyyli. Näitä yhdisteitä 15 voidaan käyttää Naproxenin valmistuksessa toisiintumis-reaktiolla.
Naproxenin synteesin parhaassa toteutuksessa kaavan IV mukaiselle ketaalille, jossa Z on metyyli ja X on bromi suoritetaan toisiintumisreaktio polaarisessa liuottimessa 20 neutraaleissa tai hieman aikalisissä olosuhteissa.
Vaihtoehtoisessa hyvässä toisiintumismenetelmässä kaavaa IV vastaavaa yhdistettä, jossa Z on alkalimetalli, käsitellään vedessä tai orgaanisessa liuottimessa emäksisissä olosuhteissa.
25 Kaavan IV mukaiselle kataaleille, joissa X on asyy- lioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksiryh-mä, voidaan suorittaa toisiintuminen proottisessa ympäristössä neutraaleissa tai emäksisissä olosuhteissa.
Joka tapauksessa IV mukaisten ketaalien paras toi-30 siintumismenetelmä, jossa X on muu kuin hydroksi, on ena-ntioselektiivinen menetelmä vesiliuoksessa happamissa olosuhteissa.
Jotta voitaisiin valmistaa Naproxenia on tarpeen korvata substituentti Y (kun tämä on bromiatomi) vetyato-35 millä. Se suoritetaan hydraamalla vastaava 2-(5-kloori tai 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo tai sen esteri.
12 91528
Kuten edellä on sanottu kaavan I mukaisten ketaali-en toisiintuminen α-aryylialkaanikarboksyylihapoiksi on menetelmä, joka ei johda merkittävään lopputuotteiden ra-semointiin ja se tuottaa selektiivisesti haluttuja opti-5 sesti aktiivisia α-aryylialkaanikarboksyylihappoja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden toisiintumisreaktio, erityisesti kun se suoritetaan lievissä olosuhteissa orgaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykoleita, voi johtaa uusien välituote-estereiden muodostumiseen, 10 joiden kaava on
R CO—R
Ar-CH-C00-CH-CH-R10 (y) 15 C0-a2 jossa Ar, R, Rj ja R2 merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja R10 on hydroksi tai kloori-, bromi- tai jodiatomi. Reaktio-20 olosuhteista riippuen R10 voi merkitä myös muuta, kuten asetaattia, propionaattia, bemtsoaattia.
Kaavan V mukaisen yhdisteen hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten happamissa olosuhteissa, tuottaa vastaavia vapaita happoja.
25 Vastaavasti kaavan IV mukaisten yhdisteiden toi siintuminen, joka suoritetaan lievissä olosuhteissa orgaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykoleita, voi johtaa uusien estereiden muodostumiseen, joiden kaava on • 30
CH„ CO-R —CH-COC-CH-CH-R
O O I 10 co-r2 (VI)
Y
jossa Y, Z, Rj, R2 ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä.
35 ti 13 91528
Kaavan VI mukaisten estereiden hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten keksinnön mukaisesti happamissa olosuhteissa, tuottaa Naproxenia tai sen prekursoria. Tässäkään tapauksessa, jossa a-aryylialkaanikarboksyylihappojen 5 valmistus suoritetaan kahdessa vaiheessa kaavan V tai VI mukaisten välituote-estereiden kautta, ei tapahdu merkittävää rasemisoitumista ja saadut a-aryylialkaanikarboksyy-lihapot ovat muodostuneet seoksesta, jossa toinen enantio-meeri on vallitseva.
10 Kaavan V ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdis teitä, joilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, jonka takia ne ovat käyttökelpoisia monissa suhteissa.
Kuten edellä on kerrottu hydrolyysillä saadaan vastaavia α-aryylialkaanikarboksyylihappoja.
15 Lisäksi kahden asymmetrisen keskuksen ansiosta (hi iliatomit, joihin CO-Rj ja CO-R2 ryhmät ovat sitoutuneet) alkoholitähteessä ne ovat hyödyllisiä a-aryylialkaanikar-boksyylihappojen optisessa erottamisessa.
Hapon erottaminen optisiksi isomeereikseen suorite-20 taan yleensä muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen avulla.
Käyttämällä kaavan V tai VI mukaisia yhdisteitä saadaan uusi erotusmenetelmä optisesti aktiivisten a-ary-ylialkaanikarboksyylihappojen erottamiseksi. Tällainen 25 erottaminen, jossa ei valmisteta suolaa optisesti aktiivisen emäksen kanssa vaan muodostetaan esteri viinihapon tai sen johdannaisen kanssa, on aivan uusi. Mainittu erotusmenetelmä on erityisen edullinen, kun kaavan I mukaisten ketaalien toisiintuminen tuottaa seoksen kaavan V mukaisia . 30 estereitä, jotka ovat rikastuneet halutun optisen isomee rin suhteen.
Kuitenkin on selvää, että kaavan V ja VI mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen erottamiseksi riippumatta sitä, miten ne on val-35 mistettu.
91528 14
Kaavan VI mukaista esteriä, kun se on valmistettu kaavan VI mukaisen ketaalin toisiintumisreaktiolla tai kun se on valmistettu saattamalla raseeminen 2-(6-metoksi-naf-tyyli)propionihappo tai sen prekursori reagoimaan viiniha-5 pon tai sen johdannaisen kanssa, voidaan käyttää Naproxe-nin tai sen johdannaisen erottamiseen jakokiteyttämällä kaavan VI mukainen esteri jonka hydrolyysi tuottaa Napro-xenia tai sen prekursoria oleellisesti puhtaana.
Mainittu esteri on S(+)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-10 propionihapon (tai sen prekursorin kuten 5-kloori- tai 5-bromijohdannaisen) esteri luonnossa esiintyvän L(+)-viini-hapon (tai sen johdannaisen kuten esterin tai amidin) kanssa.
Toinen kaavan V tai VI mukaisten esterien odottama-15 ton ominaisuus on se, että ne ovat sinänsä farmakologisesti aktiivisia.
Keksinnön valaisemiseksi annetaan seuraavat esimerkit, joista esimerkit 4, 5, 6, ja 14 - 21 kuvaavat keksinnön mukaisten ketaalien käyttöä a-aryylialkaanikarboksyy-20 lihappojen valmistuksessa.
Esimerkki 1 2-bromi-l-f 6-metoksi-2-naftvvlilpropan-l-onin ketalisointi 2(Rl. 3(Rl-dihvdroksimeripihkahapon dimetvv-liesterillä TLf+1-dimetyvlitartraatillal 25 Seosta, jossa on 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)- propan-l-onia (1,465 g, 0,005 moolia), L(+)-dimetyylitart-raattia (7,5 g), trimetyyliortoformiaattia (2,5 g, 0,0236 moolia) ja trifluorimetaanisulfonihappoa (0,075 g, 0,0005 moolia), pidettiin 50 °C:ssa 60 tuntia sekoittaen ja typ-30 piatmosfäärissä. Reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen nat riumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin pylväs-35 kromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:dietyy- lieetteri 8:2).
15 91528
Saatiin2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 1 ja 2 seos (0,9 g, 0,002 moolia) suhteessa 1:2=1:1 (joka on määritetty ,H-NMR:llä taajuudella 5 200 MHz).
Diastereoisomeeri 1 (RRS) 'H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) , S (ppm) : 1,68 (d, 3H, J=7,5 HZ); 3,54(s, 3H); 3,90(s, 3H); 4,08(s, 3H), 4,48(q, 1H, J=7,5 HZ); 4,94(2H, ABq, Δν=26,8, J=7,2 Hz); 7,1-8,0 10 (6H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 2 (RRR) 'H-NMR (200 MHz, CDCI3-TMS) , S (ppm): l,64(d, 3H, J=7,5
Hz); 3,58(s, 3H); 3,89(s, 3H); 4,08(s, 3H); 4,50(q, 1H, J=7,5 HZ); 4,89(2H, ABq, Δν=36,3, J=6,3 Hz); 7,1-8,0(6H, 15 aromaattiset protonit).
Esimerkki 2 2- (1-bromietvvli) 2- (6-metoksi-2-naftyyli) -1.3-di-oksolaani-4(R).5(Rl-dikarboksvvlihapondiastereoisomeerien seoksen valmistus suhteessa 1:1.
20
H00C H
v_y ' c c MY'
CH
3.
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-. 30 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyyliesterin kahta diastereoisomeeriä 3 ja 4 (valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1) (21,18 g, 0,044 moolia) suhteessa (3:4) 1:1, natriumhydroksidia (3,52 g, 0,088 moolia), dimetoksietaania (35 ml) ja vettä (35 ml), 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos 16 91528 laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
5 Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saa tiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-diok-solaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahta diastereoiso-meeriä 5 ja 6 (16 g, 0,0367 moolia, saanto 85,5%) suhteessa (5:6) 1:1 (määritetty 200 MHz:n 'H-NMR:llä). Näyttees-10 t.ä,joka oli valmistettu esteröimällä dietyylieetterissä diatsometaanilla, saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa (1:2) 1:1 (määritetty HPLC:llä ja 200 MHz:n *H-15 NMR:llä).
Esimerkki 3 2-(1-kloorietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(Rl-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus 20 Seosta, jossa oli 2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyy li) -propan-l-onia (12,4 g 0,05 moolia), 2(R),3(R)-dihydro-ksibutanikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (75 g) ja tri-metyyliortoformiaattia (25 g, 0,236 moolia), kuumennettiin vähitellen 50 °C:seen.
25 Trifluorimetaanisulfonihappoa (2,4 g, 0,016 moolia) lisättiin liuokseen. Reaktioseosta pidettiin typpiatmos-fäärissä 50 °C:ssa 45 tuntia; sitten siitä jatkettiin kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Näin saadun raakatuotteen (19,2 g) puhdistaminen pylväskromatografiällä (silikagee-30 li); eluentti heksaani:dietyylieetteri 6:4) tuotti haluttujen diastereoisomeerien 7 ja 8 seoksen suhteessa (7:8) 52:48 (määritetty HPLC:llä) 'H-NMR (2 00 MHz, CDClj-TMS) :
Diasterooisomeeri 7 (RRS) <5 (ppm): l,49(d, 3H, J=6,6 Hz); 35 3,48 (s, 3H); 3,85(s, 3H); 3,89(s, 3H); 4,41(q, 1H, J=6,65
II
17 91528
Hz); 4,95(ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0(6H, aromaattiset protonit) .
Diastereoisomeeri 8 (RRR) δ (ppm): 1,47(d, 3H, J=6,65 Hz); 3,53(s, 3H) ; 3,83(s, 3H); 3,89(s, 3H); 4,44(q, 1H, J=6,65 5 Hz); 4,92(ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0(6H, aromaattiset protonit) .
HPLC analyysit suoritettiin Hewlett Packardin laitteella (malli 1084/B säädettävä aallonpituus UV-detektorissa).
10 pylväs: Brownlee Labs RPB (5 mikronia) koko 250 mm x 4,6 mm
Liuotin A: vesi, nopeus 0,96 ml/min Liuotin B: metanoli, nopeus 1,04 ml/min Liuottimen A lämpötila: 40 °C 15 Pylvään lämpötila: 50 °C aallonpituus: 254 nm
Injektio: 10 μΐ liuosta, jonka konsentraatio on 3 mg/ml asetonitriilissä retentioajat: 20 diastereoisomeeri 7: 12,46 min diastereisomeeri 8: 13,21 min Esimerkki 4 2 (Rl -hvdroksi-3 (R) - Γ 2- f 6-metoksi-2-naftvvli) -pro-pionvvlil-butandikarboksvvlihapon dimetvvliesterin valmis-25 tus
CH C00CH \-CH-C00-CH-CH-0H
O O C00CH
• 3 0 CH
Liuos, jossa oli hopeatetrafluoriboraattia (2,4 g, 35 0,0123 moolia) 1,2-dikloorietaanissa (8 ml), lisättiin 91528 18 inertissä atmosfäärissä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli kahta diastereoisomeeriä 7 ja 8 (4,09 g 0,01 moolia) suhteessa (7:8) 52:48 ja jot.a sekoitettiin 15 °C:ssa. Reaktioseosta kuumennettiin 50 °C:seen, pidettiin 5 50 °C:ssa 16 tuntia, jäähdytettiin sitten huoneen lämpöti laan ja suodatettiin.
Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla (60 ml) , pestiin vedellä, (2 x 100 ml) ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haih-10 duttamisen jälkeen saatiin raakatuote, josta pylväskroma- tografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen (silikageeli; eluentti: n-heptaani:dietyylieetteri 2:8) saatiin kahden diastereoisomeerin A ja B seos (2,9 g, 0,0074 moolia; saanto 74%) suhteessa (A:B) 52:48 (määritetty 200 MHz:n 15 'H-NMR) .
'H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS) , S (ppm) :
Diastereosimeeri A (RRS): l,62(d, 3H, J=8 Hz); 3,22(s, 3H) ; 3,83(s, 3H) ; 3,92(s, 3H) ; 3,21(d, 1H, J=7,2 Hz); 3,95 (g, 1H, J=8 Hz); 4,68(dd, 1H, J=ch-oh=7,2 Hz, 20 Hz); 5,37(d, 1H, J=2,47 Hz); 7,1-7,8(6H, aromaattiset protonit)
Diastereosimeeri B (RRR): l,66(d, 3H, J=8 Hz); 3,58(s, 3H) ; 3,72(s, 3H) ; 3,92(s, 3H) ; 3,24(d, 1H, J=7,6 Hz) ; 3,97(q, 1H, J=8 Hz); 4,78(dd, 1H, Jch-oh1^'® Hz, Jcii-ch=2»47 25 Hz); 5,45(d, 1H, J=2,47 Hz) ; 7,1-7,8(6H, aromaattiset protonit) .
Esimerkki 5 2-f6-metoksi-2-naftvvli1-propionihaoon valmistus Seosta, jossa on kahta esteridiastereoisomeeriä 30 A ja B (2,2 g, 5,64 mmol; suhteessa A:B 52:48, jota on valmistettu kuten esimerkissä 4), l,2-dimetoksietaania (22 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (22 ml), pidettiin 95 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä, ja uutettiin dikloorime-35 taanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja uutettiin 19 91528 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesikiuoksella. Emäksinen faasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorivethapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa pai-5 neessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa raakatuottee-na. Analyyttiesti puhdas näyte saatiin puhdistamalla pyl-väskromatografiällä silikageeli, eluentti heksaani: die-tyylieetteri 7:3). [α]β° = + 2,2° (c= 1%, kloroformi) 10 Esimerkki 6 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-.etoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(Rl-dikarboksvvlihapon valmistus
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2-(l-kloorietyyli)-2-(6-metoksi-2-naf-15 tyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime- tyyliesterin kahden diastereoisomeerin seosta (38,4 g, 0,094 moolia; suhteessa 7:8=1;1, määritetty HPlC:llä) saatiin halutun yhdisteen kahden diastereoisomeerin 9 ja 10 seos (32,5 g, 0,085 moolia, 90,0 %:n saanto) suhteessa 20 (9:10) 1:1.
Diastereoisomeerien suhde määritettiin HPLC analyysillä joka oli saatu esteröimällä diatsometaanilla.
‘H-NMR (CDClj-TMS) , δ (ppm), merkittävät tulokset: Diastereoisomeeri 9 l,44(d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42(q, 1H, 25 J=6,85 Hz); 4,88(Abq, 2H, J=6Hz); 7,0-8,0(6H, aromaattiset protonit); 9,0(s, 2H).
Diastereoisomeeri 10: l,44(d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42(q, 1H, J=6,85 Hz); 4,82(ABq, 2H, J=6,7 Hz); 7,0-8,0(6H, aromaattiset protonit 9,0(s, 2H).
30 Esimerkki 7 2- (1-bromietvvlil -2- <,5-bromi-6-metoksi-2-naftvvli) - 1.3-dioksolaani-4 (R) . 5 (Rl -dikarboksvvlihapondietvylieste-rin valmistus
Lisättiin 1 tunnin aikana tipoittain bromin (13,42 35 g, 0,084 moolia) liuosta hiilitetrakloridissa (30 ml) liu- 91 528 20 okseen, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli) 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyy-liesterin 3 ja 4 kahta diastereoisomeeriä suhteessa (3:4) 1:1 (38,48 g, 0,082 moolia) hiilitetrakloridissa (457 ml), 5 liuosta sekoitettiin o °C:ssa inertissä atmosfäärissä. Reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa 1 tunti; sitten se kaadettiin hyvin sekoitettuun 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (2 x 500 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatil-10 la. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihdut tamisen jälkeen saatiin 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dietyyliesterin diastereoisomeerien 11 ja 12 seosta (43,6 g; puhtaus 98 % ja suhde 1:1, määritetty 15 HPLC:llä).
Esimerkki 8 2- f 1-bromietvvlil -2-metoksi-2-naftwlil -1,3-diokso-laani-4(R).5(R)-dikarboksyylihapon N.N.N/.N'-tetraetvvli-amidin diastereoisomeerisen seoksen valmistus 20
CH_CH„)_NCO v H
3 2 2 \ * J] ^ ^CON(CH CH )
H ά O Z Z
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-.· 30 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R)-dikarboksyylihapon * dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa 1:1 (12,5 moolia: valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu), dietyyliamiinia (27,5 ml) ja vettä (20 ml), pidettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Liu-35 ottimet poistettiin huoneen lämpötilassa alennetussa pai- 21 91528 neessa ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (50 ml). Sakka suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon N,N,N',N'-tetraetyyliamidin 5 diastereoisomeerien 13 ja 14 seosta (11 mmol; saanto 88 %) suhteessa 1:1 (määritetty 200 MH:in ‘H-NMR:llä).
Esimerkki 9 2 — (1—asetoksietvvli 1 -2-(5->bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1.3-dioksolaani-4(Rl.5 CR)-dikarboksyylihapon tr imetvv-10 liesterin diastereosiomeerien seoksen valmistus
Lisätään argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l, 1-dimetok-si-1-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propaania (1,22 g, 3,46 moolia) liuokseen, joka on saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa on 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dime-15 tyyliesteriä (20 g), tionyylikloridia (l ml) ja metaani-sulfonihappoa (0,03 g). Reaktioseosta kuumennettiin 95 °C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, 20 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroi tiin vakuumissa. Pylväskromatografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 15 ja 16 seo-25 sta suhteessa (15:16) 65:35 (määritetty ‘H-NMR:llä ja HPLC:llä) . Metanolista kiteyttämällä saatiin diastereoisomeerien seos suhteessa (15:16) 95:5.
'H-NMR (90 MHz, CDCI3-TMS) , δ (ppm):
Diastereoisomeeri 15 Spääkomponentti): 1,28(3H, d, J=6 . 30 Hz); 1,93(3H, s); 3,47(3H, s); 3,87(3H, s), 4,00(3H, s); 4,96(2H, ABq, Δν=12,35, J=5,4 Hz); 5,38(1H, q, J=6 Hz); 7.23- 8,30(5H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 16 (vähäisempi komponentti); 1,23(3H, d, J=6 Hz); 2,05(3H, S); 3,60(3H, S); 3,87(3H, s) ; 4,00(3H, 35 s), 4,90(2H, ABq, Δν=22,95, J=7 Hz); 5,38(1H, q, J=6 Hz); 7.23- 8,30(5H, aromaattiset protonit).
91 528 22
Esimerkki 10 2-(1-asetoksietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4 (Rl . 5 (Rl -dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus 5 Lisättiin argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l,1-dime- toksi-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (23,5 g, 73,8 mmol) liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon di-metyyliesteriä (150 g), tionyylikloridia (15,6 ml) ja melo taanisulfonihappoa (0,7 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuu mennettiin 95 °C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 15 konsentroitiin vakuumissa.
Puhdistamalla jäännös pylväskromatofragialla (si-likageeli, eluentti dikloorimetaani:heksaani 7:3) saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-diokso-laani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin dias-20 tereoisomeerien 17 ja 18 seos (15 g, 34,7 mmol; saanto 47 %) suhteessa (17:18) 64:36 (määritetty 'H-NMR:llä ja HPLC:llä) ‘H-NMR (90 MHz, CDClj-TMS) , δ (ppm) ;
Diastereoisomeeri 17 (pääkomponentti): 1,23(3H, d, J=6 25 Hz); 1,95(3H, s); 3,45(3H, s); 3,83(3H, s) ; 3,88(3H, s) ; 4,90(2H, ABq, Δν=6,82, J=5,4 Hz); 5,33(1H, q, J=6 Hz); 7,06-8,00(6H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 18 (vähäisempi komponentti): 1,20(3H, d, J=6 Hz); 2,00(3H, S); 3,57(3H, S); 3,81(3H, s); 3,88(3H, 30 s); 4,80(2h, ABq, Δν=15,54, J=6,6 Hz); 5,33(1H, q, J=6
Hz); 7,06-8,00(6H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 11 2-(l-hvdroksietvvli)-2-(6-roetoksi-2-naftvvlil-1.3-dioksolaani-4(R).5(Rl-dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin 35 diastereoisomeerien seoksen valmistus
K
23 91528
Huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain 2-(l-ase-toksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastere-oisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 1:1 (4,33 g 10 mmol) 5 liuotettuna metanolin (20 ml) liuokseen, jossa oli nat-riumhydroksidia (4 g 100 mmol) vedessä (40 ml) . Reak-tioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, sitten se tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset 10 pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja suodatettiin. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(l-hydroksietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerinen seos (3,26 g) raakatuotteena.
15 Näin saatu raakatuote lisättiin liuokseen, jossa oli metaanisulfonihappoa (0,086 g, 0,9 mmol) metanolissa (300 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin di-kloorimetaanilla (300 ml) ja kaadettiin veteen (100 ml) .
20 Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja 2-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu reaktion raakatuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-(l-25 hydroksietyyli) 2- (6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereois-omeerien 19 ja 20 seos (3 g, 7,7 mmol; saanto 77 %) suhteessa 56:44 (määritetty ‘H-NMR^lä ja HPLC:llä).
'H-NMR (90 MHZ, CDC1-TMS) S (ppm): 30 Diastereoisomeeri 19 (pääkomponentti): 1,06(3H, d, J=6
Hz); 3,13(1H, d, J=7,5 Hz); 3,30(3H, s); 3,83(3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,16( 1H, dq, JCH-ch=6 Hz), JCH-oh=7,5 Hz); 5,06(2H, ABq, Δν=11,77, J=4,2 Hz); 7,13-8,00(6H, aromaattiset protonit).
35 Diastereoisomeeri 20 (vähäisempi komponentti); 1,13(3H, d, 91528 24 J=6 Hz); 3,13(1H, d, J=7,5 Hz); 3,56(3H, s); 3,82(3H, s); 3,90(3H, s) ; 4,16(1H, dq, Jch-ch^® Hz, Jch-oh=7/5 Hz); 4,97(2H, ABq, Δν=2,94, J=l,5 Hz); 7,13-8,00(6H, aromaati-set protonit).
5 Esimerkki 12 2-Γ1-f 4-metvvlifenvvlisulfonvvlioksil -etvvli1-2-^6-metoksi-2-naftwlil -1.3-dioksolaani-4 (Rl . 5 fRI -dikarboksvv-lihapon dimetvvliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus 10 Lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä liuos, jos sa oli 1,l-dimetoksi-2-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (15 g, 34,8 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (100 ml) , liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydrok-15 simeripihkahapon dimetyyliesteriä (75 g) , tionyylikloridia (7,5 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,37 g 3,8 mmol). Reak-tioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunci ja tänä aikana 1,2-dikloorietaani tislattiin pois.
Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbi-20 karbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla.
Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.
Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (si-25 likageeli; eluentti dikloorimetaanirheksaani 8:2) saatiin 2-[1-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-etyyli]-2-(6-metok-si-2-naftyyli)-1,3-dioksilaani-4(R),5(R)-dikarboksyyliha-pon dimetyyliesterin siastereoisomeerien 21 ja 22 seos (10,8 g, 19,81 mmol; saanto 57 %) suhteessa (21:22) 40:60 30 (määritetty 'H-NMR:llä ja HPLC:llä).
'H-NMR (200 MHz, CDCI3-TMS) , δ (ppm):
Diastereoisomeeri 22 (pääkomponentti): 1,40(3H, d, J=6
Hz); 2,30(3H, s); 3,43(3H, s); 3,81(3H, s); 3,90(3H, s); 4,80(2H, s); 4,90(1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80(10H, aromaat-35 tiset protonit).
25 91528
Diastereoisomeeri 21 (vähäisempi komponentti): 1;37(3H, d, J=6 Hz); 2,26(3H, s); 3,43(3H, s); 3,83(3H, s); 4,76(2H, s); 4,90(1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80(10 H, aromaattiset protonit) .
5 Uudella pylväskromatografiapuhdistuksella (silika- geeli, eluentti dikloorimetaani: heksaani=l:1) päästiin puhtaaseen päädiastereoisomeeriin 22.
Esimerkki 13 2-(l-metaanisulfonvvlietvylil -2- (6-metoksi-2-naf-10 tvvlil-1.3-dioksolaani-4 fR).5 fR)-dikarboksvvlihapon dime-tvvliesterin diasetereoisomeerisen seoksen valmistus
Lisättiin argonatmosfäärissä tipoittain liuos, jossa oli 1,l-dimetoksi-2-metaanisulfonyylioksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (24 g, 68 mmol) 1,2-dikloorietaanis-15 sa (140 ml), liuokseen joka oli valmistettu kuumentamalla 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihka-hapon dimetyyliesteriä (120 g), tionyylikloridia (12 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,6 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tänä aikana 1,2-di-20 kloorietaani tislattiin pois.
Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuu-' 25 missä.
Puhdistamalla jäännös pylväskromatograf iällä (sili-kageeli; eluentti dikloorimetaani: heksaani 8:2) saatiin 2- (1-metaanisulfonyylioksietyyli) -2- (6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapondimetyy-30 liesterin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta (20 g, 42,7 mmol; saanto 63 %) suhteessa (23:24) 63:37 (määritetty ‘H-NMR:llä ja HPLC:llä). Metanolista kiteyttämisen jälkeen saatiin diastereoisomeerinen seos suhteessa [23(RRS):24(RRR)] 80:20.
35 ‘H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS) , δ (ppm): 91528 26
Diastereoisomeeri 23 (RRS): 1,38(3H, d, J=6 Hz); 2,93(3H, S); 3,37(3H, S); 3,90(3H, S); 4,80(1H, q, J=6 Hz); 5,03(2H, ABq, Δν=5,09, J=4,2 Hz); 7,06-8,00(6H, aromaattiset protonit).
5 Diastereoisomeer 24(RRR); 1,38(3H, d, J=6 Hz); 2,93(3H, s); 3,53(3H, s); 3,80(3H, s); 3,90(3H, s); 4,80(1H, q, J=6 Hz); 4,97(2H, ABq, Δν-11,94, J=6,3 Hz); 7,06-8,00(6H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 14 10 2-(6-metoksi-2-naftvvli)-propionihaponmetvvlieste- rin valmistus 2-(1-metaanisulfonvvlioksietvvlil-2-(6-me-toksi-2-nafrvvli) -1.3-dioksolaani-4 (R1 . 5 fRI -dikarboksvvli-haoon dimetvvliesterin diastereoisomeerien seoksesta suhteessa 80:20.
15 2- (1-metaanisulfonyylioksietyyli) -2- (6-metoksi-2- naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta suhteessa (23:24) 80:20 (lg, 2,13 mmol, metanolia (7,5 ml) ja vettä (2,5 ml) kuumennettiin suljetussa putkessa 150 20 °C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieette-rillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.
Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (sili-25 kageeli; eluentti dikloorimetaani) saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon metyyliesteriä (0,4 g, 1,64 mmol; saanto 77%).
Sp. = 88 °C.
[en]jj° = + 48,02° (c=l%, kloroformi) 30 'H-NMR (200 MHz) analyysit, jotka suoritettiin CDCl3:ssa käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagens-sia (europium(III)-tris-[3-heptafluoripropyylihydroksime-tyleeni) -d-kamforaattia] ) , osoittivat enentiomeerien suhteeksi [S(+):R(-)] 80:20.
27 91528
Esimerkki 15 2-(6-metoksi-2-naftyvli)-oropionihapon valmistus 2-fl-bromietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvlil-1.3-dioksolaa-ni-4(R).5 fRl-dikarboksvvlihapon diastereoisomeerien seok-5 sesta
Seosta, jossa on kahta 2-(1-bromietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyyli-hapon diastereoisomeerejä 5 ja 6 suhteessa (5:6) 1:1 (12,75 g, 30 mmol) ja vesiliuosta (180 ml), joka oli valio mistettu liuottamalla K2HP04 ( 26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g ) veteen (382 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 21 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 3,7), se tehtiin happamaksi väkevällä HCl:lla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml) . Yhdistetyt 15 orgaaniset uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin natrium- sulfaatilla. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa raakatuotteena, joka puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:dietyyli-20 eetteri 1:1).
Puhdasta happoa (4,84 g, 21 mmol; saanto 70%) saatiin 50 %:n optisena puhtautena (enantiomeerinen ylimäärä). S.p. 154 - 155 °C
HPCL-analyysit, jotka suoritettiin kuten on kuvattu 25 julkaisussa J.Pharm. Sei. 68 . 112 (1979) , osoittavat ena-ntiomeerien suhteeksi S(+):R(-)=75:25.
Enantiomeerien suhde vahvistettiin 'H-NMR (200 MHz)-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 14 kuvattiin vastaavalla metyyliesterillä.
30 Esimerkki 16 2- (6-metoksi-2-naftvvli) -propionihapon valmistus 2-(1-bromietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5 fR)-dikarboksvvlihaponN.N.N'N/-tetraetvyliamidista.
Seosta, jossa on kahta 2-(1-bromietyyli)-2-(6-me-35 toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) -5 (R) -dikarboksyyli- 91528 28 hapon Ν,Ν,Ν'Ν'-tetraetyyliamidin kahat diastereosiomeeriä 13 ja 14 suhteessa 1:1 (1,07 g, 2 mmol) ja vettä (4 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 16 tuntia (hapan pH). Jatkamalla kuten esimerkissä 15 ja puhdistamalla pylväs-5 kromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaanirdietyyli-eetteri 1:1) saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa (0,124 g, 0,54 mmol; saanto 27%), jonka optinen puhtaus oli 40 %.
S.p. 154 - 155 °C
10 [a]^0 ~ +26,4° (c=l%, kloroformi)
Enantiomeerien suhde [S(+):R:R(-)] 70:30 vahvistettiin HPLC:llä ja lNMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 15 on kuvattu.
Esimerkki 17 15 2-(6-metoksi-2-naftvvli1-propionihaoon valmistus 2- (1-kloorietvvlil -2-16-metoksi-2-naftyyli 1 -1.3-dioksolaa-ni-4 fR).5 fRl-dikarboksvvlihaposta
Seosta, jossa oli kahta 2-(l-kloorietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyyli-20 hapon kahta diastereoisomeeriä 9 ja 10 suhteessa (9:10) 1:1 (24 mmol) ja K2HP04:n (14,6 g) ja KH2P04:n (3,19 g) vesiliuosta (168 ml) ja jonka pH oli 6,6, kuumennettiin sekoittaen 98 °C:ssa 110 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 5,7), tehtiin happamaksi väkevällä 25 kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieette- rillä (4 x 50 ml). Orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (4 x 50 ml). Yhdistetyt vesiuutokset tehtiin happamiksi pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (4 x 90 ml). Yhdistetyt orgaaniset 30 uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.
Jäännöstä (4,8 g), 1,2-dimetoksietaania (72 ml) ja väkevää HCl:ää (36 ml) kuumennettiin sekoittaen 75 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseoksen käsittelyn jälkeen kuten esimer-35 kissä 5 ja puhdistamalla pylväskromatografiällä (silika- 29 91528 geeli; eluentti heksaani:dietyylieetteri 7:3) saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa, jonka optinen puhtaus oli 48 %.
[°0d° = 31,6° (c = 1%, kloroformi) 5 Enantiomeerien suhde S(+):R(-)=74:26 vahvistettiin HPLC:llä ja 'H-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 15 on kuvattu.
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi-10 2-naftyyli) -1'3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeriä 9 ja 10 suhteessa (9:10) 1:1 (10 mmol) ja vesiliuosta (140 ml) , jossa oli KH2P04 ( 20 g) ja natriumhydroksidia (1 g) ja jonka pH oli 4,9, kuumennettiin pystyjäähdyttäjän alla 240 tuntia.
15 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH
3,6 ) ja sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 17 kuvattiin. Saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-nadtyyli)-propionihappoa, jonka optinen puhtaus oli 62 %.
[α]β° = +40,9° (col %, kloroformi) 20 Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 81:19 vahvistet tiin HPLC:llä ja ‘H-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 15 kuvattiin.
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-25 metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R),5(R)-dikarboksyy- lihapon kahta diasetereosiomeeriä 25 ja 26 suhteessa 1:1 (2,52 g; 5 mmol; valmistettu kuten esimerkissä 2 kuvattiin käyttämällä lähtöaineina diastereosiomeerejä 11 ja 12 ja vesiliuosta (70 ml) , jossa oli KH2P04 (10 g) ja natriumhy-30 droksidia (1,4 g) ja jonka pH oli 6, kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 5,9) ja sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 15 kuvattiin.
Saatiin puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-35 propionihappoa (0,83 g, 2,7 mmol; saanto 54%), jonka opti- 30 91528 nen puhtaus oli 70 %.
Sp. = 166 - 168 °C
[oc]d°= + 29,4° (c=0,5%, kloroformi)
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 85:15 vahvistet- 5 tiin HPLC:llä ja 'H-NMR:llä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 15 kuvattiin.
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 2-(l-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyy-10 lihapon kahta diastereoisomeeria 25 ja 26 suhteissa (25:26) 1:1 (2,52 g, 5 mmol) ja vesiliuosta (70 ml), jos sa oli KH2P04 (10 g) ja natriumhydroksidia (0,5 g) ja jonka pH oli 5,15, kuumennettiin 90 °C:ssa 52 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 4,40) ja 15 sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 15 kuvattiin.
Saatiin puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (0,72 g; 2,33 mmol; saanto 47%), jonka optinen puhtaus oli 68 %.
Sp. = 168 - 170 °C.
20 [o:]d0= +28,8° (c=0,5%, kloroformi)
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 84:16 varmistettiin HPLC:llä ‘H-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 15 kuvattiin.
Esimerkki 21 ' 25 2 fRl -hvdroksi-3 (R) -Γ2- (6-metoksi-2-naftvvli1 -pro- pionvvlilmeripihkahapon dimetvvliesterin diastereoisomee-rien seoksen valmistus
Trietyyliamiiniliuos (4,45 g, 0,044 moolia) dikloo-rimetaanissa (10 ml) lisättiin tipoittain -10 °C:n lämpö-30 tilassa 5 minuutin aikana seokseen, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dimetyyliesteriä (44,5 g, 0,25 moolia) ja dikloorimetaania (90 ml) . Näin saatuun seokseen lisättiin tipoittain -10 °C:ssa 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionyylikloridia (5 35 g, 0,2 moolia; valmistettu kuten HP-patenttijulkaisussa
II
31 91528 no. 57/145841, C.A. 98. 72492 H on kuvattu) dikloorime- taanissa (25 ml). Reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (200 ml) ja uutettiin di-kloorimetaanilla (100 ml). Orgaaninen faasi pestiin lai-5 mealla HClrllä, vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(6-metok-si-2-naftyyli)-propionyyli]-meripihkahapon dimetyylieste-rin diastereoisomeerien A ja N seoksen raakatuotetta (5,5 10 g) suhteessa 1:1 (määritetty *H-NMR:llä). ’h-NMR (200 MHz, CDCI3-RMS), S (ppl); kaikki tulokset ovat samoja kuin esimerkissä 4 mitatut tulokset diastereoisomeereille A ja B.
Metanolista kiteyttämisillä, jotka käynnistettiin puhtaalla kiteisellä diastereoisomeerilla A, saatiin puh-15 dasta diastereoisomeeria A (RRS).
Sp. =77-79 °C.
[a]g° = +73,7° (c=l%, kloroformi)

Claims (5)

32 91528
1. Optisesti aktiiviset alkyyliaryyliketaalit, joilla on kaava (I) 5 R -CO H 1 \ * / >-< W I 1XC0-R„ °\c^° (I)
10 Ar ^CH-R X jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli tai 6-metoksi-5-bromi-2- naftyyli, R on C^-alkyyli, Ri ja R2 merkitsevät hydroksia 15 tai ryhmää CTM+, 0R3 tai-NC^R4 , joissa M+ on alkalimetalli- 5 kationi ja R3, ja Rs merkitsevät toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä ja X on kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyliok-si, ja tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti 20 joko R-tai S-konfiguraatiossa.
2. Menetelmä optisesti aktiivisten alkyyliaryylike-taalien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R -CO H 1 \ * / * 25 C-c' n I 1 C0-Ro o 6 2 (I) Ar CH-R x 30 jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli tai 6-metoksi-5-bromi-2- naftyyli, R on CM-alkyyli, R, ja R2 merkitsevät hydroksia R tai ryhmää CTM+, OR3 tai-NdR4, joissa M+ on alkalimetalli-kationi ja R3/ R* ja R5 merkitsevät toisistaan riippumatta 35 alempaa alkyyliä ja X on kloori, bromi, jodi, hydroksi, li 33 91528 asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyliok-si, ja tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti joko R-tai S-konfiguraatiossa, tunnettu siitä, että L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla 5 on kaava R -CO-CH-CH-CO-R, OH OH 10 jossa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan (a) ketonin kanssa, jolla on kaava Ar-C-CH-R I! I (II)
0 X 15 tai (b) ketaalin kanssa, jolla on Kaava RoO OR_ 20 8 \ / 9 Cv CH-R (III) X - 25 jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, Rg ja R* merkitsevät kumpikin erikseen CM-alkyyliä tai yhdessä C2^-alkyleeniä, niin että ne muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan ryhmän O-C-O kanssa, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, 30 jossa R, ja R2 merkitsevät ryhmää OR3, vahvan emäksen avulla kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on ryhmä 011+, jossa M+ merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan viime mainittu ketaali hapon avulla kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on OH, tai halut-35 taessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, jossa Rj ja R2 34 91528 merkitsevät ryhmää 0R3, amiinikäsittelyllä kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 merkitsevät ryhmää NR,R5, jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä. Il 35 91528
FI851318A 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi FI91528C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI911886A FI92688C (fi) 1984-04-06 1991-04-18 Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT720484 1984-04-06
IT720684 1984-08-06
IT720784 1984-08-06
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851318A0 FI851318A0 (fi) 1985-04-02
FI851318L FI851318L (fi) 1985-10-07
FI91528B true FI91528B (fi) 1994-03-31
FI91528C FI91528C (fi) 1994-07-11

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851318A FI91528C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FI851317A FI91393C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851317A FI91393C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4734507A (fi)
EP (2) EP0158913B1 (fi)
JP (7) JPH0784457B2 (fi)
KR (2) KR920010927B1 (fi)
AT (2) ATE35810T1 (fi)
AU (2) AU575927B2 (fi)
CA (3) CA1282410C (fi)
DE (2) DE3563848D1 (fi)
DK (2) DK166876B1 (fi)
ES (5) ES8701748A1 (fi)
FI (2) FI91528C (fi)
GR (2) GR850846B (fi)
HU (2) HU197711B (fi)
IE (2) IE58258B1 (fi)
MX (1) MX169453B (fi)
NO (2) NO169385C (fi)
PT (2) PT80243B (fi)
YU (2) YU43942B (fi)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
KR920700613A (ko) * 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
EP1190249A2 (en) 1999-06-08 2002-03-27 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
JP2006521825A (ja) 2003-03-31 2006-09-28 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン ｒＡＡＶ導入を高めるための化合物および方法
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
CA3016985C (en) 2016-03-07 2023-07-04 University Of Iowa Research Foundation Aav-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (fi) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
DE3162065D1 (en) * 1980-02-21 1984-03-08 Basf Ag Process for making ductile laminates
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
IE850880L (en) 1985-10-06
YU57985A (en) 1987-12-31
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
FI851317L (fi) 1985-10-07
IE850879L (en) 1985-10-06
GR850846B (fi) 1985-11-25
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
NO851349L (no) 1985-10-07
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
PT80244A (en) 1985-05-01
YU43942B (en) 1989-12-31
US4697036A (en) 1987-09-29
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
AU4084085A (en) 1985-10-10
DK166272C (da) 1993-10-25
PT80243B (en) 1987-04-28
FI91528C (fi) 1994-07-11
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
IE58032B1 (en) 1993-06-16
ES551476A0 (es) 1987-05-01
CA1282410C (en) 1991-04-02
IE58258B1 (en) 1993-08-25
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
CA1320495C (en) 1993-07-20
AU575927B2 (en) 1988-08-11
NO851350L (no) 1985-10-07
ES542641A0 (es) 1986-12-16
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
DK149785D0 (da) 1985-04-02
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
NO169385C (no) 1992-06-17
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
AU577362B2 (en) 1988-09-22
FI851318L (fi) 1985-10-07
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
DK149885A (da) 1985-10-07
FI91393C (fi) 1994-06-27
CA1281029C (en) 1991-03-05
YU57085A (en) 1987-12-31
US4888433A (en) 1989-12-19
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
KR850007594A (ko) 1985-12-07
NO169385B (no) 1992-03-09
MX169453B (es) 1993-07-06
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
DK166876B1 (da) 1993-07-26
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
NO170685C (no) 1992-11-18
FI91393B (fi) 1994-03-15
GR850847B (fi) 1985-11-25
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
US4855464A (en) 1989-08-08
HU197711B (en) 1989-05-29
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
NO170685B (no) 1992-08-10
DK149885D0 (da) 1985-04-02
HUT40598A (en) 1987-01-28
PT80244B (en) 1987-04-23
PT80243A (en) 1985-05-01
ES554936A0 (es) 1987-07-01
ES542640A0 (es) 1988-05-01
AU4084285A (en) 1985-10-10
DK166272B (da) 1993-03-29
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
ES557037A0 (es) 1987-08-01
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
KR850008484A (ko) 1985-12-18
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
DK149785A (da) 1985-10-07
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
YU43686B (en) 1989-10-31
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
HU198439B (en) 1989-10-30
HUT37931A (en) 1986-03-28
US4734507A (en) 1988-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91528B (fi) Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi
EP3107904B1 (en) Substituted delta-lactones and methods of preparing same
CA2431400C (en) Process for preparing isomers of salbutamol
EP0214426B1 (en) Intermediates in the synthesis of carboxylic acids
FI93642C (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
JP3134786B2 (ja) ２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体とその製造法およびジオールまたはアミノアルコール類の光学分割法
FI92823B (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
SU1431678A3 (ru) Способ получени оптически активных кеталей
KR20160047109A (ko) 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법
DD234422A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer, optischer aktiver ketale

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: ZAMBON S.P.A.