FI91393C - Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91393C
FI91393C FI851317A FI851317A FI91393C FI 91393 C FI91393 C FI 91393C FI 851317 A FI851317 A FI 851317A FI 851317 A FI851317 A FI 851317A FI 91393 C FI91393 C FI 91393C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
naphthyl
methoxy
bromo
formula
Prior art date
Application number
FI851317A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851317A0 (fi
FI851317L (fi
FI91393B (fi
Inventor
Claudio Giordano
Fulvio Uggeri
Graziano Castaldi
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI851317A0 publication Critical patent/FI851317A0/fi
Publication of FI851317L publication Critical patent/FI851317L/fi
Priority to FI911746A priority Critical patent/FI92823C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91393B publication Critical patent/FI91393B/fi
Publication of FI91393C publication Critical patent/FI91393C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

i 91393
Enantioselektiivinen menetelmå optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikaz'boksyylihapp0jen valmistamiseksi
Tama keksintd koskee menetelmaa optisesti aktiivis-5 ten α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
R
Ar - CH - COOH (I) 10 jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-metoksi-2-naf- tyyli, 5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli, 5-kloori-6-metoksi- 2-naftyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-(2-metyylipropyyli)fe-nyyli ja R on metyyli tai isopropyyli.
KeksinnOn mukainen menetelmå on enantioselektiivi-15 nen optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyylihappo- jen kokonaissynteesi, jossa on kaksi pSSasiallista vaihet-ta: uusien kiraalisten (optisesti aktiivisten) ketaalien stereoselektiivinen halogenointi ja n&in saatujen yhdis-teiden stereoselektiivinen toisiintuminen. a-aryylialkaa-20 nikarboksyylihapot muodostavat hyvin suuren joukon yhdis-teitå, joista monilla on viime vuosina ollut huomattava kaupallinen merkitys tulehdusta ehkfiisevina ja kipua lie-vittavinS laakkeina. Naihin kuuluvat 2-(4-isobutyylifenyy-li)propionihappo, joka tunnetaan Ibuprofenin nimelia, 25 2-(3-fenoksifenyyli)propionihappo, Joka tunnetaan Fenopro- fenin nimelia, 2-(2-fluori-4-difenyyli)propionihappo, joka tunnetaan Flurbiprofenin nimelia, 2-[4-(2-tienyylikarbo-nyyli)fenyyli]propionihappo, joka tunnetaan Suprofenin nimelia, 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka 30 (S)-isomeeri tunnetaan Naproxenin nimelia, ym.
Toinen ryhma aryylialkaanikarboksyylihappoja on tunnettu vaiituotteina pyretroidi-insektisidien valmis-tuksessa. Naihin kuuluvat 2-(4-kloorifenyyli)-3-metyyli-voihappo ja 2-(4-difluorimetoksifenyyli)-3-metyylivoihap-35 po.
2
Joukko α-aryylialkaanikarboksyylihappoja on opti-sesti aktiivisten isomeerien seoksena.
Usein selvasti suurempi biologinen aktiivisuus liittyy toiseen enantiomeeriin, joka on siten tarkeampi 5 kuin toinen teolliselta kannalta.
Erityisen tarkea esimerkki on 2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappo, jonka (S)-isomeerilia (Naproxenilla) on farmakologisia ominaisuuksia, jotka ovat ratkaisevasti parempia kuin (R)-isomeerilia ja nilden raseemisella seok-10 sella, joten kaytannOssa vain (S)-isomeerilia on kaytttta farmaseuttisena laakkeena.
α-aryylialkaanikarboksyylihappoj en syntetisoinnissa kaytetyista menetelmista, joita viime aikoina on ilmesty-nyt kirjallisuudessa, mielenkiintoisimpia ovat ne, joissa 15 kaytetaan aryylialkyyliketaalien toisiintumista, joissa funktionaalinen ryhma on ketaalirenkaan happiatomeihin nahden α-asemassa olevassa alkyylissa. Naihin kuuluvat menetelmat, joita on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), 35305 (Blashiin), 48136 (Sagami), 64394 (Syn-20 tex), 89711 (Blashim) ja 101124 (Zambon) ja IT-patenttiha-kemuksissa 21841 (Blashim ja CNR), 22760 A (82 (Zambon) ja julkaisussa J. Chem. Soc., Perkin I, 11 (1982) s. 2575.
Kaikissa naissa menetelmissa tuloksena on kahden optisesti aktiivisen isomeerin raseeminen seos.
25 Optisesti aktiivisia a-aryylialkaanikarboksyylihap- poja voidaan valmistaa erottamalla haluttu enantiomeeri raseemisesta seoksesta, joka on saatu kayttamaiia edelia mainittuja menetelmia (esimerkiksi kayttamaiia optisesti aktiivisia emaksia) tai soveltamalla jotakin mainittua 30 toisiintumisreaktiota optisesti aktiivisiin ketaaleihin, joita on aiemmin valmistettu ja eristetty kuten esim. EP-hakemusjulkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) on kuvattu.
Kuitenkin naissa EP-hakemusjulkaisuissa kuvatut 35 menetelmat optisesti aktiivisten ketaalien valmistamiseksi 91393 3 ovat melko tyttiaita ja kalliita ja niihin liittyy vaii-tuottelden valmistus pitkålle kehitetyilia menetelmilia, jolden saannot ovat pienia, eivatka ne sove1lu teolllseen valmistukseen.
5 α-aryylialkaanikarboksyylihappojen isomeerien erot- tamisella raseemlsesta seoksesta konventlonaallsllla mene-telmilia, ell kayttamaiia optlsesti aktlivlsla emaksla, on halttansa, jotka ovat yhteisia kaikille naille menetel-mille: materiaalien kalleus, tyOvoima ja laitteisto, joka 10 tarvltaan el-halutun optlsen isomeerin polstamiseksl ja rasemolmlseksl.
Sen tahden stereoselektiivinen menetelma suoraan halutun isomeerin valmistamiseksi on tarkea. Sellaisella menetelmaiia vaitetaan myOhempi d- ja 1-isomeerien erot-15 taminen kayttamaiia optisesti aktlivisia emaksia kuten kinkonidiinia, brusiinia, alfafenyylietyyliamiinia, N-me-tyyliglukamiinia ym.
Erotusvaiheiden poistamisen tuloksena on huomat-tavia saastOja seka materiaalikustannuksissa etta tyOvoi-20 massa ja laitteistossa. SaastiJt voivat olla erityisen mer-kittavia sellaisilla yhdisteilia, jotka on hyvaksytty far-maseuttiseen kayttOOn oleellisesti puhtaana optisesti ak-tiivisena isomeerina kuten S(+)- 2-(6-metoksi-2-naftyy-li)propionihappo (Naproxen) tai sen prekursori, joka voi-25 daan helposti muuttaa taksi hapoksi.
Selvyyden vuoksi seuraavassa luetellaan eraiden sellaisten termien merkitykset, joita kaytetaan tassa se-lityksessa ja patenttivaatimuksissa: "Kiraalinen" tarkoittaa kemiallista rakennetta, 30 jossa on ainakin yksi asymmetrinen keskus. Asymmetrisen hiiliatomin konfiguraatio maariteliaan "R":ksi tai ”Sn:ksi Cahn-Ingold Prelogin menetelman mukaisesti.
"Enantiomeeri" tai "enantiomorfi" tarkoittaa mole-kyylia, jota ei voi asettaa paailekkain vastaavan peiliku-35 vansa kanssa. Tarvittava ehto molekyylin optiselle aktii- 4 visuudelle (eli sen enantiomeerisyydelle) on, etta tai-laista molekyylia ei voi asettaa paailekkain peilikuvansa kanssa. Tailainen ilmiO esiintyy tavallisesti orgaanises-sa kemiassa, kun hiiliatomi on kiinnittynyt neljåan eri-5 laiseen atomiin tai kemialliseen ryhmaan. "Enantiomeeria” ja "optista isomeeria" kdytetaan usein rinnakkaisina tassa yhteydessa.
"Enantiomeeriylimaara" tarkoittaa måaritelmaå; so. vallitsevan enantiomeerin prosentuaalinen osuus, josta 10 toisen enantiomeerin prosentuaalinen osuus on vahennetty. Siten seoksella, jossa on 95 % (+)-isomeeria ja 5 % (-)-isomeeria, olisi 90 %:n enantiomeeriylimaara.
"Optinen saanto" tai "optinen puhtaus" voidaan il-maista enantiomeeriylimaarana. Kuitenkin tarkasti ottaen 15 se tarkoittaa seokselle mitattua rotaatiota, joka voi osoittaa tai olla osoittamatta enantiomeerien suhdetta. Naita kahta termia kaytetaan tassa hakemuksessa vaihtoeh-toisina.
"Optisesti aktiivinen" tarkoittaa systeemia tai 20 yhdistetta, joka kaantaa polaroidun valon tasoa.
"Epimeerit" ovat kaksi diastereoisomeeria, joilla on eri konfiguraatio vain yhdessa kiraalisessa keskukses-sa.
"Diastereoisomeerit" ovat stereoisomeereja, jotka 25 eivat ole toistensa peilikuvia: niilia on sama konf iguraatio ainakin yhdessa asymmetrisessa keskuksessa ja saman-aikaisesti eri konfiguraatio ainakin yhdessa asymmetrisessa keskuksessa.
"Diastereotrooppinen" tarkoittaa tapausta, jossa 30 kaksi atomia tai ryhmaa molekyylissa esim. CX2WY ovat sel-laisessa asemassa, etta korvaamalla ne ryhmaiia Z saadaan diastereoisomeerit.
"Stereoselektiivinen synteesi" tarkoittaa mita ta-hansa reaktiota, jossa muodostuu pelkastaan tai paaasial-35 lisesti yhta stereoisomeeria lukuisista stereoisomeereis- ta.
91393 5 "Enantioselektiivinen synteesi" tarkoittaa mita tahansa reaktiota, jossa muodostuu pelkastaan tai paa-asiallisesti vain toista kahdesta enantiomeerista.
"Rasemisointi" tarkoittaa molekyylien muuttamista 5 yhdesta enantiomeerista kummankin enantiomeerin raseemi-seksi seokseksi.
Taman keksinnOn kohteena on uusi enantioselektiivinen menetelma edelia maariteltyjen kaavan I mukaisten a-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, ja talle 10 menetelmaile on tunnusomaista, etta ketaali, jolla on kaa-va (A) 15 "7C (a) °\
Ar—:-C -CH - H
X
20 jossa X on vety, Ar ja R ovat edelia maaritellyt ja Rx ja R2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevat ryh-maa OH, 0_Na*, 0R3 tai N(R4)2, joissa R3 on C^-alkyyli, R4 on Cj.4-alkyyli ja tahdelia merkityilia C-atomeilla on kum-25 mallakin (R)- tai (S)-konfiguraatio, halogenoidaan stereo-selektiivisesti ketaaliryhmaan nahden α-asemastaan akiraa-lisella halogenointiaineella -30 eC:n ja -t-60 eC:n vaiilia olevassa lampOtilassa inertissa orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan epimeeriseos α-halogeeniketaaleja, joilla 30 on kaava (A), jossa Ar, R, Rx ja R2 ovat edelia maaritellyt ja X on Cl, Br tai I, joka seos on RRS-epimeerin suhteen rikastunut, kun lahtOaineena kaytetaan halogenoimatonta RR-ketaalia, ja SSR-epimeerin suhteen rikastunut, kun lah-tOaineena kaytetaan halogenoimatonta SS-ketaalia, ja saatu 35 halogeeniketaalien seos muutetaan a-aryylialkaanikarbok- 6 syylihappojen enantiomeerien seokseksi joko kasittelylia vesipitoisessa vdliaineessa pH-alueella 4-6 huoneeniam-pOtilan ja 100 °C:n vaiilia olevassa lSmpOtilassa, jolloin saadaan α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, jolden enantio-5 meerlsuhde on suurempi kuln a-halogeenlketaalivaiituotteen epimeerlsuhde, tal kakslvalhelsella menetelmaiia, jossa mainittua halogeeniketaaliseosta kasiteliaan -15 °C:n ja +90 °C:n vaiilia olevassa lampOtilassa Lewis-hapon lasna ollessa tal glykollssa kallumasetaatln lasna ollessa, jol-10 loin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava R COR,
I I
Ar - CH - COO - CH - CH - R6 (C) C0R2 15 jossa Ar, Rj ja R2 ovat edelia maaritellyt ja R6 on OH tal Br, ja tama yhdiste hydrolysoidaan huoneen lampOtilan ja 95 °C:n vaiilia olevassa lampdtilassa, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeerisuhde 20 on sama kuin α-halogeeniketaalivaiituotteiden epimeerisuh-de.
Kaavan A mukaiset ketaalit ovat uusia yhdisteita. Koska niiden tahdelia merkityt hiiliatomit ovat yhtaikaa (R)- tal (S)-konfiguraatiossa, ne ovat optisesti aktiivi-25 sia. Kaavan A mukaisilla ketaaleilla on osoittautunut ole-van odottamattomla omlnaisuuksia, jotka tekev&t mahdolli-seksi tfimSn keksinnfln mukaisen uuden menetelmén.
On havaittu, ettå kun kaavan A mukaiset ketaalit, joissa X on vety, saatetaan reagoimaan akiraalisten halo-30 genointiaineiden kanssa, tapahtuu kemoselektiivinen halo-genointi suurella saannolla diastereotooppiseen hiiliato-miin, joka on α-asemassa ketaaliryhmå&n nahden ja nåin saaduista α-halogeeniketaaleista (kaava A, X Cl, Br, I) muodostuu vain yhta epimeeria tai toista on selvdsti 35 enemm&n kuin toista. On huomattava, etta alkuperaisissa 91393 7 ketaaleissa A (X = H) jo olleiden kiraalisten keskusten absoluuttinen konfiguraatio (R,R tai S,S) ei muutu. Ketaa-liin n&hden α-asemassa olevan alkyyliryhman stereoselek-tiivista halogenointia el hakijan tietaman mukaan ole ai-5 kalsenunln kuvattu.
Lisaksi on havaittu, etta kaavan A mukaisista ke-taaleista, joissa X = Cl, Br tai I, saadaan suurilla saan-noilla a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantio-meerisuhde heijastaa lahtOaineina kaytettyjen ketaaleitten 10 epimeerisuhdetta, tai toisiintumisolosuhteista riippuen hapon enantiomeerisuhde on suurempi kuin lahtOaineina kay-tettyjen ketaaleitten epimeerisuhde.
Aikaisemmin ei ole kuvattu ketaaleitten toisiintu-mista, jonka tuloksena saadaan kemiallisesti puhtaita 15 α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joissa vallitsevan enantiomeerin ylimaara on suurempi kuin vallitsevan epi-meerin ylimaara lahtOaineina kaytetyissa ketaaleissa.
Kaavan A mukaisia ketaaleita, jotka ovat taman kek-sinnOn mukaisen uuden menetelman lahtOaineita, valmiste-20 taan ketalisaatiolla ketonista, jonka kaava on:
Ar-C-CH,-R (II)
II
O
25 (jossa Ar ja R merkitsevat samaa kuin edelia) L(+)-viini-hapon (2R,3R-dihydroksimeripihkahapon) tai D(-)-viinihapon (2S,3S-dihydroksimeripihkahapon) tai niiden johdannaisten avulla, kuten on kuvattu suomalaisessa patenttihakemukses-sa 911746, joka on jakamalla erotettu tasta hakemuksesta.
30 KeksinnOn mukaisessa menetelmassa lahtOaineina kay- tetyt kaavan A mukaiset yhdisteet, joissa X on vety, halo-genoidaan tunnetuilla halogenointiaineilla, esimerkiksi bromilla, kvaternaarisilia ammoniumperhalogenideilla, sul-furyylikloridilla, kuparikloridilla tai -bromidilla, N-35 bromi- tai N-kloorisukkinimidilia, N-klooriftaaliamidilla, 8 pyridiini- tai pyrrolidoniperbromidilla tai pyridiiniper-kloridilla tai analogisilla jodideilla, heksakloori-2,4-sykloheksadienoninilla, jodilla tai jodidikloridilla tai vastaavilla.
5 On havaittu, etta halogenoimalla ketaaleita, joissa edelia olevan kaavan A tahdelia merkityilia hiiliatomeilla on kummallakin R-konfiguraatio, eli ketaaleita, jotka on valmistettu L(+)-viinihaposta tai sen johdannaisesta (esim. luonnossa esiintyvasta viinihaposta), muodostuu 10 seos epimeerisia α-halogeeniketaaleita, joissa se epimeeri on selvasti vallitseva, jonka halogeeniin sitoutunut hii-liatomi on S-kon£iguraatiossa. Kun edelia olevassa kaavas-sa A tahdelia merkittyjen hiiliatomien konfiguraatio pysyy muuttumattomana, a-halogeeniketaalien pSSasiallista epi-15 meeria, joka on johdettu luonnosta esiintyvasta viinihaposta tai sen johdannaisesta, kutsutaan tasta lahtien RRS-epimeeriksi ja vahaisempaa RRR-epimeeriksi.
On myOs havaittu, etta kayttamaiia lShtOaineinta ketaaleita, jotka on johdettu D( -)-viinihaposta, paaasial-20 lisen epimeerin halogeeniatomiin sitoutunut hiiliatomi on R-konfiguraatiossa.
Edelia esitetyista seikoista on selvasti seuraukse-na, etta kuvattu halogenointireaktio on uusi stereoselek-tiivinen reaktio.
25 Epimeerien suhde RRS/RRR on yleensa suurempi kuin 75:25 ja useinunissa tapauksissa suurempi kuin 94:6. Subs-traatista ja reaktio-olosuhteista riippuen on my5s mah-dollista saada RRS-epimeeria ainoana kemiallisesti puh-taana α-halogeeniketaalina, jolloin toista epimeeria RRR, 30 jos sita yleensa on, on alle 1 %.
Yleensa a-halogeeniketaalien saannot ovat suurempia kuin 90 %. Halogenointireaktion stereoselektiivisyyteen liuottimen polaarisuus vaikuttaa vain vahan. Voidaan kayt-taa lukuisia liuottimia kuten hiilitetrakloridia, 1,2-di-35 kloorietaania, klooribentseenia, bentseenia, tolueenia, 91393 9 asetonitriilia, sykloheksaania, etyyliasetaattia, rikki-hiilta, etikkahappoa jne. Parhaat tulokset saadaan kayt-tamana liuottimia, joiden polaarisuus on pieni. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lampbtilassa tyydyttavin tulok-5 sin. Halogenointireaktion stereoselektiivisyys kasvaa reaktioiampdtilaa alentamalla. Reaktio tapahtuu viela jopa -70 eC:ssa.
Mieluiten kaytetaan pienia måårlå epåorgaanista happoa halogenointireaktion aloittamiseksi, joka yleensa 10 loppuu muutamassa minuutissa. Saantojen ja stereoselektii-visyyden kannalta paras halogenointireaktio on bromaus. Mainittu reaktio suoritetaan mieluiten kayttaen bromia halogenointiaineena låmpdtilassa, joka on -40 eC:sta ί-20 °C:seen, ja liuottimissa kuten hiilitetrakloridissa, 15 metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa ja rikkihii- lessa.
Kaavan A mukaisten ketaalien erikoislaatuiset omi-naisuudet ja erityisesti niiden osoittama suuri stereo-spesifisyys halogenointireaktiossa olivat taysin ennalta 20 arvaamattomia sen perusteella, mitS nyt tiedetaan stereo-kemiallisesti saadellyista reaktioista.
Riippumatta siita, mita edelia on sanottu, on myds tarkeata, etta kaavan A mukaiset ketaalit, joissa X - ha-logeeni, ovat diastereoisomeereina, jotka voidaan helposti 25 erottaa tunnetuilla menetelmilia, esimerkiksi jakokitey- tykselia. Tarvittaessa on mahdollista erottaa haluttu kaavan A mukaisen ketaalin isomeeri ja suorittaa siile toi-siintumisreaktio, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarbok-syylihappoa melkein puhtaana optisesti aktiivisena muoto-30 na.
On myOs tarkeata huomata, etta viinihapon ja este-reiden, erityisesti L(+)-viinihapon ja sen metyyli- ja etyyliesterien kauppahinta on kilpailukelpoinen glykolien hinnan kanssa, joita on kuvattu ketalisoivina aineina si-35 nansa tunnetuissa menetelmissa, ja viinihappojohdannaisten 10 (esterien, amidien, suolojen) valmistus el varmasti ole kaliis menetelmfi.
Mahdollisuus, etta kaavan A mukaislssa ketaalelssa on luonteeltaan erilalsla ryhmia, nimittain substituentit 5 Rj ja R2, antaa tilaisuuden muutella mainittujen ketaalei-den hydrofiilisia ja lipofiilisia ominaisuuksia laajalla alueella, polaarisia ryhmia sisaitavista yhdisteista (al-kalisuolat, amidit) lipofiilisiin yhdisteisiin (pitkaket-juisten alkoholien esterit).
10 Taman laa jan valintamahdollisuuden perusteella voi- daan valita kaavan A mukaiset ketaalit, jotka parhaiten sopivat koe-olosuhteisiin (liuottimet, lampdtila, kataly-saattorit), joita kaytetaan eri menetelmissa a-aryylial-kaanikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmista-15 miseksi toisiintumisreaktiolla.
Mita tulee kaavan A mukaisten ketaalien (joissa X * Cl, Br tai I) toisiintumiseen, on havaittu, etta ketaa-leista, joilla on RRS-konfiguraatio (jossa S on sen hiili-atomin konfiguraatio, joka on sitoutunut halogeeniato-20 miin), saadaan vastaavan a-aryylialkaanikarboksyylihapon S-enantiomeeri.
Tama on erityisen tarkeata, koska a) a-aryylialkaa-nikarboksyylihapon S-enantiomeeri on yleensa biologisesti aktiivisempi isomeeri ja kaupallisista optisesti aktiivi-25 sista α-aryylialkaanikarboksyylihapoista kaikkl ovat S-konfiguraatiossa ja koska b) konfiguraatiossa RRS olevia kaavan A mukaisia ketaaleita saadaan selektiivlsesti halo-genoimalla kaavan A mukaisia ketaaleita (X H), joita puolestaan valmistetaan helposti sopivasta ketonista ja 30 luonnossa esiintyvåstA L(+)-viinihaposta (tai sen johdan-naisesta), joka on todella halpaa ainetta. Jotta voitai-siin muuttaa helposti kaavan A mukaisia optisesti aktii-visia ketaaleita (X - Cl, Br, I) tarvitaan toisiintumis-reaktiota, jolla saadaan optisesti aktiivisia a-aryylial-35 kaanikarboksyylihappoja, jolden enantiomeerinen suhde on hyvin lShellS lShtOaineina kaytettyjen ketaaleitten epi- 91393 11 meerien suhdetta. Taman takla reaktion on oltava stereospes if inen ja reaktlo-olosuhteiden on oltava sellalset, ettei rasemlsoltumlsta tapahdu lopputuottelssa. On havait-tu, etta tunnetullla menetelmilia saadaan a-aryylialkaani-5 karboksyylihappoja, jolden enantlomeerisuhde on sama tal alempl kuln lahtdaineina kaytettyjen ketaalelden epimeeri-suhde. KeksinnOn mukalseen menetelmaan sisaityy mydis uusl enantioselektiivinen toisiintumismenetelma, jolla edelia malnltut rajoltukset vaitetaan. T&llalsta menetelmaa kut-10 sutaan tassa enantioselektiiviseksi siIna mielessa, etta nain saatujen α-aryyllalkaanlkarboksyyllhappojen enantio-meerlen koostumus (enantlomeerlen S ja R suhde) eroaa lah-tttaineina kaytettyjen kaavan A mukalsten ketaallen epimee-rien koostumuksesta ja tarkasti ottaen ja melko yliatta-15 vast! se vastaa a-aryyllalkaanikarboksyylihappojen opt i sen puhtauden llsaantymista lahtOalnelna kaytettyjen ketaallen eplmeerlseen koostumukseen verrattuna.
Tdman uuden yliattavan toisiintumismenetelmån an-slosta kayttamaiia lahtdalneena esimerkiksi kaavan A (jos-20 sa X*C1, Br, I) mukalsten ketaallen eplmeerlsta seosta, joka on riittavasti rlkastunut RRS-epimeerin suhteen, on mahdolllsta saada vastaavan a-aryylialkaanikarboksyyliha-pon S-enatiomeeria optisesti puhtaana. On huomlonarvols-ta, etta uuden toisiintumismenetelmån saanto on nilnkln 25 korkea kuln 80 - 90 %.
Taman kekslnnOn kohteena olevassa enantioselektll-vlsessa menetelmassa suorltetaan tolslintumlnen paaaslal-llsestl kaavan A mukalselle ketaalille, jossa X on kloo-rl-, bromi- tal jodiatomi, vesiliuoksessa happamassa 30 pH:ssa 1ampOtilassa, joka on huoneen 1ampOtilan ja 100 eC:n vaiina.
Edelia malnltut toisiintumisreaktlon olosuhteet ovat erityisen odottamattomia ja yliattavia slksi, etta on yleisesti tunnettua, etta ketaalin kasitteleminen vedelia 35 happamassa ymparlstOssa on yleinen menetelma ketaallen muuttamiseksi vastaaviksi ketoneiksi ja alkoholeiksl tal 12 dloliksi. Samalla tavalla alkalsenunln tunnetut a-halogee-nialkyyliaryyliketaalit hydrolysoituvat nopeastl ylia mai-nituissa olosuhtelssa vastaavaksl a-halogeenialkyyliaryy-liketoniksl ja alkohollksl tal dloliksi.
5 Sita vastoln taman keksinnOn kohteena olevalla me- netelmaiia kaavan A mukalslsta ketaalelsta saadaan happa-massa vesllluoksessa kåsiteltSessa suurella saannolla vas-taavla α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, ja ketonlen maa-ra on mltatOn, mikail niita yleensé on. Taman keksinnOn 10 mukalseen menetelmaan sisaityva toisiintumismenetelma to-teutetaan mieluiten kayttamaiia kaavan λ mukaisia ketaa-leita (joissa X«C1, Br, 1), jotka ovat vesiliukolsia tal ainakin osittain vesiliukolsia reaktio-olosuhteissa, eli kaavan A mukaisia ketaaleita, joissa R2 ja/tai R2 ovat hyd-15 rofiilisia ryhmia.
Toisiintuminen suoritetaan mieluiten kuumentamalla kaavan A mukalsta ketaalia vedessa pHrssa 3,5 - 6,5. Halu-tut pH-arvot voidaan sAilyttAd lisAAmAllA sopiva mAArd puskurla.
20 Reaktion kesto riippuu pSSasiassa kaavan A mukaisen ketaalin luonteesta ja reaktiolSmpOtilasta. YleensS suuri konversioaste saavutetaan muutaman tunnin kuluttua.
Tavallisesti α-aryylialkaanikarboksyylihapot ovat veteen niukkaliukoisia ja reaktion loputtua optisesti ak-25 tiivinen α-aryylialkaanikarboksyyllhappo voidaan erottaa yksinkertaisesti suodattamalla. U.S. Pharmacopeian mukais-ta puhdasta farmaseuttista yhdistettA saadaan yksinker-taisella happo-emSskasittelyllé suodattamalla eristetysta yhdisteesta. Hakijan tietåmån mukaan tama on ensimmainen 30 kerta, kun halogeeniketaalien toisiintuminen a-aryylial- kaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi suoritetaan veden ollessa ainoa reaktioliuotin. Taman toisiintumismenetelman suurimmat edut teolliselta kannalta voidaan tiivistaa seu-raavasti: 35 a) menetelma on enantioselektiivinen ja silia saa daan suurin saannoin a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, 91393 13 jolden enantiomeerlsuhde on suurempi kuln låhtttaineina kaytettyjen ketaaleltten eplmeerlsuhde; b) reaktioliuotin on vesi, josta seuraa taloudellla ja turval1isuuteen liittyvia etuja; 5 c) el tarvlta metallikatalysaattoreita ja d) optlsestl aktiivinen a-aryylialkaanikarboksyyli-happo erotetaan reaktloseoksesta ykslnkertalsella suoda-tuksella.
Kalken kalkklaan voldaan sanoa, etté taman keksln-10 nbn mukalsessa menetelmassa optlsestl aktllvlsten a-aryy-llalkaanlkarboksyyllhappojen valmistamiseksi on kaksi ai-van uutta vaihetta: stereoselektllvlnen halogenolntl kaa-van A mukaiselle ketaalille, jossa X on vety, ja néln saa-dun kaavan A mukalsen ketaalin, jossa X on kloorl-, bromi-15 tal jodlatoml, enantloselekt11vinen tolsllntumlnen.
Erltylsestl koko menetelmassa a-aryylialkaanikar-boksyyllhappojen S-enantlomeerln selektliviseksl valmistamiseksi taman keksinnOn mukalsestl on kaksi alvan uutta vaihetta: soplvan kaavan A mukalsen soplvan ketaalin se-20 lektllvlnen halogenolntl, jossa ketaallssa X on vety ja kaavassa A tahdelia merkltyt hilllatomlt ovat molemmat R-konfiguraatlossa, jolloln saadaan selektlivlsestl kaavan A mukalsen ketaalin RRS-epimeeria, jossa X on kloori-, bromi- tal jodiatomi, ja nain saadun ketaalin enantioselek-25 tiivinen tolsllntumlnen vedesså happamissa olosuhteissa.
Tållainen menetelma on mahdollinen kaavan A mukai-sen ketaalin odottamattomista ominaisuuksista johtuen, jotka ilmenevåt seka a-halogenointivaiheessa etta vesl-liuoksessa tapahtuvassa toisiintumisvaiheessa.
30 Toisiintumismenetelma voldaan toteuttaa myOs muil- la vahemman edullisilla tavoilla lShtOaineena kaytetysta ketaalista riippuen.
Esimerkiksi kaavan A mukaiselle ketaalille, jossa X on jodiatomi, ja kun Ar on 6-metoksi-2-naftyyliryhma ja 35 R on metyyli, voidaan suorittaa toisiintumisreaktio EP-hakemusjulkaisussa 89711 kuvatun menetelman mukalsestl tal 14 hapettamalla IT-patenttihakemuksessa 21841 A/82 kuvatun menetelman mukalsestl.
Samalla tavalla kaavan (A) mukaiselle ketaalille, jossa X on mika tahansa halogeeniatomi, voidaan suorittaa 5 tolsllntumlsreaktlo tlettyjen metallisuolojen lasnfiollessa kuten EP-hakemusjulkaisuissa 34871 ja 35305 ja julkalsussa J.Chem.Soc., Perkin I, 1JL (1982) s. 2575, on kuvattu tai proottisessa polaarisessa ymparistdssa neutraaleissa tai lievasti alkalisissa olosuhteissa mahdollisesti inertin 10 laimentimen lasnSollessa kuten IT-patenttihakemuksessa 22760 A/82 tai EP-hakemusjulkaisussa 101124 on kuvattu.
Viimeksimainitulla menetelmaiia on tarkeita etuja erityisesti sen teollisen toteutuksen helppoudessa ja sii-na, etta se ei vaadi metallisuolojen lasnåoloa katalysaat-15 toreina.
Edelia mainitut toisiintumisreaktiot johtivat yleensa α-aryylialkaanikarboksyylihappojen muodostumiseen niiden johdannaisina, erityisesti estereina. Nama hydroly-soitiin sitten vastaaviksi hapoiksi tavanomaisilla mene-20 telmilia.
Optisesti aktiivisista a-aryylialkaanikarboksyyli-hapoista tarkein farmakologiselta kannalta on 2-(6-metok-si-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)-isomeeri tunne-taan Naproxenin nimelia.
25 Eraassa erityisessa taman keksinnOn mukaisen mene- telman toteutusmuodossa kaytetaan ketaaleita, joilla on kaava
R -,C0 H
1 / 30 / -C|\ H I I cor2 0 O (B) \c/ 35 rCHa y 91393 15 (jossa Rj, R2 ja X merkitsevSt samaa kuin kaavassa A, Y on vetyatomi tai kloori- tai bromiatomia ja Z on vetyatorai, ntet:yyli tai alkalimetallia), joista voidaan keksinnOn rau-kaisella menetelmSllå valmistaa Naproxenla toisiintumis-5 reaktiolla.
TéhdellS merkityilia hiiliatomeilla on R-konfigu-raatio ja kun X on muu kuln vety, siihen sitoutuneella hiiliatomilla on S-konflguraatio.
Kaavan B mukaiselle yhdisteelle, jossa X on halo-10 geenlatoml ja Z metyyli, voidaan suorittaa toisiintumis-reaktlo tiettyjen metallisuolojen, kuten Ag- tai Zn-suolo-jen, l&snåollessa tal polaarlsessa lluottlmessa neutraa-leissa tai lievasti alkallslssa olosuhteissa.
Llsaksi kaavan B mukaiselle yhdisteelle, jossa Z on 15 alkallmetalll, voidaan suorittaa toisllntumlsreaktlo vesi- lluoksessa tai orgaanlsessa ymparistOssa neutraaleissa tai lievdstl alkallslssa olosuhteissa.
Joka tapauksessa taman keksinnOn mukaisessa par-haassa toteutusmuodossa suoritetaan kaavan B mukalsten ke-20 taalien (joissa X = Cl, Br tal I) toisiintuminen vedessa happamissa olosuhteissa.
Kaavan B mukalsten ketaalien RRS-epimeerien toisiintuminen johtaa S(+)-Naproxen!in tai sen suoriin pre-kursoreihin, joissa on esimerkiksi Y substituentti.
25 Valmistettaessa Naproxenla on tarpeen poistaa subs tituentti Y, kun se on kloori tai bromiatomi. Tama tehdaan hydraamalla joko α-aryylialkaanikarboksyylihappo tai vas-taava esteri. Reaktio, jossa tapahtuu kaavan A mukalsten yhdisteiden toisiintuminen, erityisesti kun se suoritetaan 30 alkoholittomassa ja glykolittomassa ymparistOssa lievissa olosuhteissa, voi johtaa edelia mainittujen kaavan C mu-kaisten vaiituote-esterien muodostumiseen.
Kaavan C mukalsten yhdisteiden hydrolyysi johtaa sitten vastaaviin a-aryylialkaanikarboksyylihappoihin.
35 Samoin kaavan B mukalsten yhdisteiden hydrolyysi, kun se suoritetaan alkoholittomassa ja glykolittomassa ympSris- 16 tOssa, voi johtaa vaiituote-esterelden muodostumlseen, jolden kaava on:
CH
,- I 3 COP.
5 CH j 1 j3djqj ϊ
Y
10 (jossa R1# R2, R6 ja Y merkitsevat samaa kuln kaavassa B ja Z on vetyatomi tal metyyli), joka hydrolyysin jSIkeen muo-dostaa α-aryylialkaanikarboksyylihappoa, joka tunnetaan Naproxenln nimelia, tai sen vaiittOmia prekursoreita. TSs-15 sakaan tapauksessa, jossa halogeenlketaallen muuttamlnen aryyllalkaanlkarboksyyllhapolksl tapahtuu kahdessa vai-heessa, el tapahdu merkittavaa rasemisoitumista ja si ten haluttua optisestl aktllvista aryylialkaanikarboksyylihap-poa saadaan selektllvlsestl ja paaaslalllsena tuotteena. 20 Kaavan C mukaiset yhdlsteet ovat uusla yhdisteita, joilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, joiden takla ne ovat hyOdylllsia monessa mielessa. Kuten edelia on sanot-tu, kaavan C mukaiset yhdlsteet muodostavat o-aryylialkaa-nlkarboksyyllhappoja hydrolyysin tuloksena. Lisaksi koska 25 alkoholltahteessa on kaksi asymmetrista hiiliatomia, (joi-hin CORj ja C0R2 ryhmat ovat sitoutuneet), kaavan (C) mukaiset esterit ovat hyOdyllisia a-aryylialkaanikarboksyy-lihappojen optisessa erottamisessa.
Hapon erottaminen optiseksi isomeerikseen tapahtuu 30 yleensa muodostamalla suoloja optisestl aktiivisen emak-sen kanssa.
Kaavan C mukaisten yhdisteiden kayttiJ on uusi me-netelma optisestl aktiivisten a-aryyli-alkyylikarboksyy-lihappojen seosten erottamisessa muodostamalla esterl vii-35 nlhapon tai sen johdannaisten kanssa sen sijaan, etta muo-dostettaisiin suola optisestl aktiivisen emaksen kanssa.
91393 17
Kaavan C mukalsten yhdistelden k&yttO a-aryylial-kaanikarboksyylihappojen erottamiseen on erityisen edul-lista, kun suorltetaan kaavan A mukalsten ketaalien toi-siintuminen edelia malnitulla menetelmailå ja saadaan kaa-5 van C mukaisia estere!ta, jotka on rlkastuneita halutun isomeerin suhteen.
On selvaa, etta kaavan C mukaiset yhdisteet ovat hyOdyllisia α-aryylialkaanikarboksyylihappojen optisessa erottamisessa niiden valmistusmenetelmasta riippumatta.
10 Tdssa mielessa on mahdollista valmistaa kaavan C
mukaisia yhdisteita esterOimaiia a-aryylialkyylikarboksyy-lihappojen raseeminen seos (tal seos, joka on jo valmiiksi rikastunut toisen enantiomeerin suhteen riippumatta siita, miten se on valmistettu).
15 Kaavan D mukaiset yhdisteet, oli ne sitten valmis tettu toisiintumisreaktiolla kaavan B mukaisista yhdis-teista tai esterttimaiia 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon tai sen valittdman prekursorin raseeminen seos kayt-tamana vllnihapolla tai sen johdannaisella, ovat hydidyl-20 lisia erotettaessa kiteyttamaiia kaavan D mukainen esteri, josta hydrolyysin jalkeen saadaan Naproxenia lahes puhtaa-na.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintba lahemmin. Esimerkeissa lahtOaineina kaytettyjen kaavan A mukaisten 25 halogenoimattomien ketaalien valmistus on esltetty suoma-laisen patenttihakemuksen 911746 esimerkeissa.
Esimerkki 1 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-di-oksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin 30 diastereoisomeerien seoksen valmistus 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin (37,4 g; 0,lmol) liuokseen 1,2-dikloorietaanissa (100 ml) lisétaan tetra-n-butyyliammoniumperbromidia [N(n-C4H9)4Br3] (48,2 g? 35 0,1 mol).
18
Reaktloseosta pidetåån 20 eC:ssa 24 tuntla ja se lls&t&an hitaasti sekolttaen 10-%:iseen Na2C03-lluokseen (200 ml). Se uutetaan tolueenilla (2 x 200 ml) ja yhdis-tetyt orgaaniset uutokset pestSån 2-%:lsella NaHC03-liuok-5 sella (3 x 100 ml). Orgaaninen faasl kulvataan Na2S04:11a ja liuotin haihdutetaan alennetussa palneessa. Saatu raa-katuote (48 g) puhdlstetaan silikageelipylvåskromatogra-fialla (eluentti hekseenl:dietyylieetteri 75:25), jolloin saadaan 13 g haluttua diastereoisomeerien seosta. Kahden 10 dlastereolsomeerln suhde (1:2), joka mååritettiin XH-NMR:11a (200 MHz), on 7:3.
Diastereoisomeerl 1 (RRS) ^-NMR (CDC13 - TMS), 6 (ppm): 1,68 (d, 3H, J - 7,5 Hz); 3,54 (s, 3H)? 3,90 (s, SH); 4,08 (s, 3H); 4,48 (q, IH, J -15 7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, δ υ - 26,8; J - 7,2 Hz); 7,1 - 8,0 (6H,m).
Diastereoisomeerl 2 (RRR) lH-NMR (CDCI3 - TMS), δ (ppm): 1,64 (d, 3H, J - 7,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,50 (q, IH, J « 20 7,5 Hz); 4,89 (2H, ABq, Δυ = 36,3, J = 6,3 Hz); 7,1 - 8,0 (6H,m).
Esimerkki 2 2 (R) -hydroksi-3(R) - [ 2- (6-metoksi-2-naftyyli)propio-nyylioksi]meripihkahapon metyyliesterin valmistus 25 Eslmerkin 1 mukaisesti saatuun diastereoisomeerien 1 ja 2 seokseen (1:2=67:33; 5 g; 0,011 mol), joka on liuo-tettu CH2Cl2:een (61 ml) ja pidetå&n 0 °C:ssa inertisså atmosfåårisså, lisåtåån hopeatetrafluoriboraattia (2,33 g; 0,012 mol). Reaktloseosta pidetåån 0 9 C: ssa 30 minuuttia 30 ja sitten l&mpdtilan annetaan nousta huoneen l&mpdtilaan.
Seos suodatetaan ja sakka peståån CH2Cl2:lla. Orgaaniset faasit peståån vedel la ja kulvataan NaS04:lla. Liuotin haihdutetaan alennetussa palneessa, jolloin saadaan diastereoisomeeristen esterien seosta (suhde on mååritetty 35 NMR:lia, 200 MHz, A:B-64:36).
91393 19 XH-NMR (CDC13 - TMS), 6 (ppm-):
Diastereoisomeeri A (RRS) 1,62 (d, 3H, J - 8 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,92 (s, 3H), 3,21 (d, IH, J - 7,2 Hz); 3,95 (q, IH, J - 8 Hz); 5 4,68 (dd, IH, JCH_0H - 7,2 Hz, JCH_CH - 2,47 Hz); 5,37 (d, IH, J - 2,47 Hz); 7,1 - 7,8 (6H, aromaattiset protonit) Diastereoisomeeri B (RRR): 1,66 (d, 3H, J - 8 Hz); 3,58 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,24 (d, IH, J - 7,6 Hz); 3,97 (g, IH, J - 8 Hz), 10 4,78 (dd, IH, JCH_0H - 7,6 Hz, JCH_CH - 2,47 Hz); 5,45 (d, IH, J - 2,47 Hz); 7,1 - 7,8 (6H, aromaattlsot protonit). Esimerkki 3 2-(6-metoks1-2-naftyy11)propionlhapon valmistus
Esimerkissa 2 kuvatulla menetelmaiia valmistettujen 15 diastereoisomeerien seosta (suhde A:B«62:38) (3,2 g), di-metoksietaania (24 ml) ja 12N kloorivetyhappoa (24 ml) sekoitetaan 95 eC:ssa 2,5 tuntia. Seos jaahdytetaan huo-neen lampOtilaan, kaadetaan veteen ja uutetaan CH2Cl2:lla.
Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestdan kyliastetyl-20 la natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesifaasi tehdaan hap-pamaksi, jolloin saadaan 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happoa (1,3 g).
Analyyttisestl puhdas nayte, joka saatiin silika-geelipylvaassa suoritetulla kromatografialla (eluentti 25 hekseenirdietyylieetteri 1:1) ja jonka [a]™ - +12,9* (c 1 %, CHCI3), esterttidaan diatsometaanilla.
Saatu metyyliesteri analysoidaan 1H-NMR:lia (200 MHz) kayttamaiia optisestl aktiivista siirtymareagenssia (europium (III) -tris [3- (heptaf luoripropyylihydroksimetylee-30 ni)-d-kamforaatti] CDCl3:ssa). Enatiomeerinen suhde on (+)S:(-)R = 62:38.
Esimerkki 4 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionlhapon valmistus Esimerkissa 1 kuvatulla menetelmaiia valmistettua 35 diastereoisomeeristen ketaalien seosta, joiden suhde 1:2 - 20 67:33, kuumennetaan 125 °C:ssa etyleeniglykolissa kalium-asetaatln lSsnaollessa 20 tuntla. Reaktloseoksen kSsitte-lyn jaikeen saadaan esterlen seos, joka hydrolysoidaan kuten esimerkissa 4 on kuvattu. Saadaan (+)(S)-2-(6-metok-5 si-2-naftyyli)propionihappoa (Naproxenla), jonka optlnen puhtaus on 40 %; sp. - 151 - 152 °C.
Esimerkki 5 2- (1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksl-2-naf tyyli) - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dlkarboksyylihapon dimetyylies-10 terin dlastereoisomeerisen seoksen valmistus
Liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli) -1, 3-dioksolaani-4(R),5(R)-dlkarboksyylihapon dimetyy-1 lester id (3,74 g; 0,01 mol) CCl4:ssa (70 ml) ja jota pide-taan 0 °C:ssa inertissa atmosfaarissa, lisataan 0 °C:seen 15 jaahdytetty bromin (3,2 g; 0,02 mol) liuos CCl4:ssa (7 ml) tipottain 1 tunnln aikana.
Seosta pidetaan 0 °C:ssa kaksi tuntia, kaadetaan sitten voimakkaasti sekoittaen 10-%:iseen NaC03:n vesiliu-okseen (250 ml) ja uutetaan CH2Cl2:lla (3 x 50 ml).
20 Yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivataan Na2S04:lia ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. JSånnOs (5 g; 0,0093 mol; saanto 93 %) muodostuu kahden diastereoisomeerin seoksesta, jotka on merkitty isomeereiksi 3 ja 4. Diastereoisomeerin 3 suhde isomeeriin 4, joka on maaritetty 25 HPLCilia ja ^-NMRtlia, on 95:5.
Paaaslalllsella isomeerilia on sama (S)-konfiguraa-tio kuin esimerkissa 1 kuvatulla diastereoisomeeri l:lia bromiin sitoutuneen alifaattisen hiiliatomin suhteen.
Diastereoisomeeri 3 (RRS) 30 1H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), δ (ppm): 1,66 (d, 3H, J - 6,8 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,46 (q, IH, J - 6.8 Hz); 4,94 (2H, ABq, J « 6 Hz); 7,28 - 8,24 (5H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 4 (RRR) 35 ^-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), 6 (ppm): 1,63 (d, 3H, J - 91393 21 6,8 Hz); 3,56 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,48 (q, IH, J - 6,8 Hz); 4,91 (2H, ABq, J - 6 Hz); 7,28 - 8,24 (5H, aromaattiset protonlt).
HPLC analyysl (korkeapalnenestekromatografia) suo-5 ritettlin seuraavlssa olosuhteissa: Hewlett Packardin lai-te raalli 1084/B, jossa on UV-detektori, jossa on muunnel-tava aallonpltuus.
Analyyttiset olosuhteet:
Pylvfis BRAWNLEE LABS RP8 (5 μ) mltat 250 x 4,6 mm (sis3-10 halkaisija)
Liuotin A: Kahdestl tislattu vesi, vlrtausnopeus 0,9 ml/min
Liuotin B: Metanoli, vlrtausnopeus 1,1 ml/min Liuottimen A lampOtila: 60 °C 15 Liuottimen B lAmpOtila: 40 °C Pylvaan lampOtila: 50 eC Aallonpltuus (χ): 254 nanometriS
Injektio: 10 μΐ liuosta, jossa on 3 mg/ml ndytetté aseto-nitriilisså.
20 Retentioaj at:
Diastereoisomeeri 3: 18,20 min Diastereoisomeeri 4; 19,90 min
Edelia kuvatulla tavalla saatu diastereoisomeerien 3 ja 4 seos suhteissa 95:5 kromatografoidaan silikageelil-25 la kayttamana eluenttina dietyylieetteri:heksaaniseosta 3:7. Keratyt fraktiot analysoidaan erikseen HPLC:lia. Yh-distetaan fraktiot, jotka sisaitavat diastereoisomeeria 3 ja jolden stereoisomeerinen puhtaus on suurempi kuin 99 %.
Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 30 puhdasta diastereoisomeeria 3.
^-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), δ (ppm): 1,66 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,46 (q, IH, J - 7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, J - 7,2 Hz); 7,28 - 8,24 (5H, aromaattiset protonit).
22
Esimerkki 6 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terin diaatereoisomeerien seoksen valmistus 5 Esimerkissfi 5 kuvattu reaktio on toistettu eri liuottimllla ja eri lampOtiloissa seuraavan menetelrnSn mukaisesti. Lisataan liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteria (0,01 mol) seuraavasta taulu-10 kosta ilmenevSssa liuottimessa (70 ml) ja jota on pidetty inertissa atmosfaarissa myOskin taulukosta ilmenevassa lampOtilassa, bromin (0,02 mol) liuos samassa liuottimessa (7,0 ml), joka on sita ennen jaahdytetty edelia olevan seoksen lampbtilaan.
15 Nain saatua reaktioseosta pidetaan mainitussa lam pOtilassa niin, etta tapahtuu lahestulkoon taydellinen konversio. Tasta jatketaan sitten kuten esimerkissa 4 on kuvattu. Diastereoisomeerien 3 ja 4 suhde on annettu tau-lukossa.
20 Taulukko
Liuotin t Suhde _(°C)_diast. 3 /diast ♦ 4
Hiilitetrakloridi 20 93/7 1.2- dikloorietaani 20 93/7 25 1,2-dikloorietaani 0 91/9 1.2- dikloorietaani -30 92/8 1.1.2.2- tetrakloorietaani 20 89/11
Klooribentseeni 20 90/10
Bentseeni 20 91/9 30 Bentseeni 0 92/8
Tolueeni 20 91/9
Etyleeniglykolidimetyyli- eetteri 20 86/14
Asetonitriili 20 82/18 35 Sykloheksaani 20 88/12
Ortodiklooribentseeni 20 89,2/10,8 91393 23
Sulfolaani 27 78/22 E^yyliasetaatti 20 91/9
Para-diklooribentseeni 60 87/13
Rlkkihllll 15 92,3/7,7 5 Etikkahappo 15 89/11
Heksafluorlbentseenl 15 90,3/9,7
Molaarlnen saanto 90 - 95 %.
Esimerkki 7 10 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy- 11)-1,3-dioksolaanl-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-llesterln valmlstus
Lluokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyy-li)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-15 liesteria (70 g; 0,187 mol) 1,2-dikloorietaanissa (175 ml) ja jota pidetaan -30 °C:ssa inertlssa atmosfaarissa, lisa-taan sekoittaen bromin (59,8 g; 0,374 mol) liuos 1,2-dikloorietaanissa (140 ml) 2 tunnin aikana. Reaktioseosta pidetaan -30 °C:ssa, kunnes l&htOaineiden taydellinen kon-20 versio on tapahtunut, sitten se lisataan tipottain 10-%:iseen Na2C03-liuokseen (1000 ml) voimakkaasti sekoittaen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestaan vedelia, kuiva-taan Na2S04:lia ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Saadaan kahden diastereoisomeerin 3 ja 4 seos suhteessa (3:4) 9:1.
25 Ylia oleva suhde on maaritetty HPLC:lia ja ^-NMR: na.
Esimerkki 8 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-li)propionyyli]meripihkahapon dimetyyliesterin valmlstus 30 Liuokseen, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi- 6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteria (2,66 g; 0,005 mol; diastereoisomeerin 3 suhde diastereoisomeeriin 4 = 85:15, joka oli maaritetty HPLC:lia) 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) ja 35 jota sekoitetaan -15 °C:ssa inertissa atmosfaarissa, lisa-taan tetrafluoriboraattia (1,17 g; 0,006 mol).
24
Reaktioseosta pideta&n -15 °C:ssa 2 tuntia, sltten sen annetaan lammeta huoneen lampet!laan noin tunnin ku-luessa ja seos suodatetaan. Orgaaninen faasl pestaan ve-delia, kulvataan Na2S04:lia ja lluotin halhdutetaan alenne-5 tussa paineessa. Haluttu yhdlste (2,2 g; 0,0047 mol; saan-to 94 %) saadaan kahden diastereoisomeerin, jolta nimite-taan diastereoisomeereiksi C ja D, seoksena suhteessa (C:D) 84:16, joka on maaritetty ^-NMRilia, 200 MHz.
XH-NMR (CDC13 - TMS): 10 Dlastereolsomeeri C (RRS) - Tulokset ovat yhtapltavia an-netun rakenteen kanssa; tulokset, jotka lllttyvat alifaat-tiseen osaan, ovat analoglsia esimerkissa 3 kuvatun dia-stereoisomeerl A:n tulosten kanssa.
Dlastereolsomeeri D (RRR) - Tulokset ovat melko yhtapita-15 via annetun rakenteen kanssa; tulokset, jotka lllttyvat allfaattlseen osaan, ovat analoglsia esimerkissa 3 kuvatun dlastereolsomeeri B:n tulosten kanssa.
Dlastereolsomeeri C on erotettu puhtaana kiteytta-maiia metanolista. Sp. - 124 - 126 'C; [a]*° - +60,2 (c -20 1 % CHCI3: ssa).
Eslmerkki 9 S(+)-2-(5-broml-6-metoksl-2-naftyyll)propionihapon valmistus a) Seosta jossa on 25 -2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksl-2-naftyyll)pro- plonyyll]meriplhkahapon dlmetyyllesteria (eslmerkln 8 dlastereolsomeeri C; 0,5 g; 1,065 mmol) - natriumhydroksldia (0,170 g; 4,26 mmol) - vetta (2,5 ml) 30 - metanolla (3,5 ml) sekoitetaan huoneen lampOtilassa 18 tuntia. Seos laimen- netaan vedel1a ja uutetaan dikloorimetaanilla. Vesifaasl tehdaan happamaksi vakevaiia kloorivetyhapolla ja uutetaan dikloorimetaanilla.
35 Orgaaninen faasl pestaan sltten vedelia, kulvataan ja lluotin halhdutetaan vakuumissa. Nain saatu raakatuote- 91393 25 happo puhdistetaan silikageelikromatografialla (eluantti hekseeni:dietyylieetteri « 8:2).
Saadaan S(+)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa puhtaana; ep. - 155 - 157 eC; [a]8°8 * +20,5 5 (c - 0,5 % CHCl3:ssa). K&ytt&m&ll& tttta happoa lShtOaineena saadaan BE-patenttijulkaisussa 892 689 kuvatulla debro-mausmenetelm&llå Naproxenla, jolla on sama optlnen puhtaus kuln lahtOaineena kSytetylia 5-bromijohdannaisella.
b) Seosta, jossa on 10 -2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)pro- plonyyli]meriplhkahapon dimetyyllesterlé (diastereoiso meeria C, joka on valmistettu eslmerkln 9 mukaisesti; 0,2 g; 0,426 mmol) - 1,2-dimetoksietaanla (3 ml) 15 - vakevaa HCl (3 ml) pidetaan 95 °C:ssa 2 tuntla. Reaktloseos jaahdytetaan sit-ten huoneen lampOtllaan, lalmennetaan vedella ja uutetaan CH2Cl2:lla. Orgaanlnen faasl pestaan vedelia ja uutetaan 10-%:isella natrlumblkarbonaatllla.
20 Emaksinen vesiuutos tehdaan happamaksi vakevdlia HCl:lia ja uutetaan CH2Cl2:lla.
Orgaanlnen uutos pestaan vedelia, kulvataan Na2S04:lia ja lluotln halhdutetaan alennetussa palneessa. Saadaan optisesti puhdasta S(+)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-25 naftyyli)propionihappoa. [a]|?8 * +44,9° (c = 0,5 % CHCl3:ssa). Tdsta haposta poistetaan bromi BE-patenttijulkaisussa 892 689 kuvatulla menetelmaiia, jolloin saadaan Naproxenla, jolla on sama optlnen puhtaus: [a]jj° = +66° (c * 1 % CHCl3:ssa).
30 Esimerkki 10 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon val- mlstus
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani -4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-35 lihapon dimetyyliesterla, joka on valmistettu eslmerkln 7 mukaisesti (2,66 g; 5 mmol; diaster. 3: diaster. 4 » 9:1 26 HPLC:lia mitattuna), natriumbikarbonaattia (1,7 g; 20 mmol) ja vetta, kuumennetaan pystyjaahdyttajan alla 22 tuntla. Reaktioseos jaahdytetaan huoneen 1ampbtilaan ja uutetaan dietyylieetterilia. Veslfaasl tehd&ån happamaksi 5 vaekevftlia HCl:lia ja sakka suodatetaan ja pestaan vedel- ia.
NSin saatu hapon raakatuote (1,13 g) puhdlstetaan silikageelipylvaassa (eluenttl heksaanl:dietyylleetter1 suhteessa 8:2). Saadaan 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-10 propionihappoa (0,92 g; 3 mmol; saanto 60 %), sp. - 156 -158 *C; [<x]$8 - +23,5 (c - 0,5 % CHCl3:ssa).
Esimerkki 11 2-(l-bromietyyli-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dloksolaan±-4(R),5(R)-dikarboksyylihapondietyylieste-15 rln valmlstus
Lluokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-1,3-dloksolaanl-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon di- etyyllesteria (2 g; 0,005 mol) CCl4:ssa (35 ml), lisataan bromln (1,6 g; 0,01 mol) lluos CCl4:ssa (3,5 ml) inertissa 20 atmosfaarlsea 20 °C:ssa. Seosta pldetaan 20 °C:ssa kaksl tuntla ja jatketaan kuten eslmerklssa 5 on kuvattu.
Saadaan haluttua diastereoisomeerien (nlmetaan dla-stereoisomeerelksl 5 ja 6) seosta 93 %:n saannolla.
HPLC:lia maarltettyjen diastereoisomeerien suhde on 25 5:6 - 91,5:8,5. Diastereoisomeerilia 5 (joka on paaasial- llnen) on sama konfiguraatlo (S) kuln diastereoisomeerilia 1 (esimerkki 1) ja diastereoisomeerilia 3 (esimerkki 5) bromiin sitoutuneen alifaattisen hiiliatomin suhteen. 1H-NMR (CDC13 - TMS) (200MHz) 30 Diastereoisomeeri 5 (RRS): 6 (ppm) 1,04 (t, 3H, J - 7 Hz); 1,31 (t, 3H, J - 7 Hz); 1,65 (d, 3H, J - 6,8 Hz); 3,92 (dq, 2H, J - 11,3 Hz, J - 7 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,3 (q, 2H, J - 7 Hz); 4,48 (q, IH, J - 6,8 Hz); 4,88 (ABq, 2H, J 6,5 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
35 Diastereoisomeeri 6 (RRR): 6 (ppm) 1,09 (t, 3H, J - 7 Hz); 1,29 (t, 3H, J « 7 Hz); 1,62 (d, 3H, J - 6,8 Hz); 91393 27 3,98 (s, 3H); 4,29 (q, 2H, J - 7 Hz); 4,85 (ABq, 2H, J - 6,5 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
HPLC-analyysit on suoritettu suunnilleen samoissa olosuhteissa kuin esimerkissa 5 on kuvattu paltsi, etta 5 liuottimen B osuus oli 58 % (kokonaisvirtausnopeus 2 ml/min).
Diastereoisomeeri 5: rententioaika 24,03 minuuttia. Diastereoisomeeri 6: retentioaika 25,00 minuuttia.
Esimerkki 12 10 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmistus
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani -4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-lihapon dimetyyliesterin kahta diastereoisomeeri^ suhteis-15 sa 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), NaOHra (1 g; 25 mmol), dime-toksietaania (10 ml) ja vetta (10 ml), sekoitetaan huoneen lSmpOtilassa 2 tuntia.
Reaktioseos laimennetaan vedel1a ja uutetaan di-etyylieetterilia. Sitten vesifaasi tehdaan happamaksi pH-20 arvoon 1 vakevaiia HClrlia ja uutetaan dietyylieetterilia.
Yhdistetyt orgaaniset faasit pestaan vedel1a ja kuivataan Na2S04:lia.
Liuottimen haihduttamisen jålkeen vakuumissa saa-daan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-25 l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahta diaste- reoisomeeria (5,8 g; 11,5 mmol; saanto 92 %), jotka nime-taan numeroilla 7 ja 8. Diastereoisomeerien 7 ja 8 suhde, joka on maaritetty ^-NMRilia (200 MHz) on 9:1.
Diastereoisomeeri 7 (RRS) (CDC13 - TMS) δ (ppm): 30 1,60 (d, 3H, J - 7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, IH, J - 7 Hz); 4,87 (2H, ABq, Δ υ = 19,9; J - 6,5 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 13 2 - (1 -br omie tyy 1 i) - 2 - (5 -bromi - 6 -me toksi - 2 -na f tyyl i) -35 l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmistus
Seosta, jossa on 2-[(l(S)bromietyyli]-2-(5-bromi- 28 6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteria (diastereoisomeeria 3 puhtaa-na; 6,65 g; 12,5 mmol), NaOH (1 g; 25 nunol), dimetoksi-etaanla (10 ml) ja vetta (10 ml) sekoitetaan huoneen lam-5 pOtilassa 2 tuntia.
Reaktioseos laimennetaån vedella ja uutetaan di-etyylieetterilia. Sitten vesifaasi tehdaån happamaksl pH-arvoon 1 vakevalia HCl:lia ja uutetaan dietyylieetterilia.
Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestaan vedelia ja 10 kuivataan Na2S04:lia.
Liuottimen haihduttamisen jaikeen vakuumissa saa-daan 2-[1(S)-bromietyyli]-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-li)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihappoa(diaste-reoisomeeria 7).
15 ^-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), δ (ppm): 1,60 (d, 3H, J -7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, IH, J - 7 Hz); 4,87 (2H, ABg, Δ υ = 18,9; J - 6 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 14 20 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy- li)propionyyli]meripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Seokseen, jossa on diastereoisomeerien 3 ja 4 seos-ta suhteessa 94:6 (maaritetty HPLCtlia) (10 g; 0,0188 mol) ja 1,2-dikloorietaania (75 ml) ja jota sekoitetaan 25 +15 °C:ssa inertissa atmosfaarissa, lisataan hopeatetra- fluoriboraatin (4,4 g; 0,0226 mol) liuos 1,2-dikloorietaa-nissa (30 ml) 15 minuutin aikana.
Reaktioseos pidetaan +15 °C:ssa 7 tuntia, kaade-taan hitaasti jaahdytettyyn veteen (100 ml) niin, etta 30 lampbtila ei ylita +10 °C:a.
Sitten seos suodatetaan Celite'n lapi ja suodos pestaan CH2C12:11a (100 ml).
Orgaaninen faasi pestaan vedelia (2 x 200 ml) ja kuivataan Na2S04:lia. Kun liuotin on haihdutettu alen-35 netussa paineessa, saadaan jaannbs (7,2 g; 0,0154 mol; saanto 82 %), joka koostuu diastereoisomeeristen esterien 91393 29 seoksesta (diaster.suhde C:D = 91:9, maaritetty Hi-NMR-ana-lyysilia).
Eslmerkki 15 2- (1-bromietyyli) -2- (5-broml-6-metoksi-2-naftyyll) -5 1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapondi-isopropyy- liesterin diastereolsomeerien seoksen valmlstus
Bromin (16 g; 0,01 mol) liuos CCl4:ss& (3,5 ml) li-sataan tipoittain 15 °C:ssa inertissa atmosfaarlssa 1 tun-nln alkana lluokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-10 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R), 5( R)-dikarboksyylihapon dl-lsopropyyllesteria (2,15 g; 0,005 mol) CCl4:ssa (35 ml).
Seosta pidetaan 15 °C:ssa 2 tuntia ja sitten jatke-taan kuten esimerkissa 5 on kuvattu.
Haluttua diastereoisomeerien seosta (isomeerejd 9 15 ja 10) saadaan 94 %:n saannolla.
Naiden kahden diastereoisomeerin suhde HPLC:lia maaritettyna (9:10) on 93,9:6,1.
^-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri 9 (RRS), δ (ppm): 0,96 (d, 3H, J « 20 6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, J - 6,4 Hz); 1,3 (d, 6H, J « 6.4 Hz); 1,67 (d, 3H, J - 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, IH, J = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,80 (m, 1H, J - 6,4 Hz); 5,15 (m, IH, J - 6,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aro-roaattiset protonit).
25 Diastereoisomeeri 10 (RRS), δ (ppm): 0,96 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 1,06 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,28 (d, 6H, J « 6.4 Hz); 1,63 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, IH, J = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,80 (m, 1H, J - 6,4 Hz); 5,15 (m, IH, J - 6,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aro- 30 maattiset protonit).
HPLC analyysit suoritettiin kuten esimerkissa 5 on kuvattu, ainoa ero oli etta liuottimen B osuus oli 62,5 % (kokonaisvirtausnopeus 2 ml/min).
Distereoisomeeri 9: retentioaika 23,68 min.
35 Diastereoisomeeri 10: retentioaika 24,46 min.
30
Esimerkki 16 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-li)propionyyli]merlplhkahapon di-isopropyyliesterl
Esimerkissd 14 kuvatulla menetelmdlia valmistetaan 5 dlastereolsomeerlsten ketaallen 9 ja 10 (ks. esimerkki 15) seos suhteessa 94:6 (isomeeri 9:lsomeerl 10), joka on maa-rltetty HPLC:lia (2,0 g; 3,4 mmol), jolloln saadaan jdSn-nOs (1,6 g), josta sillkageellkromatograflan jålkeen (elu-enttl: hekseeni:dietyy1leetteri = 1:1) saadaan diastereo-10 Isomeerlen esterlen (E ja F) seos suhteessa 90:10 (maari-tetty 1H-NMR-analyysilia, 220 MHz).
1H-NMR (CDClj - TMS) (200 MHz):
Dlastereolsomeerl E (RRS), 6 (ppm): 0,55 (d, 3H, J - 6.12 Hz); 1,02 (d, 3H, J - 6,12 Hz); 1,24 (d, 3H, J - 15 6,12 Hz); 1,27 (d, 3H, J - 6,12 Hz); 1,61 (d, 3H, J - 7 Hz); 3,17 (d, IH, J - 6,8 Hz); 4,00 (q, 1H, J « 7 Hz); 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, IH, J - 6,12 Hz); 4,62 (dd, 1H, JCH-CH " 2'2 Hz' JCH-0H " 6'8 Hz>'* 5,13 (®P*» 1«, J * 6.12 Hz); 5,30 (d, IH, J - 2,2 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aro-20 maattlnen systeemi).
Dlastereolsomeerl F (RRR), 6 (ppm): 0,95 (d, 3H, J - 6.12 Hz); 1,12 (d, 3H, J « 6,12 Hz); 1,14 (d, 3H, J - 6.12 Hz); 1,19 (d, 3H, J - 6,12 Hz); 1,62 (d, 3H, J - 7 Hz); 3,17 (d, IH, J * 6,8 Hz); 4,00 (q, IH, J - 7 Hz); 25 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, IH, J - 6,12 Hz); 4,62 (dd, 1H, JCH-CH " 2,2 HZ' JCH-OH * 6,8 Hz); 5,13 (ept, IH, J - 6.12 Hz); 5,41 (d, IH, J - 2,2 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aro-maattlnen systeemi).
Esimerkki 17 30 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus
Seosta, jossa on diastereoisomeerien E ja F (ks. esimerkki 16) seosta suhteessa 90:10 (E:F) (0,35 g; 0,649 mmol), dimetoksietaania (4,6 ml) ja 12N HC1 (4,6 ml), se-35 koitetaan 88 °C:ssa 2 tuntia. Seos ja&hdyteté&n huoneen 91393 31 lampdtilaan ja siita jatketaan kuten esimerkissa 9(b) on kuvattu.
Nåin saatu raakatuote eluoidaan silikageelipylvaas-ta (eluenttl hekseeni:etyylieetteri 8:2), jolloin saadaan 5 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa, sp. - 148 - 151 *C; [α]|?8 - +38* (c - 0,5 % CHC13).
Edelia olevalla metyyliesterilia, joka on saatu esterdlmaiia diatsometaanilla ja analysoltu 1H-NMR:lia (200 MHz) kayttamaiia optisesti aktiivista siirtymdreagenssia 10 (europium( III )-tris-[3-(heptafluoripropyylihydroksimety- leeni )-d-kamforaatti] CDCl3:ssa, on enantiomeerien suhde S(+):R(-) 90:10.
Esimerkki 18 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-15 li)propionyyli]meripihkahapon dietyyliesterin valmistus
Esimerkissa 14 kuvatulla menetelmaiia valmistetaan diastereoisomeeristen ketaalien 5 ja 6 (ks. esimerkki 11) seos suhteessa (isom. 5: isom. 6) 93:7, joka on maaritetty HPLC:lia (2,41 g; 4,3 mmol), jolloin saadaan 1,95 g:n 20 jaannds, josta silikageelipylvaskromatografian jaikeen (eluentti heksaani:dietyylieetteri 1:1) saadaan diastereoisomeeristen esterien seos, joita nimitetaan isomeereiksi G ja H, (1,77 g; 3,6 mmol; saanto 83 %) suhteessa (G:H) 86:14, joka on maaritetty ^-NMR:lia, 200 MHz.
25 ^-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri G (RRS), 6 (ppm): 0,76 (t, 3H, J - 7.2 Hz); 1,27 (t, 3H, J - 7,2 Hz); 1,58 (d, 3H, J - 7 Hz); 3,10 (d, IH, J - 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jgam - 12 Hz, J - 7,2 Hz); 4 (q, IH, J - 7 Hz); 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 30 2H, J = 7,2 Hz); 4,65 (dd, IH, JCH_0H - 7,12 Hz, JCH_0H - 2,4 Hz); 5,32 (d, IH, J - 2,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaat-tiset protonit).
Diastereoisomeeri H (RRR), δ (ppm): 1,08 (t, 3H, J * 7.2 Hz); 1,14 (t, 3H, J - 7,2 Hz); 1,62 (d, 3H, J - 7 Hz); 35 3,1 (d, IH, J - 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jg„ - 12 Hz, 32 J - 7,2 Hz); 4,00 (q, IH, J 7 Hz) 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 2H, J - 7,2 Hz); 4,65 (dd, IH, JCH_0H - 7,12 Hz; JCH_CH - 2,4 Hz); 5,44 (d, IH, J - 2,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaat-tiset protonit).
5 Esimerkki 19 2-(5-bromi-6-metoksl-2-naftyyli)propionlhapon val- mlstU8
Seosta, jossa on diastereoisomeerien G ja H seosta, jotka on valmlstettu kuten esimerkissa 18 on kuvattu (suh-10 teessa G:H 86:14) (0,64 g; 1,28 nunol), dlmetoksletaanla (9 ml) ja 12 N HC1 (9 ml), pidetaan 95 °C:ssa (hauteen 1amptttila) sekolttaen 1 tunnln ajan. Se jaahdytetaan huo-neen lampdtilaan ja sitten jatketaan kuten esimerkissa 9(b). Nain saatu raakatuotehappo eluoidaan silikageelipyl-15 vaan iapl (eluenttl heksaani:dietyylieetteri 1:1). Nain saadaan 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)proplonlhappoa. Sp. - 149 - 151 eC ja [a]™8 - +33,94° (c - 0,5 %, CHC13). EsterOidaan nayte dlatsometaanllla ja saatu metyyllesterl analysoldaan 1H-NMR:lia (200 MHz) kayttamaiia optlsestl 20 aktilvlsta siirtymareagenssia (europium(III)tris[3-hepta-fluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatti] CDC13:ssa. Enantiomeerinen suhde S(+):R(-) on 86:14.
Esimerkki 20 2- (1-bromietyyli) -2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -25 1,3-dioksolaani-4(S),5(S)-dikarboksyylihapon dimetyylies ter in valmistus
Kayttamaiia esimerkissa 15 kuvattua menetelmaa 2-etyyli-2- (6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4( S), 5( S )-dikarboksyylihapon dimetyyliesterille (9,35 g; 0,025 mol-30 ) saadaan haluttu diastereoisomeerien seos (nimitetaan 3*:ksi ja 4':ksi) 93 %:n saannolla.
HPLC:lia maaritetyksi diastereoisomeerien suhteeksi (3':4’) saadaan 93:7. Diastereoisomeeri 3’, joka on val-litseva isomeeri, on esimerkissa 5 kuvatun diastereoiso-35 meerin 3 enantiomeeri.
91393 33 ^-NMR (CDClj - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri 3' (SSR): Tulokset ovat samat kuin dia-stereoisomeerille 3, jota on kuvattu esimerkissS 5. Dia-stereoisomeeri 4' (SSS): Tulokset ovat samat kuln esimer-5 kissé 3 kuvatulle diastereoisomeerille 4. HPLC-analyysit on suorltettu esimerkissa 5 kuvatulla tavalla. Diastereoisomeeri 3': Retentioaika 18,41 min.
Diastereoisomeeri 4': Retentioaika 19,33 min.
Esimerkki 21 10 2(S)-hydroksi-3(S)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy- li)propionyyli]meripihkahapon dimetyyllesterin valmistus Kayttamaiia esimerkissa 14 kuvattua menetelmaa ja 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(S),5(S)-dikarboksyylihapon dimetyyllesterin 15 diastereoisomeeriseosta (esimerkin 20 yhdisteet 3' ja 4' suhteessa (3':4') 93:7; 2,66 g; 5,0 mmol) saadaan haluttu-jen diastereoisomeerlen seos (1,98 g; 4,2 mmol; saanto 84,4 %, joita nimitetaan yhdisteiksi C ja D')· *H-NMR:lia maaritetty suhde C':D' on 85:15.
20 1H-NMR (CDCI3 - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri C (SSR): Tulokset ovat samoja kuin esimerkin 8 diastereoisomeerille C.
Diastereoisomeeri D' (SSS) : Tulokset ovat samoja kuin esimerkissa 8 kuvatulle diastereoisomeerille D.
25 Esimerkki 22 R(-)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus
Esimerkin 21 mukaisesti valmistettua diastereoiso-meerien C' ja D'seosta suhteessa (C:D') 85:15 (1,2 g; 30 2,56 mol), dimetoksietaania (18 ml) ja 12N HC1 (18 ml), pidetaan 88 °C:ssa sekoittaen 1 tunnin ajan.
Reaktioseos jaahdytetaan huoneen lampdtilaan ja sltten jatketaan kuten esimerkissa 9(b).
Nain saatu raakatuotehappo eluoidaan silikageeli-35 pylvaasta (eluenttl heksaani:dietyylieetteri 1:1).
34
Nain saadaan 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa. Sp. 146 - 148 °C; [α]™β -33,39° (c « 0,5 %; CHC13).
Tama happo esterOidaan dlatsometaanllla ja saatu 5 metyyliesteri analysoidaan 1H-NMR:118 (200 MHz) kayttamaiia optlsestl aktiivista siirtymareagenssia (europium(III)-tris[3-(heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-dkamforaat-ti] CDCI3:ssa. Enantiomeerien suhde R(-):S(+) on 85:15. Metyyliesterista saadaan metanolista kiteytyksen ja hapol-10 la hydrolysoinnin jalkeen R(-)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappoa optisesti puhtaana.
Esimerkki 23 2- (1-bromietyyli) -2- [4- (2-metyylipropyyli) fenyyli] - l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-15 terin diastereoisomeerien valmistus
Liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-[4-(2-metyylipropyyli ) fenyyli] -1,3-dioksolaani-4 (R), 5(R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesteria (7,0 g; 20 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (70 ml) ja josta on poistettu happi ja johon on lisatty 20 bromivetyhappoa (0,324 g; 4 mmol), lisataan tipoittain 1 tunnin aikana inertissa atmosfaarissa +15 °C:ssa bromin (3,20 g; 20 mmol) liuos 1,2-dikloorietaanissa (7,0 ml), joka on sita ennen tehty hapettomaksi.
Seosta pidetaan 15 °C:ssa viela yksi tunti ja jat-25 ketaan sitten kuten esimerkissa 5.
Nain saatu jaannds eluoidaan silikageelipylvaasta (eluentti heksaani:dietyylieetteri 8:2), jolloin saadaan haluttujen diastereoisomeerien seos, jotka merkitaan yh-disteiksi 11 ja 12, 77 %:n saannolla. HPLC:lia maaritetty 30 yhdisteiden 11 ja 12 suhde on 88:12.
XH-NMR (CDClj - TMS), (200 MHz):
Diastereoisomeeri 11 (RRS): δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J - 6,4 Hz); 1,61 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,84 (t-ept, IH, JCH-CH · 6'4 Hz' JCH-CH 7,1 Hz); 2,45 (d, 2H, J -35 7,1 Hz); 3,53 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,38 (q, IH, J - 91393 35 7.1 Hz); 4,9 (AB, 2H, J = 5,9 Hz); 7 - 7,4 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonlt).
Diastereoisomeeri 12 (RRR): 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J - 6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,87 (t-ept, 1H, 5 JCH-CH " 6'4 Hz' JCH-CH " 7fl Hz); 2'53 (d' 2H' J " 7.1 Hz); 3,6 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,41 (q, IH, J - 7.1 Hz); 4,85 (AB, 2H, J - 6,5 Hz); 7 - 7,4 (AA’BB’, 4H, aromaattiset protonlt).
HPLC-analyysit on suorltettu seuraavlssa olosuh-10 telssa: Hewlett Packard-lalte mail! 1090, jossa on UV- detektorl, jonka aallonpituus on saadettava (mail! 1040 DAO). Analyyttlset olosuhteet: - pylvSs BROWNLEE LABS RPS (5 μ) koko 250 mm x 4,6 mm (si-sahalkaisija) 15 - lluotln A: kahdestl tlslattu vesl - lluotln B: asetonitriilirmetanoli 40:60 - vlrtausnopeus: 2 ml/min - liuottimen B prosentuaalinen osuus: 54 %
- pylvaan lampOtila: 50 eC
20 - aallonpituus ( λ): 222 nanometria - injektio: 4 μΐ liuosta, jossa on 0,5 mg/ml yhdistetta asetonitriili:metanoliseoksessa 40:60 - retentioajat: diast. 11: 22,61 min; diast. 12: 23,63 min.
25 Esimerkki 24 2(R)-hydroksi-3(R)-2-[4-(2-metyylipropyyli)-fenyy-li]propionyylimeripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Samoissa olosuhteissa kuin esimerkissa 14 on kuvat-tu ja kayttamaiia lahtOaineena diastereoisomeerien 11 ja 30 12 seosta (3,0 g; 7,0 mmol) (suhde 11:12 maaritettyna HPLC:lia on 88:12) seka kayttamaiia 6 tunnin reaktioaikaa +28 °C:ssa reaktioseoksesta saadaan diastereoisomeeristen esterien seos, joita tassa kutsutaan I:ksi ja J:ksi.
XH-NMR (CDClj - TMS) (200 MHz ): 35 Diastereoisomeeri I (RRS), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J - 36 6.4 Hz); 1,485 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,8 (t-hept, 1H, JCH-CH " 6'4 Hz' JCH-CH * 7,1 Hz); 2,42 <d, 2H, J * 7.1 Hz); 3,15 (d, IH, J - 7,05 Hz); 3,32 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,8 (q, IH, J - 7,1 Hz); 4,67 (dd, 1H, JCH_CH - 5 2,3 Hz, Jqj.oh “ 7,05 Hz); 5,36 (d, IH, J - 2,3 Hz); 7.02 - 7,16 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri J (RRR), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J « 6.4 Hz); 1,525 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,825 (t-hept, 1H, JCH-CH 6'4 Hz' JCH-CH 7,1 Hz); 2,43 (d, 2H, J = 10 7,1 Hz3); 3,15 (d, IH, J «*7,05 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,82 (q, IH, J - 7,1 Hz); 4,73 (dd, 1H, JCH_CH « 2.3 Hz, JCH_QH = 7,05 Hz); 5,43 (d, IH, J - 2,3 Hz); 7.04 - 7,2 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 25 15 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihapon (Ibuprofenin) valmistus
Analogisesti esimerkin 9(b) kanssa saadaan 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihappo raakatuotteena diastereoisomeeriesterien I ja J seoksesta, joka on val-20 mistettu esimerkin 24 mukaisesti (1,37 g; 3,74 mmol). Si-likageelikromatografian jélkeen saadaan puhdasta happoa (0,7 g). [a]1° * +19® (c - 1 %, 95-%:inen etanoli). Esimerkki 26 2- (1-bromietyyli)-2- [ 4- (2-metyylipropyyli) -fenyy-25 li]-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmis tus
Liuos, jossa on diastereoisomeereja 11 ja 12 (katso esimerkki 23) (10 g; 0,0233 mol) metyleenikloridissa (20 ml), lisataan tipoittain liuokseen, jossa on natrium-30 hydroksidia (1,87 g; 0,0466 mol) vedessa (25 ml) ja meta-nolissa (100 ml) ja jota pidetaan sekoittaen 20 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tassa lampOtilassa 1 tunti. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. JS&nnOs ote-taan veteen (100 ml) ja tehdaan happamaksi pH-arvoon 1 vé-35 kevdlia HC1:lia.
91393 37
Seosta uutetaan dietyylieetterilia (3 x 50 ml). Orgaanista faasia uutetaan 10-%:isella natriumbikarbonaat-tiliuoksella (3 x 50 ml). Alkallnen lluos tehdaan happa-maksl pH-arvoon 1 vakevaiia HCl:llå ja uutetaan dietyyli-5 eetterilia (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaanlset faasit kui-vataan natriumsulfaatllla ja liuotin haihdutetaan alenne-tussa paineessa, jolloin saadaan raakatuote (8,3 g; happo-analyysi 92 %; saanto 81 %).
Diatsometaanilla esterttidyn nSytteen HPLC-analyysi 10 osoittaa kahden stereoisomeerin 13 ja 14 suhteeksi 87:13. Hl-NMR (CDC13 - TMS), 6 (ppm):
Diastereoisomeeri 13 (RRS), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, 1H, JCH-CH “ 6'4 Hz' JCH-CH " 7 Hz)? 2'55 (d' 2H, J - 7 Hz); 15 4,42 (q, IH, J - 7,1 Hz); 4,88 (AB, 2H, J « 6,4 Hz); 7 - 7.4 (AA' BB ’, 4H, aromaattiset protonit); 8,2 (s, 2H).
Diastereoisomeeri 14 (RRR), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 1,58 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, 1H, JCH-CH " 6'4 Hz' JCH-CH " 7 Hz); 2'55 (d' 2H' 3 “ 7 Hz); 20 4,42 (q, IH, J = 7,1 Hz); 4,8 (AB, 2H, J = 6,4 Hz); 7 - 7,44 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit); 8,2 (s, 2H).
Esimerkki 27 2-( 1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapondiastereoiso-25 meerien 7 ja 8 seoksen valmistus
Bromin (171 g; 1,68 mol) liuos hiilitetrakloridissa (360 ml) lis&t&ån tipoittain 1 tunnin aikana 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarbok-syylihapon dimetyyliesterin hiilitetrakloridiliuokseen 30 (2000 ml), joka pidetSSn inertissa atmosfaarissS 0 °C:ssa.
Reaktioseosta pidetaan 0 °C:ssa 2 tuntia ja jatke-taan kuten esimerkissa 5.
Nain saatu raakatuote (351 g) liuotetaan metano-liin (2000 ml) ja saatuun liuokseen lisataan tipoittain 35 natriumhydroksin (38,4 g; 0,96 mol) liuos vedessa (384 ml) 38 huoneen låmpOtilassa 1 tunnin aikana. Reaktioseosta pide-taan huoneen lflmpOtilassa sekoittaen 20 tuntia. Metanoli haihdutetaan vakuumissa ja alkuperSinen tilavuus sftilyte-taan lisaamana vetta. Saadun vesiliuoksen pH saadetaan 5 arvoon 7 laimealla kloorivetyhapolla. Sitten liuos uute-taan metyleenlkloridilla ja vesiliuos tehdaan happamaksi vakevana HCl:lia pH-arvoon 1.
Liuos uutetaan dietyylieetterilia (3 x 250 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestaan vedelia ja kuivataan 10 natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jol-loin saadaan jaannds, joka kiteytetaan metyleenikloridis-ta.
Saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon 15 kahden diastereoisomeerin 7 ja 8 seosta (205 g; 0,407 mol; saanto 76 %) suhteessa (7:8) 94:6.
Esimerkki 28 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon val- mistus 20 2-( 1-bromietyyli) -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli ) - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terin kahden diastereoisomeerin 3 ja 4 seosta suhteessa (3:4) 9:1 (lg; 1,87 mmol), sinkkibromidia (0,84 g; 3,75 mmol) ja 1,2-dikloorietaania (12 ml) kuumennetaan pysty-25 jaahdyttajSn alia (83 °C) sekoittaen ja typpiatmosiaarissa 66 tuntia.
Reaktioseos jaahdytetaan huoneen lampOtilaan ja lisataan vetta (5 ml). Faasit erotetaan ja orgaaninen faa-si kuivataan natriumsulfaatilla.
30 Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jol- loin saadaan jaannOs (0,9 g), johon lisataan dioksaania (10 ml) ja vakevaa kloorivetyhappoa (5 ml). Seosta kuumennetaan 70 °C:ssa sekoittaen 2 tuntia, laimennetaan sitten vedelia (10 ml) ja uutetaan dietyylieetterilia (3 x 35 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestaan vedelia ja 91393 39 kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jaikeen vakuumissa saadaan jSSnnOs, josta saadaan silika-geelikromatografialla (eluentti heksaani:etyylieetteri 7:3) 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo (0,28 -5 g; 0,9 mmol; saanto 48 %); sp. » 166 - 167 °C.
[a] 1° - +15,44° (c - 0,5, CHC13).
Enantiomeeristen happojen suhde S(+)/R(-) on 65:35.
Esimerkki 29 2- (S) - (5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) propionlhapon 10 metyyllesterln valmistus 2- (1- (S)-bromietyyli)-2-(5-bromi6-metoksi-2-naf-tyyli)-1,3-dloksolaanl-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime-tyyliesterista
Puhtaan 2-(1-(S)-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metok-15 si-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyyliha pon dimetyyHesterin (1,03 g; 1,93 mmol), hopeatrifluori-metaanisulfonaatin (0,6 g; 2,31 mmol) ja metanolin (5 ml) seosta kuumennetaan pystyj aahdytta j an alia 7 tuntia. Reak-tioseos jaahdytetaan huoneen lSmpOtilaan, suodatetaan, 20 kaadetaan veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdiste-tyt orgaaniset uutokset pestaan vedelia, kuivataan (Na2S04) ja suodatetaan.
Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan optisesti puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi2-naftyy-25 li)propionihapon metyyliesteria. Sp. »94-95 °C.
[a] b° » +52° (c = 0,5, CHClj).
Tuote todetaan optisesti puhtaaksi 1H-NMR-analyysil-ia (200 MHz), joka suoritetaan CDCl3:ssa kaytt&m&lia optisesti aktiivista siirtymåreagenssia (europium(III)tris-30 [3-heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatti].
Esimerkki 30 2-(1-bromietyyli-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R), 5(R) -dikarboksyylihapondiastereoiso-meerien seoksen valmistus 35 Bromia (0,32 g; 2 mmol) lis&t&an tipoittain 5 minuutin aikana 15 °C:ssa argonatmosfaSrissa suspensioon, 40 jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaa-ni-4(R),5(R)-dikarboksyylihappoa (0,346 g, 1 mmol) 1,2-dikloorietaanissa. Reaktloseos kuumennetaan 40 °C:seen ja pidetaan 40 °C:ssa 12 tuntia; sitten se kaadetaan 5 10-%:iseen natrlumblkarbonaatln vesiliuokseen ja uutetaan dietyylieetterilia. Vesifaasi tehdaan happamaksi pH-arvoon 1 vakevaiia HCl:lia ja uutetaan dietyylieetterilia. Yhdis-tetyt orgaaniset uutokset pestaan vedelia, kuivataan (Na3S04) ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan alennetussa 10 paineessa, jolloin saadaan raakatuote, josta puhdistuksen jaikeen saadaan 2-(1-bromietyyli)-2(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien seosta suhteessa (7:8) 81:19 (maari-tetty ^-NMR: lia).
15 ^-NMR (90 mHz, asetoni-d6-TMS) δ (ppm):
Oiastereoisomeeri 7 (RRS): 1.70 (3H, d, J - 6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (IH, q, J - 6.8 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δ υ - 15,31, J - 6,9 Hz); 7,45 - 8.18 (5H, m).
20 Diastereoisomeeri 8 (RRR): 1.70 (3H, d, J - 6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (IH, q, J * 6.8 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δ υ = 14,46, J - 6,6 Hz); 7,45 - 8.18 (5H, m).
Diastereoisomeerien suhde varmistettiin analysoimalla 25 ^-NMR:lia ja HPLC:lia diatsometaanilla esterOity tuote.
Esimerkki 31 2-(1-jodie tyyli)-2-(6-metoksi-2-naf tyyli)-1,3-diok-solaani-4(R), 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus 30 Liuosta, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyy- li)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-liesteria (0,935 g; 2,5 mmol) ja jodimonokloridia (0,81 g; 5 mmol) dikloorimetaanissa (5 ml), pidetaan typpiatmos-faarissa ja 15 eC:ssa 24 tuntia. Reaktloseos kaadetaan 35 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan 91393 41 vieia dikloorimetaanllla. Yhdistetyt orgaanlset uutokset pesta&n 5-%:isella natrlumtlosulfaatln vesiliuoksella, vedelia, kulvataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Kun j SSnnOs on puhdistettu pylvSskromatogra-5 fialla (slllkageeli, eluenttl heksaanl:dletyylieetterl 7:3), saadaan 2-(1-jodietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-d±oksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terin diastereoisomeerien 15 ja 16 seosta suhteessa (15:16) 60:40 (maaritetty ^i-NMR: lia).
10 1H-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 15 (RRS) 1.80 (3H, d, J - 7 Hz); 3,44 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (IH, q, J * 7 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δυ = 20,70, J - 6 Hz); 7,8 - 8,0 (6H, m).
15 Diastereoisomeeri 16 (RRR) 1.80 (3H, d, J - 7 Hz); 3,58 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (IH, q, J - 7 Hz); 4,87 (2H, ABq, Δ υ - 46,04, J - 6,8 Hz); 7,8 - 8,0 (6H, m).
Esimerkki 32 20 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 2- (1-jodietyyli )-2-( 6-metoksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterista
Hopeatrifluorimetaanisulfonaattia (1,2 g; 4,8 mmol) lisataan argonatmosfaarissa sekoittaen 15 °C:ssa 2-(l-jo-25 dietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani- 4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien seoksen (suhteessa 60:40) (1,6 g; 3,2 mmol) liuokseen 1,2-dikloorimetaanissa (20 ml). Reaktioseosta pidetaan pimeassa 15 °C:ssa 3 tuntia; sitten se suodate-30 taan, kaadetaan veteen. Orgaaninen kerros erotetaan, pes-taan vedelia, kulvataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa.
jaannds liuotetaan dioksaaniin (5 ml) ja siihen lisataan vakevaa HCl:a (5 ml). Seosta kuumennetaan 35 70 °C:ssa 2 tuntia, jaahdytetaan huoneen lampOtilaan, kaa- 42 detaan veteen ja uutetaan dietyylieetterilia. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestaan vedella ja uutetaan takalsln 2-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Veslfaasl tehdaan happamaksl vSkevSllé HC1:lia ja uutetaan dietyy-5 lieetterilia. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestaan ve-delia, kulvataan (Na2S04), suodatetaan. Kun lluotln on halhdutettu alennetussa paineessa, saadaan 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoa. Sp. » 154 - 155 °C. [a]™ - +6,02 (c - 1 %, CHC13).
10 HPLC-analyysit, jotka suoritettiin kuten on kuvattu julkalsussa J. Pharm. Scl. 68 (1979) s. 112, ja ^-NMR-ana-lyysit (200 MHz), jotka on suorltettu metyyliesterilia CDCl3:ssa kdyttamaiia optlsestl aktilvista siirtymareagens-sla (europium(III)tris-[3-(heptafluoripropyylihydroksime-15 tyleeni)-d-kamforaatti]), osoittavat enantiomeerien suh- teeksi S(+):R(-) - 55:45.
Eslmerkki 33 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naf-tyyll)-l,3-dloksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime-20 tyyllesterin valmistus
Bromin (5,12 g; 32 nunol) liuos hiilitetrakloridissa (5 ml) lis&taan tipoittain 10 minuutin aikana argonatmos-faarissa ja 15 °C:ssa 2-etyyli-2-(6-hydroksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-25 teriin (6 g; 16 mmol) hiilitetrakloridissa (60 ml). Reak-tioseosta pidetaan 15 °C:ssa 2 tuntia ja kaadetaan 5-%:iseen natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (200 ml). Or-gaaninen faasi erotetaan, pestaan vedella, kuivataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumlssa.
30 Reaktioseoksen pylvaskromatografialla tapahtuneen puhdistuksen jaikeen (silikageeli, heksaani:dietyylieet-teri 1:1) saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-hydrok-si-2-naf tyylli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyyli-hapon dimetyyliesteria (8 g; 15 mmol; saanto 93 %) kiin-35 teHna aineena.
91393 43
Diastereoisomeerien suhde (17:18) on 90:10 (maari-tetty XH-NMR:lia ja HPLC:lia). Sp. - 116 - 117 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 17 (RRS) 5 1,66 (3H, d, J « 7 Hz); 3,52 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,48 (1H, q, J = 7 Hz); 4,96 (2H, ABq, Δ - 27,80, J -6,1 Hz); 7.2 - 8,0 (5H, m).
Diastereoisomeeri 18 (RRR) 1,62 (3H, d, J - 7 Hz); 3,56 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,48 10 (IH, q, J - 7 Hz); 4,90 (2H, ABq, Δ = 35,44, J = 6.3 Hz); 7,2 - 8,0 (5H, m).
Diastereoisomeerinen suhde [17 (RRS):18 (RRR)] on 90:10, joka varmistetaan muuttamalla yhdiste 2-(1-bromietyyli)- 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy11)-1,3-dioksolaani-15 4(R),5(R)- dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereo isomeerien 3 ja 4 seokseksi seuraavan menetelmSn mukaises-ti:
Seosta, jossa on mainittua yhdistetta (0,52 g; 1 mmol), kaliumkarbonaattia (1,38 g; 10 mmol), metyylijodi-20 dia (0,426 g; 3 mmol) ja asetonia (10 ml) sekoitetaan huo-neen lSmpOtilassa 4 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. N3in saatu jSånnOs on 2-(1-bromietyyli )-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien seos 25 suhteessa [(RRS):4(RRR)] 90:10 (maaritetty 1H-NMR:lia ja HPLC:IIS).
Esimerkki 34 2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 30 Diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 90:10 (katso esimerkki 33) (0,57 g; 11 mmol), natriumhydroksidia (0,132 g; 33 mmol) ja vetta (20 ml) kuumennetaan 60 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jaahdytetaan huoneen lampOtilaan, tehdaan happamaksi pH-arvoon 1 vakevaiia HCl:lia ja uute-35 taan dietyylieetterilia. Yhdistetyt orgaaniset uutokset 44 pestaan vedelia, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsent-roidaan vakuum!ssa. Nåin saatu j SSnnOs puhdistetaan sili-kageelikromatografialla, jolloin saadaan puhdasta 2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli)propionihappoa. 1H-NMR-analyy-5 sin perusteella, kuten esimerkissa 3 on kuvattu, S- ja R-enantiomeerien suhde on 90:10.
Eslmerkki 35 2- (1-bromietyyli)-2- (5-bromi-6-hydroksi-2-naftyy-li)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihaponvalmistus 10 Diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 90:10 (katso esimerkki 33) (5,6 g; 0,0108 mol), vetta (52 ml), metanolia (30 ml) ja 10-%:ista (paino/tilavuus) natriumbi-karbonaatin vesiliuosta (11,5 ml) sekoitetaan huoneen iam-pOtilassa 6 tuntia.
15 Reaktioseos tehdaan sitten happamaksi vakevaiia HCl:lia pH-arvoon 1 ja uutetaan dietyylieetterilia. Yhdis-tetyt orgaaniset uutokset pestaan vedel1S ja kuivataan natriumsulfaatilla.
Vakuumissa suoritetun 1iuottimen haihduttamisen 20 jaikeen saadaan diastereoisomeerejé 19 ja 20 suhteessa (19:20) 92:8 (4,8 g; 0,0098 mol; saanto 90 %).
^-NMR (90 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 19 (RRS): 1,66 (d, 3H, J « 7 Hz); 4,63 (q, IH, J = 7 Hz); 4,93 (2H, 25 ABq, Δ - 16,42, J = 6,5 Hz); 7,23 - 8,15 (m, 5H); 8,27 (IH, levea).
Esimerkki 36 2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 30 2-(1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-hydroksi-2-naf tyy li )-l, 3-dioksolaani-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien 19 ja 20 seosta (1,76 g; 3,6 mmol) suhteessa (19:20) 92:8 (katso esimerkki 35), natriumbikarbonaat-tia (2,4 g; 28 mmol) ja vetta (50 ml) kuumennetaan pysty-35 jaahdyttajan alla sekoittaen 4 tuntia. Reaktioseos, joka 91393 45 on jaahdytetty huoneen ISmpGtilaan, tehdåån happamaksi pH-arvoon 1 6N HCl:lia ja uutetaan dietyylieetterilia. Yhdis-tetyt orgaaniset uutokset pestaan vedelia ja kuivataan natriumsulfaatilla. Vakuumissa suoritetun liuottimen haih-5 duttamisen jaikeen saadaan yhdiste, johon lisataan dime-toksietaania (17 ml) ja 12N HC1 (17 ml). Reaktioseosta kuumennetaan pystyjaahdyttajan alia 2 tuntla, jaahdytetaan ja uutetaan dietyylieetterilia. Yhdistetyt orgaaniset faa-sit pestaan vedelia ja kuivataan natriumsulfaatilla. Va-10 kuumissa suoritetun liuottimen haihduttamisen jaikeen saa daan jaannds, joka kromatografoidaan silikageelipylvaassa (eluentti dietyylieetteri:heksaani 7,3). Taiia tavalla saadaan puhdasta happoa [a]*0 - +42,3 (c - 1 asetonissa). Esterdidaan nayte diatsometaanilla. Metyyliesteri analy-15 soidaan ^-NMRrlia (200 MHz) kayttamaiia optisesti ak-tiivista siirtymareagenssia. Enantiomeeristen happojen (+)S/(-)R suhde on 98:2.
Esimerkki 37 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-20 li)propionyyli]meripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Tetrafluoriboraatin (0,6 g; 3,08 mmol) liuos 1,2-dikloorietaanissa (4 ml) lisataan tipoittain 2-(l-bromi-etyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani--4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin seokseen 25 (diastereoisomeeri 3: diastereoisomeeri 4 = 94:6, suhde on maaritetty HPLC:113) (1,33 g; 2,5 mmol) 1,2-dikloorietaa-nissa (10 ml), jota sekoitetaan 15 °C:ssa.
73 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan veteen (20 ml) ja suodatetaan Celite'n 13pi, suodos pestaan mety-30 leenikloridilla (10 ml). Orgaaninen faasi pestaan vedelia (2 x 20 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla.
Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jaikeen saadaan jaannOs (0,95 g), jossa este-rin diastereoisomeereja C ja D (ks. esimerkki 8) on suh-35 teessa (C:D) 79:21, joka on maaritetty ^-NMR-analyysilla 60 MHz:n taajuudella.
46
Vastaavassa kokeessa, joka suoritettiin samaan ta-paan ja jossa vetta (0,1 g; 6 mmol) lisattiin reaktioseok-seen ennen natriumtetrafluoriboraattilisSystS, saatiin 73 tunnln kuluttua dlastereolsomeerien suhteeksi (C:D) 94:6.
5 Esimerkki 38 2-(l-broml-2-metyylipropyyll)-2-(4-kloorifenyyli)- 1.3- dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terln valmlstus
Bromln (8,06 g; 0,05 mol) lluos 1,2-dikloorietaa-10 nlssa (18 ml) lisataan 1 tunnln 15 mlnuutin alkana liuok-seen, jossa on 2-(4-kloorifenyyli)-2-(2-metyylipropyyli)- 1.3- dioksolaanl-4(R),5(R)-dlkarboksyyllhapon dimetyylies-teria (18,0 g; 0,05 mol) 1,2-dlkloorletaanlssa (180 ml), johon on aiemmln lisatty metaanlsulfonihappoa (3,6 g; 15 0,038 mol), ja reaktloseosta sekoitetaan inertissa atmos- faarissa +15 eC:ssa. Tunnln selsotuksen jaikeen 15 °C:ssa seos kaadetaan 10-%:iseen natrlumkarbonaattllluokseen (400 ml) volmakkaastl sekolttaen ja uutetaan metyleeniklo-rldllla (2 x 250 ml). Orgaanlnen faasl pestaan vedelia 20 (2 x 400 ml) ja kulvataan natriumsulfaatilla.
Run liuotin on haihdutettu alennetussa palneessa saadaan jaannbs (20,5 g), joka sisaitaa 2-(l-bromi2-metyy-lipropyyli )-2-( 4-kloorif enyyli )-1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyylihapon dime tyy lies ter in kaksi diastereoisomee-25 rid, joita tassa kutsutaan diastereoisomeereiksi 21 ja 22, suhteessa (21:22) 97:3 (suhde on maaritetty 1H-NMR-analyy-silia (300 MHz) ja varmistettu HPLC-analyysilia). Kiteyt-tamaiia N-heksaanista (60 ml) saadaan diastereoisomeeria 21 (13,6 g; 0,031 mol; saanto 62,5 %), joka on todettu 30 puhtaaksi 1H-NMR-analyysilia (300 MHz).
1H-NMR (300 MHz) (CDC13 - TMS):
Diastereoisomeeri 21 (RRS): 0,93 (d, 3H, J - 6,9 Hz); 0,98 (d, 3H, J - 6,6 Hz); 1,70 (m, 1H, JCH_CH 1/8 Hz, Jch_Ch3 6,6 Hz, jCh.Ch3 * 35 6,9 Hz); 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H), 4,28 (d, IH, J - 91393 47 1,8 Hz); 4,87 (ABq, 2H, J = 6,2 Hz); 7,3 - 7,5 (AA'BB', 4H aromaattiset protonlt).
HPLC-analyysit suoritettiin seuraavissa olosuhteis-8a: 5 Hewlett Packardin laite mail! 1090, jossa on UV-detektori, jonka aallonpltuutta voldaan saataa (mail! 1040 DAD). Analyyttlset olosuhteet: - Brownlee-pylvas LABS RP 8 (5 μ rakeet); 250 x 4,6 mm (sis&halkaisija) 10 - Liuotin A: kahdesti tislattu vesi - Liuotin B: metanoli - Virtausnopeus: 1,7 ml/min - Liuottimen B osuus: 63 %
- Pylvaan lampOtila: 40 eC
15 - Aallonpituus (λ): 230 nanometria - Injektio: 5 μΐ liuosta, joka sisaltaa 0,5 mg/ml yhdis-tetta metanolissa - Retentioajat:
Diastereoisomeeri 21: 11,71 minuuttia 20 Diastereoisomeeri 22: 12,85 minuuttia.
Esimerkki 39 2 (R) -hydroksi-3 (R)-[2(S)-(4-kloorif enyyli) -3-metyy-libutyryyli]meripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Hopeatetrafluoriboraatin (1,6 g; 8,2 mmol) liuos 25 1,2-dikloorietaanissa (15 ml) lisattiin 20 minuutin aikana seokseen, jossa oli 2-(l-bromi-2-metyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyyli-hapon dimetyyliesteria (diastereoisomeeria 21) (3 g; 6,9 mmol), vetta (0,2 g) ja 1,2-dikloorietaania (18 ml) 30 20 °C:ssa. Reaktioseosta kuumennettiin 50 eC:ssa 7 tuntia, jaahdytettiin 20 °C:seen ja kaadettiin veteen (50 ml).
Seos suodatettiin Celiten lap! ja sakka pestiin dikloori-metaanilla (30 ml).
Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedelia, kui-35 vattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.
48
Raakatuotteen (2,3 g) pylvSskromatografialla suoritetun puhdistuksen jaikeen (silikageeli; eluentti heksaani:di-etyylieetteri 1:1) saadaan puhdasta 2(R)-hydroksi-3(R)-[2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylibutyryyli]meripihkahapon 5 dimetyyliesterin diastereoisomeeria K (1,95 g; 5,2 mmol; saanto 75,9 %).
lH-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS), 6 (ppm): 0,68 (d, 3H, JCH_CH - 6,9 Hz); 1,06 (d, 3H, J - 6,2 Hz); 2,33 (m, IH, * 10,6 Hz, CH m *^CH—CH * 10 6,2 Hz); 3,22 (d, 1H, JCH_CH - 6,95 Hz); 3,24 (d, 1H, j - 10,6 Hz); 3,30 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,63 (dd, 1H, JCH-CH " 2'6 Hz); 5'36 (d' 1H' JCH-CH " 2'6 Hz); 7'21 " 7,28 (AA*BB’, 4H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 40 15 2 (R) -hydroksi-3 (R) - [2 (S) - (4-kloorifenyyli)-3-metyy- libutyryylijmeripihkahapon valmistus
Seosta, jossa on 2(R)-hydroksi-3(R)-[2(S)-(4-kloo-rifenyyli)-3-metyylibutyryyli]meripihkahapon dimetyylies-teria (diastereoisomeeria K) (1 g, 2,6 mmol), 1,2-dimetok-20 sietaania (18,3 ml) ja vBkevaa HCl:aa (18,3 ml), kuiunen-nettiin sekoittaen 70 °C:ssa 1 tunti. Reaktioseos jaahdy-tettiin huoneen lampotilaan, kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanllla (2 x 50 ml). Orgaaninen faasl uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella 25 (4 x 50 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi vdkevaiia HClrlia pH-arvoon 1 ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedelia, kui-vattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumisa. Kiteyttamaiia jåannOs (0,8 g) saatiin puhdasta 30 2(R)-hydroksi-3(R)-[2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylibuty- ryyli]meripihkahappoa (0,4 g) (diasteroisomeeri L). Sp. -173 - 175 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS), 6 (ppm):
Diastereoisomeeri L (RRS) 35 0,56 (d, 3H, J - 6,7 Hz); 0,94 (d, 3H, 7 - 6,5 Hz); 2,20 91393 49 (m, IH, jch_ch3 6*7 Hz' JCH-CH3 " 6,5 HZ/ JCH-CH “ 10,4 Hz); 3,16 (d, IH, J = 10,4 Hz); 4,65 (d, IH, JCH_CH - 2,1 Hz); 5,33 (d, IH, J - 2,1 Hz); 7,00 - 7,27 (AA'BB*, 4H, aromaattlset protonit). Vastaavalla dimetyyliesteril- 5 13, joka oli valmistettu reaktiolla diatsometaanln kanssa, suoritetut 1H-NMR-analyysit osolttlvat vain diastereoiso- meerln K (RRS) låsn&olon.
Esimerkki 41 (+)-2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylivoihapon val- 10 mistus
Dlastereolsomeerln K (0,9 g; 2,3 mmol), 1,4-diok-saanln (16 ml) ja vakevan HCl:n (16 ml) seosta kuumennet-tiin sekoittaen 90 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jaahdy-tettiin huoneen lampbtilaan, laimennettiin vedelIS (30 ml) 15 ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml). Orgaanlnen faasl uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliu-oksella (5 x 10 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi vakevai-la HClrllS pH-arvoon 1 ja uutettiin dikloorimetaanilla (5 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedelia, 20 kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumis- sa. PylvSskromatografialla (silikageeli; eluentti hek- saaniidietyylieetteri 80:20) suoritetun puhdistuksen jai-keen raakatuotteesta (0,25 g) saatiin puhdasta 2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylimeripihkahappoa (0,2 g).
25 [a]n° = +36,6° (c - 1 %, kloroform!).
Esimerkki 42 2- (1 (S) -bromi-2-metyylipropyyli) -2- ( 4-kloorif enyyli) - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmistus
Diastereoisomeeri 21 :n (10 g, 23 mmol) liuos di-30 kloorimetaanissa (10 ml) lisdtaan tipoittain 20 °C:ssa natriumhydroksidin (2 g, 50,6 mmol) liuokseen vedessS (25 ml) ja metanolissa (100 ml). Reaktioseosta pidettiin 20 °C:ssa 1 tunti ja liuotin poistettiin alennetussa pai-neessa. Lisattiin vetta (100 ml. Ndin saatu liuos tehtiin 35 happamaksi vakevalia HCl:lia pH-arvoon 1 ja uutettiin di- 50 etyylieetterilia (3 x 75 ml). Orgaaninen faasl uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 x 75 ml). Veslfaasl tehtiin happamaksl vakevaiia HClilia pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterilia (3 x 75 ml). Yh-5 distetyt orgaaniset uutokset pestiin vedelia ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa paineessa tapahtuneen liu-ottimen haihduttamisen jalkeen saatiin 2-(l-(S)-bromi-2-metyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihappoa (diastereoisomeeria 23) 10 (7,2 g; 19,8 mmol; saanto 86 %).
lH-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 23 (RRS) 0,92 (d, 3H, J - 6,6 Hz); 0,98 (d, 3H, J - 6,2 Hz); 1,58 (m, IH, jCH-CH "lf8 Hz' JCH-CH3 “ 6,6 Hz' JCH-CH3 “ 15 6,2 Hz); 4,37 (d, IH, J - 1,8 Hz); 4,86 (ABq, 2H, J - 6,2 Hz); 7,36 - 7,46 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonlt). Yhden dlastereoisomeerin lasnaolo varmistettiln HPLC-ana-lyysilia, joka suoritettiin vastaavan dimetyyliesterin (diastereoisomeeri 21) naytteesta, joka oli valmistettu 20 reaktiolla diatsometaanin kanssa.
Esimerkki 43 2- (1-bromietyyli) -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon Ν,Ν,Ν',N'-tetraetyyliamidin valmistus 25 Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6- metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaan±-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahta diastereoisomeeria 3 ja 4 suhteessa (3:4) 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), dietyyliamii- nia (27,5 ml) ja vetta (20 ml), sekoitettiin huoneen ldm-30 pdtilassa 15 tuntia. Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jaanndkseen lisattiin dietyylieetteria (50 ml). Liukenematon aines suodatettiin, pestiin dietyylieette-rilia ja kuivattiin alennetussa paineessa. Nain saatiin 2-(1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-l, 3-di-35 oksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra- 91393 51 etyyliamidin diastereoisomeerien 24 ja 25 seosta (6,75 g; 11 mmol; saanto 88 %) suhteessa (24:25) 9:1 (maaritetty ^-NMR^ia 200 MHz).
lH-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), 6 (ppm): 5 Diastereoisomeeri 24 (RRS): 1,06 (t, 12H, J - 7 Hz); 1,69 (d, 3H, J - 7 Hz); 2,76 (q, 8H, J - 8 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,55 (2H, ABq, Δυ - 35,1, J - 8 Hz); 4,54 (q, 2H, J -7 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonlt).
Eslmerkki 44 10 2- (1-bromi etyy li )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) - 1,3 -dioksolaani -4 (R ), 5 (R) -dikarboksyylihapon dinatrium- suolan valmistus
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani -4 (R), 5(R) -dikarboksyy-15 lihapon dimetyyliesterin kahta diastereoisomeeri^ 3 ja 4 suhteessa (3:4) 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), natriumhydroksi-dia (1 g, 25 mmol), dimetoksietaania (10 ml) ja vetta (10 ml), sekoitetaan huoneen ldmpOtilassa 2 tuntia. Reak-tioseos laimennetaan vedel 1S ja uutetaan dietyylieetteril-20 la. Vesifaasi konsentroidaan alennetussa paineessa, jol- loin saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dinat-riumsuolan diastereoisomeerien 26 ja 27 seos (11,5 mmol; saanto 92 %) suhteessa (26:27) 9:1 (maaritetty 1H-NMR:lia, 25 200 MHz).
Esimerkki 45 (♦)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-h-apon valmistus 2-(1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )-30 1,3-dioksolaani-4 (R), 5( R) -dikarboksyylihapondiastereoiso- meerien 7 ja 8 seoksesta suhteessa (7:8) 93:7
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani - 5 (R), 5( R) -dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeria 7 ja 8 suhteessa (7:8) 35 93:7 (9,3 g; 18,45 mmol) ja vesiliuosta (100 ml), joka on 52
valmistettu liuottamalla K2HP04 ( 26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g) veteen (384 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 eC:ssa 21 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan (pH
4,2), tehtiin happamaksi vakevalia HCl:lia pH-arvoon 1 ja 5 uutettiin dietyylieetterilia (3 x 100 ml). Yhdistetyt or-gaanlset uutokset pestlin vedelia ja kulvattlln natrlum-sulfaatllla. Alennetussa palneessa tapahtuneen lluottimen haihduttamlsen jaikeen saatlln jaannOs, joka diatso-metaanllla kasitellyn nSytteen GLC-analyysin perusteella 10 slsaisl 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (4,33 g, 14,02 mmol; saanto 76 %) ja lahtOaineena kaytet-tyå dlastereolsomeeria 7 (1,3 g).
Reaktion raakatuotteen pylvaskromatografialla suo-rltetun puhdlstuksen jaikeen (slllkageeli; eluenttl hek-15 saanl:dletyylleetterl 7:3) saatlln puhdasta ( + )-2( S)-(5- bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (4,22 g, 13,66 mmol; saanto 74 %) 97 %:n enatlomeerlylimaarln. Sp. - 168 - 170 "C.
[a]»° * +40,8° (c = 0,5 %, kloroform!).
20 Julkaisussa J. Pharm. Scl. 68 (1979) s. 112 kuvatulla me-netelmaiia suoritettu HPLC-analyysi osolttl enantiomeerien suhteeksl [S(+):R(-)] 98,5:1,5.
Enantiomeerien suhde varmistettiin 1H-NMR-analyysil-ia (200 MHz), joka suoritettiin CDCl3:ssa kayttamaiia opti-25 sesti aktlivlsta sllrtymareagenssla (europlum(III)tris[3-(heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatti]) vastaavalle metyyllesterille, joka oli saatu kasittelemai-ia happonaytetta dlatsometaanllla.
Eslmerkki 46 30 ( + )-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioniha- pon valmlstus
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-lihapon kahta dlastereolsomeeria 7 ja 8 suhteessa (7:8) 35 93:7 (2,27 g, 4,5 mmol) ja vesiliuosta (31,5 ml), joka oli 91393 53
valmistettu liuottamalla K2HP04 ( 26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g) veteen (384 ml), kuumennettiln sekoittaen 100 eC:ssa 42 tuntia. Reaktloseos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan (pH
4,2) ja siita jatkettiin kuten esimerkissa 45. (+)—2(S)— 5 (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,32 g, 4,2 mmol; saanto 93 %) saatiin 97 %:n enantiomeeriylimaarana. Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 98,5:1,5 varmlstettlln HPLC- ja 1H-NMR-analyyseilia kuten esimerkissa 45 on kuvat-tu.
10 Eslmerkkl 47
Puhtaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyll)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon (diastereolsomeerln 7) valmistus
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-15 metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok syylihapon kahta diastereoisomeeria 7 ja 8 suhteessa [7(RRS):8(RRR)] 94:6 (134,42 g, 0,266 mol) ja vesiliuosta (1726 ml), joka oli valmistettu liuottamalla K2HP04 (174 g) ja KH2P04 (38 g) veteen (2000 ml), kuumennettiln sekoittaen 20 90 °C:ssa 14 tuntia. Reaktloseos jaahdytettiin huoneen l&mpOtilaan (hapan pH), tehtiin happamaksi vSkevålia HCl:lia pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterilia (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedel1a ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli haihdutettu 25 alennetussa paineessa, saatiin jaannOs, jota kuivattiin vakuumissa 80 °C:ssa 12 tuntia. Nain saatuun jaannOkseen (118 g) lisattiin metaanisulfonihapon (1 ml) liuos metano-lissa (2000 ml). Liuosta kuumennettiin pystyjaahdyttajan alla 2 tuntia, jaahdytettiin huoneen lampOtilaan, neutra-30 loitiin natriumbikarbonaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jaannOkseen lisattiin vetta (1000 ml). Liuos uutettiin dietyylieetterilia (2 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedelia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Pylvas-35 kromatografialla (silikageeli; eluentti heksaani:dietyyl- 54 ieetteri 8:2) suoritetun puhdistuksen jalkeen saatiin puh-dasta2-(1-(S)-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-11)-1,3-dloksolaani-4(R),5(R)-dlkarboksyyllhapon dimetyy-llesteria 3 (56 g, 0,105 mol).
5 Natrlumhydroksidin (5,32 g, 0,133 mol) lluos vedes- sa (70 ml) lisataan tipoittain 1 tunnln alkana sekolttaen dlastereolsomeeri 3:n (35,4 g, 0,0665 mol) liuokseen meta-nolissa (250 ml) 20 °C:ssa. Reaktloseosta pidettiin 20 °C:ssa 2 tuntia; sltten metanoli polstettiln alennetus-10 sa palneessa sallyttåen lluoksen alkuperainen tilavuus llsaamaiia vetta. Nain saatu vesiliuos uutettiin dikloori-metaanilla, tehtlin happamaksl vakevaiia kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterilia (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedelia, kuivattiin 15 natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.
jaannOksen kiteyttamisen jaikeen dikloorimetaanis-ta saatiin puhdasta 2-(l-(S)-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-lihappoa (dlastereolsomeeri 7). Sp. - 184 - 186 °C.
20 [o]*° - +39,73° (c - 1 %, asetoni) ^i-NMR (200 MHz, esadeuteroasetoni - TMS), 6 (ppm): 1,68 (d, 3H, J - 7 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,66 (q, IH, J -7 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δ υ - 34,67 Hz, J - 6,5 Hz); 7,46 - 8,18 (m, 5H, aromaattiset protonit).
25 Esimerkki 48 ( + )-2(S)-[4-( 2-metyylipropyyli) -f enyyli] propioniha-pon valmistus
Lisattiin 2-(1-bromietyyli)-2-[4-(2-metyylipropyyli )fenyyli]-1,3-dioksolaani-4( R), 5(R)-dikarboksyylihapon 30 kahden diastereoisomeerin 13 ja 14 seosta suhteessa (13:14) 87:13 (3,29 g, 8,2 mmol) vesiliuokseen (49 ml), jossa oli K2HP04 (4,26 g) ja KH2P04 ( 0 , 93 g). Liuosta (pH 6,6) kuumennettiin sekolttaen 100 °C:ssa 68 tuntia. Reak-tioseos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan (pH 5,5), lai-35 mennettiin vedelia (100 ml), tehtiin happamaksl vakevaiia 91393 55 HClilia pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterilia (3 x 40 ml). Orgaaninen faasi uutettiin sitten 10-%:isella nat-riumbikarbonaatin vesiliuoksella (6 x 40 ml). Yhdistetyt vesiuutokset tehtiin happamiksi vakevaiia HC1:lia pH-ar-5 voon 1 ja uutettiin dietyylieetterilia (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedelia, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Pylv&skroma-tografialla suoritetun puhdistuksen jaikeen (silikageeli; eluentti heksaani:dietyylieetteri 8:2) saatiin puhdasta 2-10 [4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihappoa (0,28 g). la}™ - +47,9* (c - 1 %, etanoli 95 %).
Esimerkki 49 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihapon val- mistus 15 2- (1-bromietyyli)-2- [4- (2-metyylipropyyli) fenyyli ] - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahden dia-stereoisomeerin 13 ja 14 seosta suhteessa (13:14) 87:13 (3,29 g, 8,2 mmol) lisflttiin vesiliuokseen (115 ml), jossa oli KH2P04 (16,4 g) ja NaOH (0,82 g). Liuosta (pH 5) kuu-20 mennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 90 tuntia.
Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lfimpOtilaan (pH 3,5) ja jatkettiin kuten esimerkissa 48.
Nain saatiin puhdasta 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli ] propionihappoa (0,66 g).
25 [<x]*° - +48,8* (c = 1 %, etanoli 95 %).
Esimerkki 50 (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 2- (1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-30 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahden dia- stereoisomeerin 7 ja 8 seosta suhteessa (7:8) 94:6 (2,52 g, 5 mmol) lis&ttiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja NaOH (1,4 g). Liuosta (pH 6) kuumen-nettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin 35 huoneen 1ampOtilaan (pH 6,0) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45.
56 N&in saatiin puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoa (1,3 g, 4,2 mmol; saanto 84 %) 90 %:n enantiomeeriylimaarana. Sp. - 168 - 170 "C.
[a] 1° - +37,85° (c - 0,5 %, kloroform!).
5 Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 95:5 varmistettiin HPLC-ja 1H-NMR-analyyseilia, jotka suoritettiin kuten esimerkis-sa 45.
Esimerkki 51 (♦) -2- (S) - (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) propioni-10 hapon valmistus 2-( l-(S)-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon puhdasta diastereoisomeeria 7 (2,52 g, 5 mmol) lis&ttiin ve-siliuokseen (70 ml), jossa on KH2P04 (10 g) ja NaOH 15 (1,4 g). Liuosta (pH 6) kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia.
Reaktioseos jaahdytettiin huoneen l&mpOtilaan (pH 5,9) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45. Ndin saatiin puhdasta (+ )-2-( S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,02 g, 3,3 mmol; saanto 66 %) 98 %:n enantiomeeriylimaa-20 ranft. Sp. - 168 - 170 eC.
[o]o° +40,74° (c 0,5 %, kloroformi).
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 99:1 varmistettiin HPLC-ja 1H-NMR-analyyseilia, jotka suoritettiin kuten esimer-kissa 45 on kuvattu.
25 Esimerkki 52
Vertailuesimerkki, (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus pH:n ollessa yli 7
Puhdasta diastereoisomeeria 7 (RRS) (2,52 g, 5 mmol) lisattiin vesiliuokseen (70 ml), jossa on KH2P04 30 (10 g) ja NaOH (2,5 g). Liuosta (pH 7,2) kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan (pH 7,0) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (0,88 g, 2,85 mmol; saanto 57 %) saatiin 35 78 %:n enantiomeeriylimaarana. Sp. ~ 166 - 168 *C.
91393 57 [α]ο° = +32,58* (c * 0,5 %, kloroformi).
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 89:11 varmistettiin HPLCrlia ja 1H-NMR:llé kuten esimerkissa 45.
Eslmerkkl 53 5 Vertailuesimerkki, (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2- naftyyli)propionihapon valmlstus pH:n ollessa yli 7,5
Puhdasta diastereoisomeeria 7 (RRS) (2,52 g, 5 nunol) lisattiin vesllluokseen (70 ml), jossa on KH2P04 (10 g) ja NaOH (3 g). Liuosta (pH 7,65) kuumennettiln 10 90 °C:ssa 50 tuntla. Reaktloseos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan (pH 7,5) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (1,03 g, 3,33 nunol, saanto 67 %) saatiin 74 %:n enantiomeeriylim&aråna.
15 [o]d° +31,20* (c - 0,5 %, kloroform!). Enantiomeerien suhde [S(+):R(—)] 87:13 varmistettiin HPLCrlia ja ^I-NMRrlia kuten esimerkissa 45.
Esimerkki 54 (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-20 hapon valmistus
Kahden diastereoisomeerin 7(RRS) ja 8(RRR) seosta suhteessa (7:8) 94:6 (2,52 g, 5 mmol) lisattiin vesiliuok-seen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja NaOH (0,5 g).
Liuosta (pH 5,1) kuumennettiin 90 ”C:ssa 52 tuntia.
25 Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampdtilaan (pH 4,2) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45.
Nain saatiin optisesti puhdasta ( + )-2( S)-(5-bromi- 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,27 mmol; saanto 82 %). Sp. - 167 - 169 *C.
30 [a]1° - +42,2* (c = 0,5 %, kloroform!).
Optinen puhtaus varmistettiin HPLCrlia ja ^-NMRrlia kuten esimerkissa 45.
58
Esimerkki 55 (♦) -2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon valmistus
Puhdasta diastereoisomeeria 7(RRS) (2,52 g, 5 mmol) 5 lisattiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oil KH2P04 (10 g) ja NaOH (0,5 g). Lluosta (pH 5,15) kuumennettiin 90 °C:ssa 52 tuntla. Reaktloseos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan (pH 4,2) ja jatkettlln kuten esimerkissa 45.
Nain saatlln optlsestl puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-10 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,30 g, 4,20 mmol; saanto 84 %). Sp. - 168 - 170 eC.
[a]jj° = +42,2® (c « 0,5 %, kloroform!).
Optinen puhtaus varmlstettiin HPLCrlia ja 1H-NMR: lia kuten esimerkissa 45.
15 Esimerkki 56 ( + )-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon valnistus
Puhdasta diastereoisomeeria 7(RRS) (2,52 g, 5 mmol) lisattiin vesiliuokseen (35 ml), joka oil valmistettu 20 liuottamalla KH2P04 (26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g) veteen (384 ml).
Lluosta kuumennettiin 100 °C:ssa 45 tuntia. Reak-tioseos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan (pH 4,1) ja jat-kettiin kuten esimerkissa 45.
25 Nain saatiin optisesti puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi- 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,3 g, 4,2 mmol; saanto 84 %). Sp. - 168 - 170 °C.
[a]£° - +42,23® (c - 0,5 %, kloroformi).
Optinen puhtaus varmlstettiin HPLCrlia ja ^-NMRrlia 30 kuten esimerkissa 45.
Esimerkki 57 (+)-2(8)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioniha-pon valmistus
Kahden diastereoisomeerin 7(RRS) ja 8(RRR) seosta 35 suhteessa (7:8) 93:7 (2,52 g, 5 mmol) lisattiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g).
91393 59
Liuosta (pH 4,2) kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampdtilaan (pH 3,2) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-5 propionihappoa (0,65 g, 2,10 mmol; saanto 42 %) saatiln 94 %:n enantiomeeriylimaarana. Sp. 164 - 165 °C.
[a] 1° - +40,08° (c - 0,5 %, kloroform!).
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 97:3 varmistettiin HPLC:lia ja ^-NMRrlia kuten esimerkissa 45.
10 Esimerkki 58 (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon valmistus
Liuosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-15 syylihapon Ν,Ν,Ν* , Ν'-tetraetyyliamidin kahta diastereoiso-meeria 24(RRS) ja 25(RRR) suhteessa (24:25) 9:1 (2,93 g, 5 mmol) vedessa (70 ml), kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampdtllaan (pH 5,6) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45.
20 Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- propionihappoa (0,58 g) saatiin 98 %:n enantiomeeriyli-maarana. Sp. = 164 - 165 °C.
[a]|° * +41,74° (c = 0,5 %, kloroform!).
Enantiomeerien suhde [S( + ):R(-)] 99:1 varmistettiin 25 HPLC:lia ja 1H-NMR:lia kuten esimerkissa 45.
Esimerkki 59 (♦)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioniha-pon valmistus
Seos, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-30 metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-5(R), 5(R)-dikarboksyy-lihapon N,N,Ν',Ν'-tetraetyyliamidin kahden diastereoiso-meerin 24 (RRS) ja 25 (RRR) seosta suhteessa (24:25) 9:1 (2,93 g, 5 mmol), lisattiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja NaOH (0,5 g).
60
Liuosta (pH 5,7) kuumennettiin 90 "C:ssa 50 tun-tia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lSmpOtilaan (pH
4,2) ja jatkettiin kuten esimerkissa 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-5 proplonihappoa (0,54 g) saatiin 98 %:n enantiomeeriylimaa-rflna. Sp. - 166 - 168 eC.
[o]d° +41,86* (c « 0,5 %, kloroformi).
Enantlomeerlen suhde [S(+):R(-)] 99:1 varmistettiin HPLCilia ja XH-NMR:lia kuten esimerkissa 45.

Claims (6)

91393 61
1. Enantioselektiivinen menetelma optlsestl aktii-visten a-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, 5 joilla on kaava (I) R Ar - CH - COOH (I) 10 jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-metoksi-2-naf- tyyli, 5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli, 5-kloori-6-metoksi- 2-naftyyli, 4-kloorifenyyli tal 4-(2-metyylipropyyli)fe-nyyll ja R on metyyli tal isopropyyli, tunnettu siita, etta ketaali, jolla on kaava (A) 15 R CO .H 1 \ * A ~ X "· - V /° Ar--C -CH—R X 25 jossa X on vety, Ar ja R ovat edelia maaritellyt ja Rx ja R2, jotka voivat olla samat tal erllaiset, merkltsevat ryh-maa OH, O'Na*, 0R3 tal N(R4)2, joissa R3 on C^-alkyyli, R4 on ^.«-alkyyll ja tahdelia merkityilia C-atomellla on kum-mallakin (R)- tal (S)-konflguraatlo, halogenoidaan stereo-30 selektlivlsestl ketaallryhmaan nåhden α-asemastaan akiraa-lisella halogenointiaineella -30 eC:n ja +60 eC:n vaiilia olevassa lampOtllassa lnertlssa orgaanlsessa lluottlmessa, jolloin saadaan eplmeerlseos α-halogeenlketaaleja, joilla on kaava (A), jossa Ar, R, Rx ja R2 ovat edelia maaritellyt 35 ja X on Cl, Br tal I, joka seos on RRS-epimeerin suhteen 62 rikastunut, kun låhtOaineena kåytetSån halogenoimatonta RR-ketaalia, ja SSR-epimeerin suhteen rikastunut, kun lSh-tOaineena kSytetSSn halogenoimatonta SS-ketaalia, ja saatu halogeeniketaalien seos muutetaan a-aryylialkaanikarbok-5 syylihappojen enantiomeerien seokseksi joko kasittelylia vesipitoisessa v&liaineessa pH-alueella 4-6 huoneeniam-pOtilan ja 100 °C:n vaiilia olevassa l&mpOtilassa, jolloin saadaan α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantio-meerisuhde on suurempi kuin a-halogeeniketaalivaiituotteen 10 epimeerisuhde, tai kaksivaiheisella menetelmSlia, jossa mainittua halogeeniketaaliseosta kasiteliaan -15 *C:n ja -*90 *C:n vaiilia olevassa lampOtilassa Lewis-hapon lasna ollessa tai glykolissa kaliumasetaatin lasna ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava 15 R (jJOR, Ar - CH - COO - CH - CH - R6 (C) ioR2 20 jossa Ar, Rx ja R2 ovat edelia maaritellyt ja R6 on OH tai Br, ja tama yhdiste hydrolysoidaan huoneen lampOtilan ja 95 °C:n vaiilia olevassa lampOtilassa, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeerisuhde on sama kuin α-halogeeniketaalivaiituotteiden epimeerisuh-25 de.
2. H \ *__ 25 |X C0Ha Xch2-ch3
30 Z-° y jossa Y ja Z ovat edelia maaritellyt, R2 ja R2 ovat patent-tivaatimuksessa 1 maaritellyt ja tahdelia merkityilia C-35 atomeilla on kummallakin R-konfiguraatio, halogenoidaan 64 stereoselektiivisesti ketaaliryhmå&n ndhden a-asemastaan akiraalisella halogenointiaineella -30 eC:n ja +60 *C:n vålillfi olevassa l&mpdtllassa InertissS orgaanisessa liu-ottlmessa, jolloin saadaan epimeeriseos a-halogeenlketaa-5 leja, joilla on kaava (B) R °C H 1 \ * */ X - C\ 10. j \ C0R2 o o 2 (B)
15 T "“3 z-o ϊ jossa Y, Z, Ri ja R2 ovat edelia maSritellyt ja X on Cl, Br tal I, Joka seos on RRS-epimeerin suhteen rlkastunut, 20 jolloin R on tahdelia merkittyjen hllliatomien konfiguraa-tio ja S on X-atomiin lilttyneen hllllatomln konflguraa-tlo, ja saatu halogeenlketaallen seos muutetaan vastaa-vlen α-aryyllalkaanlkarboksyyllhappojen enantlomeerlen se-okseksl joko kasittelylia vesipitoisessa v&llalneessa pH-25 alueella 4-6 huoneenl&mpOtilan ja 100 °C:n vaiilia olevassa lémpfitllassa, jolloin saadaan a-aryyllalkaanikarbok-syyllhappoja, jolden enantlomeerisuhde on suurempl kuln α-halogeeniketaalivailtuotteen eplmeerisuhde, tal kaksl-valhelsella menetelmaiia, jossa malnlttua halogeenlketaa-30 liseosta kasiteliaan -15 °C:n ja +90 °C:n vaiilia olevassa lamptttllassa Lewls-hapon lasna ollessa tal glykollssa ka-llumasetaatln lasna ollessa, jolloin saadaan yhdlste, jol-la on ylelnen kaava (D) 91393 65 CH I 3 _ CH P»1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen enantioselektii-vinen menetelma, tunnettu siita, etta halogenoin-ti suoritetaan akiraalisella halogenointisysteemilia, joka on bromi, kvaternaarinen ammoniumperhalogenidi tai jodi- 30 kloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen enantioselektii- vinen menetelma, tunnettu siita, etta halogenoin-ti suoritetaan bromilla lampOtilassa -40 - +60 eC liuotti-messa, joka on hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, 1,2- 35 dikloorietaani, hiilidisulfidi, 1,1,2,2-tetrakloorietaani, 91393 63 klooribentseeni, bentseen!, tolueeni, etyleeniglykolidime-tyylieetteri, asetonitriili, sykloheksaani, o-dikloori-bentseeni, sulfolaani, etyyliasetaatti, p-diklooribentsee-ni, etikkahappo tai heksafluoribentseeni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen enantioselektii- vinen menetelma optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikar-boksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava CH 10 j 3 y 15 jossa Y on vety, kloori tai brom! ja Z on vety, metyyli tai alkalimetalli, jotka hapot ovat rikastuneet sen enan-tiomeerin suhteen, jonka tahdelia merkitylia hiiliatomilla on S-konfiguraatio, tunnettu siita, etta ketaa-20 li, jolla on kaava Λ 0C
5. Patenttivaatimuksen 4 mukalnen enantioselektii-vlnen menetelma, tunnettu siita, etta halogenoin-ti suorltetaan aklraalisella halogenointisysteemilia, joka on bromi, kvaternaarinen ammoniumperhalogenidi tai jodi- 20 kloridi.
5. C-O-CH-CH-B (D) UKJJ i * O CORo z -o Y 10 jossa Y, Z, Rj ja R2 ovat edelia maaritellyt ja R6 on OH tai Br, ja tama yhdlste hydrolysoidaan huoneen lampOtilan ja 95 eC:n vMlilia olevassa lamptttilassa, jolloln saadaan a-aryylialkaanlkarboksyyllhappoja, jolden enantlomeerisuhde on sama kuln α-halogeenlketaallvailtuotteiden epimeerisuh- 15 de.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen enantioselektii- vinen menetelma, tunnettu siita, etta halogenoin-ti suorltetaan bromilla lampOtilassa -40 - +60 eC liuotti-messa, joka on hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, 1,2- 25 dikloorietaani, hiilidisulfidi, 1,1,2,2-tetrakloorietaani, klooribentseeni, bentseeni, tolueeni, etyleeniglykolidime-tyylieetteri, asetonitriili, sykloheksaani, o-dikloori-bentseeni, sulfolaani, etyyliasetaatti, p-diklooribentsee-ni, etikkahappo tai heksafluoribentseeni. 66
FI851317A 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi FI91393C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI911746A FI92823C (fi) 1984-04-06 1991-04-11 Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT720484 1984-04-06
IT720684 1984-08-06
IT720784 1984-08-06
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851317A0 FI851317A0 (fi) 1985-04-02
FI851317L FI851317L (fi) 1985-10-07
FI91393B FI91393B (fi) 1994-03-15
FI91393C true FI91393C (fi) 1994-06-27

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851318A FI91528C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FI851317A FI91393C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851318A FI91528C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4734507A (fi)
EP (2) EP0158913B1 (fi)
JP (7) JPH0784457B2 (fi)
KR (2) KR920010927B1 (fi)
AT (2) ATE35810T1 (fi)
AU (2) AU575927B2 (fi)
CA (3) CA1282410C (fi)
DE (2) DE3563848D1 (fi)
DK (2) DK166876B1 (fi)
ES (5) ES8701748A1 (fi)
FI (2) FI91528C (fi)
GR (2) GR850846B (fi)
HU (2) HU197711B (fi)
IE (2) IE58258B1 (fi)
MX (1) MX169453B (fi)
NO (2) NO169385C (fi)
PT (2) PT80243B (fi)
YU (2) YU43942B (fi)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
KR920700613A (ko) * 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
EP1190249A2 (en) 1999-06-08 2002-03-27 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
JP2006521825A (ja) 2003-03-31 2006-09-28 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン ｒＡＡＶ導入を高めるための化合物および方法
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
CA3016985C (en) 2016-03-07 2023-07-04 University Of Iowa Research Foundation Aav-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (fi) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
DE3162065D1 (en) * 1980-02-21 1984-03-08 Basf Ag Process for making ductile laminates
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
IE850880L (en) 1985-10-06
YU57985A (en) 1987-12-31
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
FI851317L (fi) 1985-10-07
IE850879L (en) 1985-10-06
GR850846B (fi) 1985-11-25
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
NO851349L (no) 1985-10-07
FI91528B (fi) 1994-03-31
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
PT80244A (en) 1985-05-01
YU43942B (en) 1989-12-31
US4697036A (en) 1987-09-29
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
AU4084085A (en) 1985-10-10
DK166272C (da) 1993-10-25
PT80243B (en) 1987-04-28
FI91528C (fi) 1994-07-11
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
IE58032B1 (en) 1993-06-16
ES551476A0 (es) 1987-05-01
CA1282410C (en) 1991-04-02
IE58258B1 (en) 1993-08-25
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
CA1320495C (en) 1993-07-20
AU575927B2 (en) 1988-08-11
NO851350L (no) 1985-10-07
ES542641A0 (es) 1986-12-16
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
DK149785D0 (da) 1985-04-02
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
NO169385C (no) 1992-06-17
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
AU577362B2 (en) 1988-09-22
FI851318L (fi) 1985-10-07
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
DK149885A (da) 1985-10-07
CA1281029C (en) 1991-03-05
YU57085A (en) 1987-12-31
US4888433A (en) 1989-12-19
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
KR850007594A (ko) 1985-12-07
NO169385B (no) 1992-03-09
MX169453B (es) 1993-07-06
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
DK166876B1 (da) 1993-07-26
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
NO170685C (no) 1992-11-18
FI91393B (fi) 1994-03-15
GR850847B (fi) 1985-11-25
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
US4855464A (en) 1989-08-08
HU197711B (en) 1989-05-29
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
NO170685B (no) 1992-08-10
DK149885D0 (da) 1985-04-02
HUT40598A (en) 1987-01-28
PT80244B (en) 1987-04-23
PT80243A (en) 1985-05-01
ES554936A0 (es) 1987-07-01
ES542640A0 (es) 1988-05-01
AU4084285A (en) 1985-10-10
DK166272B (da) 1993-03-29
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
ES557037A0 (es) 1987-08-01
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
KR850008484A (ko) 1985-12-18
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
DK149785A (da) 1985-10-07
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
YU43686B (en) 1989-10-31
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
HU198439B (en) 1989-10-30
HUT37931A (en) 1986-03-28
US4734507A (en) 1988-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91393C (fi) Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
US5004832A (en) Preparing alpha-arylalkanoic acids
CA2184104C (en) Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol and substituted styrene oxide
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
FI92823B (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
JP2538540B2 (ja) 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive
CA1318917C (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and novel intermediates thereof
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: ZAMBON S.P.A.

MA Patent expired