NO169385B - Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer Download PDF

Info

Publication number
NO169385B
NO169385B NO851349A NO851349A NO169385B NO 169385 B NO169385 B NO 169385B NO 851349 A NO851349 A NO 851349A NO 851349 A NO851349 A NO 851349A NO 169385 B NO169385 B NO 169385B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
naphthyl
mixture
methoxy
bromo
mmol
Prior art date
Application number
NO851349A
Other languages
English (en)
Other versions
NO169385C (no
NO851349L (no
Inventor
Claudio Giordano
Graziano Castaldi
Fulvio Uggeri
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of NO851349L publication Critical patent/NO851349L/no
Priority to NO913682A priority Critical patent/NO178335C/no
Publication of NO169385B publication Critical patent/NO169385B/no
Publication of NO169385C publication Critical patent/NO169385C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive <*-arylalkansyrer og nye mellomprodukter for fremstilling av disse. I særdeleshet an-
går oppfinnelsen en total enantio-selektiv prosess for fremstilling av optisk aktive<A-arylalkansyrer omfattende to hovedtrinn: en stereoselektiv halogenering av nye kirale
(optisk aktive) ketaler og en stereoselektiv omleiring av de således erholdte produkter.
«5*-arylalkansyrene utgjør en meget stor klasse av forbindelser blant hvilke mange har en antatt betydelig, kom-mersiell betydning i de senere år som anti-inflammatoriske og analgesiske legemidler.
Disse innbefatter 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre
kjent som Ibuprofen, 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre kjent som Fenoprofen, 2-(2-fluor-4-difenyl)-propionsyre kjent som Flurbiprofen, 2- f4-2(thienyl-carbonyl)-fenyl]-propionsyre
kjent som Suprofen, 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre hvori (S)isomeren er kjent som Naproxen og andre.
En annen gruppe av<^-arylalkansyrer er vel kjent som mellomprodukter ved fremstilling av pyrethroid insekticider. Disse innbefatter 2-(4-klorfenyl)-3-methyl-smørsyre og 2-(4-difluormethoxyfenyl)-3-methyl-smørsyre.
Et utall av<A-arylalkansyrene eksisterer som en
blanding av optisk aktive isomerer.
Meget ofte er en desidert høyere biologisk aktivitet forbundet med en enantiomer som således er meget mer betyd-ningsfull enn den andre ut fra et industrielt synspunkt.
Et særlig betydningsfullt eksempel er 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre hvori (S) isomeren (Naproxen) utviser farmakologiske egenskaper som er desidert bedre enn egen-skapene av (R) isomeren og av den racemiske blanding, slik at i praksis er det bare (S) isomeren som anvendes som et farmasøytisk legemiddel.
Blant de mange metoder for syntetisering av ^-arylalkansyrer som nylig har fremkommet i litteraturen er de mest interessante de som anvender omleiring av aryl-alkyl-ketaler som funksjonaliseres på alkylstillingen i dT-stilling til ketalene. Disse innbefatter de metoder som er beskrevet Europa patentsøknader 34871 (Blaschim), 35305 (Blaschim), 48136 (Sagami), 64394 (Syntex), 89711 (Blaschim), og 101124 (Zambon) og i italienske patentsøknader 21841 A/82 (Blaschim og CNR), 22760 A/82 (Zambon) og 19438 A/84 (Zambon) og i publikasjonen J. Chem Soc, Perkin I., 11, 2575 (1982).
Alle disse fremgangsmåter leder til racemiske blandinger av de to optiske isomerer.
Optisk aktive c(-arylalkansyrer kan fremstilles ved separering av enantiomeren fra den racemiske blanding erholdt ved anvendelse av de ovenfor angitte prosedyrer (f.eks. ved anvendelse av optisk aktive baser), eller ved anvendelse av enkelte av de angitte omleiringer til optisk aktive ketaler, som tidligere er blitt fremstilt og isolert, slik som f.eks. beskrevet i Europa patentsøknad 67698 (Sagami) og 81993 (Syntex).
Imidlertid er fremstilling av optisk aktive ketaler som beskrevet i disse Europa patentsøknader relativt arbeidskrevende og kostbare, og innbefatter også fremstilling av mellomprodukter ved sofistikerte metoder og med lave utbytter, og er ikke egnet for industriell fremstilling.
Oppløsning av-arylalkansyrer fra den racemiske blanding på vanlig måte, dvs. ved anvendelse av optisk aktive baser har de ulemper som er felles for alle disse prosesser: materialkostnader, arbeidskrevende og utstyrskre-vende fremstilling for gjenbinding og racemisering av den uønskede optiske isomer.
Det er således av betydning å ha i besittelse en stereoselektiv prosess for fremstilling av den ønskede isomer direkte. Ved en slik prosess unngår man den etterføl-gend oppløsning av d- og 1-isomerene under anvendelse av optisk aktive baser slik som cinchonidin, brucin, cA-fenyl-ethylamin, N-methyl-glucamin o.l.
Eliminering av oppløsningstrinnene resulterer i en betydelig besparelse, både når det gjelder materialkostnader og arbeidsinnsats og utstyr.
Besparelsene kan være særlig signifikante når det gjelder forbindelser som er egnet for farmasøytisk bruk som en hovedsakelig ren, optisk aktiv isomer slik som S(+)2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ("Naproxen") eller en for-løper derav som lett kan omdannes til denne syre.
For å lette forståelsen vil betydningen av enkelte uttrykk anvendt i følgende beskrivelse bli forklart som følger: "Kiral" angir en kjemisk struktur med minst ett asymmetrisk senter. Konfigurasjonen av et asymmetrisk carbonatom er klassifisert som "R" eller "S" i henhold til Cahn-Ingold-Prelogmetoden.
"Enantiomer" eller "enantiomorf" angir et molekyl som ikke kan legges over dets respektive speilbilde. En nød-vendig og tilstrekkelig betingelse for at et molekyl skal utvise optisk aktivitet (dvs. være en enantiomer) er at et slikt molekyl ikke kan legges over dets speilbilde. Dette fenomen finner vanligvis sted i organisk kjemi når et carbonatom er bundet til fire forskjellige atomer eller kjemiske grupper. "Enantiomer" og "optisk isomer" anvendes ofte om hverandre i dette henseende.
"Enantiomert overskudd" eller "e.e." refererer til en definisjon; dvs. den prosent av den dominerende enantiomer minus prosenten av den andre. Således vil en blanding av 95% (+) isomer og 5% (-) isomer ha en 90% e.e. "Optisk utbytte" eller "optisk renhet" kan defineres som enantiomert overskudd. Imidlertid refererer dette strengt tatt til den målte rotasjon som utvises av blandingen som kan eller kan ikke gjenspeile de virkelige mengder av enantiomerene. I foreliggende beskrivelse anvendes de to uttrykk om hverandre.
"Optisk aktiv" angir et system eller forbindelse som roterer planet av polarisert lys.
"Epimerer" er to diastereoisomerer som har en forskjellig konfigurasjon bare ved et kiralt senter.
"Diastereoisomerer" er stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre: De har samme konfigurasjon ved minst ett asymmetrisk senter og samtidig forskjellig konfigurasjon ved minst ett asymmetrisk senter.
"Diastereotop" angir det tilfelle hvori to atomer eller grupper i et molekyl, f.eks. CX2WY er i en slik stilling at erstatning av et av disse med en gruppe Z leder til
diastereoisomerer.
"Stereoselektiv syntese" angir enhver reaksjon hvori én blant et utall av stereoisomerer dannes utelukkende eller i overveiende grad. "Enantioselektiv syntese" angir enhver reaksjon hvori én av to enantiomerer dannes utelukkende eller i dominerende mengde. "Racemisering" angir omdannelse av molekylene av én enantiomer til en racemisk blanding av begge.
Nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er ketaler av alkyl-aryl-ketoner av formel
hvori Ar betegner eventuelt substituert aryl, R betegner lineært eller forgrenet C^- C^ alkyl; R1 og R2 som kan være lik eller forskjellig betegner hydroxy, en 0 M+, OR^ eller NR4R5~gruppe hvori R3 er C-^-C^ alkyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl eller benzyl; M er kationene av et alkalimetall; R4
og R,., som kan være lik eller forskjellig betegner et hydrogenatom, C1-C4 alkyl, C5-Cg cycloalkyl eller en -(CH2)n~CH2OH-gruppe hvori n er 1, 2 eller 3 eller R4 og R,- sammen betegner en -(CH2)m~gruppe hvori n er 4 eller 5, eller en -CH2~CH2-R^-CH2-CH2~gruppe hvori R7 er et oxygenatom, en NH-gruppe eller en C1~C4 N-alkylgruppe; X betegner et hydrogen, klor, brom eller jodatom. Carbonatomene indikert ved en stjerne er begge samtidig i (R) eller (S) konfigurasjon. Således er ketalene av formel A optisk aktive. Ketalene av formel A har utvist uventede egenskaper som muliggjør utøvelsen av den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
Det er nemlig funnet at når ketaler av formel A hvori X er hydrogen, omsettes med akirale halogeneringsreagenser finner det sted en kjemoselektiv halogenering i et høyt utbytte på det diastereotope carbonatom i eA-stilling i forhold til ketalgruppen, og i de således erholdte d-halogen-ketaler (formel A, X = Cl, Br, I) dannes bare én av epimerene eller den dominerer sterkt over den andre. Det betyr ingenting at den absolutte konfigurasjon R,R eller S,S av de kirale sentre allerede tilstedeværende på utgangsketalene A (X=H) er urørt. Så vidt man kjenner til er en stereoselektiv halogenering i A-stilling av et ketal tidligere aldri blitt beskrevet. Enn videre er det funnet at ketalene av formel A hvori X=C1, Br, I gir høye utbytter av <*.-arylalkansyrer hvori det enantiomere forhold gjenspeiler det epimere forhold i utgangsketalene, eller avhengig av om-leiringsbetingelsene, hvor syre-enantiomerforholdet er høyere enn det epimere forhold av utgangsketalene.
Så vidt man kjenner til er det første gang at en omleiring av ketaler er beskrevet som gir opphav til kjemisk rene c^-arylalkansyrer som har et enantiomert overskudd større enn det epimere overskudd av utgangsketalene.
Oppfinnelsen angår således en enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer med formel
hvor Ar betegner 6-methoxy-2-naftyl, 5-brom-6-methoxy-2-naftyl, 5-brom-6-hydroxy-2-naftyl, 5-klor-6-methoxy-2-naftyl, 4-klorfenyl, 4-(2-methylpropyl)fenyl; og
R betegner methyl, isopropyl, hvilken fremgangsmåte er kjenne-tegnet ved at et ketal av formelen
hvori: Ar og R er som ovenfor angitt,
R-l og R2, som kan være lik eller forskjellig, betegner en OH, 0"Na<+>, 0R3 eller N(R4)2 gruppe hvori R3 er C^-C^ alkyl, R4 betegner Ci-Cj alkyl og C-atomene indikert med en stjerne har begge (R) eller (S) konfigurasjon, halogeneres i alfa-stilling til ketal-gruppen med et akiralt halogeneringsmiddel ved en temperatur mellom -30°C og +60°C i et inert organisk løsningsmiddel, under dannelse av en epimerblanding av alfa-halogenketaler av formel (A)
hvor Ar, R, Rx og R2 er som ovenfor definert og X er Cl, Br eller I, hvilken blanding hovedsakelig eller i overveiende grad består av en av de to enantiomerisk rene isomerer, og at angitte halogen-ketalblanding omleires til en enantiomerblan-ding av alfa-arylalkansyrer i et enkelttrinn i et vannholdig medium med pH 4-6, ved en temperatur mellom 20°C og 100°C, under dannelse av de tilsvarende alfa-arylalkansyrer med et enantiomerforhold høyere enn det epimere forhold av utgangs-alfa-halogenketalene, eller i to-trinn ved behandling av angitte halogen-ketalblanding ved en temperatur på -15° til +90°C i nærvær av en Lewis-syre eller i en glycol i nærvær av kaliumacetat, under dannelse av en forbindelse av generell formel
hvori Ar, Rlr R2 er som ovenfor definert;
R6 er OH, Br,
som deretter underkastes hydrolyse fra romtemperatur til 95°C, under således dannelse av alfa-arylalkansyrer med et enantiomer forhold lik det epimere forhold av utgangsalfa-halogenketalene.
Ketalene av formel A som utgjør utgangsforbindelsene for den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremstilles ved ketalisering av et keton av formel
hvori Ar og R har de ovenfor angitte betydninger, ved hjelp av L(+)-vinsyre (2R, 3R-dihydroxy-butandionsyre eller D(-)-vinsyre (2S, 3S-dihydroxybutandionsyre eller derivater derav.
Ketonene av formel II er produkter som er kjent eller som lett fremstilles etter kjente metoder, f.eks. ved Fri-edel-Craft acylering. Ketaliseringsreaksjonen utføres i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. i nærvær av en syrekatalysator og en ortoester. Alternativt kan vann som dannes under reaksjonen fjernes ved azeotrop destillasjon, f.eks. med benzen, toluen, xylen, heptan eller andre egnede løsningsmidler. Den absolutte konfigurasjon og den optiske renhet av ketalene av formel A hvori X=hydrogen er den samme som av utgangsdiolen (vinsyre eller derivat derav). Ved således å starte fra L(+)-vinsyre har det erholdte ketal av formel A begge carbonatomene merket med en stjerne i formel A i R-konfigurasjonen.
Denne reaksjonen er særlig egnet for fremstilling av forbindelser av formel A hvori R^ og R2 betegner en 0R3~ gruppe, ved omsetning av ketonene av formel II med en vin-syreester. Ketalene av formel A hvori R^ og R2 er forskjellige fra OR^ fremstilles fortrinnsvis ut fra disse sistnevnte forbindelser ved egnet omdannelse av OR^-gruppen.
Ved f.eks. å starte fra estere av formel A hvori R^ og R2 er OR^-grupper kan de tilsvarende monosalter (f.eks. R^ = 0 M+ og R2 = OR^) fremstilles ved delvis forsåpning med en ekvivalent av en base (f.eks. alkalihydroxyd) og fra disse kan de tilsvarende monosyrer (f.eks. R^ = OH, R2 = OR^) fremstilles ved surgjøring.
Hydrolyse av estrene med to ekvivalenter av en al-kalisk base fører til dannelse av de tilsvarende salter = R2 = 0 M+ som ved surgjøring gir de frie dicarboxyl-syrer R^ = R2 = OH som er utgangsforbindelsene for fremstilling av forskjellige derivater slik som andre mono-eller di-estere (R^ og/eller R2 = OR3) eller mono- eller di-amider (R2 og/eller R2 = NR^R^).
Amidene kan også erholdes direkte fra estrene av formel A ved behandling med et egnet amin av formel R4R5-N-H. Som tidligere angitt er forbindelsene A hvori X = H anvendbare som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene av formel A hvori X betegner et klor, brom eller jodatom.
Forbindelsene av formel A halogeneres med kjente halogeneringsmidler slik som f.eks. brom, kvartære ammonium-perhalogenider, sulfurylklorid, kopperklorid eller bromid, N-brom eller N-klorsuccinimid, N-klorfthalimid, pyridin eller pyrrolidon perbromid eller pyridinperklorid eller de analoge jodider, hexaklor-2,4-cyclohexadienon, jod og jodid-klorid, eller analoge systemer.
Det er funnet at halogeneringen av ketaler som har carbonatomene merket med en stjerne i formel A begge i R-konfigurasjonen, dvs. ketaler fremstilt fra L(+)-vinsyre eller et derivat derav (dvs. den naturlig forekommende vinsyre) gir opphav til dannelse av en blanding av epimere cf\-halogenketaler hvori den epimer hvori carbonatomet bundet til halogenet er i S-konfigurasjon dominerer sterkt. Da konfigurasjonen av carbonatomene merket med en stjerne i formel A forblir uforandret vil hovedepimeren av o^-halogenketalene avledes fra naturlig forekommende vinsyre eller et derivat derav heretter bli angitt som RRS-epimer og det mindre epimer som RRR-epimer.
Det er også funnet at ved å starte fra ketaler av-ledet fra D(-)-vinsyre har hovedepimeren carbonatomet bundet til halogenatomet i R-konfigurasjonen. Fra de ovenfor angitte observasjoner fremgår det klart at den beskrevne halogeneringsreaksjon er en ny stereoselektiv reaksjon. Forholdet mellom epimerene RRS/RRR er generelt høyere enn 75:25, og i de fleste tilfeller er det høyere enn 94:6. Avhengig av substratet og reaksjonsbetingelsene er det også mulig å oppnå RRS-epimeren som den eneste kjemisk rene<A-halogenketal, idet den andre epimer RRR er til stede i en mengde mindre enn 1% om overhodet.
Generelt er utbyttene av o(-halogenketaler høyere enn 90%.
Stereoselektiviteten ved halogeneringsreaksjonen på-virkes bare svakt av polariteten av løsningsmiddelet. Et utall av løsningsmidler slik som carbontetraklorid, 1,2-diklorethan, klorbenzen, benzen, toluen, acetonitril, cyclo-hexan, ethylacetat, carbondisulfid, eddiksyre osv. kan anvendes. De beste resultater erholdes ved anvendelse av løsningsmidler med lav polaritet. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur med tilfredsstillende resultater. Stereoselektiviteten av halogeneringsreaksjonen øker ved reduksjon av reaksjonstemperaturen. Reaksjonen vil fremdeles finne sted ved temperaturer opptil -70°C.
Fortrinnsvis er spor av en uorganisk syre nødvendig for å starte opp halogeneringsreaksjonen som vanligvis av-sluttes i løpet av få minutter. Når det gjelder utbytter og stereoselektivitet er den foretrukne halogeneringsreaksjon bromering. Angitte reaksjon utføres fortrinnsvis med brom som halogeneringsmiddel ved en temperatur mellom -40 og +20°C i løsningsmidler slik som carbontetraklorid, methylenklorid, 1,2-diklorethan og carbondisulfid.
De særegne karakteristika av ketalene av formel A og i særdeleshet den viste høye stereoselektivitet ved halo-generingsreaks jonen var fullstendig uforutsigelig på basis av foreliggende kjennskap til stereoregulerte reaksjoner.
Uavhengig av det ovenfor angitte er det faktum at ketalene av formel A hvori X = halogen eksisterer i form av diastereoisomerer som lett kan separeres ved kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisering også viktig.
Om nødvendig er det derfor mulig å separere den ønskede isomer av ketalen av formel A og underkaste denne en omleiring under dannelse avcA-arylalkansyrer i hovedsakelig ren optisk aktiv form.
Det er også viktig å merke seg at vinsyre og estere,
i særdeleshet L(+)-vinsyre og methyl og ethylestere har priser som er konkurrerende med prisen for glycolene beskrevet som ketaliseringsmidler ved fremgangsmåtene ifølge teknikkens stand, og at fremstilling av vinsyrederivatene (ester, amider, salter) selvsagt ikke utgjør noen kostbar prosess.
Muligheten for å ha grupper av forskjellig art i
ketalene av formel A når det gjelder substituentene R^ og R2 gjør det mulig å variere de hydrofile og lipofile egenskaper av angitte ketaler innen vide grenser, fra forbindelser inneholdende polare grupper (alkalisalter, amider) til lipofile forbindelser (estere av langkjedede alkoholer).
Denne brede valgmulighet gjør det mulig å velge det ketal av formel A som er mest egnet for forsøksbetingelsene (løsningsmidler, temperatur, katalysatorer) som anvendes ved de forskjellige prosesser for fremstilling av d-arylalkansyrer eller deres derivater ved omleiring.
Når det gjelder omleiringen av ketalene av formel A (hvori X = Cl, Br, I) er det funnet at ketalene med konfigurasjonen RRS (hvori S er konfigurasjonen av carbonatomet bundet til halogenatomet) gir S-enantiomeren av den tilsvarende c^-arylalkansyre.
Dette er spesielt viktig fordi (a) S-enantiomeren av cA-arylalkansyre er generelt den biologisk mer aktive isomer, og de o^-arylalkansyrer som for tiden foreligger på markedet i optisk aktiv form har alle S-konfigurasjon, og (b) ketalene av formel A med konfigurasjonen RRS erholdes selek-tivt ved halogenering av ketalene av formel A, X = H som i sin tur lett fremstilles fra det egnede keton og den naturlig forekommende L(+)-vinsyre (eller et derivat derav) som er et billig materiale.
For å omdanne de optisk aktive ketaler av formel A
(X - Cl, Br, I) er det nødvendig å anvende en omleiringsmetode som gir optisk aktive (^.-arylalkansyrer med et enantiomert forhold meget nær opptil det av epimerene i utgangsketalene. Dette medfører at reaksjonen må være stereo-spesifikk og at reaksjonsbetingelsene er slik at ingen
racemisering finner sted i sluttproduktene. Det er funnet at de kjente metoder gir «^-arylalkansyrer med et enantiomert forhold lik eller lavere enn det epimere forhold i utgangsketalene. Det er også funnet - hvilket utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen - en ny enantioselektiv omleiringsmetode som overvinner de ovenfor angitte begrens-ninger .
Slik fremgangsmåte er her definert som enantioselektiv for så vidt som den enantiomere sammensetning (forhold mellom enantiomerer S og R) av de således erholdte <A-arylalkansyrer avviker fra den epimere sammensetning av utgangsketalene av formel A og nærmere bestemt og ganske overraskende svarer til en økning i den optiske renhet av o(-arylalkansyren i forhold til den epimere sammensetning av utgangsketalene .
Takket være denne nye, overraskende omleiringsprosess som starter ut fra f.eks. en blanding av epimere ketaler av formel A (hvori X = Cl, Br, I) tilstrekkelig anriket i RRS-epimer, er det mulig å oppnå i optisk ren form S-enantiomeren av den tilsvarende <k-arylalkansyre.
Det er å merke seg at utbyttet av den nye omleiringsprosess er så høyt som 80-90%.
Den enantioselektive prosess ifølge oppfinnelsen består hovedsakelig i omleiring av et ketal av formel A hvori X er et klor, brom eller jodatom, i vandig medium ved en sur pH, ved en temperatur mellom romtemperatur og 100°C. De ovenfor angitte omleiringsbetingelser er uventede og overraskende ved at det er velkjent at behandling av et ketal med vann under sure betingelser generelt er en metode for å omdanne ketaler til de tilsvarende ketoner og alkohol eller diol. De tidligere kjente cK-haloalkyl-arylketaler vil føl-gelig under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser gjennom-gå en hurtig hydrolyse under dannelse av det tilsvarende d-haloalkyl-arylketon og alkohol eller diol.
Derimot vil ketalene av formel A ifølge oppfinnelsen, når disse behandles i vandig surt medium, gi de tilsvarende o^-arylalkansyrer i høyt utbytte idet ketoner er til stede, om overhodet i det hele tatt, i neglisjerbare mengder.
Omleiringsprosessen ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis ved anvendelse av ketaler av formel A (hvori X = Cl, Br, I) som er løselige eller i det minste delvis løselige i vann under reaksjonsbetingelsene, dvs. ketalene av formel A hvori og/eller R2 er hydrofile grupper.
Omleiringen utføres fortrinnsvis ved oppvarming av ketalet av formel A i vann ved en pH mellom 3,5 og 6,5. De ønskede pH-verdier kan opprettholdes ved tilsetning av en egnet mengde av en buffer.
Reaksjonsvarigheten avhenger hovedsakelig av arten av ketalet av formel A og reaksjonstemperaturen. Generelt opp-nås en høy omdannelsesgrad etter noen timer.
Vanligvis er <^-arylalkansyrene dårlig løselig i vann hvorfor den optisk aktive o(-arylalkansyre etter endt reaksjon kan isoleres ved enkel filtrering. Et farmasøytisk produkt med en renhet som kreves ifølge U.S. Pharmacopeia erholdes ved en enkel syre-basebehandling av produktet isolert ved filtrering. Så vidt man kjenner til er det første gang at en omleiring av halogenketaler for fremstilling av o(-arylalkansyrer utføres i vann som det eneste reaksjons-løsningsmiddel. Hovedfordelene med foreliggende omleiringsprosess ut fra et industrielt synspunkt kan oppsummeres som følger: (a) prosessen er enantioselektiv og gir oC-arylalkansyrer i høyt utbytte og med et enantiomert forhold som er høyere enn det epimere forhold av utgangsketalene; (b) reaksjonsløsnings-middelet er vann med de derved følgelige økonomiske og sik-kerhetsmessige fordeler; (c) ikke noen metallkatalysator er nødvendig og (d) den optisk aktive «^-arylalkansyre separeres fra reaksjonsblandingen ved enkel filtrering.
Ved å betrakte den totale prosess for fremstilling av optisk aktive ©\-arylalkansyrer ifølge oppfinnelsen kan det angis at den består av to fullstendig nye trinn: den stereo-selektive halogenering av et ketal av formel A hvori X er hydrogen, og den enantioselektive omleiring av det således erholdte ketal av formel A hvori X er et klor, brom eller jodatom.
Nærmere bestemt består den totale prosess for selektiv fremstilling av S-enantiomeren av en cA-arylalkansyre ifølge oppfinnelsen av to fullstendig nye trinn: den stereo-selektive halogenering av det egnede ketal av formel A hvori X er hydrogen og hvori carbonatomene merket med en stjerne begge er i R-konfigurasjonen, under selektiv dannelse av epimeren RRS av ketalet av formel A hvori X er et klor, brom eller jodatom, og den enantioselektive omleiring av det således erholdte ketal i vann under sure betingelser. En slik fremgangsmåte er mulig takket være de uventede karakteristika av ketalene av formel A som utvises både i oC-halogeneringstrinnet og i det vandige omleiringstrinn.
Omleiringsmetoden kan også utføres på en mindre fordelaktig måte avhengig av utgangsketalet. Når f.eks. Ar i ketalene av formel A hvori X er et jodatom er 6-methoxy-2-nafthylgruppen og R er methyl kan disse omleires i henhold til den prosedyre som er beskrevet i Europa patentsøknad 89711 eller ved oxydasjon som beskrevet i italiensk patent-søknad 21841 A/82.
Likeledes kan ketalene av formel A hvori X er et hvilket som helst halogenatom omleires i nærvær av visse metallsalter som beskrevet i Europa patentsøknad 34871 og 35305 og i J. Chem. Soc, Perkin I., 11, 2575 (1982), eller i et protisk polart medium under nøytrale eller svakt alkaliske betingelser, eventuelt i nærvær av et inert fortynnings-middel, som beskrevet i italiensk patentsøknad 22760 A/82 eller i Europa patentsøknad 101124.
Den sistnevnte metode har betydelige fordeler når det gjelder dens industrielle utøvelse og på grunn av det faktum at den ikke krever nærvær av metallsalter som katalysatorer. De ovenfor angitte omleiringsreaksjoner fører generelt til dannelse av oL-arylalkansyrer i form av deres derivater, i særdeleshet estere. Disse hydrolyseres deretter til de tilsvarende frie syrer ved konvensjonelle metoder. Blant de optisk aktive o\-arylalkansyrer er den mest viktige ut fra farmakologisk synspunkt 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre hvori S(+)-isomeren er kjent som Naproxen. I en spesifikk utførelsesform forbindelser av formel
(hvori R^, R2 og X har de betydninger som er angitt for formel A, Y betegner et hydrogenatom eller et klor eller bromatom og Z betegner et hydrogenatom, methyl eller et alkali-metal) og deres anvendelse ved fremstilling av Naproxen ved omleiring. Carbonatomene angitt med en stjerne har R-konfigurasjon og når X er forskjellig fra hydrogen har carbonatomet til hvilket det er bundet S-konfigurasjon.
En forbindelse av formel B hvori X betegner et halogenatom og Z er methyl, kan omleires i nærvær av visse metallsalter slik som Ag og Zn, eller i et polart løsnings-middel under nøytrale eller svakt basiske betingelser.
Enn videre kan en forbindelse av formel B hvori Z betegner et alkalimetall omleires i vandig eller organisk medium under nøytrale eller alkaliske betingelser. I et hvilket som helst tilfelle er den foretrukne utførelsesform ifølge oppfinnelsen omleiring av ketalene av formel B (hvori X = Cl, Br, I) i vann under sure betingelser. Omleiringen av epimeren RRS av ketalene av formel B fører til S(+)-Naproxen eller dets direkte forløpere, f.eks. inneholdende Y-substituent. Ved fremstilling av Naproxen er det nødven-dig å eliminere substituenten Y når denne er et klor eller bromatom. Dette gjøres ved hydrogenolyse enten på c^-arylalkansyren eller den relative ester. Reaksjonen innbefat-tende omleiring av forbindelsene av formel A, i særdeleshet når den utføres i et medium fritt for alkoholer og glycoler under milde betingelser, kan lede til dannelse av nye mellomproduktestere av formel
(hvori Ar, R, R^ og R2 har de betydninger som er angitt for formel A) og Rg er OH, Cl, Br eller I. Avhengig av reaksjonsbetingelsene kan Rg også anta andre betydninger slik som acetat, propionat eller benzoat. Hydrolyse av forbindelsene av formel C fører deretter til de tilsvarende arylalkansyrer. Likeledes kan omleiringen av forbindelsene av formel B når den utføres i et medium fritt for alkoholer og glycoler lede til dannelse av mellomproduktestere av formel:
(hvori R^, R2, Rg og Y har de betydninger som er angitt for formel B, og Z betegner et hydrogenatom eller methyl), som ved hydrolyse danner M-arylalkansyren kjent som Naproxen eller dens umiddelbare forløper. Også i dette tilfelle hvor omdannelsen av halogenketalene til arylalkansyrene finner sted i to trinn, foregår det hovedsakelig ingen racemisering, og den ønskede optisk aktive arylalkansyre erholdes selek-tivt og i dominerende mengde. Forbindelsene av formel C er nye forbindelser som utgjør en ytterligere side ved oppfinnelsen, idet disse har interessante egenskaper som gjør dem anvendbare ut fra forskjellige aspekter. Som allerede angitt danner forbindelsene av formel C de tilsvarende (A-arylalkansyrer ved hydrolyse. På grunn av nærvær av de to asym-metriske carbonatomer i den alkoholiske del (atomene til hvilke COR^l og COR2~gruppene er bundet) er enn videre
estrene av formel C anvendbare for den optiske oppløsning av ^-arylalkansyrene. Oppløsningen av en syre til dens optiske isomerer utføres generelt ved dannelse av salter med en optisk aktiv base. Anvendelse av forbindelsene C utgjør en ny fremgangsmåte for oppløsning av blandinger av optisk aktive oC-arylalkansyrer ved dannelse av en ester med vinsyre eller et av dens derivater, i stedet for dannelse av et salt med en optisk aktiv base. Anvendelse av forbindelsene av formel C for oppløsning av en Å-arylalkansyre er særlig fordelaktig når estere av formel C ved hjelp av den ovenfor angitte prosess for omleiring av ketalene (A) erholdes anriket med den ønskede isomer.
Det er innlysende at forbindelsene av formel C er anvendbare for den optiske oppløsning av o^-arylalkansyrer uavhengig av fremstillingsmetoden.
I dette henseende er det mulig å fremstille forbindelsene av formel C ved forestring av en racemisk c*-arylalkansyre (eller en som allerede er rik på en av de to enantiomerer) uavhengig av hvordan den er blitt fremstilt. Forbindelsene av formel D fremstilt ved omleiring av en forbindelse av formel B eller fremstilt ved forestring av racemisk 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre eller en av dens umiddelbare forløpere under anvendelse av vinsyre eller en av dens derivater, er anvendbare for separering ved hjelp av krystallisering, esteren av formel D som ved hydrolyse gir Naproxen i hovedsakelig ren form.
En ytterligere uventet egenskap av forbindelsene av formel C er at disse i seg selv er farmakologisk aktive forbindelser. Forbindelsene av formel D har vist seg å være særlig interessante. De etterfølgende tabeller gir data for den anti-inflammatoriske og antipyretiske aktivitet av forbindelsene D hvori:
R1 = R2 = OCH3; Rg = OH; Y = H; Z = CH3 (a)
R1 = R2 = OCH3; Rg = OH; Y = Br; Z = CH3 (b) sammenlignet med Naproxen og med 5-Br Naproxen.
Fra disse data fremgår det klart at disse nye forbindelser
- selv om de har lavere aktivitet enn Naproxen - fremdeles
har en interessant aktivitet som kan finne praktisk anvendelse innen den humane terapi under bestemte betingelser.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av forbindelsen 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1, 3-dioxolan-4'(R)-dicarboxylsyre dimethylester. 46,5 g (0,217 mol) 1-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan-l-on, 300 g L(+) vinsyre dimethylester og 94 g (0,887 mol) trimethylorthoformiat ble gradvis oppvarmet til fullstendig oppløs-ning. 1,48 g (0,0154 mol) methansulfonsyre ble deretter tilsatt, og den erholdte løsning ble kokt under tilbakeløps-kjøling i to timer, ble avkjølt til romtemperatur hvorpå reaksjonsblandingen langsomt ble tilsatt til 500 ml av en 10%-ig løsning av Na2C03. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med methylenklorid og de organiske ekstrakter ble gjentatte ganger vasket med vann. Den organiske fase ble tørket på Na2SO^ og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra 250 ml methanol. 51,68 g (0,138 mol) av det ønskede produkt ble erholdt (utbytte 63,6%) med følgende karakteristika:
Sm.p. = 73-74°C
f^J^° = +33,04 (c = 1%, CHC1)
I.R. (Nujol): 1770,1740 cm (utstrukket C = 0)
NMR (CDC13 - TMS, 200 MHz) ( f (ppm): 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,08 (q, 2H, J = 7,5 Hz); 3,46 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,90 (s, 3H) ; 4,86 (2H, ABq, A\) = 10,80, J = 6 Hz); 7,1-7,9
(m, 6H) .
Eksempel 2
Fremstilling av blandingen av diastereoisomerene av 2-(1-brom-ethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
Til en løsning av 37,4 g (0,1 mol) av forbindelsen erholdt i eksempel 1 i 100 ml 1,2-diklorethan ble tilsatt 48,2 g (0,1 mol) tetra-n-butylammoniumperbromid TN(n.C4Hg)4
Reaksjonsblandingen ble holdt ved 20 C i 24 timer og ble deretter langsomt tilsatt under omrøring til 200 ml av en 10%-ig løsning av Na2C03. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 20 0 ml toluen, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 3 x 100 ml av en 2%-ig løsning av Na2HCC>2. Den organiske fase ble tørket på Na2SO^ og løs-ningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. 48 g av det urene produkt ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel hexen:diethyletner = 75:25) under dannelse av 13 g av den ønskede blanding av diastereoisomerer. Forholdet mellom de to diastereoisomerer (1:2) bestemt ved <1>H-NMR (200 MHz) er 7:3.
Diastereoisomer 1 (RRS):
1H-NMR (CDC13-TMS), iT(ppm): 1,68 (d, 3H, J =7,5 Hz); 3,54 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,08 (s, 3H) ; 4,48 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq,dO= 26,8; J = 7,2 Hz); 7,1-8,0 (6H, m). Diastereoisomer 2 (RRR): ■""H-NMR (CDC13-TMS) , {T(ppm) : 1,64 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,50 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 4,89 (2H, ABqr é\) = 36,3, J = 6,3 Hz) ; 7,1-8,0 (6H, m) .
Eksempel 3
Fremstilling av 2(R)-hydroxy-3(R)- f2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propanoylJ-butandionsyre dimethylester.
En blanding av diastereoisomerene 1:2 = 67:33 erholdt ifølge eksempel 2 (5 g, 0,011 mol) oppløst i 61 ml CH2C12 og holdt ved 0°C under en inert atmosfære ble tilsatt 2,33 g (0,012 mol) sølvtetrafluorborat. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 30 minutter hvoretter temperaturen fikk stige til romtemperatur.
Blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med CH2C12. De organiske faser ble vasket med vann og ble tør-ket på Na2S04- Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av en blanding av diastereoisomere estere (forhold bestemt ved NMR, 200 MHz, A:B = 64:36). <1>H-NMR (CDC13 - TMS) , (f, (ppm) :
Diastereoisomer A (RRS):
1,62 (d, 3H, J = 8 Hz); 3,22 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,21 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 3,95 (q, 1H, J = 8 Hz); 4,68 (dd, 1H, JCH_0H = 7,2 Hz, JCH_CH = 2,47 Hz); 5,37 (d, 1H,
J = 2,47 Hz); 7,1-7,8 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer B (RRR):
1,66 (d, 3H, J = 8 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 3,97 (q, 1H, J = 8-Hz), 4,78 (dd, 1H, JCH_0H <=><7,6> Hz, JCH_CH = 2,47 Hz); 5,45 (d, 1H, J = 2,47 Hz); 7,1-7,8 (6H, aromatiske protoner)
Eksempel 4
Fremstilling av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
En blanding av diastereoisomerestere A og B fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (forhold A:B = 62:38) (3,2 g), 24 ml dimethoxyethan, 24 ml 12 N saltsyre ble holdt under omrøring ved 95°C i 2,5 time. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romtemperatur, ble helt over i vann og ekstrahert med C^C^. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet løsning av natriumbicarbonat. Den vandige fase ble surgjort under dannelse av 1,3 g 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
En analytisk ren prøve erholdt ved kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel hexen: diethylether = 1:1) med fK ^°J= +12,9° (c = 1%, CHC13) ble forestret med diazomethan. Den erholdte methylester ble analysert ved "'"H-NMR (200 MHz) under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsmiddel (Europium (III) -tris-f3- (eptafluorpropyl-hydroxymethylen)-d-kamforat3 i CDCl,). Det enantiomere forhold var (+)S:(-)R = 62:38.
Eksempel 5
Fremstilling av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
En blanding av diastereoisomere ketaler fremstilt som beskrevet i eksempel 2, forhold 1:2 = 67:33 ble oppvarmet til 125°C i ethylenglycol i nærvær av kaliumacetat i 20 timer. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble det erholdt en blanding av estere som ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 4. (+)(S)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (Naproxen) ble erholdt med en optisk renhet på 40%, smeltepunkt = 151-152°C.
Eksempel 6
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av forbindelsen 2-(-1-bromethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
Til en løsning av 3,74 g (0,01 mol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i 70 ml (3,74 g; 0,01 mol) holdt ved 0°C under inert atmosfære ble en løsning av 3,2 g (0,02 mol) brom i 7 ml CC14 avkjølt til 0°C, dråpevis tilsatt i løpet av en time.
Blandingen ble holdt ved 0°C i to timer og ble deretter helt over under kraftig omrøring i 250 ml av en 10%-ig vandig løsning av Na2C03 og ble ekstrahert med CH^Clj (3x50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket på Na2S04 og løs-ningsmiddelet ble fordampet under vakuum. Residuet (5 g, 0,0093 mol; utbytte 93%) besto av en blanding av de to diastereoisomerer identifisert med 3 og 4. Forholdet mellom diastereoisomerene 3:4, bestemt ved ^"H-NMR var 95:5.
Hovedisomeren har samme konfigurasjon (S) som diastereoisomer 1 beskrevet i eksempel 2 med henysn til det alifatiske carbonatom bundet til brom.
Diastereoisomer 3 (RRS):
^H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), <£Mppm):l,66 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s,3H); 4,05 (s,3H); 4,46 (q, 1H, J = 6,8 Hz); 4,94 (2H, ABq, J = 6 Hz); 7,28-8,24 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 4 (RRR):
<1>H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), <f (ppm) : 1,63 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 3,56 (s,3H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,48 (q, 1H, J = 6,8 Hz); 4,91 (2H ABq, J = 6 Hz); 7,28-8,24 (5H, aromatiske protoner).
HPLC-analyse (høytrykkvæskekromatografi) ble utført under følgende betingelser: Hewlett Packard instrument mod. 1084/B med UV-detektor med variabel bølgelengde:
Analytiske betingelser:
Kolonne BRAWNLEE LABS RP8 (5/f ) i 250 mm x 4,6 mm indre diameter.
Løsningsmiddel A: bidestillert vann, strømningshastighet
0,9 ml/min.
Løsningsmiddel B: methanol, strømningshastighet 1,1 ml/min. Temperatur på løsningsmiddel A: 60°C.
Temperatur på løsningsmiddel B: 40°C.
Kolonnetemperatur: 50°C.
Bølgelngde ( A)'- 254 nanometer.
Injeksjon: 10 jil av en løsning inneholdende 3 mg/ml av en prøve i acetonitril.
Retensjonstider:
Diastereoisomer 3: 18,20 min.
Diastereoisomer 4: 19,90 min.
En blanding av diastereoisomerer 3 og 4 i forhold 95:5 erholdt som ovenfor beskrevet ble kromatografert på silicagel under anvendelse av en blanding av diethylether: hexan = 3:7 som elueringsmiddel. De oppsamlede fraksjoner ble separat analysert ved HPLC. Fraksjonene inneholdende diastereoisomer 3 som utviste en diastereoisomerisk renhet høyere enn 99% ble oppsamlet. Løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum under dannelse av den rene diastereoisomer 3.
<1>H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS) delta (ppm): 1,66 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,46 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, J = 7,2 Hz); 7,28-8,24 (5H, aromatiske protoner)
Eksempel 7
Fremstilling av en blanding av diastereoisomerer av forbindelsen 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
Reaksjonen beskrevet i eksempel 6 ble gjentatt med forskjellige løsningsmidler og ved forskjellige temperaturer i henhold til følgende prosedyre.
Til en løsning av 0,01 mol 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i det løsningsmiddel som er angitt i etterfølgende tabell (70 ml) holdt under inert atmosfære ved den angitte temperatur ble en løsning av 0,02 mol brom i 7 ml av samme løsningsmiddel, avkjølt til den angitte temperatur tilsatt til blandingen. Den således erholdte reaksjonsblan-ding ble holdt ved den angitte temperatur til endt omdannelse. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 6. Forholdet mellom diastereoisomer 3 og 4 er angitt i tabellen.
Eksempel 8
Fremstilling av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
Til en løsning av 70 g (0,187 mol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i 175 ml 1,2-diklorethan holdt ved -30°C under en inert atmosfære og under omrøring ble en bromløsning
(59,8 g; 0,374 mol) i 140 ml 1,2-diklorethan tilsatt i løpet av to timer. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -30°C til fullstendig omdannelse av utgangsproduktet, og ble deretter langsomt dråpevis tilsatt til 1000 ml av en 10%-ig løsning av tHa^ CO^ under kraftig omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket på Na2S04 og løsnings-middelet ble fordampet under vakuum. Blandingen av de to diastereoisomerer 3,4 ble erholdt i et forhold på 9:1. Det ovenfor angitte forhold ble bestemt ved HPLC og ^"H-NMR.
Eksempel 9
Fremstilling av 2 (R) -hydroxy-3 (R) -£*2- (5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propanoylj-butandionsyre dimethylester.
Til en løsning av 2,66 g (0,005 mol) 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-di-carboxylsyre dimethylester (forhold mellom diastereoisomer 3 og diastereoisomer 4 = 85:15 bestemt ved HPLC) i 20 ml 1,2-diklorethan holdt under omrøring ved -15°C under inert atmosfære ble tilsatt 1,17 g (0,006 mol) sølvtetrafluorborat.
Reaksjonsblandingen ble holdt ved -15 C i to timer og fikk deretter anta romtemperatur i løpet av en time og ble filtrert. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket på Na2S04 og løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum.
Det ønskede produkt ble erholdt (2,2 g; 0,0047 mol; utbytte 94%) som en blanding av to diastereoisomerer angitt som C og D, i et forhold C:D = 84:16 bestemt ved ^"H-NMR) . Diastereoisomer C (RRS) - Dataene var i overensstemmelse med den gitte struktur; dataene som refererer til den alifatiske del er analoge med de av diastereoisomer A beskrevet i eksempel 3.
Diastereoisomer D (RRR) - Dataene var i overensstemmelse med den gitte struktur; dataene som refererer til den alifatiske del er analoge med de av diastereoisomer B beskrevet i eksempel 3.
Diastereoisomer C ble separert i ren form ved krystallisering fra methanol. Sm.p. = 124-126°C; £^7D = +60,2 (c = 1% i CHC13).
Eksempel 10
Fremstilling av s(+)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
(a) en blanding av: 2 (R) -hydroxy-3 (R) -£*2- (5-brom-6-methoxy-2-nafthyl-propanoy])Jbutandionsyre dimethylester (diastereoisomer C ifølge eksempel 9; 0,5 g; 1.065 mmol)
0,170 g (4,26 mmol) natriumhydroxyd
2,5 ml vann
3,5 ml methanol ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert med diklormethan.
Den organiske fase ble deretter vasket med vann, ble tørket og løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum. Den således erholdte urene syre ble renset ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel hexen: diethylether = 8:2).
S ( + )-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre i ren form ble erholdt; smeltepunkt = 155-157°C; £e*]^ ®Q +20,5 (c = 0,5% i CHCl,. Ved å starte ut fra denne syre erholdes ved debromering ifølge den metode som er beskrevet i belgisk patentskrift 892689 Naproxen med samme optiske renhet som 5-brom utgangsderivatet. (b) en blanding av: 2(R)-hydroxy-3(R)-[ 2-(brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propanoylj-butandionsyre dimethylester (diastereoisomer C erholdt i henhold til eksempel 9; 0,2 g; 0,426 mmol) 3 ml 1,2-dimetoxyethan . 3 ml konsentrert HC1 ble holdt ved 95°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH^C^- Den organiske fase ble vasket med vann og ekstrahert med 10% natriumbicarbonat. Det basiske vandige ekstrakt ble surgjort med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med CI^C^. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket på Na2S04 og løsnings-middelet ble fordampet under redusert trykk. Optisk ren S(+)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble erholdt: TcAJ^s = +44,9 (c = 0,5% i CHC13).
Denne syre ble debromert under dannelse av Naproxen med samme optiske renhet, ved å følge den prosedyre som er beskrevet i belgisk patentskrift 892689: L<*\ 7^° = +66° (c = 1% i CHC13).
Eksempel 11
Fremstilling av 2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre .
En blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester fremstilt som beskrevet i eksempel 8 (2,66 g; 5 mmol; diastereoisomer 3:diastereoisomer 4=9:1 som bestemt ved HPLC), 1,7 g (20 mmol) natriumbicarbonat og vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble ekstrahert med diethylether. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert HC1 og bunnfallet ble filtrert fra og vasket med vann.
Den således erholdte urene syre (1,13 g) ble renset på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: hexan: diethylether i forholdet 8:2).. 2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (0,92 g; 3 mmol; utbytte 60%) ble erholdt med smeltepunkt 156-158°C; &]^ Q = +23,5 (C = 0,5% i CHC13) .
Eksempel 12
Fremstilling av 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre diethylester.
20,0 g (0,093 mol) 1-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan-1-on, 160 g diethylester av L(+)-vinsyre og 37 g (0,25 mol) triethylorthoformiat ble langsomt oppvarmet til fullstendig oppløsning. 0,68 g (0,007 mol) methansulfonsyre ble tilsatt og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble tilsatt til 250 ml av en 10%-ig løsning av Na2C03 under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2Cl2 og de organiske ekstrakter ble gjentatte ganger vasket med vann.
Den organiske fase ble tørket på Na2S04 og løsnings-middelet ble fordampet under redusert trykk. Det urene produkt ble gradvis oppvarmet til 180°C (ytre bad) under et trykk på 0,1 mmHg.
Det ønskede produkt ble erholdt (33,6 g; 0,084 mol; utbytte 9 0%) med følgende karakteristika: p° = +20,59° (c = 1%, CHC13)
I.R (ren ): 1770,1740 cm"<1> (utstrukket C = 0)
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) cT (ppm) : 0,95 (t,3H, J = 6,4 Hz); 1,02 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,3 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 2,08 (q, 2H,
J = 6,4 Hz); 3,9 (s, 3H); 3,88 (dq, 2H, J = 11 Hz, J = 7,3 Hz); 4,30 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 4,82 (ABq, 2H, J = 5,94 Hz); 7-8 (6H, aromatiske protoner).
Eksempel 13
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre diethylester.
Til en løsning av 2 g (0,005 mol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre diethylester i 35 ml CC14 ble tilsatt en løsning av 1,6 g (0,01 mol) brom i 3,5 ml CC14 under en inert atomosfære og ved 20°C. Blandingen ble holdt ved 20°C i to timer og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 6.
Den ønskede diastereoisomere blanding ble erholdt (angitt som 5 og 6) i et utbytte på 93%.
Forholdet mellom diastereoisomerene, bestemt ved HPLC er 5:6 = 91,5:8,5.
Diastereoisomer 5 (som er den dominerende) utviste den samme konfigurasjon (S) som diastereoisomer 1 (eksempel 2) og som diastereoisomer 3 (eksempel 6) når det gjelder det alifatiske carbonatom bundet til brom.
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz)
Diastereoisomer 5 (RRS): (T (ppm) 1,04 (t, 3H, 3 = 1 Hz); 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,65 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 3,92 (dq, 2H,
J = 11,3 Hz, J = 7 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,3 (q, 2H, J = 7 Hz); 4,48 (q, 1 H, J = 6,8 Hz); 4,88 (ABq, 2H, J = 6,5 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 6 (RRR) : (P (ppm) 1,09 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,29 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,62 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,29 (q, 2H, J=7 Hz); 4,85 (ABq, 2H, J = 6,5 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner).
HPL-analyse utført under hovedsakelig samme betingelser som beskrevet i eksempel 6, med bare den forskjell at prosenten av løsningsmiddel B var 58% (total strømnings-hastighet 2 ml/min.).
Diastereoisomer 5: retensjonstid 24,03 minutter. Diastereoisomer 6: retensjonstid 25,00 minutter.
Eksempel 14
Fremstilling av 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
En blanding av 4,68 g (12,5 mmol) 2-ethyl-2-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester, 1 g (25 mmol) NaOH og 50 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i fem timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og den vandige fase ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diethylether, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket på Na2S04-Fordampning av løsningsmiddelet under vakuum ga 2-ethyl-2-(-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (3,46 g; 10 mmol; utbytte 80%, sm.p. = 100-102°C.
<1>H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS) delta (ppm): 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,07 (q, 2H, J = 7 Hz); 3,86 (s, 3H); 4,78 (2H, ABq, A V = 4,2; J = 5,8 Hz); 7,0-8,0 (6H, aromatiske protoner).
En prøve forestret med diazomethan i diethylether ga utgangsmethylesteren med uforandret ^HNMR, I.R., sm.p., og
Eksempel 15
Fremstilling av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
En blanding bestående av de to diastereoisomerer av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester, i forhold 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), 1 g (25 mmol) NaOH, 10 ml dimethoxyethan og 10 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i to timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med diethylether. Den vandige fase ble deretter surgjort til pH 1 med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket på Na2S04. Fordampning av løsningsmid-delet under vakuum ga de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (5,8 g; 11,5 mmol; utbytte 92%) angitt med tallene 7 og 8. Forholdet mellom diastereoisomer 7 og 8, bestemt med 1HNMR (200 MHz ) var 9:1.
Diastereoisomer 7 (RRS) (CDCl, - TMS) delta (ppm): 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,87 (2H, ABq, åV = 18,9; J = 6,5 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner).
Eksempel 16
Fremstilling av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
En blanding av 2-[ l (S)bromethylJ-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester (diastereoisomer 3 i ren form; 6,65 g; 12,5 mmol), 1 g (25 mmol) NaOH, 10 ml dimethoxyethan og 10 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i to timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble
ekstrahert med diethylether. Deretter ble den vandige fase surgjort til pH 1 med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket på Na2S04. Fordampning av løsningsmid-delet under vakuum ga 2-£1(S)-bromethyl J- 2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (diastereoisomer 7) .
<1>H NMR (200 MHz) (CDCl, - TMS) delta (ppm): 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,87 (2H, ABq, 18,9; J = 6 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner).
Eksempel 17
Fremstilling av 2(R)-hydroxy-3(R)- C2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propanoylj-butandionsyre dimethylester.
Til en blanding av diastereoisomerer 3 og 4 i forholdet 94:6 (bestemt ved HPLC) (10,0 g; 0,0188 mol) i 75 ml 1,2-diklorethan holdt under omrøring ved +15°C under inert atomosfære ble tilsatt en løsning av 4,4 g (0,0226 mol) sølvtetrafluorborat i 30 ml 1,2-diklorethan i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved +15°C i syv timer, og ble deretter langsomt helt over i 100 ml avkjølt vann på en slik måte at temperaturen ikke overskred +1Q°C. Blandingen ble deretter filtrert på celitt og filtratet ble vasket med 100 ml CH2C12.
Den organiske fase ble vasket med vann (2x200 ml) og tørket på Na2S04. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et residuum (7,2 g; 0,0154 mol; utbytte 82%) bestående av en blanding av diastereoisomere estere (forhold diastereoisomer C:D = 91:9, bestemt ved '''H NMR-analyse.
Eksempel 18
Fremstilling av forbindelsen 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre di-isopropylester.
10,3 g (0,048 mol) 1-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan-1-on, 94 g av di-isopropylesteren av L(+)-vinsyre og 7,57 g (0,071 mol) trimethylorthoformiat ble gradvis oppvarmet til fullstendig oppløsning. Til reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 0,37 g (0,0039 mol) methansulfonsyre, og løs-ningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 time (temperatur på løsningen = 90°C). Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og ble langsomt tilsatt til 100 ml av en 10%-ig løs-ning av Na2C03 under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2C12 og de organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml vann. Den organiske fase ble tørket på Na2S04 og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 94 g urent produkt. Det urene produkt ble deretter langsomt oppvarmet til 220°C (ytre bad) ved 0,2-0,3 mmHg. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagelkolonne (elueringsmiddel: hexen:diethylether = 85: 15) under dannelse av 2-ethyl-2(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre di-isopropylester (14,2 g; 0,033 mol; utbytte 69%).
I.R. (ren ): 1770, 1740 cm<-1> (utstrukket C = 0).
<1>H NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz) delta (ppm): 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 0,96 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,29 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 3,8 (s, 3H); 4,75 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,79 (q, 1H, J = 6,4); 5,14 (ept., 1H, J = 6,4); 7-8 (m, 6H).
Eksempel 19
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre di-isopropylester.
En løsning av 1,6 g (0,01 mol) brom i 3,5 ml CCl^ ble dråpevis tilsatt ved 15°C og under inert atmosfære i løpet av en time til en løsning av 2,15 g (0,005 mol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxyl-syre di-isopropylester i 35 ml CC14. Blandingen ble holdt ved 15°C i to timer og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 6. Den ønskede diastereoisomere blanding (isomerer 9 og 10) ble erholdt i et utbytte på 94%.
Forholdet mellom de to diastereoisomerer som bestemt ved HPLC var 9:10 = 93,9:6,1. <1>H NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz) .
Diastereoisomer 9 (RRS): delta (ppm): 0,96 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,3 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,67 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,80 (m, 1H, J = 6,4 Hz); 5,15 (m, 1H, J = 6,4 Hz);7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner). Diastereoisomer 10 (RRS): delta (ppm): 0,96 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,28 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,63 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,80 (m, 1H, J = 6,4 Hz); 5,15 (m, 1H, J = 6,4 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner) .
HPLC-analysen ble utført som beskrevet i eksempel 6 med det unntak at den prosentvise mengde av løsningsmiddel B var 62,5% (total strømningshastighet 2 ml/min.). Diastereoisomer 9: retensjonstid 23,68 minutter. Diastereoisomer 10: retensjonstid 24,46 minutter.
Eksempel 20
Fremstilling av £2 (R)hydroxy-3(R)- 2- (5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propanoyl]-butandionsyre di-isopropylester.
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 17 ble en blanding av diastereoisomere ketaler 9 og 10 (eksempel 19) i et forhold på 9:10 = 94:6 bestemt ved HPLC (2,0 g; 3,4 mmol) behandlet under dannelse av et residuum (1,6 g som etter rensing ved kromatografi på silicagelkolonne (elueringsmiddel hexen:diethylether =1:1) ga en blanding av diastereoisomere estere (E og F) i forholdet 90:10 (bestemt ved '''H NMR-analyse).
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz).
Diastereoisomer E (RRS): delta (ppm): 0,55 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,02 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,24 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,27 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,61 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,17 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 4,00 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, 1H, J = 6,12 Hz); 4,62 (dd, 1H, JCH_CH = 2,2 Hz, JCH-OH = 6,8 HZ); 5,13 (ept' 1H' J = 6,12 Hz); 5,30 {d' lH' J = 2,2 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatisk system). Diastereoisomer F (RRR): delta (ppm): 0,95 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,12 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,14 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,19 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,62 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,17 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 4,00 (q, lH, J = 7 Hz); 4,02 (s, 3H) ; 4,52 (ept, 1H, J = 6,12 Hz); 4,62 (dd, 1H, JCH_CH <=><2,>2 Hz); JCH_ OH = 6,8 Hz); 5,13 (ept, lH, J = 6,12 Hz); 5,41 (d, 1H, J= 2,2 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatisk system).
Eksempel 21
Fremstilling av 2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre .
En blanding av diastereoisomerer E og F (eksempel 20) i forhold E:F = 90:10 (0,35 g; 0,648 mmol), 4,6 ml dimethoxyethan og 4,6 ml 12 N HC1 ble holdt ved 88°C i omrøring i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 10(b). Det således erholdte urene produkt ble eluert gjennom en silicagelkolonne (elueringsmiddel hexen:ethylether = 8:2) under dannelse av 2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre: sm.p. = 148-151°C; /kj2°8 +38° (c = 0,5% CHClg).
Methylesteren av den ovenfor angitte syre erholdt ved forestring med diazomethan og analysert med ^H-NMR (200 MHz) under dannelse av optisk aktivt skiftningsmiddel (europium (III) tris-T3-(eptafluor-propylhydroxymethylen)-d-kam-foratj i CDCl, utviste et forhold mellom enantiomerene på S( + ) :R(-) = 90:10.
Eksempel 22
Fremstilling av 2 (R) hydroxy-3 (R) - C2- (5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propanoylj-butandionsyre diethylester.
Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 17 ble en blanding av diastereoisomere ketaler 5 og 6 (eksempel 13) med et forhold 5:6 = 93:7, bestemt ved HPLC (2,41 g; 4,3 mmol) behandlet under dannelse av 1,95 g av et residuum som ved eluering gjennom en silicagelkolonne (elueringsmiddel hexan:diethylether =1:1) ga en blanding av diastereoisomere estere angitt som G og H (1,77 g; 3,6 mmol; utbytte 83%) i forhold G:H = 86:14 bestemt ved <1>H-NMR, 200 MHz.
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomer G (RRS): delta (ppm): 0,76 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,58 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,10 (d, 1H, J = 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jgem = 12 Hz, J = 7,2 Hz); 4 (q, lH, J = 7 Hz); 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,65 (dd, 1H, JCR_0H = 7,12 Hz); JCH_0H <=><2>,4 Hz); 5,32 (d, lH, J = 2,4 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner). Diastereoisomer H (RRR): delta (ppm): 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,14 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,62 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,1 (d, 1H, J = 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jgem = 12 Hz, J = 7,2 Hz); 4,00 (q, lH, J = 7Hz); 4,01 (s, 3H): 4,27 (q, 2H,
J = 7,2 Hz); 4,65 (dd, 1H, JCH_QH = 7,12 Hz; JCH_CH = 2,4 Hz); 5,44 (d, lH, J = 2,4 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner) .
Eksempel 23
En blanding av diastereoisomere estere G og H fremstilt som beskrevet i eksempel 22 (forhold G:H = 86:14)
(0,64 g; 1,28 mmol), 9 ml dimethoxyethan og 9 ml 12 N HC1 ble
ble holdt ved 95°C (temperaturen på badet) under omrøring i en time.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 10(b). Den således erholdte urene syre ble eluert gjennom en silicagelkolonne (elueringsmiddel hexan:diethylether = 1:1).
2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble erholdt. Sm.p. = 149-151°C og f**]^ +33'94° <c = 0/5%, CHC13).
En prøve ble forestret med diazomethan og den erholdte methylester ble analysert med <1>H-NMR (20 0 MHz) under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsmiddel (europium (III) tris/3-(eptafluorpropyl-hydroxymethylen)-d-kamforat J
i CDC13).
Enantiomerforholdet var S(+):R(-) = 86:14.
Eksempel 24
Fremstilling av 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(S), 5(S)-dicarboxylsyre dimethylester.
20 g (0,093 mol) 1-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan-l-on, 129 g dimethylester av D(-) vinsyre og 29 g (0,27 mol) trimethylorthoformiat ble gradvis oppvarmet til fullstendig opp-løsning. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 0,74 g (7,7 mmol) methansulfonsyre og løsningen ble kokt under til-bakeløpskjøling (84°C) i en time, ble deretter avkjølt til romtemperatur og blandingen ble helt langsomt over i 250 ml av en 10%-ig løsning av Na2C03 under kraftig omrøring. Blandingen ble ekstrahert med 250 ml CH2C12 og de organiske ekstrakter ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket på Na2S04 og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. 4 0,3 g av det urene produkt ble gradvis oppvarmet til 180°C ved 0,1-0,5 mmHg under omrøring. 33,3
g residuum ble krystallisert fra 100 ml methanol under dannelse av det ønskede produkt (23,7 g; 0,0635 mol; utbytte 68%) med følgende karakteristika: Sm.p. 72-73 °c; r*j<20> = -34,0° (c = 1%, CHC13). I.R. ("Nujol"):1770, 1740 cm"<1 >(utstrukket C = 0). <1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz).
Disse data er identiske med de for forbindelsen 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-di-carboxylsyre dimethylester beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 25
Fremstilling av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(S), 5(S)-dicarboxylsyre dimethylester.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 19 ut fra 9,35 g (0,025 mol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4 (S), 5(S)-dicarboxylsyre dimethylester ble den ønskede blanding av diastereoisomerer erholdt (identifisert som 3' og 4') i 93% utbytte. Forholdet mellom diastereoisomerene som bestemt ved HPLC er 3':4' = 93:7. Diastereoisomer 3' som er den dominerende er enantiomeren av diastereoisomer 3 beskrevet i eksempel 6. <X>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz). Diastereoisomer 3' (SSR): dataene er identiske med de av diastereoisomer 3 beskrevet i eksempel 3.
Diastereoisomer 4' (SSS): dataene er identiske med de av diastereoisomer 4 beskrevet i eksempel 6.
HPLC-analyse ble utført som beskrevet i eksempel 6. Diastereoisomer 3': retensjonstid 18,41 minutter. Diastereoisomer 4': retensjonstid 19,33 minutter.
Eksempel 26
Fremstilling av 2 (S)-hydroxy-3 (S)-£"2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propanoylj-butandionsyre dimethylester.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 17 ga den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(S), 5(S)-dicarboxylsyre dimethylester (forbindelser 3' og 4' ifølge eksempel 25 i forhold 3':4' = 93:7; 2,66 g; 5,0 mmol) en blanding av de ønskede diastereoisomerer (1,98 g; 4,2 mmol; utbytte 84,4%) identifisert som forbindelser C og D'. Forholdet bestemt ved <1>H-NMR (200 MHz) er C:D' = 85:15.
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz).
Diastereoisomer C' (SSR): dataene er identiske med de av diastereoisomer C beskrevet i eksempel 9.
Diastereoisomer D<1> (SSS): dataene er identiske med de av dia-
stereoisomer D beskrevet i eksempel 9.
Eksempel 2 7
Fremstilling av R(-)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
En blanding av diastereoisomer C og D' fremstilt i henhold til eksempel 26 (forhold C':D' = 85:15; 1,2 g; 2,56 mmol), 18 ml dimethoxyethan og 18 ml 12 N HC1 ble holdt ved 88°C under omrøring i en time. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romtemperatur og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 10(b). Den således erholdt urene syre ble eluert gjennom en silicagelkolonne (elueringsmiddel hexan:diethylether 1:1).
2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble erholdt. Sm.p. = 146-148°C; [ ek ] ^0 -33,39° (c= 0,5%; CHClg)
Denne syre ble forestret med diazomethan og den erholdte methylester ble analysert ved "''H-NMR (200 MHz) under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsmiddel (europium (III)-tris^3-(eptafluorpropylhydroxymethylen)-d-kamforatj i CDC13).
Forholdet mellom enantiomerene er R(-):S(+) = 85:15. Methylesteren krystallisert fra methanol og hydrolysert med en syre gir R(-)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre i optisk ren form.
Eksempel 28
Fremstilling av 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
465 g (2,17 mol) 1-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan-l-on, 773 g (4,34 mol) dimethylester av L(+) vinsyre og 461 g (4,34 mol) trimethylorthoformiat ble gradvis oppvarmet til fullstendig oppløsning. Løsningen ble tilsatt 15 g (0,155 mol) methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 100°C i fire timer og de flyktige forbindelser ble destil-lert fra (ca. 400 g). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 50°C og langsomt helt over under omrøring i 5 1 av en 10%-ig vandig løsning av NaHCO^. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 og det organiske ekstrakt ble vasket med vann og
tørket på Na2S0^. Ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble det erholdt et residuum inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved HPLC-analyse (743 g; utbytte 91,6%). Et analytisk rent produkt ble erholdt ved krystallisering fra 1,3 1 methanol (672 g; 1,8 mol; utbytte 82,8%).
Eksempel 29
Fremstilling av 2-ethyl-2 £l- (2-methylpropyl)-fenylj-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
En blanding av 110 g (0,58 mol) 1-f4-(2-methylpropyl) -fenylj-propan-l-on, 206 g (1,16 mol) dimethylesteren av L(+) vinsyre og 122,7 g (1,16 mol) trimethylorthoformiat ble gradvis oppvarmet til fullstendig oppløsning (50°C). Løs-ningen ble deretter tilsatt 3,9 g (0,04 mol) methansulfonsyre.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C og ble holdt ved denne temperatur i to timer og ble deretter av-kjølt til romtemperatur og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. 210 g av råproduktet ble eluert gjennom en silicagelkolonne (elueringsmiddel hexan:diethylether = 8:2) og det ønskede produkt ble erholdt (175,2 g; 0,501 mol; utbytte 86,5%) med følgende karakteristika: I.R. (ren 1730-1760 cm<-1> (utstrukket C = 0) .
■"■H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz) delta (ppm): 0,84 (d, 6H, J
= 6,4 Hz); 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 1,8 (t-ept, 1H, JCH_
CH -6,4 Hz, JCH_CH = <7>,1 Hz); 1,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz);
2,41 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,78 (AB, 2H, J = 5,7 Hz); 7-7,4 (AA<1>BB<1>, 4H, aromatiske protoner).
Eksempel 30
Fremstilling av diastereoisomerer av forbindelsen 2-(1-bromethyl)-2-£"4-(methylpropyl)-fenylj-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
Til en løsning i 70 ml 1,2-diklorethan av 7,0 g (20 mmol) 2-ethyl-2-/?4- (2-methylpropyl)-fenyl^l, 3-dioxolan-4 (R) , 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester (erholdt som beskrevet i eksempel 29), deoxygenert og tilsatt hydrobromsyre (0,324 g;
4 mmol) ble dråpevis tilsatt i løpet av en time og under inert atmosfære ved +15°C en løsning av 3,20 g (20 mmol) brom i 7,0 ml 1,2-diklorethan som på forhånd var deoxygenert. Blandingen ble holdt ved 15°C i ytterligere en time og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 6. Det således erholdte residuum ble eluert gjennom en silicagelkolonne (elueringsmiddel hexan:diethylether = 8:2) under dannelse av en blanding av de ønskede diastereoisomerer, identifisert som 11 og 12, i et utbytte på 77%. Forholdet mellom forbindelsene 11 og 12 som bestemt ved HPLC er 88:12. <1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz): Diastereoisomer 11 (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,84 (t-ept, 1H, JCH_CH <=>
6,4 Hz, JCH_CH = 7,1 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3,53 (s,
3H); 3,84 (s, 3H); 4,38 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,9 (AB, 2H, J = 5,9 Hz); 7-7,4 (AA'BB', 4H, aromatiske protoner). Diastereoisomer 12 (RRR): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,87 (t-ept, 1H, JCH_CH =
6,4 Hz, JCH_CH = 7,1 Hz); 2,53 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3,6 (s, 3H); 3,83 (s, 2 3H); 4,41 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,85 (AB, 2H, J = 6,5 Hz); 7-7,4 (AA<1>BB<1>, 4H aromatiske protoner).
HPLC-analysen ble utført under følgende betingelser: Hewlett Packard instrument mod. 109 0 med en UV detektor
(mod. 1040 DAD) med variabel bølgelengde.
Analytiske betingelser:
kolonne BROWNLEE LABS RPS , 250 mm x 4,6 mm (indre diameter) .
Løsningsmiddel A: bidestillert vann.
Løsningsmiddel B: acetonitril:methanol = 40:60. Strømningshastighet: 2 ml/min.
Prosent av løsningsmiddel B: 54%.
Kolonnetemperatur: 50%.
Bølgelengde ( )\) : 222 nanometer.
Injeksjon: 4 yl av en løsning inneholdende 0,5 mg/ml produkt i acetonitril:methanol 40:60.
Retensjonstider: diastereoisomer 11 = 22,61 minutter,
diastereoisomer 12 = 23,63 minutter.
Eksempel 31
Fremstilling av 2(R)-hydroxy-3(R)-(2-£4-(2-methylpropyl) -fenylJ-propanoyl-butandionsyre dimethylester.
Ved å gå frem under analoge betingelser som de som er beskrevet i eksempel 17 ut fra en blanding av diastereoisomerer 11 og 12 (3,0 g; 7,0 mmol) (forhold bestemt ved HPLC, 11:12 = 88:12) ble det etter en reaksjonstid på seks timer ved +28°C etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen erholdt en blanding av diastereoisomerestere indikert her som I og J.
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz)
Diastereoisomer I (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,485 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,8 (t-hept, lH, JCH_CH =
6,4 Hz, JCH_CH = 7,1 Hz); 2,42 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3,15
(d, 1H, J = 7,05 Hz); 3,32 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,8 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,67 (dd, lH, JCH_CH <=><2,>3 Hz, JCH_QH =7,05
Hz); 5,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,02-7,16 (AA'BB', 4H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer J (RRR): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,525 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,825 (t-hept, 1H, JCH_CH
= 6,4 Hz, JCH_CH <=> 7,1 Hz); 2,43 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3,15
(d, 1H, J = 7,05 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,82 (q, lH, J = 7,1 Hz); 4,73 (dd, 1H, JCH_CH = 2,3 Hz, JCH_0H <=><7>,05 Hz); 5,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,04-7,2 (AA'BB', 4 H, aromatiske protoner).
Eksempel 32
Fremstilling av 2-£4-(2-methylpropyl)-fenylj-propionsyre (Ibuprofen).
Ved å gå frem på analog måte som beskrevet i eksempel 10(b) ble uren 2-£4-(2-methylpropyl)-fenylj-propionsyre erholdt fra en blanding av diastereoisomere estere I og J, fremstilt som beskrevet i eksempel 31 (1,37 g; 3,74 mmol). Etter kromatografi på silicagel ble den rene syre erholdt (0,7 g) . = +19° (c = 1%, 95% ethanol) .
Eksempel 33
Fremstilling av 2- (1-bromethyl)-2-£"4- (2-methylpropyl)
-feny]J-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
En løsning av diastereoisomerer 11 og 12 (se eksempel 30) (10,0 g; 0,0233 mol) i 20 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,87 g (0,0466 mol) natriumhydroxyd i 25 ml vann og 100 ml methanol holdt under omrøring ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i en time. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 100 ml vann og ble surgjort til pH 1 med konsentrert HC1. Løsningen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diethylether. Den organiske fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml 10%-ig natriumbicarbonatløsning. Den alkaliske løsning ble surgjort til pH 1 med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med 3 x 50 ml diethylether. De kombinerte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og løsnings-middelet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av det urene produkt (8,3 g, acidimetrisk bestemmelse: 92%; utbytte 81%). HPLC-analyse av en prøve forestret med diazomethan viste at forholdet mellom de to diastereoisomerer 13 og 14 var 87:13. """H-NMR (CDC13 - TMS) delta (ppm) Diastereoisomer 13 (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95 (t- ept, 1H, JCH_CH <=>
6,4 Hz, JCH_CH = V Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7Hz); 4,42 (q, 1H,
J = 7,1 Hz); 4,88 (AB, 2H, J = 6,4 Hz); 7-7,4 (AA<1>BB', 4H, aromatiske protoner); 8,2 (s, 2H).
Diastereoisomer 14 (RRR): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95 (t- ept, 1H, JCH_CH <=>
6,4 Hz, JCH_CH = 7 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,42 (q, 1H, J = 7,1 Hz2; 4,8 (AB, 2H, J = 6,4 Hz); 7-7,44 (AA'BB', 4H, aromatiske protoner); 8,2 (s, 2H).
Eksempel 34
Fremstilling av (+)-2(R)-hydroxy-3(R)-£2(S)(6-methoxy-2-nafthyl)-propanoylj-butandionsyre dimethylester.
En løsning av 4,45 g (0,044 mol) triethylamin i 10 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av fem minutter til en blanding av 44,5 g (0,25 mol) 2(R),3(R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester (L(+) vinsyre dimethylester) og 90 ml methylenklorid, avkjølt til -10°C og holdt under om-røring, etterfulgt av dråpevis tilsetning i løpet av 20 minutter av en løsning av 5,0 g (0,020 mol) S(+)2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionylklorid i 25 ml methylenklorid, fremstilt som beskrevet i japansk patentsøknad 57/145841 (CA. 98, 72492h) .
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 200 ml av en 10%-ig natriumbicarbonatløsning, ble ekstrahert med 100 ml methylenklorid og den organiske fase ble vasket med fortynnet saltsyre og tørket over natriumsulfat. 5,5 g residuum ble erholdt ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk, og dette ble krystallisert fra en blanding av heptan og diethylether (1:1, 165 ml).
Det ønskede produkt (diastereoisomer A, se eksempel 3) (2,75 g) ble erholdt med følgende karakteristika:
I.R. (C = 5%, CHC13) 1750 cm"<1>
Æ^J20 = +73,7° (c = 1%, CHC13)
Sm.p. = 77-79°C.
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz): delta (ppm): 1,58 (d, 3H,
J = 7,4 Hz); 3,07 (s, 3H); 3,31 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 3,79 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,96 (q, 1H, J = 7,4 Hz); 4,66 (dd, 1H, JCH_CH = 2,3 Hz, JCH_0H = 7,4 Hz); 5,37 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7-7,8 (6H, aromatisk system).
En løsning av 0,410 g (2,56 mmol) brom i 3 ml 1,2-diklorethan ble tilsatt i løpet av 15 minutter til en løs-ning av den således erholdte ester i 10 ml 1,2-diklorethan avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i en time og ble deretter helt over i 10 ml av en 10%-ig natriumbicarbonatløsning og ble ekstrahert med 10 ml methylenklorid.
De kombinerte organiske faser ble vasket med 2 x 20 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk.
1,14 g residuum ble krystallisert fra methanol.
( + )-2(R)-hydroxy-3(R) -/*2-(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propanoyl)J-butandionsyre dimethylester ble erholdt (0,889
g; 1,9 mmol; utbytte 74%; sm.p. 124-126°C; ZkJ20 = +61,4°
(c = 1%; CHC1,).
De kjemisk-fysikalske data (sm.p., £<K] Q og H-NMR-200 MHz er lik de av diastereoisomeresteren C beskrevet i eksempel 9. Behandlet med palladium på carbon og hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av triethylamin ga produktet diastereoisomer A.
Eksempel 35
Fremstilling av blandingen av diastereoisomerer 7 og 8 av 2-(1-brom-ethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
En løsning av 171 g (1,68 mol) brom i 360 ml carbontetraklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av en time til en løsning av 200 g (0,534 mol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl) -1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i 200 ml carbontetraklorid holdt under en inert atmosfære ved 0°C.
Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i to timer og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 6. 351 g av det urene produkt ble oppløst i 2000 ml methanol, og en løsning av 38,4 g (0,96 mol) natriumhydroxyd i 384 ml vann ble dråpevis tilsatt til den resulterende løsning ved omgivende temperatur i løpet av en time. Reaksjonsblandingen ble holdt ved omgivende temperatur under omrøring i 20 timer. Methanolen ble fordampet under vakuum. Begynnelsesvolumet ble opprettholdt ved tilsetning av vann. Ph på den vandige løsning ble justert til 7 med fortynnet saltsyre. Løsningen ble deretter ekstrahert med methylenklorid og den vandige løsning ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1. Løs-ningen ble ekstrahert med 3 x 250 ml diethylether, og de kombinerte organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum under dannelse av et residuum som ble krystallisert fra methylenklorid.
En blanding av de to diastereoisomerer 7 og 8 av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre ble erholdt (205 g; 0,407 mol; utbytte 76%) i forholdet 7:8 = 94:6.
Eksempel 36
En blanding av de to diastereoisomerer 3 og 4 av 2-(1-bromethyl)-2-5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i forholdet 3:4 = 9:1 (1 g; 1,87 mmol), 0,84 g (3,75 mmol) sinkbromid og 12 ml 1,2-diklorethan ble oppvarmet til tilbakeløpskokning (83°C under omrøring og under nitrogen i 66 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og 5 ml vann ble tilsatt. Fasene ble fraskilt og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat.
Løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum under dannelse av 0,9 g av et residuum til hvilket 10 ml dioxan og 5 ml konsentrert HC1 ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 70°C under omrøring i to timer, og ble deretter fortynnet med 10 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 20 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmid-delet under vakuum ga et residuum som ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel hexan:ethylether = 7:3) ga 2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (0,28 g; 0,9 mmol, utbytte 48%); sm.p. 166-167°C. £c*J <20> = +15,44° (c = 0,5, CHC13).
Forholdet mellom de enantiomere syrer S(+)/R(-) er 65:35.
Eksempel 37
Fremstilling av 2-(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre methylester fra 2-(1-(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
En blanding av 1,03 g (1,93 mmol) ren 2-(1-(S)-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester, 0,6 g (2,31 mmol) sølv-trifluormethansulfonat og 5 ml methanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i syv timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt under romtemperatur, ble filtrert, helt over i vann og ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og filtrert. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga den optisk rene 2-(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre methylester. Sm.p. 94-95°C. [<K~j <20> = +52° (c = 0,5, CHCl,).
Produktet ble funnet å være optisk rent ved ^H-NMR-analyse (200 MHz) utført i CDCl, under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsmiddel (europium (III) tris- [ 3-(epta-fluorpropylhydroxymethylen)-d-kamforatj.
Eksempel 38
Bromering av 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
0,32 g (2 mmol) brom ble dråpevis tilsatt i løpet av fem minutter ved 15°C og under argon til en suspensjon av 0,346 g (1 mmol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C og ble holdt ved 40°C i 12 timer, og ble deretter helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med diethylether. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og filtrert. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et urent residuum som etter rensing ga en diastereoisomer blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre i forhold 7:8 = 81:19 (bestemt ved
^H-NMR).
"""H-NMR (90 MHz, aceton-dg-TMS) <$" (ppm): Diastereoisomer 7 (RRS): 1,70 (3H, d, J = 6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (lH, q, J = 6,8 Hz); 4,95 (2H, ABq, å V = 15,31, J = 6,9 Hz); 7,45-8,18 (5H, m) . Diastereoisomer 8 (RRR): 1,70 (3H, d, J = 6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (lH, q, J = 6,8 Hz); 4,95 (2H, ABq, A = 14,46, J = 6,6 Hz); 7,45-8,18 (5H, m) .
Det diastereoisomere forhold ble bekreftet ved 1H-NMR og HPLC-analyse av produktet erholdt ved forestring med diazomethan.
Eksempel 39
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-(1-jodethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
En løsning av 0,935 g (2,5 mmol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester og 0,81 g (5 mmol) jodmonoklorid i 5 ml diklormethan ble holdt under nitrogen ved 15°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med ytterlige diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en 5%-ig vandig løsining av natriumthiosulfat, ble vasket med vann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel hexan:diethylether = 7:3) ga den diastereoisomere blanding av 2-(1-jodethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3 -dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 15 og 16 i forholdet 15:16 = 60:40 (bestemt ved <1>H-NMR).
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS)& (ppm):
Diastereoisomer 15 (RRS):
1,80 (3H, d, J = 7 Hz); 3,44 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,58 (1H, q, J = 7 Hz); 4,95 (2H, ABq,/Jl/= 20,70,
J = 6 Hz); 7,8-8,0 (6H, m) .
Diastereoisomer 16 (RRR):
1,80 (3H, d, J = 7 Hz); 3,58 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,58 (1H, q, J = 7 Hz) ; 4,87 (2H, ABq, A V = 46,04, J = 6,8 Hz); 7,8-8,0 (6H, m) .
Eksempel 40
Fremstilling av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre fra en diastereoisomer blanding av 2-(1-jodethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester .
1,2 g (4,8 mmol) sølvtrifluormethansulfonat ble under argon og under omrøring tilsatt ved 15°C til en løsning av en diastereoisomer blanding av 2-(1-jodethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i forholdet 60:40 (1,6 g; 3,2 mmol) i 20 ml 1,2-di-
klorethan. Reaksjonsblandingen ble holdt i mørket ved 15°C
i tre timer, ble deretter filtrert og helt over i vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml dioxan og 5 ml konsentrert HC1 ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 70°C i to timer, ble avkjølt til romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med diethylether.
De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tilbakeekstrahert med en 2%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og ble filtrert. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
Sm.p. = 154-155°C. ToU 20 = +6,02 (c = 1, CHCl-j) .
HPLC-analyse, utført som beskrevet i J. Pharm. Sei. 68, 112 (1979) og H-NMR (200 MHz)-analyse utført på methylesteren i CDCl, under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsmiddel (europium (III) tris-£~3 (eptafluorpropylhydroxy-methylen)-d-kamforatj) utviste et enantiomert forhold S(+): R(-) = 55:45.
Eksempel 41
Fremstilling av 2-ethyl-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
En blanding av 25 g (0,125 mol) 1-(6-hydroxy-2-naft-hyl)-propan-l-on, 178 g (1 mol) 2(R), 3(R)-dihydroxybutandionsyre dimethylester, 54 g (0,51 mol) trimethylorthoformiat og 0,84 g (0,088 mol) methansulfonsyre ble oppvarmet under argon og under omrøring til 70°C i fire timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble helt over i 400 ml 10%-ig vandig løsning av natrium-carbonat og ble ekstrahert med 4 x 50 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 3 x 150 ml vann, ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert i vakuum.
Rensing av det urene residuum ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel hexan:diethylether = 1:1) ga ren 2-ethyl-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-di-
carboxylsyre dimethylester (17 g) som en olje.
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13 - TMS) ( f (ppm):
1,93 (3H, t, J = 6,5 Hz); 2,10 (2H, q, J = 6,5 Hz); 3,43
(3H, s) ; 3,80 (3H, s) ; 4,83 (2H, ABq,&\ J= 6,7, J=6 Hz) ; 6,00 (1H, s, OH); 7,07-7,85 (6H, m).
Eksempel 42
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-hydroxy-2-nafthyl-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
En løsning av 5,12 g (32 mmol) brom i 5 ml carbontetraklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter og under argon og ved 15°C til en løsning av 6 g (16 mmol) 2-ethyl-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i 60 ml carbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 15°C i to timer og ble helt over i 200 ml 5%-ig vandig løsning av natriumthiosulfat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av det urene residuum ved kolonnekromatografi (silicagel, hexan:di-, ethylether = 1:1) ga en diastereoisomer blanding av 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-hydroxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester (8 g; 15 mmol; utbytte 93%) som et fast materiale. Forhold mellom diastereoisomerer 17:18 = 90:10 (bestemt ved <1>H-NMR og HPLC).
Sm.p. 116-117°C.
^H-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS) cf (ppm):
Diastereoisomer 17 (RRS):
1,66 (3H, d, J = 7 Hz); 3,52 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,48
(1H, q, J = 7 Hz); 4,96 (2H, ABq, å \ J = 27,80, J = 6,1 Hz); 7,2-8,0 (5H, m).
Diastereoisomer 18 (RRR):
1,62 (3H, d, J = 7 Hz); 3,56 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,48
(1H, q, J = 7 Hz); 4,90 (2H, ABq, A 0 = 35,44, J = 6,3 HZ); 7,2-8,0 (5H, m).
Det diastereoisomere forhold 17 (RRS) : 18 (RRR) = 90:10 ble bekreftet ved omdannelse av produktet i den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 3 og 4 ved å følge foreliggende prosedyre: En blanding av 0,52 g (1 mmol) av produktet, 1,38 g (10 mmol) kaliumcarbonat, 0,426 g (3 mmol) methyljodid og 10 ml aceton ble holdt under omrøring ved romtemperatur i fire timer. Reaks jonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Det erholdte residuum var en diastereoisomer blanding av 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i forholdet 3 (RRS) : 4 (RRR) = 90:10 (bestemt ved <1>H-NMR og HPLC).
Eksempel 43
Fremstilling av 2-(5-brom-6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre .
En blanding av diastereoisomerene 17 og 18 i forholdet 90:10 (se eksempel 42) (0,57 g; 11 mmol), 0,132 g (33 mmol) natriumhydroxyd og 20 ml vann ble oppvarmet til 60°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble surgjort til pH 1 med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Det erholdte residuum ble renset ved kromatografi på silicagel under dannelse av ren 2-(5-brom-6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre. På basis av H-NMR-analyse som beskrevet i eksempel 4 var forholdet mellom S og R enantiomer 90:10.
Eksempel 44
Fremstilling av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-hydroxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
En blanding av diastereoisomerene 17 og 18 i forholdet 90:10 (se eksempel 42) (5,6 g; 0,0108 mol), 52 ml vann, 30 ml methanol og 11,5 ml av en vandig 10%-ig (w/v) natriumhydroxydløsning ble omrørt ved romtemperatur i seks timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med diethylether.
De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet under vakuum ga diastereoisomerene 19 og 20 (4,8 g; 0,0098 mol; utbytte 90%) i forholdet 19:20 = 92:8.
^■H-NMR (90 MHz, CDC13 - TMS) S (ppm):
1,66 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,63 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,93 (2H, ABq, A V = 16,42, J = 6,5 Hz); 7,23-8,15 (m, 5H); 8,27 (1H; bred).
Eksempel 45
Fremstilling av 2-(5-brom-6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre .
En blanding av diastereoisomerene 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-hydroxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicar-boxylsyre 19 og 20 (1,76 g; 3,6 mmol) i forholdet 19:20 = 92:8 (se eksempel 44), 2,4 g (28 mmol) natriumbicarbonat og 50 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og under omrøring i fire timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble surgjort til pH 1 med 6 N HC1 og ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet under vakuum ga et urent produkt til hvilket 17 ml dimethoxyethan og 17 ml 12 N HC1 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling og under omrøring i to timer, ble avkjølt og ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet under vakuum ga et residuum som ble kromatografert over silicagel (elueringsmiddel diethylether: hexan 7:3). På denne måte ble den rene syre erholdt [ck] D = +42,3 (c = 1 i aceton). En prøve ble forestret med diazomethan. Methylesteren ble analysert ved <1>H-NMR (200 MHz) under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsmiddel. Forholdet mellom de enantiomere syrer (+)S/(-)R er 98:2.
Eksempel 46
En løsning av 0,6 g (3,08 mmol) sølvtetrafluorborat i 4 ml 1,2-diklorethan ble dråpevis tilsatt til en blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester (diastereoisomer 3 : diastereoisomer 4 = 94:6, forhold bestemt ved HPLC) (1,33 g; 2,5 mmol) og 10 ml 1,2-diklorethan holdt under omrøring ved +15°C. Etter 73 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 20 ml vann og ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med 10 ml methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med 2 x 20 ml vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 0,95 g av et residuum hvori diastereoisomerene C og D av estere var til stede i forholdet C:D = 79:21, bestemt ved <1>H-NMR-analyse ved 60 MHz.
Ved en analog og parallelt utført test hvori 0,1 g
(6 mmol) vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen før tilsetning av natriumtetrafluorborat var forholdet mellom diastereoisomerene etter 73 timer - C:D = 94:6.
Eksempel 47
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-3-methyl-butan-l-on.
128,6 g (1,07 mol) 3-methyl-butyrrylklorid ble tilsatt i løpet av 15 minutter til en suspensjon av 153,8 g (1,15 mol) aluminiumklorid i 200 ml methylenklorid avkjølt til -5°C og holdt under omrøring i en inert atomsfære. Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet til +20°C og 100 g (0,89 mol) klorbenzen ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til +45°C i syv timer, ble deretter avkjølt til omgivende temperatur og ble helt under omrøring over i 200 ml konsentrert HC1 og 1500 g is.
Den vandige- fase ble ekstrahert med 3 x 300 ml methylenklorid. De organiske ekstrakter ble vasket med 3 x 700 ml av en 1%-ig natriumhydroxydløsning og med 3 x 700 ml vann. Etter tørking over natriumsulfat ble det organiske løsnings-middel fordampet under redusert trykk under dannelse av 161
g av et residuum som etter omkrystallisering fra 100 ml n-hexan ga 121,5 g (0,62 mol; utbytte 69,4%) 1-(4-klorfenyl)--3-methyl-butan-l-on. Sm.p. = 39-40°. I.R. (Nujol) = 1680-1700 cm<-1> (utstrukket (c = 0).
<1>H-NMR (CDC13 - TMS) (90 MHz): ( f (ppm):
0,97 (d, 6H, J = 6,7 Hz); 2,27 (m, 1H, JCH_CH <=> 6,7 Hz);
2,77 (del AB av et ABX-system, 2H); 7,3-7,9 (AA<1>BB<1>, 4H,
I
aromatiske protoner).
Eksempel 48
Fremstilling av 2-(4-klorfenyl)-2-(2-methylpropyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
En blanding av 40,0 g (0,204 mol) 1-(4-klorfenyl)-3-butan-l-on, 72,4 g (0,407 mol) 2(R), 3(R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester og 43,1 g (0,406 mol) trimethylorthoformiat ble oppvarmet gradvis inntil fullstendig oppløsning (60°C). 1,4 g (0,015 mol) methansulfonsyre ble tilsatt til løsningen som deretter ble oppvarmet til 75°C.
Etter en reaksjonstid på tre timer ble blandingen av-kjølt til omgivende temperatur og helt over i 250 ml av en 10%-ig natriumbicarbonatløsning under kraftig omrøring. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 250 ml methylenklorid, og de organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 400 ml vann. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat ble løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk. 68,7 g av det erholdte residuum ble kromatografert over silicagel (elueringsmiddel hexan:diethylether = (8:2). 41 g (0,115 mol) 2-(4-klorfenyl)-2-(2-methylpropyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester ble erholdt i et utbytte på 56,4%.
Sm.p. = 40°C.
M <d>° = +21'6° <c = 1%' chci3)
I.R. (Nujol) = 1770-1740 cm"<1> (utstrukket c = 0).
<1>H-NMR (200 MHz) (CDC1.J - TMS): & (ppm):
0,87 (d, 6H, J = 6,9 Hz); 1,67 (m, 1H, JCH_CH<=> 6,9 Hz);
1,86 (del AB av et ABX-system, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,74 (ABq, 2H, J = 6,0 Hz); 7,2-7,4 (AA'BB<1>, 4H, aromatiske protoner).
Eksempel 49
Fremstilling av 2-(l-brom-2-methylpropyl)-2-(4-klor-fenyl) -1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester.
En løsning av 8,06 g (0,05 mol) brom i 18 ml 1,2-diklorethan ble tilsatt i løpet av 1 time og 15 minutter til en løsning av 18,0 g (0,05 mol) 2-(4-klorfenyl)-2-(2-methylpropyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i 180 ml 1,2-diklorethan til hvilken 3,6 g (0,038 mol) methansulfonsyre på forhånd var blitt tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring i en inert atmosfære ved +15°C. Etter en time ved 15°C ble blandingen helt over i 400 ml av en 10%-ig natriumcarbonatløsning under kraftig om-røring, og ble ekstrahert med 2 x 25 0 ml methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med 2 x 400 ml vann og ble tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble 20,5 g residuum erholdt, som inne-holder de to diastereoisomerer av 2-(l-brom-2-methylpropyl)-2-(4-klorfenyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester, her angitt som 21 og 22, i forholdet 21:22 = 97:3 (forhold bestemt ved <1>H-NMR (300 MHz)-analyse og bekreftet ved HPLC-analyse.
Ved krystallisering fra 60 ml n-hexan ble diastereoisomer 21 erholdt (13,6 g; 0,031 mol); utbytte 62,5%) og ble funnet å være ren ved '''H-NMR-analyse (300 MHz) .
<1>H-NMR (300 MHz) (CDCl, - TMS).
Diastereoisomer 21 (RRS):
0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 1,70 (m,
<1H>' <J>CH-CH <=> 1' B <HZ>' <J>CH-CH3<=><6>'<6><HZ>' <J>CH-CH3<=> 6'9Hz)' 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,28 (d, lH, J = 1,8 Hz); 4,87 (ABq, 2H, J = 6,2 Hz); 7,3-7,5 (AA'BB<*>, 4H, aromatiske protoner) .
HPLC-analysen ble utført under følgende betingelser: Hewlett Packard instrument mod. 1090 med U.V.-detektor (mod. 1040 DAD) med variabel U.V.-bølgelengde.
Analytiske betingelser: Brownlee kolonne LABS RP 8 (5yl/) baller; 250 ml x 4,6 mm (indre diamter).
Løsningsmiddel A: bidestillert vann.
Løsningsmiddel B: methanol.
Strømningshastighet: 1,7 ml/min.
Prosent av løsningsmiddel B: 63%.
Kolonnetemperatur: 40°C.
Bølgelengde ( /\ ) : 230 nanometer.
Injeksjoner: 5 yt/l av en løsning inneholdende 0,5 mg/ml av produkt i methanol.
Retensjonstider: Diastereoisomer 21 = 11,71 minutter.
Diastereoisomer 22 = 12,85 minutter.
Eksempel 50
Fremstilling av 2(R)-hydroxy-3(R)- C2(S)-(4-klorfenyl)
-3-methylbutanoylJ -butandionsyre dimethylester.
En løsning av 1,6 g(8,2 mmol) sølvtetrafluorborat i 15 ml 1,2-diklorethan ble tilsatt i løpet av 20 minutter til en blanding av 3 g (6,9 mmol) 2-(l-brom-2-methylpropyl)-2-(4-klorfenyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester (diastereoisomer 21, 0,2 g vann og 18 ml 1,2-diklorethan ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i syv timer, ble avkjølt til 20°C og helt over i 50 ml vann. Blandingen ble filtrert på celitt og bunnfallet ble vasket med 3 0 ml diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing av det urene residuum (2,3 g) ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel hexan: diethylether =1:1) ga den rene diastereoisomer 2(R)-hydroxy-3 (R)-[ 2-(S) -(4-klorfenyl)-3-methylbutanoylJ-butandionsyre dimethylester K (1,95 g; 5,2 mmol; utbytte 75,9%). <1>H-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS) delta (ppm): 0,68 (d, 3H, J^.. = 6,9 Hz); 1,06 (d, 3H, J = 6,2 Hz); Uii—l-n,
2,33 (m, <1>H, <J>CH_CH <=><10>,<6> Hz, JCR_CH 3 = 6,9 Hz, JCH_CH 3 <= >6,2 Hz); 3,22 (d, lH, JCH_CH = 6,95 Hz); 3,24 (d, 1H, J =
10,6 Hz); 3,30 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,63 (dd, 1H, JCH_CH<=>
2,6 Hz); 5,36 (d, lH, JCH_CH = 2,6 Hz) 7,21-7,28 (AA<1>BB',
4H, aromatiske protoner).
Eksempel 51
Fremstilling av 2(R)-hydroxy-3(R)- [ 2 (S)-(4-klorfenyl)
-3-methylbutanoylJ-butandionsyre.
En blanding av 1 g (2,6 mmol) 2(R)-D(S)-(4-klor-fenyl) -3-methylbutanoylJ-butandionsyre dimethylester (diastereoisomer K),18,3 ml 1,2-dimethoxyethan og 18,3 ml konsentrert HC1 ble oppvarmet under omrøring til 70°C i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble helt over i 50 ml vann og ble ekstrahert med 2 x 50 ml diklormethan. Den organiske fase ble ekstrahert med 4 x 50 ml av en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormethan. Den kombinerte organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisering av residuet på 0,8 g ga ren 2(R)-hydroxy-3(R)- £l(S)-(4-klorfenyl)-3-methylbutanoyljf-butandionsyre (0,4 g) (diastereoisomer L).
Sm.p. = 173-175°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl, - TMS) delta (ppm):
Diastereoisomer L (RRS):
0,56 (d, 3H, J = 6,7 Hz); 0,94 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 2,20 (m, <1H>'<J>CH-CH3<=><6>'<7><HZ>'<J>CH-CH3<=><6>'<5><HZ>'<J>CH-CH <=><10>'<4><Hz>)' 3,16 (d, 1H, J = 10,4 Hz); 4,65 (d, 1H, JCH_CH = 2,1 Hz);
5,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,00-7,27 (AA^B1, 4H, aromatiske protoner).
H-NMR-analyse utført på den tilsvarende dimethylester, erholdt ved omsetning med diazomethan utviste bare nærvær av diastereoisomer K (RRS).
Eksempel 52
Fremstilling av (+)-2(S)-(4-klorfenyl)-3-methylbutan-syre.
En blanding av 0,9 g (2,3 mmol) diastereoisomer K,
16 ml 1,4-dioxan og 16 ml konsentrert HC1 ble oppvarmet under omrøring til 90°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 3 0 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml diklormethan. Den organiske fase ble ekstrahert med 5 x 10 ml av en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 5 x 10 ml diklormethan. Den kombinerte organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum.
Rensing av det urene residuum (0,25 g) ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel hexan:diethylether
= 80:20) ga 0,2 g ren 2(S)-(4-klorfenyl)-3-methylbutansyre.
£a] <20> = +38,6° (c = 1%, kloroform).
Eksempel 53
Fremstilling av 2-(1(S)-brom-2-methylpropyl)-2-(4-klorfenyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre.
En løsning av 10 g (23 mmol) av diastereoisomer 21 i
10 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter ved 20°C til en løsning av 2 g (50,6 mmol) natriumhydroxyd i 25 ml vann og 100 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 20°C i en time og løsningsmiddelet ble fjer-
net under redusert trykk. 100 ml vann ble tilsatt. Den således erholdte løsning ble surgjort med konsentrert HC1
til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 75 ml diethylether. Den organiske fase ble ekstrahert med 3 x 75 ml av en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 75 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter,
ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 2-(l(S)-brom-2-methylpropyl)-2-(4-klorfenyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (diastereoisomer 23 (7,2 g; 19,8 mmol; utbytte 86%).
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS) delta (ppm):
Diastereoisomer 23 (RRS):
0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,98 (d, 3H, J = 6,2 Hz); 1,58
(m' 1H' JCH-CH = !'8 Hz, JCH_CH3 = 6,6 Hz, J^.^ = 6,2
Hz); 4,37 (d, 1 H, J = 1,8 Hz); 4,86 (ABq, 2H, J = 6,2 Hz); 7,36-7,46 (AA'BB<1>, 4H, aromatiske protoner).
Nærvær av en diastereoisomer ble bekreftet ved HPLC-analyse utført på en prøve av den tilsvarende dimethylester (diastereoisomer 21) erholdt ved omsetning med diazomethan.
Eksempel 54
Fremstilling av 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid.
En blanding av 9,36 g (25 mmol) 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester, 25 ml diethylamin og 20 ml vann ble holdt under om-røring ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning ved romtemperatur og under redusert trykk. 50 ml diethylether ble tilsatt til residuet og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time og ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble filtrert og filtratet ble tørket under redusert trykk. 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid (11 g; 24 mmol; utbytte 96%).
Sm.p. = 108-112°C.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl, - TMS) delta (ppm): 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,11 (t, 12H, 3 = 1 Hz); 2,00 (q, 2H, J = 7 Hz);
2,79 (q, 8H, J = 7 Hz); 3,83 (s, 3H); 4,32 (2H, ABq,/ i 0 = 17,8, J = 8 Hz); 6,9-7,8 (6H, aromatiske protoner).
I.R. (Nujol): 1605, 1630 (utstrukket C = 0).
Eksempel 55
Fremstilling av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid.
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 3 og 4 i forholdet 3:4 = 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), 27,5 ml diethylamin og 20 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. 50 ml diethylether ble tilsatt til residuet. De uløselige bestand-deler ble filtrert fra, vasket med diethylether og tørket under redusert trykk. Den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre N,N,N<1>,N'-tetraethylamid 24 og 25 ble erholdt (6,75 g; 11 mmol; utbytte 88%) i forholdet 24: 25 = 9:1 (bestemt ved <1>H-NMR, 200 MHz).
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl, - TMS) delta (ppm):
Diastereoisomer 24 (RRS):
1,06 (t, 12H, 3=1 Hz); 1,69 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,76 (q, 8H, J = 8 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,55 (2H, ABq, A \ J = 35,1, J = 8 Hz); 4,54 (q, 2H, J = 7 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromatiske protoner) .
Eksempel 56
Fremstilling av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dinatriumsalt.
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester i forholdet 3:4 = 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), 1 g (25 mmol) natriumhydroxyd, 10 ml dimethoxyethan og 10 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med diethylether. Den vandige fase ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dinatriumsalt 26 og 27 (11,5 mmol; utbytte 92%) i forholdet 26:27 = 9:1 (bestemt ved <1>H-NMR 200 MHz).
Eksempel 57
Fremstilling av (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl) -propionsyre fra en diastereoisomer blanding av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7:8 = 93:7.
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7:8 = 93:7 (9,3 g;
18,45 mmol) og 110 ml av en vandig løsning fremstilt ved oppløsning av 26,1 g K2HP04 og 5,7 g KH2P04 i 384 ml vann ble oppvarmet under omrøring til 100°C i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 4,2), ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 100 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et residuum som basis av GLC-analyse utført på en prøve behandlet med diazomethan viste seg å utgjøre 2-(5-brom-6-
methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (4,33 g; 14,02 mmol; utbytte 76%) og 1 g utgangs-diastereoisomer 7.
Rensing ved kolonnekromatografi av det urene reak-sjonsprodukt (silicagel; elueringsmiddel hexan:diethylether =7:3) ga ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (4,22 g; 13,66 mmol; utbytte 74%) i 9 7% enantiomert overskudd.
Sm.p. = 168-170°C
£a]<2>° = +40,8° (c = 0,5%, kloroform).
HPLC-analyse utført som beskrevet i J. Pharm. Sei. 68, 112 (1979) utviste et enantiomert forhold S(+):R(-) = 98,5:1,5. Det enantiomere forhold ble bekreftet ved ^H-NMR-analyse utført i CDCl, under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsmiddel (europium(III) tris-iT3-(eptaf luorpropyl-hydroxymethylen)-d-kamforatj) på den tilsvarende methylester erholdt ved behandling av en prøve av syren med diazomethan.
Eksempel 58
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre 7 og 8 i forhold 7:8 = 93:7 (2,27 g;
4,5 mmol) og 31,5 ml av en vandig løsning fremstilt ved opp-løsning av 26,1 g K2HP04 og 5,7 g KH2P04 i 384 ml vann ble oppvarmet under omrøring til 100°C i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 4,2) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble erholdt (1,32 g; 4,2 mmol; utbytte 93%) i 97% enantiomet overskudd. Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 98,5:1,5 ble bekreftet ved HPLC og ved ^H-NMR-analyse utført som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 59
Fremstilling av ren 2-(1(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (diastereoisomer 7).
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7(RRS):8RRR) = 94:6,
(134,42 g; 0,266 mol) og 1726 ml av en vandig løsning fremstilt ved oppløsning av 174 g K2HP04 og 38 g KH2P04 i 2000 ml vann ble oppvarmet under omrøring til 90 C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (sur pH), ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 150 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et residuum som ble tørket under vakuum ved 80°C i 12 timer.
En løsning av 1 ml methansulfonsyre i 2000 ml methanol ble tilsatt til det således erholdte residuum på 118 g. Løs-ningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i to timer, ble avkjølt til romtemperatur, og ble nøytralisert med natriumbicarbonat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og 1000 ml vann ble tilsatt til residuet. Løsningen ble ekstrahert med 2 x 500 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel hexan: diethylether = 8:2) ga ren 2-(1(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 3 (56 g; 0,105 mol).
En løsning av 5,32 g (0,133 mol) natriumhydroxyd i
70 ml vann ble dråpevis tilsatt i løpet av en time og under omrøring til en løsning av 35,4 g (0,0665 mol) av diastereoisomer 3 i 250 ml methanol ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 20°C i to timer, hvoretter methanolen ble fjernet under redusert trykk idet det opprinnelige volum på løsningen ble opprettholdt ved tilsetning av vann. Den således vandige løsning ble ekstrahert med diklormethan, ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 100 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum.
Krystallisering av residuet fra diklormethan ga den rene 2-(1(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (diastereoisomer 7). Sm.p. = 184-186°C £<*7 20 = 39,73° (c = 1%, aceton).
1
H-NMR (200 MHz, esadeuteroaceton-TMS) delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,66 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,95 (2H, ABq, 6 0 = 34,67 Hz, J = 6,5 Hz); 7,46-8,18 (m, 5H, aromatiske protoner).
Eksempel 60
Fremstilling av (+)-2(S)-£4-(2-methylpropyl)-fenyl]-propionsyre.
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-#- (2-methylpropyl) -fenylj-l, 3-dioxolan-4 (R) , 5 (R) - dicarboxylsyre 13 og 14 i forholdet 13:14 = 87:13 (3,29 g; 8,2 mmol) ble tilsatt til 49 ml av en vandig løsning av 4,26 g K2HP04 og 0,93 g KH2P04. <L>øsningen (pH 6) ble oppvarmet til omrøring til 100 C i 68 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 5,5), ble fortynnet med 100 ml vann, ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 40 ml diethylether. Den organiske fase ble deretter ekstrahert med 6 x 40 ml av en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat. De kombinerte vandige ekstrakter ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ble ekstrahert med 3 x 50 ml diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel hexan:diethylether = 8:2) ga den rene 2-£l- (2-methylpropyl)-fenylj-propionsyre (0,28 g) . Co<l^ ° = +47,9° (c = 1%, ethanol 95%).
Eksempel 61
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-T4-(2-methylpropyl)-fenylj-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre 13 og 14 i forholdet 13:14 = 87:13 (3,29 g; 8,2 mmol) ble tilsatt til 115 ml av en vandig løsning av 16,4 g KH2P04 og 0,82 g NaOH. Løsningen (pH 5) ble oppvarmet under omrøring til 100°C i 90 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur
(pH 3,5) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 60.
0,66 g ren 2-£4-(2-methylpropyl)-fenylj-propionsyre
ble erholdt.
£^] q° = +48,8° (c = 1%, ethanol 95%).
Eksempel 62
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7:8 = 94:6 (2,52 g; 5 mmol) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 1,4 g NaOH. Løsningen (pH 6) ble oppvarmet til 90°C i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 6,0) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (1,3 g; 4,2 mmol; utbytte 84%) ble erholdt i 90% enantiomert overskudd.
Sm.p. = 168-170°C
^AJd° 37'85° (c = 0,5%, kloroform).
Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 95:5 ble bekreftet ved HPLC og ved "^H-NMR-analyse utført som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 63
Den rene diastereoisomer 2-(1(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre 7 (2,52 g; 5 mmol) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 1,4 g NaOH. Løsningen (pH 6) ble oppvarmet til 90°C i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 5,9) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (1,02 g; 3,3 mmol; utbytte 66%) ble erholdt i 98% enantiomert overskudd.
Sm.p. = 168-170°C
0^ 1 d° +40'74° <c = °'5%' kloroform).
Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 99:1 ble bekreftet ved HPLC og ved """H-NMR utført som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 64
Sammenligningseksempel ved pH høyere enn 7.
2,52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7 (RRS) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 2,5 g NaOH. Løsningen (pH 7,2) ble oppvarmet til 9 0°C i 50 timer. Reaksjonsblandignen ble avkjølt til romtemperatur (pH 7,0) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (0,88 g; 2,85 mmol; utbytte 57%) ble erholdt i 78% enantiomert overskudd .
Sm.p. = 166-168°C
EøQ <20> +32,58° (c = 0,5%, kloroform).
Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 89:11 ble bekreftet ved HPLC og ved 1H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 65
Sammenligningseksempel ved pH høyere enn 7,5.
2,52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7 (RRS) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 3 g NaOH. Løsningen (pH 7,65) ble oppvarmet til 90°C i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 7,5) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57.
Ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (1,03 g; 3,33 mmol; utbytte 67%) ble erholdt i 74% enantiomert overskudd.
Sm.p. = 164-168°C
/ToU d° = +31,20° (c = 0,5%, kloroform).
Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 87:13 ble bekreftet ved HPLC og ved ^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 66
En blanding av de to diastereoisomerer 7 (RRS) og 8 (RRR) i forholdet 7:8 = 94:6 (2,52 g; 5 mmol) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 0,5 g NaOH. Løsningen (pH 5,1) ble oppvarmet til 90°C i 52 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 4,2) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57.
Optisk ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (1,27 g; 4,11 mmol; utbytte 82%) ble erholdt. Sm.p. = 167-169°C
C* Å] 20 = +42,2° (c = 0,5%, kloroform).
Den optiske renhet ble bekreftet ved HPLC og ved
■""H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 67
2,52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7 (RRS) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 0,5 g NaOH. Løsningen (pH 5,15) ble oppvarmet til 90 °C i 52 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 4,2) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Optisk ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble erholdt (1,30 g; 4,20 mmol; utbytte 84%).
Sm.p. = 168-170°C
C°LJn° +42,2° (c = 0,5% kloroform).
1
Den optiske renhet ble bekreftet ved HPLC og ved H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 6 8
2,52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7 (RRS) ble tilsatt til 35 ml av en vandig løsning fremstilt ved opp-løsning av 26,1 g KH2P04. og 5,7 KH2P04 i 384 ml vann. Løs-ningen ble oppvarmet til 100°C i 45 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 4,1) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Optisk ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (1,3 g; 4,2 mmol;
utbytte 84%) ble erholdt.
Sm.p. = 168-170°
/ joL] n° = +42,23° (c = 0,5%, kloroform).
Den optiske renhet ble bekreftet ved HPLC og ved 1H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 69
En blanding av de to diastereoisomerer 7 (RRS) og 8 (RRR) i forholdet 7:8 = 93:7 (2,52 g; 5 mmol) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04. Løsningen (pH 4,2) ble oppvarmet til 90°C i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 3,2) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (0,65 g; 2,10 mmol; utbytte 42%) ble erholdt i 94% enantiomert overskudd.
Sm.p. = 164-165°C
/J^C]<20> = +40,08° (c = 0,5%, kloroform).
Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 97:3 ble bekreftet ved HPLC og ved "^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 70
En løsning av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2- (5-brom-methoxy-2-nafthyl) -1 , 3-dioxolan-4 (R) , 5(R)-dicarboxylsyre N,N,N<*>,N<1->tetraethylamid 24 (RRS) og 25 (RRR) i forholdet 24:25 = 9:1 (2,93 g; 5 mmol) i 70 ml vann ble oppvarmet til 90°C i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romtemperatur (pH 5,6) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (0,58 g) ble erholdt i 98% enantiomert overskudd.
Sm.p. = 164-165°C
LcQ 2<0> = +41,74° (c = 0,5%, kloroform).
Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 99:1 ble bekreftet ved HPLC og ved ^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 71
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl) -2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid 24 (RRS) og 25 (RRR) i forholdet 24:25 = 9:1 (2,93 g; 5 mmol) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 0,5 g NaOH. Løsningen (pH 5,7) ble oppvarmet til 90°C i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 4,2) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. 0,54 g ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble erholdt i 98% enantiomert overskudd.
Sm.p. = 166-168°C
C<^ S] d° = +41,86° (c = 0,5%, kloroform).
Det enantiomere forhold S(+):R(-) = 99:1 ble bekreftet ved HPLC og ved <1>H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 72
2,52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7(RRS) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 0,5 g NaOH. Løsningen (pH 5,15) ble oppvarmet til 50°C i 52 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og opparbeidet som beskrevet i eksempel 57.
Optisk ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre (0,63 g, 1,25 mmol; utbytte 25%) ble erholdt. Sm.p.=168-170°C
[a]D<20>=+42,18° (c=0,5%, kloroform).
Eksempel 73
2,52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7(RRS) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning av 10 g KH2P04 og 0,5 g NaOH. Løsningen (pH 5,15) ble oppvarmet til 70°C i 52 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og opparbeidet som beskrevet i eksempel 57.
Optisk ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre (1,41 g, 2,8 mmol; utbytte 56%) ble erholdt. Sm.p.=168-170°C
[a]D<20>=+42,2° (c=0,5%, kloroform)
Eksempel 74
2, 52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7(RRS) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning inneholdende 0,5 g NaOH. Løsningen ble brakt til pH 5,2 ved tilsetning av eddiksyre og ble deretter oppvarmet til 100°C i 52 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57.
Optisk ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre (1,24 g, 4 mmol; utbytte 80%) ble erholdt.
Sm.p.=168-170°C.
[a]D2<0>=+42° (c=0,5%, kloroform)
Eksempel 75
2,52 g (5 mmol) av den rene diastereoisomer 7(RRS) ble tilsatt til 70 ml av en vandig løsning inneholdende 0,5 g NaOH. Løsningen ble brakt til pH 5,25 ved tilsetning av si-tronsyre og ble deretter oppvarmet til 90°C i 52 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57. Optisk ren (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre (1,31 g, 4,25 mmol; utbytte 85%) ble erholdt.
Sm.p.=168-170°C.
[a]D<20>=+42° (c=0,5%, kloroform)
Eksempel 76
En blanding av de to diastereoisomerer 3 og 4 av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dikarboksylsyredimethylester i forholdet 3:4 = 9:1 (1 g; 1,87 mmol), 0,84 g (3,75 mmol) sinkbromid og 12 ml 1,2-dikloretan ble oppvarmet til tilbakeløpskokning (83°C), under omrøring og under nitrogen i 66 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og
5 ml vann ble tilsatt. Fasen ble fraskilt og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum under dannelse av (0,9 g) av et residum som etter kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel: diklor-metan) gav en blanding av to diastereoisomerer av 2-brom-3-[2-(6-methoxy-2-naftyl)propanoyl]-butaneddiksyredimethylester M og N (0,7 g, 1,31 mmol, utbytte 70%) i forholdet M:N = 63,35. <X>H-MNR (CDCI3-TMS), 6, (ppm-):
Diastereoisomer M (RRS):
1,62 (d, 3H, J=8 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,95 (q, 1H, J=8 Hz); 3,44 (d, 1H, J=2,47 Hz); 5,37 (d, 1H, J=2,47 Hz); 7,1-7,8 (5H, aromatiske protoner). Diastereoisomer N (RRR): 1,66 (d, 3H, J=8 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,97 (q, 1H, J=8 Hz), 3,48 (d, 1H, J=2,47 Hz); 5,45 (d,
1H, J=2,47 Hz); 7,1-7,8 (5H, aromatiske protoner).
Eksempel 77
Fremstilling av forbindelsen 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naftyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboksylsyre-di-n-butylester.
2-(6-methoxy-2-naftyl)-propan-l-on (15 g; 0,07 mol), L(+)vinsyre-di-n-butylester (40 g), og 150 g n-butanol ble gradvis oppvarmet til fullstendig oppløsning.
0,1 g (0,01 mol) svovelsyre ble deretter tilsatt, og den erholdte løsning ble oppvarmet til 70°C i 2 timer; mens løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum. Reaksjonsblandingen ble langsomt tilsatt til en 500 ml 10% løsning av Na2C03. Den ble ekstrahert med methylenklorid og de organiske ekstrakter ble gjentakende vasket med vann.
Den organiske fase ble tørket på Na2S04 og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under dannelse av det ønskede produkt (22,9 g; 0,05 mol; utbytte 71%).
Eksempel 78
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av forbindelsen 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5 (R)-dikarboksylsyre-di-n-butylester.
Til en løsning av 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naftyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboksylsyre-di-n-butylester.
(4,58 g; 0,01 mol) i 70 ml CC14 holdt ved 0°C under inertatmosfære ble en løsning av (3,2 g; 0,02 mol) brom i 7 ml CC14 avkjølt til 0°C dråpevis tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble holdt ved 0°C i to timer og ble deretter helt ved en kraftig omrøring over i 250 ml av en 10% vandig løsning av Na2C03 og ble ekstrahert med CH2C12 .
De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket på Na2S04 og løs-ningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet (5,73 g, 0,0093 mol; utbytte 93%) bestod av en blanding av to diaste-
reoisomerer identifisert med 28 og 29.
Forholdet mellom diastereoisomerene 28:29 bestemt ved HPLC og ^-NMR, er 95:5.
Eksempel 79
Fremstilling av 2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propanoyl]-butaneddiksyre-di-n-butylester.
Til en løsning av 2,76 g (0,006 mol; forhold diastereoisomer 28 til diastereoisomer 29=95:5 bestemt ved HPLC) 2-(1-brom-ethyl )-2(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5 (R) - dikarboksylsyre-di-n-butylester i 20 ml 1,2-dikloretan holdt under omrøring ved -15°C under inertatmosfære, ble tilsatt (1,17 g; 0,006 mol) sølvtetrafluorborat. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -15°C i 2 timer, og fikk deretter romtemperatur i løpet av 1 time og ble filtrert. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket på Na2S04 og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Det ønskede produkt ble erholdt (2,6 g; 0,0047 mol; utbytte 94%) som en blanding av to diastereoisomerer angitt som P og Q i et forhold P:Q = 95:5 bestemt ved ^-NMR, 200 MHz.
Eksempel 80
Fremstilling av S(+)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre.
En blanding av: (0,22 g; 0,4 mmol)
-1,2-dimethoxy-etan (3 ml) -2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propanoyl]-butandionsyre-di-n-butylester (diastereoisomerer P og Q i et forhold P:Q = 95:5) og (3 ml) konsentrert HC1 ble holdt ved 95°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann og ekstrahert med 10% natriumbikarbonat.
Det basiske vandige ekstrakt ble surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert med CH2C12.
Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket på Na2S04 og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk.
Den rene S(+)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre ble erholdt (0,11 g, 0,36 mmol, utbytte 90%)
[a]578<20>=+41,85° (c=0,5% i CHC13).
Eksempel 81
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-jod-ethyl )-2-(6-methoxy-2-naftyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dikar-boksylsyredimethylester 15 og 16, i forhold 15:16=60:40 (4,12 g; 8,2 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel i 39, ble tilsatt til en vanlig løsning av 50 ml KH2P04 (lg; 7,3 mmol) og K2HP04 (4,3 g; 24,7 mmol).
Løsningen ble oppvarmet til 100°C i 20 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57.
Ren 2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre ble erholdt (1,13 g; utbytte 60%) med et enantiomerisk forhold S(+):R(-)=90:10.
Eksempel 82
Fremstilling av 2-( 6- methoxy- 2- naftyl) propionsvre fra 2-( l- klorethyl)- 2-( 6- methoxy- 2- naftvl)- 1. 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dikarboksvlsvre
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(l-klorethyl)-2-(6-methoxy-2-naftyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dikarboksylsyre i et forhold 60:40 (24 mmol) og 168 ml av en vandig løsning av (14,6 g) K2HP04 og (3,19 g) KH2P04, med pH 6,6 ble oppvarmet under omrøring til 98°C i 110 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (pH 5,7) og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 57.
Ren 2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionsyre ble erholdt i 48% optisk renhet.
[a]D2<0>=31,6° (c=l%, kloroform)
Det enantiomere forhold S(+):R(-)=74:26 ble bekreftet ved HPLC og ved <1>H-NMR-analyse.

Claims (6)

1. Enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer med formel hvor Ar betegner 6-methoxy-2-naftyl, 5-brom-6-methoxy-2-naftyl, 5-brom-6-hydroxy-2-naftyl, 5-klor-6-methoxy-2-naftyl, 4-klorfenyl, 4-(2-methylpropyl)fenyl; og R betegner methyl, isopropyl, KARAKTERISERT VED at et ketal av formelen hvori: Ar og R er som ovenfor angitt, Rx og R2, som kan være lik eller forskjellig, betegner en OH, 0"Na<+>, 0R3 eller N(R4)2 gruppe hvori R3 er C^-C^ alkyl, R4 betegner C1- C4 alkyl og C-atomene indikert med en stjerne har begge (R) eller (S) konfigurasjon, halogeneres i alfa-stilling til ketal-gruppen med et akiralt halogeneringsmiddel ved en temperatur mellom -30°C og +60°C i et inert organisk løsningsmiddel, under dannelse av en epimerblanding av alfa-halogenketaler av formel (A) hvor Ar, R, ^ og R2 er som ovenfor definert og X er Cl, Br eller I, hvilken blanding hovedsakelig eller i overveiende grad består av en av de to enantiomerisk rene isomerer, og at angitte halogen-ketalblanding omleires til en enantiomerblan-ding av alfa-arylalkansyrer i et enkelttrinn i et vannholdig medium med pH 4-6, ved en temperatur mellom 20°C og 100°C, under dannelse av de tilsvarende alfa-arylalkansyrer med et enantiomerforhold høyere enn det epimere forhold av utgangs-alfa-halogenketalene, eller i to-trinn ved behandling av angitte halogen-ketalblanding ved en temperatur på -15° til +90°C i nærvær av en Lewis-syre eller i en glycol i nærvær av kaliumacetat, under dannelse av en forbindelse av generell formel hvori Ar, Rlr R2 er som ovenfor definert; R6 er OH, Br, som deretter underkastes hydrolyse fra romtemperatur til 95°C, under således dannelse av alfa-arylalkansyrer med et enantiomerforhold lik det epimere forhold av utgangsalfa-halogenketalene.
2. Enantioselektiv fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT VED at angitte akirale halogeneringsmiddel er valgt fra gruppen bestående brom, kvaternære ammoniumperhalo-genider og jodklorid.
3. Enantioselektiv fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT VED at halogeneringstrinnet utføres med brom ved en temperatur mellom -40°C og +60°C i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av karbontetraklorid, methylenklorid, 1, 2-dikloretan, karbondisulfid, 1,1,2,2-tetrakloretan, klorbenzen, benzen, toluen, ethylenglycoldimethyleter, acetontril, cyklohexan, ortodiklorbenzen, sulfolan, ethylacetat, para-diklorbenzen, eddiksyre, hexafluorbenzen.
4. Enantioselektiv fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT VED at omleiringen av den epimere blanding av a-halogen-ketaler utføres i ett enkelt trinn, i et vannholdig medium under sure betingelser, ved en temperatur mellom 20 og 100°C, under dannelse av de tilsvarende a-arylalkansyrer med et enantiomert forhold høyere enn det epimere forhold av a-halogen-utgangsketalene.
5. Enantioselektiv fremgangsmåte ifølge krav 4, KARAKTERISERT VED at omleiringen utføres ved en pH mellom 4 og
6. 6. Enantioselektiv fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT VED at omleiringen av den diastereoisomere blanding av a-halogen-ketaler utføres i to trinn, ved behandling av blandingen i et organisk medium fritt for alkoholer og glycoler.
NO851349A 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer NO169385C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO913682A NO178335C (no) 1984-04-06 1991-09-19 Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851349L NO851349L (no) 1985-10-07
NO169385B true NO169385B (no) 1992-03-09
NO169385C NO169385C (no) 1992-06-17

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851350A NO170685C (no) 1984-04-06 1985-04-02 Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler
NO851349A NO169385C (no) 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851350A NO170685C (no) 1984-04-06 1985-04-02 Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4734507A (no)
EP (2) EP0158913B1 (no)
JP (7) JPH0784457B2 (no)
KR (2) KR920010927B1 (no)
AT (2) ATE39691T1 (no)
AU (2) AU577362B2 (no)
CA (3) CA1281029C (no)
DE (2) DE3563848D1 (no)
DK (2) DK166876B1 (no)
ES (5) ES8701748A1 (no)
FI (2) FI91528C (no)
GR (2) GR850846B (no)
HU (2) HU197711B (no)
IE (2) IE58258B1 (no)
MX (1) MX169453B (no)
NO (2) NO170685C (no)
PT (2) PT80244B (no)
YU (2) YU43942B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
KR920700613A (ko) * 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
JP4969002B2 (ja) 1999-06-08 2012-07-04 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン ｒＡＡＶ形質導入を増加するための化合物および方法
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
CA2520028A1 (en) 2003-03-31 2004-10-21 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
US11684679B2 (en) 2016-03-07 2023-06-27 University Of Iowa Research Foundation AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (no) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
EP0034781B1 (de) * 1980-02-21 1984-02-01 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
IE850880L (en) 1985-10-06
DK166272C (da) 1993-10-25
HU197711B (en) 1989-05-29
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
FI851318L (fi) 1985-10-07
CA1282410C (en) 1991-04-02
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
FI91393B (fi) 1994-03-15
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
DK149785A (da) 1985-10-07
PT80243A (en) 1985-05-01
FI91528B (fi) 1994-03-31
DK149885D0 (da) 1985-04-02
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
PT80244B (en) 1987-04-23
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
DK166876B1 (da) 1993-07-26
NO851350L (no) 1985-10-07
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
NO169385C (no) 1992-06-17
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
AU575927B2 (en) 1988-08-11
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
KR850007594A (ko) 1985-12-07
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
KR850008484A (ko) 1985-12-18
DK166272B (da) 1993-03-29
US4697036A (en) 1987-09-29
ES542640A0 (es) 1988-05-01
US4734507A (en) 1988-03-29
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
AU4084285A (en) 1985-10-10
HUT37931A (en) 1986-03-28
FI851317L (fi) 1985-10-07
HU198439B (en) 1989-10-30
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
IE850879L (en) 1985-10-06
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
US4888433A (en) 1989-12-19
IE58032B1 (en) 1993-06-16
PT80244A (en) 1985-05-01
AU4084085A (en) 1985-10-10
CA1281029C (en) 1991-03-05
YU43686B (en) 1989-10-31
FI91528C (fi) 1994-07-11
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
NO170685B (no) 1992-08-10
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
IE58258B1 (en) 1993-08-25
NO170685C (no) 1992-11-18
DK149785D0 (da) 1985-04-02
US4855464A (en) 1989-08-08
ES557037A0 (es) 1987-08-01
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
NO851349L (no) 1985-10-07
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
HUT40598A (en) 1987-01-28
GR850847B (no) 1985-11-25
YU43942B (en) 1989-12-31
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
MX169453B (es) 1993-07-06
ES542641A0 (es) 1986-12-16
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
ES551476A0 (es) 1987-05-01
CA1320495C (en) 1993-07-20
PT80243B (en) 1987-04-28
YU57985A (en) 1987-12-31
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
GR850846B (no) 1985-11-25
FI91393C (fi) 1994-06-27
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
AU577362B2 (en) 1988-09-22
DK149885A (da) 1985-10-07
YU57085A (en) 1987-12-31
ES554936A0 (es) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169385B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer
US5004832A (en) Preparing alpha-arylalkanoic acids
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive
JP2538540B2 (ja) 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法
EP0272644B1 (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
CA1318917C (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and novel intermediates thereof
US5274186A (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
SU1598863A3 (ru) Способ получени оптически активных @ -арилалкановых кислот
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92823C (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
DD234423A5 (de) Enantioselektives verfahren zur herstellung optischer aktiver - arylalkansaeure

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2001