FI91393B - Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91393B
FI91393B FI851317A FI851317A FI91393B FI 91393 B FI91393 B FI 91393B FI 851317 A FI851317 A FI 851317A FI 851317 A FI851317 A FI 851317A FI 91393 B FI91393 B FI 91393B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
naphthyl
methoxy
ratio
bromo
Prior art date
Application number
FI851317A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91393C (fi
FI851317A0 (fi
FI851317L (fi
Inventor
Claudio Giordano
Fulvio Uggeri
Graziano Castaldi
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI851317A0 publication Critical patent/FI851317A0/fi
Publication of FI851317L publication Critical patent/FI851317L/fi
Priority to FI911746A priority Critical patent/FI92823C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91393B publication Critical patent/FI91393B/fi
Publication of FI91393C publication Critical patent/FI91393C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

91393
Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikairboksyylihappojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää optisesti aktiivis-5 ten α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
R
Ar - CH - COOH (I) 10 jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli, 5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli, 5-kloori-6-metoksi- 2-naftyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-(2-metyylipropyyli)fe-nyyli ja R on metyyli tai isopropyyli.
Keksinnön mukainen menetelmä on enantioselektiivi-15 nen optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyylihappo- jen kokonaissynteesi, jossa on kaksi pääasiallista vaihetta: uusien kiraalisten (optisesti aktiivisten) ketaalien stereoselektiivinen halogenointi ja näin saatujen yhdisteiden stereoselektiivinen toisiintuminen. a-aryylialkaa-20 nikarboksyylihapot muodostavat hyvin suuren joukon yhdis teitä, joista monilla on viime vuosina ollut huomattava kaupallinen merkitys tulehdusta ehkäisevinä ja kipua lievittävinä lääkkeinä. Näihin kuuluvat 2-(4-isobutyylifenyy-li)propionihappo, joka tunnetaan Ibuprofenin nimellä, 25 2-(3-fenoksifenyyli )propionihappo, Joka tunnetaan Fenopro- fenin nimellä, 2-(2-fluori-4-difenyyli)propionihappo, joka tunnetaan Flurbiprofenin nimellä, 2-[4-(2-tienyylikarbo-nyyli)fenyyli]propionihappo, joka tunnetaan Suprofenin nimellä, 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka 30 (S)-isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellä, ym.
Toinen ryhmä aryylialkaanikarboksyylihappoja on tunnettu välituotteina pyretroidi-insektisidien valmistuksessa. Näihin kuuluvat 2-(4-kloorifenyyli)-3-metyyli-voihappo ja 2-(4-difluorimetoksifenyyli)-3-metyylivoihap-35 po.
2
Joukko α-aryylialkaanikarboksyylihappoja on optisesti aktiivisten isomeerien seoksena.
Usein selvästi suurempi biologinen aktiivisuus liittyy toiseen enantiomeeriin, joka on siten tärkeämpi 5 kuin toinen teolliselta kannalta.
Erityisen tärkeä esimerkki on 2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappo, jonka (S)-isomeerillä (Naproxenilla) on farmakologisia ominaisuuksia, jotka ovat ratkaisevasti parempia kuin (R)-isomeerillä ja niiden raseemisella seok-10 sella, joten käytännössä vain (S)-isomeerillä on käyttöä farmaseuttisena lääkkeenä.
α-aryylialkaanikarboksyylihappoj en syntetisoinnissa käytetyistä menetelmistä, joita viime aikoina on ilmestynyt kirjallisuudessa, mielenkiintoisimpia ovat ne, joissa 15 käytetään aryylialkyyliketaalien toisiintumista, joissa funktionaalinen ryhmä on ketaalirenkaan happiatomeihin nähden α-asemassa olevassa alkyylissä. Näihin kuuluvat menetelmät, joita on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), 35305 (Blashim), 48136 (Sagami), 64394 (Syn-20 tex), 89711 (Blashim) ja 101124 (Zambon) ja IT-patenttiha-kemuksissa 21841 (Blashim ja CNR), 22760 A (82 (Zambon) ja julkaisussa J. Chem. Soc., Perkin I, 11 (1982) s. 2575.
Kaikissa näissä menetelmissä tuloksena on kahden optisesti aktiivisen isomeerin raseeminen seos.
25 Optisesti aktiivisia a-aryylialkaanikarboksyylihap- poja voidaan valmistaa erottamalla haluttu enantiomeeri raseemisesta seoksesta, joka on saatu käyttämällä edellä mainittuja menetelmiä (esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivisia emäksiä) tai soveltamalla jotakin mainittua 30 toisiintumisreaktiota optisesti aktiivisiin ketaaleihin, joita on aiemmin valmistettu ja eristetty kuten esim. EP-hakemus julkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) on kuvattu.
Kuitenkin näissä EP-hakemusjulkaisuissa kuvatut 35 menetelmät optisesti aktiivisten ketaalien valmistamiseksi 91393 3 ovat melko työläitä ja kalliita ja niihin liittyy välituotteiden valmistus pitkälle kehitetyillä menetelmillä, joiden saannot ovat pieniä, eivätkä ne sovellu teolliseen valmistukseen.
5 α-aryylialkaanikarboksyylihappojen isomeerien erot tamisella raseemisesta seoksesta konventionaalisilla menetelmillä, eli käyttämällä optisesti aktiivisia emäksiä, on haittansa, jotka ovat yhteisiä kaikille näille menetelmille: materiaalien kalleus, työvoima ja laitteisto, joka 10 tarvitaan ei-halutun optisen isomeerin poistamiseksi ja rasemoimiseksi.
Sen tähden stereoselektiivinen menetelmä suoraan halutun isomeerin valmistamiseksi on tärkeä. Sellaisella menetelmällä vältetään myöhempi d- ja 1-isomeerien erot-15 taminen käyttämällä optisesti aktiivisia emäksiä kuten kinkonidiiniä, brusiinia, alfafenyylietyyliamiinia, N-me-tyyliglukamiinia ym.
Erotusvaiheiden poistamisen tuloksena on huomattavia säästöjä sekä materiaalikustannuksissa että työvoi-20 massa ja laitteistossa. Säästöt voivat olla erityisen merkittäviä sellaisilla yhdisteillä, jotka on hyväksytty farmaseuttiseen käyttöön oleellisesti puhtaana optisesti aktiivisena isomeerinä kuten S(+)- 2-(6-metoksi-2-naftyyli ) pr opionihappo (Naproxen) tai sen prekursori, joka voi-25 daan helposti muuttaa täksi hapoksi.
Selvyyden vuoksi seuraavassa luetellaan eräiden sellaisten termien merkitykset, joita käytetään tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa: "Kiraalinen" tarkoittaa kemiallista rakennetta, 30 jossa on ainakin yksi asymmetrinen keskus. Asymmetrisen hiiliatomin konfiguraatio määritellään "R":ksi tai ”Sn:ksi Cahn-Ingold Prelogin menetelmän mukaisesti.
"Enantiomeeri" tai "enantiomorfi" tarkoittaa molekyyliä, jota ei voi asettaa päällekkäin vastaavan peiliku-35 vansa kanssa. Tarvittava ehto molekyylin optiselle aktii- 4 visuudelle (eli sen enantiomeerisyydelle) on, että tällaista molekyyliä ei voi asettaa päällekkäin peilikuvansa kanssa. Tällainen ilmiö esiintyy tavallisesti orgaanisessa kemiassa, kun hiiliatomi on kiinnittynyt neljään eri-5 laiseen atomiin tai kemialliseen ryhmään. "Enantiomeeriä” ja "optista isomeeriä" käytetään usein rinnakkaisina tässä yhteydessä.
"Enantiomeeriylimäärä” tarkoittaa määritelmää; so. vallitsevan enantiomeerin prosentuaalinen osuus, josta 10 toisen enantiomeerin prosentuaalinen osuus on vähennetty. Siten seoksella, jossa on 95 % (+)-isomeeriä ja 5 % (-)-isomeeriä, olisi 90 %:n enantiomeeriylimäärä.
"Optinen saanto" tai "optinen puhtaus" voidaan ilmaista enantiomeeriylimääränä. Kuitenkin tarkasti ottaen 15 se tarkoittaa seokselle mitattua rotaatiota, joka voi osoittaa tai olla osoittamatta enantiomeerien suhdetta. Näitä kahta termiä käytetään tässä hakemuksessa vaihtoehtoisina.
"Optisesti aktiivinen" tarkoittaa systeemiä tai 20 yhdistettä, joka kääntää polaroidun valon tasoa.
"Epimeerit" ovat kaksi diastereoisomeeriä, joilla on eri konfiguraatio vain yhdessä kiraalisessa keskuksessa.
"Diastereoisomeerit" ovat stereoisomeerejä, jotka 25 eivät ole toistensa peilikuvia: niillä on sama konfiguraatio ainakin yhdessä asymmetrisessä keskuksessa ja samanaikaisesti eri konfiguraatio ainakin yhdessä asymmetrisessä keskuksessa.
"Diastereotrooppinen” tarkoittaa tapausta, jossa 30 kaksi atomia tai ryhmää molekyylissä esim. CX2WY ovat sellaisessa asemassa, että korvaamalla ne ryhmällä Z saadaan diastereoisomeerit.
"Stereoselektiivinen synteesi" tarkoittaa mitä tahansa reaktiota, jossa muodostuu pelkästään tai pääasial-35 lisesti yhtä stereoisomeeriä lukuisista stereoisomeereis-tä.
91393 5 "Enantioselektiivinen synteesi" tarkoittaa mitä tahansa reaktiota, jossa muodostuu pelkästään tai pääasiallisesti vain toista kahdesta enantiomeeristä.
"Rasemisointi" tarkoittaa molekyylien muuttamista 5 yhdestä enantiomeeristä kummankin enantiomeerin raseemi-seksi seokseksi.
Tämän keksinnön kohteena on uusi enantioselektiivinen menetelmä edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten a-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, ja tälle 10 menetelmälle on tunnusomaista, että ketaali, jolla on kaava (A) 15 ”7 c7-2 (a) °\
A Γ—:-C -CH - H
x 20 jossa X on vety, Ar ja R ovat edellä määritellyt ja Rx ja R2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät ryhmää OH, 0_Na*, 0R3 tai N(R4)2, joissa R3 on C^-alkyyli, R4 on Cj.4-alkyyli ja tähdellä merkityillä C-atomeilla on kum-25 mailakin (R)- tai (S)-konfiguraatio, halogenoidaan stereo-selektii vises ti ketaaliryhmään nähden α-asemastaan akiraa-lisella halogenointiaineella -30 eC:n ja +60 *C:n välillä olevassa lämpötilassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan epimeeriseos α-halogeeniketaaleja, joilla 30 on kaava (A), jossa Ar, R, Rx ja R2 ovat edellä määritellyt ja X on Cl, Br tai I, joka seos on RRS-epimeerin suhteen rikastunut, kun lähtöaineena käytetään halogenoimatonta RR-ketaalia, ja SSR-epimeerin suhteen rikastunut, kun lähtöaineena käytetään halogenoimatonta SS-ketaalia, ja saatu 35 halogeeniketaalien seos muutetaan a-aryylialkaanikarbok- 6 syylihappojen enantiomeerien seokseksi joko käsittelyllä vesipitoisessa väliaineessa pH-alueella 4-6 huoneenlämpötilan ja 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantio-5 meerisuhde on suurempi kuin a-halogeeniketaalivälituotteen epimeerisuhde, tai kaksivaiheisella menetelmällä, jossa mainittua halogeeniketaaliseosta käsitellään -15 °C:n ja +90 °C:n välillä olevassa lämpötilassa Lewis-hapon läsnä ollessa tai glykolissa kaliumasetaatin läsnä ollessa, jolio loin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava R COR,
I I
Ar - CH - COO - CH - CH - R6 (C) cor2 15 jossa Ar, Rj ja R2 ovat edellä määritellyt ja R6 on OH tai Br, ja tämä yhdiste hydrolysoidaan huoneen lämpötilan ja 95 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeerisuhde 20 on sama kuin α-halogeeniketaalivälituotteiden epimeerisuh-de.
Kaavan A mukaiset ketaalit ovat uusia yhdisteitä. Koska niiden tähdellä merkityt hiiliatomit ovat yhtaikaa (R)- tai (S)-konfiguraatiossa, ne ovat optisesti aktiivi-25 siä. Kaavan A mukaisilla ketaaleilla on osoittautunut olevan odottamattomia ominaisuuksia, jotka tekevät mahdolliseksi tämän keksinnön mukaisen uuden menetelmän.
On havaittu, että kun kaavan A mukaiset ketaalit, joissa X on vety, saatetaan reagoimaan akiraalisten halo-30 genointiaineiden kanssa, tapahtuu kemoselektiivinen halo-genointi suurella saannolla diastereotooppiseen hiiliatomiin, joka on α-asemassa ketaaliryhmään nähden ja näin saaduista α-halogeeniketaaleista (kaava A, X - Cl, Br, I) muodostuu vain yhtä epimeeriä tai toista on selvästi 35 enemmän kuin toista. On huomattava, että alkuperäisissä 91393 7 ketaaleissa A (X = H) jo olleiden kiraalisten keskusten absoluuttinen konfiguraatio (R,R tai S,S) ei muutu. Ketaa-liin nähden α-asemassa olevan alkyyliryhmän stereoselek-tiivistä halogenointia el hakijan tietämän mukaan ole ai-5 kaisemmin kuvattu.
Lisäksi on havaittu, että kaavan A mukaisista ke-taaleista, joissa X = Cl, Br tai I, saadaan suurilla saannoilla α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantio-meerisuhde heijastaa lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten 10 epimeerisuhdetta, tai toisiintumisolosuhteista riippuen hapon enantiomeerisuhde on suurempi kuin lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epimeerisuhde.
Aikaisemmin ei ole kuvattu ketaaleitten toisiintu-mista, jonka tuloksena saadaan kemiallisesti puhtaita 15 α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joissa vallitsevan enantiomeerin ylimäärä on suurempi kuin vallitsevan epi-meerin ylimäärä lähtöaineina käytetyissä ketaaleissa.
Kaavan A mukaisia ketaaleita, jotka ovat tämän keksinnön mukaisen uuden menetelmän lähtöaineita, valmiste-20 taan ketalisaatiolla ketonista, jonka kaava on:
Ar-C-CH,-R (II)
II
O
25 (jossa Ar ja R merkitsevät samaa kuin edellä) L(+)-viini-hapon (2R,3R-dihydroksimeripihkahapon) tai D(-)-viinihapon (2S,3S-dihydroksimeripihkahapon) tai niiden johdannaisten avulla, kuten on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 911746, joka on jakamalla erotettu tästä hakemuksesta.
30 Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käy tetyt kaavan A mukaiset yhdisteet, joissa X on vety, halo-genoidaan tunnetuilla halogenointiaineilla, esimerkiksi bromilla, kvaternäärisillä ammoniumperhalogenideilla, sul-furyylikloridilla, kuparikloridilla tai -bromidilla, N-35 bromi- tai N-kloorisukkinimidillä, N-klooriftaaliamidilla, 8 pyridiini- tai pyrrolidoniperbromidilla tai pyridiiniper-kloridilla tai analogisilla jodideilla, heksakloori-2,4-sykloheksadienoninilla, jodilla tai jodidikloridilla tai vastaavilla.
5 On havaittu, että halogenoimalla ketaaleita, joissa edellä olevan kaavan A tähdellä merkityillä hiiliatomeilla on kummallakin R-konfiguraatio, eli ketaaleita, jotka on valmistettu L(+)-viinihaposta tai sen johdannaisesta (esim. luonnossa esiintyvästä viinihaposta), muodostuu 10 seos epimeerisiä α-halogeeniketaaleita, joissa se epimeeri on selvästi vallitseva, jonka halogeeniin sitoutunut hiiliatomi on S-konfiguraatiossa. Kun edellä olevassa kaavassa A tähdellä merkittyjen hiiliatomien konfiguraatio pysyy muuttumattomana, α-halogeeniketaalien pääasiallista epi-15 meeriä, joka on johdettu luonnosta esiintyvästä viinihaposta tai sen johdannaisesta, kutsutaan tästä lähtien RRS-epimeeriksi ja vähäisempää RRR-epimeeriksi.
On myös havaittu, että käyttämällä lähtöaineinta ketaaleita, jotka on johdettu D( -)-viinihaposta, pääasial-20 lisen epimeerin halogeeniatomiin sitoutunut hiiliatomi on R-konfiguraatiossa.
Edellä esitetyistä seikoista on selvästi seurauksena, että kuvattu halogenointireaktio on uusi stereoselek-tiivinen reaktio.
25 Epimeerien suhde RRS/RRR on yleensä suurempi kuin 75:25 ja useimmissa tapauksissa suurempi kuin 94:6. Substraatista ja reaktio-olosuhteista riippuen on myös mahdollista saada RRS-epimeeriä ainoana kemiallisesti puhtaana α-halogeeniketaalina, jolloin toista epimeeriä RRR, 30 jos sitä yleensä on, on alle 1 %.
Yleensä α-halogeeniketaalien saannot ovat suurempia kuin 90 %. Halogenointireaktion stereoselektiivisyyteen liuottimen polaarisuus vaikuttaa vain vähän. Voidaan käyttää lukuisia liuottimia kuten hiilitetrakloridia, 1,2-di-35 kloorietaania, klooribentseeniä, bentseeniä, tolueenia, 91393 9 asetonitriiliä, sykloheksaania, etyyliasetaattia, rikki-hiiltä, etikkahappoa jne. Parhaat tulokset saadaan käyttämällä liuottimia, joiden polaarisuus on pieni. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tyydyttävin tulok-5 sin. Halogenointireaktion stereoselektiivisyys kasvaa reaktiolämpötilaa alentamalla. Reaktio tapahtuu vielä jopa -70 eC:ssa.
Mieluiten käytetään pieniä määriä epäorgaanista happoa halogenointireaktion aloittamiseksi, joka yleensä 10 loppuu muutamassa minuutissa. Saantojen ja stereoselektii-visyyden kannalta paras halogenointireaktio on bromaus. Mainittu reaktio suoritetaan mieluiten käyttäen bromia halogenointiaineena lämpötilassa, joka on -40 eC:sta ί-20 °C:seen, ja liuottimissa kuten hiilitetrakloridissa, 15 metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa ja rikkihii- lessä.
Kaavan A mukaisten ketaalien erikoislaatuiset ominaisuudet ja erityisesti niiden osoittama suuri stereo-spesifisyys halogenointireaktiossa olivat täysin ennalta 20 arvaamattomia sen perusteella, mitä nyt tiedetään stereo-kemiallisesti säädellyistä reaktioista.
Riippumatta siitä, mitä edellä on sanottu, on myös tärkeätä, että kaavan A mukaiset ketaalit, joissa X - halogeeni, ovat diastereoisomeereinä, jotka voidaan helposti 25 erottaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi jakokitey- tyksellä. Tarvittaessa on mahdollista erottaa haluttu kaavan A mukaisen ketaalin isomeeri ja suorittaa sille toi-siintumisreaktio, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarbok-syylihappoa melkein puhtaana optisesti aktiivisena muoto-30 na.
On myös tärkeätä huomata, että viinihapon ja este-reiden, erityisesti L(+)-viinihapon ja sen metyyli- ja etyyliesterien kauppahinta on kilpailukelpoinen glykolien hinnan kanssa, joita on kuvattu ketalisoivina aineina si-35 nänsä tunnetuissa menetelmissä, ja viinihappo johdannaisten 10 (esterien, amidien, suolojen) valmistus el varmasti ole kallis menetelmä.
Mahdollisuus, että kaavan A mukaisissa ketaalelssa on luonteeltaan erilaisia ryhmiä, nimittäin substltuentit 5 Rj ja R2, antaa tilaisuuden muutella mainittujen ketaalei-den hydrofHiisiä ja llpofllllslä ominaisuuksia laajalla alueella, polaarisia ryhmiä sisältävistä yhdisteistä (al-kalisuolat, amidit) llpofiilisiin yhdisteisiin (pitkäket-juisten alkoholien esterit).
10 Tämän laajan valintamahdollisuuden perusteella voi daan valita kaavan A mukaiset ketaalit, jotka parhaiten sopivat koe-olosuhteisiin (liuottimet, lämpötila, katalysaattorit), joita käytetään eri menetelmissä a-aryylial-kaanikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmista-15 miseksi toisiintumisreaktiolla.
Mitä tulee kaavan A mukaisten ketaalien (joissa X * Cl, Br tai I) toisiintumiseen, on havaittu, että ketaa-leista, joilla on RRS-konfiguraatio (jossa S on sen hiili-atomin konfiguraatio, joka on sitoutunut halogeeniato-20 miin), saadaan vastaavan a-aryylialkaanikarboksyylihapon S-enantiomeeri.
Tämä on erityisen tärkeätä, koska a) a-aryylialkaa-nikarboksyylihapon S-enantiomeeri on yleensä biologisesti aktiivisempi isomeeri ja kaupallisista optisesti aktiivi-25 sista α-aryylialkaanikarboksyylihapoista kaikki ovat S-konfiguraatiossa ja koska b) konfiguraatiossa RRS olevia kaavan A mukaisia ketaaleita saadaan selektiivisesti halo-genoimalla kaavan A mukaisia ketaaleita (X H), joita puolestaan valmistetaan helposti sopivasta ketonista ja 30 luonnossa esiintyvästä L(+)-viinihaposta (tai sen johdannaisesta), joka on todella halpaa ainetta. Jotta voitaisiin muuttaa helposti kaavan A mukaisia optisesti aktiivisia ketaaleita (X - Cl, Br, I) tarvitaan toisiintumis-reaktiota, jolla saadaan optisesti aktiivisia a-aryylial-35 kaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeerinen suhde on hyvin lähellä lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epi- 91393 11 meerien suhdetta. Tämän takia reaktion on oltava stereo-spesifinen ja reaktio-olosuhteiden on oltava sellaiset, ettei rasemisoitumista tapahdu lopputuotteissa. On havaittu, että tunnetuilla menetelmillä saadaan a-aryylialkaani-5 karboksyylihappoja, joiden enantiomeerisuhde on sama tai alempi kuin lähtöaineina käytettyjen ketaaleiden epimeeri-suhde. Keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyy myös uusi enantioselektiivinen toisiintumismenetelmä, jolla edellä mainitut rajoitukset vältetään. Tällaista menetelmää kut-10 sutaan tässä enantioselektiiviseksi siinä mielessä, että näin saatujen α-aryylialkaanikarboksyylihappojen enantio-meerien koostumus (enantiomeerien S ja R suhde) eroaa lähtöaineina käytettyjen kaavan A mukaisten ketaalien epimee-rien koostumuksesta ja tarkasti ottaen ja melko yllättä-15 västi se vastaa α-aryylialkaanikarboksyylihappojen optisen puhtauden lisääntymistä lähtöaineina käytettyjen ketaalien epimeeriseen koostumukseen verrattuna.
Tämän uuden yllättävän toisiintumismenetelmän ansiosta käyttämällä lähtöaineena esimerkiksi kaavan A (jos-20 sa X-Cl, Br, I) mukaisten ketaalien epimeeristä seosta, joka on riittävästi rikastunut RRS-epimeerin suhteen, on mahdollista saada vastaavan a-aryylialkaanikarboksyyliha-pon S-enatiomeeriä optisesti puhtaana. On huomionarvoista, että uuden toisiintumismenetelmän saanto on niinkin 25 korkea kuin 80 - 90 %.
Tämän keksinnön kohteena olevassa enantioselektii-visessä menetelmässä suoritetaan toisiintuminen pääasiallisesti kaavan A mukaiselle ketaalille, jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, vesiliuoksessa happamassa 30 pH:ssa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 100 eC:n välillä.
Edellä mainitut toisiintumisreaktion olosuhteet ovat erityisen odottamattomia ja yllättäviä siksi, että on yleisesti tunnettua, että ketaalin käsitteleminen vedellä 35 happamassa ympäristössä on yleinen menetelmä ketaalien muuttamiseksi vastaaviksi ketoneiksi ja alkoholeiksi tai 12 dioliksi. Samalla tavalla aikaisemmin tunnetut a-halogee-nialkyyliaryyliketaalit hydrolysoituvat nopeasti yllä mainituissa olosuhteissa vastaavaksi a-halogeenialkyyliaryy-liketoniksi ja alkoholiksi tai dioliksi.
5 Sitä vastoin tämän keksinnön kohteena olevalla me netelmällä kaavan A mukaisista ketaaleista saadaan happamassa vesiliuoksessa käsiteltäessä suurella saannolla vastaavia α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, ja ketönien määrä on mitätön, mikäli niitä yleensä on. Tämän keksinnön 10 mukaiseen menetelmään sisältyvä toisiintumismenetelmä toteutetaan mieluiten käyttämällä kaavan A mukaisia ketaa-leita (joissa X«C1, Br, 1), jotka ovat vesiliukoisia tai ainakin osittain vesiliukoisia reaktio-olosuhteissa, eli kaavan A mukaisia ketaaleita, joissa R2 ja/tai R2 ovat hyd-15 rofHiisiä ryhmiä.
Toisiintuminen suoritetaan mieluiten kuumentamalla kaavan A mukaista ketaalia vedessä pH:ssa 3,5 - 6,5. Halutut pH-arvot voidaan säilyttää lisäämällä sopiva määrä puskuria.
20 Reaktion kesto riippuu pääasiassa kaavan A mukaisen ketaalin luonteesta ja reaktiolämpötilasta. Yleensä suuri konversioaste saavutetaan muutaman tunnin kuluttua.
Tavallisesti α-aryylialkaanikarboksyylihapot ovat veteen niukkaliukoisia ja reaktion loputtua optisesti ak-25 tiivinen α-aryylialkaanikarboksyyllhappo voidaan erottaa yksinkertaisesti suodattamalla. U.S. Pharmacopeian mukaista puhdasta farmaseuttista yhdistettä saadaan yksinkertaisella happo-emäskäsittelyllä suodattamalla eristetystä yhdisteestä. Hakijan tietämän mukaan tämä on ensimmäinen 30 kerta, kun halogeeniketaalien toisiintuminen a-aryylial- kaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi suoritetaan veden ollessa ainoa reaktioliuotin. Tämän toisiintumismenetelmän suurimmat edut teolliselta kannalta voidaan tiivistää seuraavasti : 35 a) menetelmä on enantioselektiivinen ja sillä saa daan suurin saannoin a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, 91393 13 joiden enantiomeerisuhde on suurempi kuin lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epimeerisuhde; b) reaktioliuotin on vesi, josta seuraa taloudellia ja turvallisuuteen liittyviä etuja; 5 c) ei tarvita metallikatalysaattoreita ja d) optisesti aktiivinen a-aryylialkaanikarboksyyli-happo erotetaan reaktioseoksesta yksinkertaisella suodatuksella.
Kaiken kaikkiaan voidaan sanoa, että tämän keksin-10 nön mukaisessa menetelmässä optisesti aktiivisten a-aryy-lialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi on kaksi aivan uutta vaihetta: stereoselektiivinen halogenointi kaavan A mukaiselle ketaalille, jossa X on vety, ja näin saadun kaavan A mukaisen ketaalin, jossa X on kloori-, bromi-15 tai jodiatomi, enantioselektiivinen toisiintuminen.
Erityisesti koko menetelmässä a-aryylialkaanikar-boksyylihappojen S-enantiomeerin selektiiviseksi valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti on kaksi aivan uutta vaihetta: sopivan kaavan A mukaisen sopivan ketaalin se-20 lektiivinen halogenointi, jossa ketaalissa X on vety ja kaavassa A tähdellä merkityt hiiliatomit ovat molemmat R-konfiguraatiossa, jolloin saadaan selektiivisesti kaavan A mukaisen ketaalin RRS-epimeeriä, jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja näin saadun ketaalin enantioselek-25 tiivinen toisiintuminen vedessä happamissa olosuhteissa.
Tällainen menetelmä on mahdollinen kaavan A mukaisen ketaalin odottamattomista ominaisuuksista johtuen, jotka ilmenevät sekä α-halogenointivaiheessa että vesi-liuoksessa tapahtuvassa toisiintumisvaiheessa.
30 Toisiintumismenetelmä voidaan toteuttaa myös muil la vähemmän edullisilla tavoilla lähtöaineena käytetystä ketaalista riippuen.
Esimerkiksi kaavan A mukaiselle ketaalille, jossa X on jodiatomi, ja kun Ar on 6-metoksi-2-naftyyliryhmä ja 35 R on metyyli, voidaan suorittaa toisiintumisreaktio EP-hakemusjulkaisussa 89711 kuvatun menetelmän mukaisesti tai 14 hapettamalla IT-patenttihakemuksessa 21841 Ά/82 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Samalla tavalla kaavan (A) mukaiselle ketaalille, jossa X on mikä tahansa halogeeniatoml, voidaan suorittaa 5 tolslintumlsreaktlo tiettyjen metalllsuolojen läsnäollessa kuten EP-hakemusjulkaisuissa 34871 ja 35305 ja julkaisussa J.Chem.Soc., Perkin I, 11. (1982) s. 2575, on kuvattu tai proottisessa polaarisessa ympäristössä neutraaleissa tai lievästi aikalisissä olosuhteissa mahdollisesti inertin 10 laimentimen läsnäollessa kuten IT-patenttihakemuksessa 22760 A/82 tai EP-hakemusjulkaisussa 101124 on kuvattu.
Viimeksimainitulla menetelmällä on tärkeitä etuja erityisesti sen teollisen toteutuksen helppoudessa ja siinä, että se ei vaadi metallisuolojen läsnäoloa katalysaat- 15 toreina.
Edellä mainitut toisiintumisreaktiot johtivat yleensä α-aryylialkaanikarboksyylihappojen muodostumiseen niiden johdannaisina, erityisesti estereinä. Nämä hydrolysoitiin sitten vastaaviksi hapoiksi tavanomaisilla mene-20 telmillä.
Optisesti aktiivisista a-aryylialkaanikarboksyyli-hapoista tärkein farmakologiselta kannalta on 2-(6-metok-si-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)-isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellä.
25 Eräässä erityisessä tämän keksinnön mukaisen mene telmän toteutusmuodossa käytetään ketaaleita, joilla on kaava
R -,C0 H
1 / 30 / -C.\ H I I cor2 0 O (B) \c/ 35 JÖIO) Γ~CH3 y 91393 15 (jossa Rx, R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa A, Y on vetyatomi tai kloori- tai bromiatomia ja Z on vetyatomi, metyyli tai alkalimetallia), joista voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistaa Naproxenia toisiintumis-5 reaktiolla.
Tähdellä merkityillä hiiliatomeilla on R-konfigu-raatio ja kun X on muu kuin vety, siihen sitoutuneella hiiliatomilla on S-konfiguraatio.
Kaavan B mukaiselle yhdisteelle, jossa X on halo-10 geeniatomi ja Z metyyli, voidaan suorittaa toisiintumis-reaktio tiettyjen metallisuolojen, kuten Ag- tai Zn-suolo-jen, läsnäollessa tai polaarisessa liuottimessa neutraaleissa tai lievästi aikalisissä olosuhteissa.
Lisäksi kaavan B mukaiselle yhdisteelle, jossa Z on 15 alkalimetalli, voidaan suorittaa toisiintumisreaktio vesi- liuoksessa tai orgaanisessa ympäristössä neutraaleissa tai lievästi aikalisissä olosuhteissa.
Joka tapauksessa tämän keksinnön mukaisessa parhaassa toteutusmuodossa suoritetaan kaavan B mukaisten ke-20 taalien (joissa X = Cl, Br tai I) toisiintuminen vedessä happamissa olosuhteissa.
Kaavan B mukaisten ketaalien RRS-epimeerien toisiintuminen johtaa S(+)-Naproxeniin tai sen suoriin pre-kursoreihin, joissa on esimerkiksi Y substituentti.
25 Valmistettaessa Naproxenia on tarpeen poistaa subs tituentti Y, kun se on kloori tai bromiatomi. Tämä tehdään hydraamalla joko α-aryylialkaanikarboksyylihappo tai vastaava esteri. Reaktio, jossa tapahtuu kaavan A mukaisten yhdisteiden toisiintuminen, erityisesti kun se suoritetaan 30 alkoholittomassa ja glykolittomassa ympäristössä lievissä olosuhteissa, voi johtaa edellä mainittujen kaavan C mukaisten välituote-esterien muodostumiseen.
Kaavan C mukaisten yhdisteiden hydrolyysi johtaa sitten vastaaviin a-aryylialkaanikarboksyylihappoihin.
35 Samoin kaavan B mukaisten yhdisteiden hydrolyysi, kun se suoritetaan alkoholittomassa ja glykolittomassa ympäris- 16 tössä, voi johtaa välituote-estereiden muodostumiseen, joiden kaava on:
CH
c I 3 COP.
5 CH | 1 JOJO] i !o.,
Y
10 (jossa R1# R2, R6 ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa B ja Z on vetyatomi tai metyyli), joka hydrolyysin jälkeen muodostaa α-aryylialkaanikarboksyylihappoa, joka tunnetaan Naproxenin nimellä, tai sen välittömiä prekursoreita. Täs-15 säkään tapauksessa, jossa halogeeniketaalien muuttaminen aryylialkaanikarboksyylihapoiksi tapahtuu kahdessa vaiheessa, ei tapahdu merkittävää rasemisoitumista ja siten haluttua optisesti aktiivista aryylialkaanikarboksyylihap-poa saadaan selektiivisesti ja pääasiallisena tuotteena. 20 Kaavan C mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, joiden takia ne ovat hyödyllisiä monessa mielessä. Kuten edellä on sanottu, kaavan C mukaiset yhdisteet muodostavat o-aryylialkaa-nikarboksyylihappoja hydrolyysin tuloksena. Lisäksi koska 25 alkoholitähteessä on kaksi asymmetristä hiiliatomia, (joihin CORj ja C0R2 ryhmät ovat sitoutuneet), kaavan (C) mukaiset esterit ovat hyödyllisiä a-aryylialkaanikarboksyy-lihappojen optisessa erottamisessa.
Hapon erottaminen optiseksi isomeerikseen tapahtuu 30 yleensä muodostamalla suoloja optisesti aktiivisen emäksen kanssa.
Kaavan C mukaisten yhdisteiden käyttö on uusi menetelmä optisesti aktiivisten a-aryyli-alkyylikarboksyy-lihappojen seosten erottamisessa muodostamalla esteri vii-35 nihapon tai sen johdannaisten kanssa sen sijaan, että muodostettaisiin suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa.
91393 17
Kaavan C mukaisten yhdisteiden käyttö a-aryylial-kaanikarboksyylihappojen erottamiseen on erityisen edullista, kun suoritetaan kaavan A mukaisten ketaallen toi-siintuminen edellä mainitulla menetelmällä ja saadaan kaa-5 van C mukaisia estereitä, jotka on rikastuneita halutun isomeerin suhteen.
On selvää, että kaavan C mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä α-aryylialkaanikarboksyylihappojen optisessa erottamisessa niiden valmistusmenetelmästä riippumatta.
10 Tässä mielessä on mahdollista valmistaa kaavan C
mukaisia yhdisteitä esteröimäliä a-aryylialkyylikarboksyy-lihappojen raseeminen seos (tai seos, joka on jo valmiiksi rikastunut toisen enantiomeerin suhteen riippumatta siitä, miten se on valmistettu).
15 Kaavan D mukaiset yhdisteet, oli ne sitten valmis tettu toisiintumisreaktiolla kaavan B mukaisista yhdisteistä tai esteröimäliä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon tai sen välittömän prekursorin raseeminen seos käyttämällä viinihapolla tai sen johdannaisella, ovat hyödyl-20 lisiä erotettaessa kiteyttämällä kaavan D mukainen esteri, josta hydrolyysin jälkeen saadaan Naproxenia lähes puhtaana.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin. Esimerkeissä lähtöaineina käytettyjen kaavan A mukaisten 25 halogenoimattomien ketaalien valmistus on esitetty suoma laisen patenttihakemuksen 911746 esimerkeissä.
Esimerkki 1 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-di-oksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin 30 diastereoisomeerien seoksen valmistus 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin (37,4 g; 0,lmol) liuokseen 1,2-dikloorietaanissa (100 ml) lisätään tetra-n-butyyliammoniumperbromidia [N(n-C4H9)4Br3] (48,2 g? 35 0,1 mol).
18
Reaktloseosta pidetään 20 eC:ssa 24 tuntia ja se lisätään hitaasti sekoittaen 10-%:iseen Na2C03-lluokseen (200 ml). Se uutetaan tolueenilla (2 x 200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään 2-%:isella NaHC03-liuok-5 sella (3 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:11a ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu raa-katuote (48 g) puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fiällä (eluentti hekseenl:dietyylieetteri 75:25), jolloin saadaan 13 g haluttua diastereoisomeerien seosta. Kahden 10 diastereoisomeerin suhde (1:2), joka määritettiin XH-NMR:11a (200 MHz), on 7:3.
Diastereoisomeeri 1 (RRS) ^-NMR (CDC13 - TMS), 6 (ppm): 1,68 (d, 3H, J - 7,5 Hz); 3,54 (s, 3H)? 3,90 (s, SH); 4,08 (s, 3H); 4,48 (q, 1H, J -15 7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, δ υ - 26,8; J - 7,2 Hz); 7,1 - 8,0 (6H,m).
Diastereoisomeeri 2 (RRR) lH-NMR (CDCI3 - TMS), δ (ppm): 1,64 (d, 3H, J - 7,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,50 (q, 1H, J « 20 7,5 Hz); 4,89 (2H, ABq, Δυ = 36,3, J = 6,3 Hz); 7,1 - 8,0 (6H,m).
Esimerkki 2 2 (R) -hydroksi-3(R) - [ 2- (6-metoksi-2-naf tyyli )propio-nyylioksi]meripihkahapon metyyliesterin valmistus 25 Esimerkin 1 mukaisesti saatuun diastereoisomeerien 1 ja 2 seokseen (1:2*67:33; 5 g; 0,011 mol), joka on liuotettu CH2Cl2:een (61 ml) ja pidetään 0 °C:ssa inertissä atmosfäärissä, lisätään hopeatetrafluoriboraattia (2,33 g; 0,012 mol). Reaktloseosta pidetään 0 °C:ssa 30 minuuttia 30 ja sitten lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan.
Seos suodatetaan ja sakka pestään CH2Cl2:lla. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan NaS04:lla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan diastereoisomeeristen esterien seosta (suhde on määritetty 35 NMR:llä, 200 MHz, A:B-64:36).
91393 19 XH-NMR (CDC13 - TMS), 6 (ppm-):
Diastereoisomeeri A (RRS) 1,62 (d, 3H, J - 8 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,92 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J - 7,2 Hz); 3,95 (q, 1H, J - 8 Hz); 5 4,68 (dd, 1H, JCH_0H - 7,2 Hz, JCH_CH - 2,47 Hz); 5,37 (d, 1H, J - 2,47 Hz); 7,1 - 7,8 (6H, aromaattiset protonit) Diastereoisomeeri B (RRR): 1,66 (d, 3H, J - 8 Hz); 3,58 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,24 (d, 1H, J - 7,6 Hz); 3,97 (g, 1H, J = 8 Hz), 10 4,78 (dd, 1H, JCH_0H - 7,6 Hz, JCH_CH - 2,47 Hz); 5,45 (d, 1H, J - 2,47 Hz); 7,1 - 7,8 (6H, aromaattisot protonit). Esimerkki 3 2-(6-metoks1-2-naftyy11)propionihapon valmistus
Esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä valmistettujen 15 diastereoisomeerien seosta (suhde A:B«62:38) (3,2 g), di-metoksietaania (24 ml) ja 12N kloori vety happoa (24 ml) sekoitetaan 95 eC:ssa 2,5 tuntia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan veteen ja uutetaan CH2Cl2:lla.
Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään kyllästetyl-20 lä natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesifaasi tehdään happamaksi, jolloin saadaan 2-( 6-metoksi-2-naftyyli )propioni-happoa (1,3 g).
Analyyttisesti puhdas näyte, joka saatiin silika-geelipylväässä suoritetulla kromatografiällä (eluentti 25 hekseenirdietyylieetteri 1:1) ja jonka [a]™ - +12,9* (c 1 %, CHCI3), esteröidään diatsometaanilla.
Saatu metyyliesteri analysoidaan ^-NMR^lä (200 MHz) käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagenssia (europium (III) -tris [3- (heptaf luoripropyylihydroksimetylee-30 ni)-d-kamforaatti] CDCl3:ssa). Enatiomeerinen suhde on (+)S:(-)R = 62:38.
Esimerkki 4 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä valmistettua 35 diastereoisomeeristen ketaalien seosta, joiden suhde 1:2 - 20 67:33, kuumennetaan 125 °C:ssa etyleeniglykolissa kalium-asetaatln läsnäollessa 20 tuntia. Reaktloseoksen käsittelyn jälkeen saadaan esterien seos, joka hydrolysoidaan kuten esimerkissä 4 on kuvattu. Saadaan (+)(S)-2-(6-metok-5 si-2-naftyyli)propionlhappoa (Naproxenia), jonka optinen puhtaus on 40 %; sp. - 151 - 152 °C.
Esimerkki 5 2- (1-bromie tyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-10 terin dlastereoisomeerisen seoksen valmistus
Liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli) -1, 3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-liesteriä (3,74 g; 0,01 mol) CCl4:ssa (70 ml) ja jota pidetään 0 °C:ssa inertissä atmosfäärissä, lisätään 0 °C:seen 15 jäähdytetty bromin (3,2 g; 0,02 mol) liuos CCl4:ssa (7 ml) tipottain 1 tunnin aikana.
Seosta pidetään 0 °C:ssa kaksi tuntia, kaadetaan sitten voimakkaasti sekoittaen 10-%:iseen NaC03:n vesiliuokseen (250 ml) ja uutetaan CH2Cl2:lla (3 x 50 ml).
20 Yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivataan Na2S04:llä ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös (5 g; 0,0093 mol; saanto 93 %) muodostuu kahden diastereoisomeerin seoksesta, jotka on merkitty isomeereiksi 3 ja 4. Diastereoisomeerin 3 suhde isomeeriin 4, joka on määritetty 25 HPLCillä ja ^-NMRtllä, on 95:5.
Pääasiallisella isomeerillä on sama (S^konfiguraatio kuin esimerkissä 1 kuvatulla diastereoisomeeri l:llä bromiin sitoutuneen alifaattisen hiiliatomin suhteen.
Diastereoisomeeri 3 (RRS) 30 1H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), δ (ppm): 1,66 (d, 3H, J - 6,8 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,46 (q, 1H, J - 6.8 Hz); 4,94 (2H, ABq, J « 6 Hz); 7,28 - 8,24 (5H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 4 (RRR) 35 ^-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), 6 (ppm): 1,63 (d, 3H, J - 91393 21 6,8 Hz); 3,56 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,48 (q, 1H, J - 6,8 Hz); 4,91 (2H, ABq, J - 6 Hz); 7,28 - 8,24 (5H, aromaattiset protonit).
HPLC analyysi (korkeapalnenestekromatografla) suo-5 ritettlln seuraavlssa olosuhteissa: Hewlett Packardin laite malli 1084/B, jossa on UV-detektori, jossa on muunneltava aallonpituus.
Analyyttiset olosuhteet:
Pylväs BRAWNLEE LABS RP8 (5 μ) mitat 250 x 4,6 mm (sisä-10 halkaisija)
Liuotin A: Kahdesti tislattu vesi, virtausnopeus 0,9 ml/min
Liuotin B: Metanoi1, virtausnopeus 1,1 ml/min Liuottimen A lämpötila: 60 °C 15 Liuottimen B lämpötila: 40 °C Pylvään lämpötila: 50 eC Aallonpituus (χ): 254 nanometriä
Injektio: 10 μΐ liuosta, jossa on 3 mg/ml näytettä asetoni triilissä.
20 Retentioaj at:
Diastereoisomeeri 3: 18,20 min Diastereoisomeeri 4: 19,90 min
Edellä kuvatulla tavalla saatu diastereoisomeerien 3 ja 4 seos suhteissa 95:5 kromatografoidaan silikageelil-25 lä käyttämällä eluenttina dietyylieetteri:heksaaniseosta 3:7. Kerätyt fraktiot analysoidaan erikseen HPLC:llä. Yhdistetään fraktiot, jotka sisältävät diastereoisomeeriä 3 ja joiden stereoisomeerinen puhtaus on suurempi kuin 99 %.
Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 30 puhdasta diastereoisomeeriä 3.
^-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), δ (ppm): 1,66 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,46 (q, 1H, J - 7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, J - 7,2 Hz); 7,28 - 8,24 (5H, aromaattiset protonit).
22
Esimerkki 6 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terin diastereoisomeerien seoksen valmistus 5 Esimerkissä 5 kuvattu reaktio on toistettu eri liuottimilla ja eri lämpötiloissa seuraavan menetelmän mukaisesti. Lisätään liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteriä (0,01 mol) seuraavasta taulu-10 kosta ilmenevässä liuottimessa (70 ml) ja jota on pidetty inertissä atmosfäärissä myöskin taulukosta ilmenevässä lämpötilassa, bromin (0,02 mol) liuos samassa liuottimessa (7,0 ml), joka on sitä ennen jäähdytetty edellä olevan seoksen lämpötilaan.
15 Näin saatua reaktioseosta pidetään mainitussa läm pötilassa niin, että tapahtuu lähestulkoon täydellinen konversio. Tästä jatketaan sitten kuten esimerkissä 4 on kuvattu. Diastereoisomeerien 3 ja 4 suhde on annettu taulukossa .
20 Taulukko
Liuotin t Suhde _(°C)_diast. 3 /diast ♦ 4
Hiilitetrakloridi 20 93/7 1.2- dikloorietaani 20 93/7 25 1,2-dikloorietaani 0 91/9 1.2- dikloorietaani -30 92/8 1.1.2.2- tetrakloorietaani 20 89/11
Klooribentseeni 20 90/10
Bentseeni 20 91/9 30 Bentseeni 0 92/8
Tolueeni 20 91/9
Etyleeniglykolidimetyyli- eetteri 20 86/14
Asetonitriili 20 82/18 35 Sykloheksaani 20 88/12
Ortodiklooribentseeni 20 89,2/10,8 91393 23
Sulfolaani 27 78/22
Etyyliasetaatti 20 91/9
Para-diklooribentseeni 60 87/13
Rikkihiili 15 92,3/7,7 5 Etikkahappo 15 89/11
Heksafluoribentseeni 15 90,3/9,7
Molaarinen saanto 90 - 95 %.
Esimerkki 7 10 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy li)-!,3-dioksolaani-4(R) ,5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-liesterin valmistus
Liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-( 6-metoksi-2-naftyyli )-1,3-dioksolaani-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-15 liesteriä (70 g; 0,187 mol) 1,2-dikloorietaanissa (175 ml) ja jota pidetään -30 °C:ssa inertissä atmosfäärissä, lisätään sekoittaen bromin (59,8 g; 0,374 mol) liuos 1,2-dikloorietaanissa (140 ml) 2 tunnin aikana. Reaktioseosta pidetään -30 °C:ssa, kunnes lähtöaineiden täydellinen kon-20 versio on tapahtunut, sitten se lisätään tipottain 10-%:iseen Na2C03-liuokseen (1000 ml) voimakkaasti sekoittaen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Saadaan kahden diastereoisomeerin 3 ja 4 seos suhteessa (3:4) 9:1.
25 Yllä oleva suhde on määritetty HPLC:llä ja ^-NMR:llä.
Esimerkki 8 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )propionyyli]meripihkahapon dimetyyliesterin valmistus 30 Liuokseen, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi- 6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteriä (2,66 g; 0,005 mol; diastereoisomeerin 3 suhde diastereoisomeeriin 4 = 85:15, joka oli määritetty HPLC:llä) 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) ja 35 jota sekoitetaan -15 °C:ssa inertissä atmosfäärissä, lisätään tetrafluoriboraattia (1,17 g; 0,006 mol).
24
Reaktioseosta pidetään -15 °C:ssa 2 tuntia, sitten sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan noin tunnin kuluessa ja seos suodatetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin haihdutetaan alenne-5 tussa paineessa. Haluttu yhdiste (2,2 g; 0,0047 mol; saanto 94 %) saadaan kahden diastereoisomeerin, joita nimitetään diastereoisomeereiksi C ja D, seoksena suhteessa (C:D) 84:16, joka on määritetty ^-NMRillä, 200 MHz.
XH-NMR (CDC13 - TMS): 10 Diastereoisomeeri C (RRS) - Tulokset ovat yhtäpitäviä annetun rakenteen kanssa; tulokset, jotka liittyvät alifaat-tiseen osaan, ovat analogisia esimerkissä 3 kuvatun diastereoisomeeri A:n tulosten kanssa.
Diastereoisomeeri D (RRR) - Tulokset ovat melko yhtäpitä-15 viä annetun rakenteen kanssa; tulokset, jotka liittyvät alifaattiseen osaan, ovat analogisia esimerkissä 3 kuvatun diastereoisomeeri B:n tulosten kanssa.
Diastereoisomeeri C on erotettu puhtaana kiteyttämällä metanolista. Sp. - 124 - 126 °C; [a]*° - +60,2 (c -20 1 % CHCI3: ssa).
Esimerkki 9 S(+)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus a) Seosta jossa on 25 -2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)pro- pionyyli]meripihkahapon dimetyyliesteriä (esimerkin 8 diastereoisomeeri C; 0,5 g; 1,065 mmol) - natriumhydroksidia (0,170 g; 4,26 mmol) - vettä (2,5 ml) 30 - metanolia (3,5 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Vesifaasi tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uute taan dikloorimetaanilla.
35 Orgaaninen faasi pestään sitten vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Näin saatu raakatuote- 91393 25 happo puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti hekseeni:dietyylieetteri « 8:2).
Saadaan S(+)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa puhtaana; sp. - 155 - 157 eC; [a]3°8 +20,5 5 (c - 0,5 % CHCl3:ssa). Käyttämällä tätä happoa lähtöaineena saadaan BE-patenttijulkaisussa 892 689 kuvatulla debro-mausmenetelmällä Naproxenia, jolla on sama optinen puhtaus kuin lähtöaineena käytetyllä 5-bromijohdannaisella.
b) Seosta, jossa on 10 -2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)pro- pionyyli]meripihkahapon dimetyyliesteriä (diastereoiso meeriä C, joka on valmistettu esimerkin 9 mukaisesti; 0,2 g; 0,426 mmol) - 1,2-dimetoksietaania (3 ml) 15 - väkevää HC1 (3 ml) pidetään 95 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan CH2Cl2:lla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja uutetaan 10-%:isella natriumbikarbonaatilla.
20 Emäksinen vesiuutos tehdään happamaksi väkevällä HCltllä ja uutetaan CH2Cl2:lla.
Orgaaninen uutos pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan optisesti puhdasta S(+)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-25 naftyyli)propionihappoa. [a]|?8 * +44,9° (c = 0,5 % CHCl3:ssa). Tästä haposta poistetaan bromi BE-patenttijulkaisussa 892 689 kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan Naproxenia, jolla on sama optinen puhtaus: [a]jj° = +66° (c * 1 % CHCl3:ssa).
30 Esimerkki 10 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani -4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-35 lihapon dimetyyliesteriä, joka on valmistettu esimerkin 7 mukaisesti (2,66 g; 5 mmol; diaster. 3: diaster. 4 » 9:1 26 HPLC:llä mitattuna), natriumbikarbonaattia (1,7 g; 20 mmol) ja vettä, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 22 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja uutetaan dietyylieetterillä. Vesifaasi tehdään happamaksi 5 väekevällä HCl:llä ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä.
Näin saatu hapon raakatuote (1,13 g) puhdistetaan silikageelipylväässä (eluentti heksaani:dietyylieetteri suhteessa 8:2). Saadaan 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-10 propionihappoa (0,92 g; 3 mmol; saanto 60 %), sp. - 156 -158 *C; [<x]$8 - +23,5 (c - 0,5 % CHCl3:ssa).
Esimerkki 11 2-(l-bromietyyli-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapondietyylieste-15 rin valmistus
Liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon di- etyyliesteriä (2 g; 0,005 mol) CCl4:ssä (35 ml), lisätään bromin (1,6 g; 0,01 mol) liuos CCl4:ssä (3,5 ml) inertissä 20 atmosfäärissä 20 °C:ssa. Seosta pidetään 20 °C:ssa kaksi tuntia ja jatketaan kuten esimerkissä 5 on kuvattu.
Saadaan haluttua diastereoisomeerien (nimetään dia-stereoisomeereiksi 5 ja 6) seosta 93 %:n saannolla.
HPLC:llä määritettyjen diastereoisomeerien suhde on 25 5:6 - 91,5:8,5. Diastereoisomeerillä 5 (joka on pääasial linen) on sama konfiguraatio (S) kuin diastereoisomeerillä 1 (esimerkki 1) ja diastereoisomeerillä 3 (esimerkki 5) bromiin sitoutuneen alifaattisen hiiliatomin suhteen. 1H-NMR (CDC13 - TMS) (200MHz) 30 Di as tereo isomeeri 5 (RRS): 6 (ppm) 1,04 (t, 3H, J - 7 Hz); 1,31 (t, 3H, J - 7 Hz); 1,65 (d, 3H, J - 6,8 Hz); 3,92 (dq, 2H, J - 11,3 Hz, J - 7 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,3 (q, 2H, J - 7 Hz); 4,48 (q, 1H, J - 6,8 Hz); 4,88 (ABq, 2H, J 6,5 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
35 Diastereoisomeeri 6 (RRR): 6 (ppm) 1,09 (t, 3H, J - 7 Hz); 1,29 (t, 3H, J « 7 Hz); 1,62 (d, 3H, J - 6,8 Hz); 91393 27 3,98 (s, 3H); 4,29 (q, 2H, J - 7 Hz); 4,85 (ABq, 2H, J - 6,5 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
HPLC-analyysit on suoritettu suunnilleen samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 5 on kuvattu paitsi, että 5 liuottimen B osuus oli 58 % (kokonaisvirtausnopeus 2 ml/min).
Diastereoisomeeri 5: rententioaika 24,03 minuuttia. Diastereoisomeeri 6: retentioaika 25,00 minuuttia.
Esimerkki 12 10 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli)- l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmistus
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani -4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-lihapon dimetyyliesterin kahta diastereoisomeeriä suhteis-15 sa 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), NaOHra (1 g; 25 mmol), dime-toksietaania (10 ml) ja vettä (10 ml), sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan di-etyylieetterillä. Sitten vesifaasi tehdään happamaksi pH-20 arvoon 1 väkevällä HCl:llä ja uutetaan dietyylieetterillä.
Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:llä.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen vakuumissa saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-25 l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahta diaste reoisomeeriä (5,8 g; 11,5 mmol; saanto 92 %), jotka nimetään numeroilla 7 ja 8. Diastereoisomeerien 7 ja 8 suhde, joka on määritetty ^-NMRillä (200 MHz) on 9:1.
Diastereoisomeeri 7 (RRS) (CDC13 - TMS) δ (ppm): 30 1,60 (d, 3H, J - 7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, 1H, J - 7 Hz); 4,87 (2H, ABq, Δ υ = 19,9; J - 6,5 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 13 2 - (1 -br omie tyy 11)-2-(5 -bromi - 6 -me toksi - 2 -na f tyyl i) -35 l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmistus
Seosta, jossa on 2-[(l(S)bromietyyli]-2-(5-bromi- 28 6-metoksi-2-naftyyli )-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteriä (diastereoisomeeriä 3 puhtaana; 6,65 g; 12,5 mmol), NaOH (1 g; 25 mmol), dimetoksi-etaania (10 ml) ja vettä (10 ml) sekoitetaan huoneen läm-5 pötilassa 2 tuntia.
Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan di-etyylieetterillä. Sitten vesifaasi tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä HClrllä ja uutetaan dietyylieetterillä.
Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä ja 10 kuivataan Na2S04:llä.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen vakuumissa saadaan 2-[1(S)-bromietyyli]-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-l, 3-dioksolaani-4(R) , 5(R)-dikarboksyylihappoa(diastereoisomeeriä 7).
15 ^-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS), δ (ppm): 1,60 (d, 3H, J -7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, 1H, J - 7 Hz); 4,87 (2H, ABg, Δ υ = 18,9; J - 6 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 14 20 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy- li)propionyyli]meripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Seokseen, jossa on diastereoisomeerien 3 ja 4 seosta suhteessa 94:6 (määritetty HPLC:llä) (10 g; 0,0188 mol) ja 1,2-dikloorietaania (75 ml) ja jota sekoitetaan 25 +15 °C:ssa inertissä atmosfäärissä, lisätään hopeatetra- fluoriboraatin (4,4 g; 0,0226 mol) liuos 1,2-dikloorietaa-nissa (30 ml) 15 minuutin aikana.
Reaktioseos pidetään +15 °C:ssa 7 tuntia, kaadetaan hitaasti jäähdytettyyn veteen (100 ml) niin, että 30 lämpötila ei ylitä +10 °C:a.
Sitten seos suodatetaan Celite'n läpi ja suodos pestään CH2C12:11a (100 ml).
Orgaaninen faasi pestään vedellä (2 x 200 ml) ja kuivataan Na2S04:llä. Kun liuotin on haihdutettu alen-35 netussa paineessa, saadaan jäännös (7,2 g; 0,0154 mol; saanto 82 %), joka koostuu diastereoisomeeristen esterien 91393 29 seoksesta (diaster.suhde C:D = 91:9, määritetty Hi-NMR-ana-lyysillä).
Esimerkki 15 2- (1-bromie tyyli) -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -5 1,3-dioksolaani-4(R) , 5(R) -dikarboksyylihapondi-isopropyy- liesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus
Bromin (16 g; 0,01 mol) liuos CCl4:ssä (3,5 ml) lisätään tipoittain 15 °C:ssa inertissä atmosfäärissä 1 tunnin aikana liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-10 naftyyli )-1,3-dioksolaani-4(R), 5( R)-dikarboksyylihapon di-isopropyy lies teriä (2,15 g; 0,005 mol) CCl4:ssä (35 ml).
Seosta pidetään 15 °C:ssa 2 tuntia ja sitten jatketaan kuten esimerkissä 5 on kuvattu.
Haluttua diastereoisomeerien seosta (isomeerejä 9 15 ja 10) saadaan 94 %:n saannolla.
Näiden kahden diastereoisomeerin suhde HPLC:llä määritettynä (9:10) on 93,9:6,1.
^-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri 9 (RRS), δ (ppm): 0,96 (d, 3H, J « 20 6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, J - 6,4 Hz); 1,3 (d, 6H, J « 6.4 Hz); 1,67 (d, 3H, J - 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,80 (m, 1H, J - 6,4 Hz); 5,15 (m, 1H, J - 6,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
25 Diastereoisomeeri 10 (RRS), δ (ppm): 0,96 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 1,06 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,28 (d, 6H, J « 6.4 Hz); 1,63 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J = 6,6 Hz); 4,80 (m, 1H, J - 6,4 Hz); 5,15 (m, 1H, J - 6,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aro- 30 maattiset protonit).
HPLC analyysit suoritettiin kuten esimerkissä 5 on kuvattu, ainoa ero oli että liuottimen B osuus oli 62,5 % (kokonaisvirtausnopeus 2 ml/min).
Distereoisomeeri 9: retentioaika 23,68 min.
35 Diastereoisomeeri 10: retentioaika 24,46 min.
30
Esimerkki 16 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )propionyyli]meripihkahapon di-isopropyyliesteri
Esimerkissä 14 kuvatulla menetelmällä valmistetaan 5 diastereoisomeeristen ketaalien 9 ja 10 (ks. esimerkki 15) seos suhteessa 94:6 (isomeeri 9:isomeeri 10), joka on määritetty HPLC:llä (2,0 g; 3,4 mmol), jolloin saadaan jäännös (1,6 g), josta silikageelikromatografian jälkeen (elu-entti: hekseeni:dietyylieetteri = 1:1) saadaan diastereo-10 isomeerien esterien (E ja F) seos suhteessa 90:10 (määritetty 1H-NMR-analyysillä, 220 MHz).
1H-NMR (CDClj - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri E (RRS), 6 (ppm): 0,55 (d, 3H, J - 6.12 Hz); 1,02 (d, 3H, J - 6,12 Hz); 1,24 (d, 3H, J - 15 6,12 Hz); 1,27 (d, 3H, J - 6,12 Hz); 1,61 (d, 3H, J - 7 Hz); 3,17 (d, 1H, J - 6,8 Hz); 4,00 (q, 1H, J « 7 Hz); 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, 1H, J - 6,12 Hz); 4,62 (dd, 1H, JCH-CH " 2'2 Hz' JCH-0H " 6'8 Hz>'* 5,13 (®P*» lH* J * 6.12 Hz); 5,30 (d, 1H, J - 2,2 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aro- 20 maattinen systeemi).
Diastereoisomeeri F (RRR), 6 (ppm): 0,95 (d, 3H, J - 6.12 Hz); 1,12 (d, 3H, J « 6,12 Hz); 1,14 (d, 3H, J - 6.12 Hz); 1,19 (d, 3H, J - 6,12 Hz); 1,62 (d, 3H, J - 7 Hz); 3,17 (d, 1H, J * 6,8 Hz); 4,00 (q, 1H, J - 7 Hz); 25 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, 1H, J - 6,12 Hz); 4,62 (dd, 1H, JCH-CH " 2,2 HZ' JCH-OH * 6,8 Hz); 5,13 (ept, 1H, J - 6.12 Hz); 5,41 (d, 1H, J - 2,2 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattinen systeemi).
Esimerkki 17 30 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus
Seosta, jossa on diastereoisomeerien E ja F (ks. esimerkki 16) seosta suhteessa 90:10 (E:F) (0,35 g; 0,649 mmol), dimetoksietaania (4,6 ml) ja 12N HC1 (4,6 ml), se-35 koitetaan 88 °C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytetään huoneen 91393 31 lämpötilaan ja siitä jatketaan kuten esimerkissä 9(b) on kuvattu.
Näin saatu raakatuote eluoidaan silikageelipylvääs-tä (eluentti hekseeniretyylieetteri 8:2), jolloin saadaan 5 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa, sp. - 148 - 151 *C; [α]|?8 - +38* (c - 0,5 % CHC13).
Edellä olevalla metyyliesterillä, joka on saatu esteröimällä diatsometaanilla ja analysoitu 1H-NMR:llä (200 MHz) käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagenssia 10 (europium( III )-tris-[3-(heptafluoripropyylihydroksimety- leeni )-d-kamforaatti] CDCl3:ssa, on enantiomeerien suhde S(+):R(-) 90:10.
Esimerkki 18 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-15 li)propionyyli]meripihkahapon dietyyliesterin valmistus
Esimerkissä 14 kuvatulla menetelmällä valmistetaan diastereoisomeeristen ketaalien 5 ja 6 (ks. esimerkki 11) seos suhteessa (isom. 5: isom.6) 93:7, joka on määritetty HPLC:llä (2,41 g; 4,3 mmol), jolloin saadaan 1,95 g:n 20 jäännös, josta silikageelipylväskromatografiän jälkeen (eluentti heksaani:dietyylieetteri 1:1) saadaan diastereoisomeeristen esterien seos, joita nimitetään isomeereiksi G ja H, (1,77 g; 3,6 mmol; saanto 83 %) suhteessa (G:H) 86:14, joka on määritetty ^-NMR:llä, 200 MHz.
25 ^-NMR (CDC13 - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri G (RRS), 6 (ppm): 0,76 (t, 3H, J - 7.2 Hz); 1,27 (t, 3H, J - 7,2 Hz); 1,58 (d, 3H, J - 7 Hz); 3,10 (d, 1H, J - 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jgam - 12 Hz, J - 7,2 Hz); 4 (q, 1H, J - 7 Hz); 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 30 2H, J = 7,2 Hz); 4,65 (dd, 1H, JCH_0H - 7,12 Hz, JCH_0H - 2,4 Hz); 5,32 (d, 1H, J - 2,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri H (RRR), δ (ppm): 1,08 (t, 3H, J * 7.2 Hz); 1,14 (t, 3H, J - 7,2 Hz); 1,62 (d, 3H, J - 7 Hz); 35 3,1 (d, 1H, J - 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jg„ - 12 Hz, 32 J - 7,2 Hz); 4,00 (q, 1H, J - 7 Hz) 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 2H, J - 7,2 Hz); 4,65 (dd, 1H, JCH_0H = 7,12 Hz; JCH_CH - 2,4 Hz); 5,44 (d, 1H, J - 2,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
5 Esimerkki 19 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus
Seosta, jossa on diastereoisomeerien G ja H seosta, jotka on valmistettu kuten esimerkissä 18 on kuvattu (suh-10 teessä G:H 86:14) (0,64 g; 1,28 mmol), dimetoksietaania (9 ml) ja 12 N HC1 (9 ml), pidetään 95 °C:ssa (hauteen lämpötila) sekoittaen 1 tunnin ajan. Se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten jatketaan kuten esimerkissä 9(b). Näin saatu raakatuotehappo eluoidaan silikageelipyl-15 vään läpi (eluentti heksaani:dietyylieetteri 1:1). Näin saadaan 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa. Sp. - 149 - 151 eC ja [a]™8 - +33,94° (c - 0,5 %, CHC13). Esteröidään näyte diatsometaanilla ja saatu metyyliesteri analysoidaan 1H-NMR:llä (200 MHz) käyttämällä optisesti 20 aktiivista siirtymäreagenssia (europium(III)tris[3-hepta-fluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatti] CDC13:ssa. Enantiomeerinen suhde S(+):R(-) on 86:14.
Esimerkki 20 2- (1-bromie tyyli) -2- (5-brami-6-metoksi-2-naf tyyli) -25 l,3-dioksolaani-4(S),5(S)-dikarboksyylihapon dimetyylies ter in valmistus Käyttämällä esimerkissä 15 kuvattua menetelmää 2-etyyli-2- (6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4( S), 5( S )-dikarboksyylihapon dimetyyliesterille (9,35 g; 0,025 mol-30 ) saadaan haluttu diastereoisomeerien seos (nimitetään 3*:ksi ja 4':ksi) 93 %:n saannolla.
HPLC:llä määritetyksi diastereoisomeerien suhteeksi (3':4') saadaan 93:7. Diastereoisomeeri 3’, joka on vallitseva isomeeri, on esimerkissä 5 kuvatun diastereoiso-35 meerin 3 enantiomeeri.
91393 33 ^-NMR (CDClj - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri 3' (SSR): Tulokset ovat samat kuin dia-stereolsomeerille 3, jota on kuvattu esimerkissä 5. Diastereoisomeeri 4' (SSS): Tulokset ovat samat kuin esimer-5 kissä 3 kuvatulle diastereoisomeerille 4. HPLC-analyysit on suoritettu esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Diastereoisomeeri 3': Retentioaika 18,41 min.
Diastereoisomeeri 4': Retentioaika 19,33 min.
Esimerkki 21 10 2(S)-hydroksi-3(S)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy li ) propionyyli]meripihkahapon dimetyyllesterin valmistus Käyttämällä esimerkissä 14 kuvattua menetelmää ja 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-1,3-dioksolaani-4(S),5(S)-dikarboksyylihapon dimetyyllesterin 15 diastereoisomeeriseosta (esimerkin 20 yhdisteet 3' ja 4' suhteessa (3':4') 93:7; 2,66 g; 5,0 mmol) saadaan haluttujen diastereoisomeerlen seos (1,98 g; 4,2 mmol; saanto 84,4 %, joita nimitetään yhdisteiksi C ja D')· xH-NMR:lia määritetty suhde C':D' on 85:15.
20 1H-NMR (CDCI3 - TMS) (200 MHz):
Diastereoisomeeri C (SSR): Tulokset ovat samoja kuin esimerkin 8 diastereoisomeerille C.
Diastereoisomeeri D' (SSS) : Tulokset ovat samoja kuin esimerkissä 8 kuvatulle diastereoisomeerille D.
25 Esimerkki 22 R(-)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus
Esimerkin 21 mukaisesti valmistettua diastereoiso-meerien C ja D'seosta suhteessa (C:D') 85:15 (1,2 g; 30 2,56 mol), dimetoksietaania (18 ml) ja 12N HC1 (18 ml), pidetään 88 °C:ssa sekoittaen 1 tunnin ajan.
Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten jatketaan kuten esimerkissä 9(b).
Näin saatu raakatuotehappo eluoidaan silikageeli-35 pylväästä (eluenttl heksaani:dietyylieetteri 1:1).
34 Näin saadaan 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa. Sp. 146 - 148 °C; [α]™β -33,39° (c « 0,5 %; CHC13).
Tämä happo esteröidään diatsometaanilla ja saatu 5 metyyliesteri analysoidaan ^-NMRzllä (200 MHz) käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagenssia (europium(III)-tris[3-(heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-dkamforaat-ti] CDCI3:ssa. Enantiomeerien suhde R(-):S( + ) on 85:15. Metyyliesteristä saadaan metanolista kiteytyksen ja hapol-10 la hydrolysoinnin jälkeen R(-)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappoa optisesti puhtaana.
Esimerkki 23 2- (1-bromietyyli) -2- [4- (2-metyylipropyyli) fenyyli] - l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-15 terin diastereoisomeerien valmistus
Liuokseen, jossa on 2-etyyli-2-[4-(2-metyylipropyyli ) fenyyli] -1,3-dioksolaani-4 (R), 5(R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (7,0 g; 20 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (70 ml) ja josta on poistettu happi ja johon on lisätty 20 bromivetyhappoa (0,324 g; 4 mmol), lisätään tipoittain 1 tunnin aikana inertissä atmosfäärissä +15 °C:ssa bromin (3,20 g; 20 mmol) liuos 1,2-dikloorietaanissa (7,0 ml), joka on sitä ennen tehty hapettomaksi.
Seosta pidetään 15 °C:ssa vielä yksi tunti ja jat-25 ketään sitten kuten esimerkissä 5.
Näin saatu jäännös eluoidaan silikageelipylväästä (eluentti heksaani:dietyylieetteri 8:2), jolloin saadaan haluttujen diastereoisomeerien seos, jotka merkitään yhdisteiksi 11 ja 12, 77 %:n saannolla. HPLC:llä määritetty 30 yhdisteiden 11 ja 12 suhde on 88:12.
XH-NMR (CDClj - TMS), (200 MHz):
Diastereoisomeeri 11 (RRS): δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J - 6,4 Hz); 1,61 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,84 (t-ept, 1H, JCH-CH · 6'4 Hz' JCH-CH 7,1 Hz); 2,45 (d, 2H, J -35 7,1 Hz); 3,53 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,38 (q, 1H, J - 91393 35 7.1 Hz); 4,9 (AB, 2H, J = 5,9 Hz); 7 - 7,4 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 12 (RRR): 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J - 6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,87 (t-ept, 1H, 5 JCH-CH " 6'4 Hz' JCH-CH " 7fl Hz); 2'53 (d' 2H' J " 7.1 Hz); 3,6 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,41 (q, 1H, J - 7.1 Hz); 4,85 (AB, 2H, J - 6,5 Hz); 7 - 7,4 (AA * BB’, 4H, aromaattiset protonit).
HPLC-analyysit on suoritettu seuraavlssa olosuh-10 teissä: Hewlett Packard-lalte malli 1090, jossa on UV- detektorl, jonka aallonpituus on säädettävä (malli 1040 DAD). Analyyttiset olosuhteet: - pylväs BROWNLEE LABS RPS (5 μ) koko 250 mm x 4,6 mm (si-sähalkaisija) 15 - liuotin A: kahdesti tislattu vesi - liuotin B: asetonitriilirmetanoli 40:60 - virtausnopeus: 2 ml/min - liuottimen B prosentuaalinen osuus: 54 %
- pylvään lämpötila: 50 eC
20 - aallonpituus (λ): 222 nanometriä - injektio: 4 μΐ liuosta, jossa on 0,5 mg/ml yhdistettä asetonitriili:metanoliseoksessa 40:60 - retentioajat: diast. 11: 22,61 min; diast. 12: 23,63 min.
25 Esimerkki 24 2(R)-hydroksi-3(R)-2-[4-(2-metyylipropyyli)-fenyy-li]propionyylimeripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 14 on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineena diastereoisomeerien 11 ja 30 12 seosta (3,0 g; 7,0 mmol) (suhde 11:12 määritettynä HPLC:llä on 88:12) sekä käyttämällä 6 tunnin reaktioaikaa +28 °C:ssa reaktioseoksesta saadaan diastereoisomeeristen esterien seos, joita tässä kutsutaan I:ksi ja J:ksi.
XH-NMR (CDClj - TMS) (200 MHz): 35 Diastereoisomeeri I (RRS), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J - 36 6.4 Hz); 1,485 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,8 (t-hept, 1H, JCH-CH " 6'4 Hz' JCH-CH * 7,1 Hz); 2,42 <d, 2H, J * 7.1 Hz); 3,15 (d, 1H, J - 7,05 Hz); 3,32 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,8 (q, 1H, J - 7,1 Hz); 4,67 (dd, 1H, JCH_CH - 5 2,3 Hz, Jqj.qh “ 7,05 Hz); 5,36 (d, 1H, J - 2,3 Hz); 7.02 - 7,16 (AA' BB', 4H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri J (RRR), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J « 6.4 Hz); 1,525 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,825 (t-hept, 1H, JCH-CH 6'4 Hz' JCH-CH 7,1 Hz); 2,43 (d, 2H, J = 10 7,1 Hz3); 3,15 (d, 1H, J «*7,05 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,82 (q, 1H, J - 7,1 Hz); 4,73 (dd, 1H, JCH_CH « 2.3 Hz, JCH_QH - 7,05 Hz); 5,43 (d, 1H, J - 2,3 Hz); 7.04 - 7,2 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 25 15 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihapon (Ibuprofenin) valmistus
Analogisesti esimerkin 9(b) kanssa saadaan 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihappo raakatuotteena diastereoisomeeriesterien I ja J seoksesta, joka on val-20 mistettu esimerkin 24 mukaisesti (1,37 g; 3,74 mmol). Si-likageelikromatografian jälkeen saadaan puhdasta happoa (0,7 g), [a]1° * +19® (c - 1 %, 95-%:inen etanoli). Esimerkki 26 2- (1-bromi etyyli)-2- [ 4- (2-metyylipropyyli) -f enyy-25 li]-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmis tus
Liuos, jossa on diastereoisomeerejä 11 ja 12 (katso esimerkki 23) (10 g; 0,0233 mol) metyleenikloridissä (20 ml), lisätään tipoittain liuokseen, jossa on natrium-30 hydroksidia (1,87 g; 0,0466 mol) vedessä (25 ml) ja meta-nolissa (100 ml) ja jota pidetään sekoittaen 20 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 1 tunti. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan veteen (100 ml) ja tehdään happamaksi pH-arvoon 1 vä-35 kevällä HCl:llä.
91393 37
Seosta uutetaan dietyylieetterillä (3 x 50 ml). Orgaanista faasia uutetaan 10-%:isella natriumbikarbonaat-tiliuoksella (3 x 50 ml). Alkalinen liuos tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä HCl:llä ja uutetaan dietyyli-5 eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan raakatuote (8,3 g; happo-analyysi 92 %; saanto 81 %).
Diatsometaanilla esteröidyn näytteen HPLC-analyysi 10 osoittaa kahden stereoisomeerin 13 ja 14 suhteeksi 87:13. Hl-NMR (CDC13 - TMS), 6 (ppm):
Diastereoisomeeri 13 (RRS), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, 1H, JCH-CH “ 6'4 Hz' JCH-CH " 7 Hz)? 2'55 (d' 2H, J - 7 Hz); 15 4,42 (q, 1H, J - 7,1 Hz); 4,88 (AB, 2H, J « 6,4 Hz); 7 - 7.4 (AA' BB ’, 4H, aromaattiset protonit); 8,2 (s, 2H).
Diastereoisomeeri 14 (RRR), 6 (ppm): 0,87 (d, 6H, J « 6.4 Hz); 1,58 (d, 3H, J - 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, 1H, JCH-CH " 6'4 Hz' JCH-CH " 7 Hz); 2'55 (d' 2H' 3 “ 7 Hz); 20 4,42 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,8 (AB, 2H, J = 6,4 Hz); 7 - 7,44 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit); 8,2 (s, 2H).
Esimerkki 27 2-(1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapondiastereoiso-25 meerien 7 ja 8 seoksen valmistus
Bromin (171 g; 1,68 mol) liuos hiilitetrakloridissa (360 ml) lisätään tipoittain 1 tunnin aikana 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarbok-syylihapon dimetyyliesterin hiilitetrakloridiliuokseen 30 (2000 ml), joka pidetään inertissä atmosfäärissä 0 °C:ssa.
Reaktioseosta pidetään 0 °C:ssa 2 tuntia ja jatketaan kuten esimerkissä 5.
Näin saatu raakatuote (351 g) liuotetaan metano-liin (2000 ml) ja saatuun liuokseen lisätään tipoittain 35 natriumhydroksin (38,4 g; 0,96 mol) liuos vedessä (384 ml) 38 huoneen lämpötilassa 1 tunnin aikana. Reaktioseosta pidetään huoneen lämpötilassa sekoittaen 20 tuntia. Metanoli haihdutetaan vakuumissa ja alkuperäinen tilavuus säilytetään lisäämällä vettä. Saadun vesiliuoksen pH säädetään 5 arvoon 7 laimealla kloorivetyhapolla. Sitten liuos uutetaan metyleenikloridilla ja vesiliuos tehdään happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1.
Liuos uutetaan dietyylieetterillä (3 x 250 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan 10 natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään metyleenikloridis-ta.
Saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon 15 kahden diastereoisomeerin 7 ja 8 seosta (205 g; 0,407 mol; saanto 76 %) suhteessa (7:8) 94:6.
Esimerkki 28 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 20 2- (1-bromietyyli) -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli ) - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terin kahden diastereoisomeerin 3 ja 4 seosta suhteessa (3:4) 9:1 (lg; 1,87 mmol), sinkkibromidia (0,84 g; 3,75 mmol) ja 1,2-dikloorietaania (12 ml) kuumennetaan pysty-25 jäähdyttäjän alla (83 °C) sekoittaen ja typpiatmosfäärissä 66 tuntia.
Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään vettä (5 ml). Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla.
30 Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jol loin saadaan jäännös (0,9 g), johon lisätään dioksaania (10 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (5 ml). Seosta kuumennetaan 70 °C:ssa sekoittaen 2 tuntia, laimennetaan sitten vedellä (10 ml) ja uutetaan dietyylieetterillä (3 x 35 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä ja 91393 39 kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen vakuumissa saadaan jäännös, josta saadaan silika-geelikromatografiällä (eluentti heksaani:etyylieetteri 7:3) 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo (0,28 -5 g; 0,9 mmol; saanto 48 %); sp. · 166 - 167 °C.
[a] 1° - +15,44° (c - 0,5, CHC13).
Enantiomeeristen happojen suhde S(+)/R(-) on 65:35.
Esimerkki 29 2- (S) - (5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) propionihapon 10 metyyliesterin valmistus 2- (1- (S)-bromietyyli)-2-(5-bromi6-metoksi-2-naf-tyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime-tyyliesteristä
Puhtaan 2-(1-(S)-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metok-15 si-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyyliha pon dimetyyHesterin (1,03 g; 1,93 mmol), hopeatrifluori-metaanisulfonaatin (0,6 g; 2,31 mmol) ja metanolin (5 ml) seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 7 tuntia. Reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan, 20 kaadetaan veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä, kuivataan (Na2S04) ja suodatetaan.
Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan optisesti puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi2-naftyy-25 li)propionihapon metyyliesteriä. Sp. »94-95 °C.
[a] b° = +52° (c = 0,5, CHClj).
Tuote todetaan optisesti puhtaaksi 1H-NMR-analyysil-lä (200 MHz), joka suoritetaan CDCl3:ssa käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagenssia (europium(III)tris-30 [3-heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatti].
Esimerkki 30 2-(1-bromietyyli-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R), 5(R) -dikarboksyylihapondiastereoiso-meerien seoksen valmistus 35 Bromia (0,32 g; 2 mmol) lisätään tipoittain 5 minuutin aikana 15 °C:ssa argonatmosfäärissä suspensioon, 40 jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli )-1,3-dioksolaa-ni-4(R), 5(R)-dikarboksyylihappoa (0,346 g, 1 nunol) 1,2-dikloorietaanissa. Reaktioseos kuumennetaan 40 °C:seen ja pidetään 40 °C:ssa 12 tuntia; sitten se kaadetaan 5 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan dletyylleetterlllä. Veslfaasi tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä HCl:llä ja uutetaan dletyylleetterlllä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä, kuivataan (Na3S04) ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan alennetussa 10 paineessa, jolloin saadaan raakatuote, josta puhdistuksen jälkeen saadaan 2-(l-bromietyyli)-2(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien seosta suhteessa (7:8) 81:19 (määritetty ^-NMR:llä).
15 ^-NMR (90 mHz, asetoni-d6-TMS) δ (ppm):
Oiastereoisomeeri 7 (RRS): 1.70 (3H, d, J - 6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (1H, q, J - 6.8 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δ υ - 15,31, J - 6,9 Hz); 7,45 - 8.18 (5H, m).
20 Diastereoisomeeri 8 (RRR): 1.70 (3H, d, J - 6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (1H, q, J - 6.8 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δ υ = 14,46, J - 6,6 Hz); 7,45 - 8.18 (5H, m).
Diastereoisomeerien suhde varmistettiin analysoimalla 25 ^-NMR:llä ja HPLC:llä diatsometaanilla esteröity tuote.
Esimerkki 31 2-(1-jodi e tyyli)-2-(6-metoksi-2-naf tyyli)-1,3-diok-solaani-4(R), 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus 30 Liuosta, jossa on 2-etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyy li ) -1 , 3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-liesteriä (0,935 g; 2,5 nunol) ja jodimonokloridia (0,81 g; 5 nunol) dikloorimetaanissa (5 ml), pidetään typpiatmos-fäärissä ja 15 eC:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadetaan 35 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan 91393 41 vielä dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään 5-%:isella natriumtiosulfaatin vesiliuoksella, vedellä, kuivataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Kun jäännös on puhdistettu pylväskromatogra-5 fiällä (silikageeli, eluentti heksaani:dietyylieetteri 7:3), saadaan 2-(1-jodietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terin diastereoisomeerien 15 ja 16 seosta suhteessa (15:16) 60:40 (määritetty ^i-NMR: llä).
10 1H-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 15 (RRS) 1.80 (3H, d, J - 7 Hz); 3,44 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (1H, q, J * 7 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δυ = 20,70, J - 6 Hz); 7,8 - 8,0 (6H, m).
15 Diastereoisomeeri 16 (RRR) 1.80 (3H, d, J - 7 Hz); 3,58 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (1H, q, J - 7 Hz); 4,87 (2H, ABq, Δ υ - 46,04, J - 6,8 Hz); 7,8 - 8,0 (6H, m).
Esimerkki 32 20 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 2- (1-jodietyyli )-2-( 6-metoksi-2-naf tyyli ) -1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteristä
Hopeatrifluorimetaanisulfonaattia (1,2 g; 4,8mmol) lisätään argonatmosfäärissä sekoittaen 15 °C:ssa 2-(l-jo-25 dietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani- 4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien seoksen (suhteessa 60:40) (1,6 g; 3,2 mmol) liuokseen 1,2-dikloorimetaanissa (20 ml). Reaktioseosta pidetään pimeässä 15 °C:ssa 3 tuntia; sitten se suodate-30 taan, kaadetaan veteen. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa.
Jäännös liuotetaan dioksaaniin (5 ml) ja siihen lisätään väkevää HCl:a (5 ml). Seosta kuumennetaan 35 70 °C:ssa 2 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaa- 42 detaan veteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä ja uutetaan takaisin 2-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesi£aasi tehdään happamaksi väkevällä HCl:llä ja uutetaan dietyy-5 lieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä, kuivataan (Na2S04), suodatetaan. Kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa, saadaan 2-(6-metoksi- 2-naftyyli )propionihappoa. Sp. » 154 - 155 °C. [a]™ - +6,02 (c - 1 %, CHC13).
10 HPLC-analyysit, jotka suoritettiin kuten on kuvattu julkaisussa J. Pharm. Sei. 68 (1979) s. 112, ja ^-NMR-ana-lyysit (200 MHz), jotka on suoritettu metyyliesterillä CDCl3:ssa käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagens-sia (europium(III)tris-[3-(heptafluoripropyylihydroksime-15 tyleeni)-d-kamforaatti]), osoittavat enantiomeerien suh teeksi S(+):R(-) - 55:45.
Esimerkki 33 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naf-tyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime-20 tyyliesterin valmistus
Bromin (5,12 g; 32 mmol) liuos hiilitetrakloridissa (5 ml) lisätään tipoittain 10 minuutin aikana argonatmos-fäärissä ja 15 °C:ssa 2-etyyli-2-(6-hydroksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-25 teriin (6 g; 16 mmol) hiilitetrakloridissa (60 ml). Reak-tioseosta pidetään 15 °C:ssa 2 tuntia ja kaadetaan 5-%:iseen natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (200 ml). Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan (Na2S04), suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa.
30 Reaktioseoksen pylväskromatografialla tapahtuneen puhdistuksen jälkeen (silikageeli, heksaaniidietyylieet-teri 1:1) saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-hydrok-si-2-naf tyylli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyyli-hapon dimetyyliesteriä (8 g; 15 mmol; saanto 93 %) kiin-35 teänä aineena.
91393 43
Diastereoisomeerien suhde (17:18) on 90:10 (määritetty XH-NMR:llä ja HPLC:llä). Sp. - 116 - 117 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 17 (RRS) 5 1,66 (3H, d, J - 7 Hz); 3,52 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,48 (1H, q, J = 7 Hz); 4,96 (2H, ABq, Δ - 27,80, J -6,1 Hz); 7.2 - 8,0 (5H, m).
Diastereoisomeeri 18 (RRR) 1,62 (3H, d, J - 7 Hz); 3,56 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,48 10 (1H, q, J - 7 Hz); 4,90 (2H, ABq, Δ = 35,44, J = 6.3 Hz); 7,2 - 8,0 (5H, m).
Diastereoisomeerinen suhde [17 (RRS):18 (RRR)] on 90:10, joka varmistetaan muuttamalla yhdiste 2-(1-bromietyyli)- 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-15 4(R),5(R)- dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereo isomeerien 3 ja 4 seokseksi seuraavan menetelmän mukaisesti :
Seosta, jossa on mainittua yhdistettä (0,52 g; 1 mmol), kaliumkarbonaattia (1,38 g; 10 mmol), metyylijodi-20 dia (0,426 g; 3 mmol) ja asetonia (10 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Näin saatu jäännös on 2-(1-bromietyyli )-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaa-ni-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien seos 25 suhteessa [(RRS):4(RRR)] 90:10 (määritetty 1H-NMR:llä ja HPLC:llä).
Esimerkki 34 2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 30 Diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 90:10 (katso esimerkki 33) (0,57 g; 11 mmol), natriumhydroksidia (0,132 g; 33 mmol) ja vettä (20 ml) kuumennetaan 60 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä HCl:llä ja uute-35 taan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset 44 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa. Näin saatu jäännös puhdistetaan sili-kageelikromatografiällä, jolloin saadaan puhdasta 2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli)propionihappoa. lH-NMR-analyy-5 sin perusteella, kuten esimerkissä 3 on kuvattu, S- ja R-enantiomeerien suhde on 90:10.
Esimerkki 35 2- (l-bromietyyli)-2- (5-bromi-6-hydroksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihaponvalmistus 10 Diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 90:10 (katso esimerkki 33) (5,6 g; 0,0108 mol), vettä (52 ml), metanolia (30 ml) ja 10-%:ista (paino/tilavuus) natriumbikarbonaatin vesiliuosta (11,5 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia.
15 Reaktioseos tehdään sitten happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla.
Vakuumissa suoritetun liuottimen haihduttamisen 20 jälkeen saadaan diastereoisomeerejä 19 ja 20 suhteessa (19:20) 92:8 (4,8 g; 0,0098 mol; saanto 90 %).
^-NMR (90 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 19 (RRS): 1,66 (d, 3H, J « 7 Hz); 4,63 (q, 1H, J 7 Hz); 4,93 (2H, 25 ABq, Δ - 16,42, J = 6,5 Hz); 7,23 - 8,15 (m, 5H); 8,27 (1H, leveä).
Esimerkki 36 2-(5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 30 2-(1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-hydroksi-2-naf tyy li )-l, 3-dioksolaani-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien 19 ja 20 seosta (1,76 g; 3,6 mmol) suhteessa (19:20) 92:8 (katso esimerkki 35), natriumbikarbonaattia (2,4 g; 28 mmol) ja vettä (50 ml) kuumennetaan pysty-35 jäähdyttäjän alla sekoittaen 4 tuntia. Reaktioseos, joka 91393 45 on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, tehdään happamaksi pH-arvoon 1 6N HCl:llä ja uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Vakuumissa suoritetun liuottimen haih-5 duttamisen jälkeen saadaan yhdiste, johon lisätään dime-toksietaania (17 ml) ja 12N HC1 (17 ml). Reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia, jäähdytetään ja uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Va-10 kuumissa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan jäännös, joka kromatografoidaan silikageelipylväässä (eluentti dietyylieetteri:heksaani 7,3). Tällä tavalla saadaan puhdasta happoa [a]*0 - +42,3 (c - 1 asetonissa). Esteröidään näyte diatsometaanilla. Metyyliesteri analy-15 soidaan ^-NMRtllä (200 MHz) käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagenssia. Enantiomeeristen happojen (+)S/(-)R suhde on 98:2.
Esimerkki 37 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-20 li)propionyyli]meripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Tetrafluoriboraatin (0,6 g; 3,08 mmol) liuos 1,2-dikloorietaanissa (4 ml) lisätään tipoittain 2-(l-bromi-etyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani--4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin seokseen 25 (diastereoisomeeri 3: diastereoisomeeri 4 = 94:6, suhde on määritetty HPLC:llä) (1,33 g; 2,5 mmol) 1,2-dikloorietaa-nissa (10 ml), jota sekoitetaan 15 °C:ssa.
73 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan veteen (20 ml) ja suodatetaan Celite'n läpi, suodos pestään mety-30 leenikloridilla (10 ml). Orgaaninen faasi pestään vedellä (2 x 20 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla.
Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan jäännös (0,95 g), jossa esterin diastereoisomeerejä C ja D (ks. esimerkki 8) on suh-35 teessä (C:D) 79:21, joka on määritetty ^-NMR-analyysilla 60 MHz:n taajuudella.
46
Vastaavassa kokeessa, joka suoritettiin samaan tapaan ja jossa vettä (0,1 g; 6 mmol) lisättiin reaktioseok-seen ennen natriumtetrafluoriboraattilisäystä, saatiin 73 tunnin kuluttua diastereoisomeerien suhteeksi (C:D) 94:6.
5 Esimerkki 38 2-(l-bromi-2-metyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyyli)- 1.3- dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-terin valmistus
Bromin (8,06 g; 0,05 mol) liuos 1,2-dikloorietaa-10 nissa (18 ml) lisätään 1 tunnin 15 minuutin aikana liuokseen, jossa on 2-(4-kloorifenyyli)-2-(2-metyylipropyyli)- 1.3- dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyylies-teriä (18,0 g; 0,05 mol) 1,2-dikloorietaanissa (180 ml), johon on aiemmin lisätty metaanisulfonihappoa (3,6 g; 15 0,038 mol), ja reaktioseosta sekoitetaan inertissä atmos fäärissä +15 eC:ssa. Tunnin seisotuksen jälkeen 15 °C:ssa seos kaadetaan 10-%:iseen natriumkarbonaattiliuokseen (400 ml) voimakkaasti sekoittaen ja uutetaan metyleeniklo-ridilla (2 x 250 ml). Orgaaninen faasi pestään vedellä 20 (2 x 400 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla.
Kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa saadaan jäännös (20,5 g), joka sisältää 2-(l-bromi2-metyy-lipropyyli )-2-( 4-kloorif enyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyylihapon dime tyy lies terin kaksi diastereoisomee-25 riä, joita tässä kutsutaan diastereoisomeereiksi 21 ja 22, suhteessa (21:22) 97:3 (suhde on määritetty 1H-NMR-analyy-sillä (300 MHz) ja varmistettu HPLC-analyysillä). Kiteyttämällä N-heksaanista (60 ml) saadaan diastereoisomeeria 21 (13,6 g; 0,031 mol; saanto 62,5 %), joka on todettu 30 puhtaaksi 1H-NMR-analyysillä (300 MHz).
1H-NMR (300 MHz) (CDC13 - TMS):
Diastereoisomeeri 21 (RRS): 0,93 (d, 3H, J - 6,9 Hz); 0,98 (d, 3H, J - 6,6 Hz); 1,70 (m, 1H, JCH_CH 1/8 Hz, Jch_Ch3 6,6 Hz, jCh.Ch3 * 35 6,9 Hz); 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H), 4,28 (d, 1H, J - 91393 47 1,8 Hz); 4,87 (ABq, 2H, J = 6,2 Hz); 7,3 - 7,5 (AA'BB', 4H aromaattiset protonit).
HPLC-analyysit suoritettiin seuraavlssa olosuhteissa: 5 Hewlett Packardin laite malli 1090, jossa on UV-detektori, jonka aallonpituutta voidaan säätää (malli 1040 DAD). Analyyttiset olosuhteet: - Brownlee-pylväs LABS RP 8 (5 μ rakeet); 250 x 4,6 mm (sisähalkaisija) 10 - Liuotin A: kahdesti tislattu vesi - Liuotin B: metanoli - Virtausnopeus: 1,7 ml/min - Liuottimen B osuus: 63 %
- Pylvään lämpötila: 40 eC
15 - Aallonpituus (λ): 230 nanometriä - Injektio: 5 μΐ liuosta, joka sisältää 0,5 mg/ml yhdistettä metanolissa - Retentioajat:
Diastereoisomeeri 21: 11,71 minuuttia 20 Diastereoisomeeri 22: 12,85 minuuttia.
Esimerkki 39 2 (R) -hydroksi-3 (R)-[2(S)-(4-kloori f enyyli) - 3-me tyyli but yryyli ] meripihkahapon dimetyyliesterin valmistus
Hopeatetrafluoriboraatin (1,6 g; 8,2 mmol) liuos 25 1,2-dikloorietaanissa (15 ml) lisättiin 20 minuutin aikana seokseen, jossa oli 2-(1-bromi-2-metyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyyli-hapon dimetyyliesteriä (diastereoisomeeriä 21) (3 g; 6,9 mmol), vettä (0,2 g) ja 1,2-dikloorietaania (18 ml) 30 20 °C:ssa. Reaktioseosta kuumennettiin 50 eC:ssa 7 tuntia, jäähdytettiin 20 °C:seen ja kaadettiin veteen (50 ml).
Seos suodatettiin Celiten läpi ja sakka pestiin dikloori-metaanilla (30 ml).
Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kui-35 vattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.
48
Raakatuotteen (2,3 g) pylväskromatografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen (silikageeli; eluentti heksaani:di-etyylieetteri 1:1) saadaan puhdasta 2(R)-hydroksi-3(R)-[2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylibutyryyli]meripihkahapon 5 dimetyyliesterin diastereoisomeeriä K (1,95 g; 5,2 mmol; saanto 75,9 %).
lH-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS), 6 (ppm): 0,68 (d, 3H, JCH_CH - 6,9 Hz); 1,06 (d, 3H, J - 6,2 Hz); 2,33 (m, 1H, * 10,6 Hz, CH * 6,9 Hz, 0f{ * 10 6,2 Hz); 3,22 (d, 1H, JCH_CH - 6,95 Hz); 3,24 (d, 1H, j - 10,6 Hz); 3,30 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,63 (dd, 1H, JCH-CH " 2'6 Hz); 5'36 (d' lH' JCH-CH " 2'6 Hz); 7'21 " 7,28 (AA * BB’, 4H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 40 15 2 (R) -hydroksi-3 (R) - [2 (S) - (4-kloorifenyyli)-3-metyy- libutyryylijmeripihkahapon valmistus
Seosta, jossa on 2(R)-hydroksi-3(R)-[2(S)-(4-kloo-rifenyyli)-3-metyylibutyryyli]meripihkahapon dimetyylies-teriä (diastereoisomeeriä K) (1 g, 2,6 mmol), 1,2-dimetok-20 sietaania (18,3 ml) ja väkevää HCl:ää (18,3 ml), kuumennettiin sekoittaen 70 °C:ssa 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella 25 (4 x 50 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumisa. Kiteyttämällä jäännös (0,8 g) saatiin puhdasta 30 2(R)-hydroksi-3(R)-[2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylibuty- ryyli]meripihkahappoa (0,4 g) (diasteroisomeeri L). Sp. -173 - 175 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS), 6 (ppm):
Diastereoisomeeri L (RRS) 35 0,56 (d, 3H, J - 6,7 Hz); 0,94 (d, 3H, 7 - 6,5 Hz); 2,20 91393 49 (m, 1H, JCH_CH3 - 6,7 Hz, jch_Ch3 6,5 Hz, JCH_CH - 10,4 Hz); 3,16 (d, 1H, J = 10,4 Hz); 4,65 (d, 1H, JCH_CH - 2,1 Hz); 5,33 (d, 1H, J - 2,1 Hz); 7,00 - 7,27 (AA'BB*, 4H, aromaattiset protonit). Vastaavalla dimetyyliesteril-5 lä, joka oli valmistettu reaktiolla diatsometaanin kanssa, suoritetut 1H-NMR-analyysit osoittivat vain diastereoiso-meerin K (RRS) läsnäolon.
Esimerkki 41 (+)-2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylivoihapon valio mistus
Diastereoisomeerin K (0,9 g; 2,3 mmol), 1,4-diok-saanin (16 ml) ja väkevän HCl:n (16 ml) seosta kuumennettiin sekoittaen 90 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä (30 ml) 15 ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml). Orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (5 x 10 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin dikloorimetaanilla (5 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, 20 kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumis-sa. Pylväskromatografiällä (silikageeli; eluentti hek-saaniidietyylieetteri 80:20) suoritetun puhdistuksen jälkeen raakatuotteesta (0,25 g) saatiin puhdasta 2(S)-(4-kloorifenyyli)-3-metyylimeripihkahappoa (0,2 g).
25 [a]n° = +36,6° (c - 1 %, kloroformi).
Esimerkki 42 2- (1 (S) -bromi-2-me tyyli pr opyy li) -2- ( 4-kloorif enyyli) - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon valmistus
Diastereoisomeeri 21 :n (10 g, 23 mmol) liuos di-30 kloorimetaanissa (10 ml) lisätään tipoittain 20 °C:ssa natriumhydroksidin (2 g, 50,6 mmol) liuokseen vedessä (25 ml) ja metanolissa (100 ml). Reaktioseosta pidettiin 20 °C:ssa 1 tunti ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Lisättiin vettä (100 ml. Näin saatu liuos tehtiin 35 happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin di- 50 etyylieetterillä (3 x 75 ml). Orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 x 75 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä HClillä pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 75 ml). Yh-5 distetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(l-(S)-bromi-2-metyylipropyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihappoa (diastereoisomeeriä 23) 10 (7,2 g; 19,8 mmol; saanto 86 %).
lH-NMR (300 MHz, CDC13 - TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 23 (RRS) 0,92 (d, 3H, J - 6,6 Hz); 0,98 (d, 3H, J - 6,2 Hz); 1,58 (m, 1H, jCH-CH "lf8 Hz' JCH-CH3 “ 6,6 Hz' JCH-CH3 “ 15 6,2 Hz); 4,37 (d, 1H, J - 1,8 Hz); 4,86 (ABq, 2H, J - 6,2 Hz); 7,36 - 7,46 (AA'BB', 4H, aromaattiset protonit). Yhden diastereoisomeerin läsnäolo varmistettiin HPLC-ana-lyysillä, joka suoritettiin vastaavan dimetyyliesterin (diastereoisomeeri 21) näytteestä, joka oli valmistettu 20 reaktiolla diatsometaanin kanssa.
Esimerkki 43 2- (1-bromietyyli) -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) - l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon N,N,N',N'-tetraetyyliamidin valmistus 25 Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6- metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahta diastereoisomeeriä 3 ja 4 suhteessa (3:4) 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), dietyyliamii- nia (27,5 ml) ja vettä (20 ml), sekoitettiin huoneen läm-30 pötilassa 15 tuntia. Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (50 ml). Liukenematon aines suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa. Näin saatiin 2-(1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )-l, 3-di-35 oksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon N,N,Ν',N'-tetra- 91393 51 etyyliamidin diastereoisomeerien 24 ja 25 seosta (6,75 g; 11 mmol; saanto 88 %) suhteessa (24:25) 9:1 (määritetty 1H-NMR:llä 200 MHz).
lH-NMR (200 MHz, CDC13 - TMS), 6 (ppm): 5 Diastereoisomeeri 24 (RRS): 1,06 (t, 12H, J - 7 Hz); 1,69 (d, 3H, J - 7 Hz); 2,76 (q, 8H, J - 8 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,55 (2H, ABq, Δυ - 35,1, J - 8 Hz); 4,54 (q, 2H, J -7 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 44 10 2- (1-bromi etyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) - 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dinatrium- suolan valmistus
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani -4 (R), 5(R) -dikarboksyy-15 lihapon dimetyyliesterin kahta diastereoisomeeriä 3 ja 4 suhteessa (3:4) 9:1 (6,65 g; 12,5 mmol), natriumhydroksi-dia (1 g, 25 mmol), dimetoksietaania (10 ml) ja vettä (10 ml), sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reak-tioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetteril-20 lä. Vesifaasi konsentroidaan alennetussa paineessa, jol loin saadaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dinat-riumsuolan diastereoisomeerien 26 ja 27 seos (11,5 mmol; saanto 92 %) suhteessa (26:27) 9:1 (määritetty 1H-NMR:llä, 25 200 MHz).
Esimerkki 45 (♦)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-h-apon valmistus 2-(1-bromietyyli )-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-30 1,3-dioksolaani-4 (R), 5( R) -dikarboksyylihapondiastereoiso- meerien 7 ja 8 seoksesta suhteessa (7:8) 93:7
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )-1,3-dioksolaani - 5 (R), 5( R) -dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeriä 7 ja 8 suhteessa (7:8) 35 93:7 (9,3 g; 18,45 mmol) ja vesiliuosta (100 ml), joka on 52
valmistettu liuottamalla K2HP04 ( 26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g) veteen (384 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 eC:ssa 21 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH
4,2), tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja 5 uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin jäännös, joka diatso-metaanilla käsitellyn näytteen GLC-analyysin perusteella 10 sisälsi 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (4,33 g, 14,02 mmol; saanto 76 %) ja lähtöaineena käytettyä diastereoisomeeriä 7 (1,3 g).
Reaktion raakatuotteen pylväskromatografialla suoritetun puhdistuksen jälkeen (silikageeli; eluentti hek-15 saani:dietyylieetteri 7:3) saatiin puhdasta ( + )-2( S)-(5- bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (4,22 g, 13,66 mmol; saanto 74 %) 97 %:n enatiomeeriylimäärin. Sp. - 168 - 170 eC.
[a]»° * +40,8° (c = 0,5 %, kloroformi).
20 Julkaisussa J. Pharm. Sei. 68 (1979) s. 112 kuvatulla menetelmällä suoritettu HPLC-analyysi osoitti enantiomeerien suhteeksi [S(+):R(-)] 98,5:1,5.
Enantiomeerien suhde varmistettiin 1H-NMR-analyysil-lä (200 MHz), joka suoritettiin CDCl3:ssa käyttämällä opti-25 sesti aktiivista siirtymäreagenssia (europium(III)tris[3-(heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatti]) vastaavalle metyyliesterille, joka oli saatu käsittelemällä happonäytettä diatsometaanilla.
Esimerkki 46 30 ( + )-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioniha- pon valmistus
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-lihapon kahta diastereoisomeeriä 7 ja 8 suhteessa (7:8) 35 93:7 (2,27 g, 4,5 mmol) ja vesiliuosta (31,5 ml), joka oli 91393 53
valmistettu liuottamalla K2HP04 ( 26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g) veteen (384 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 eC:ssa 42 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH
4,2) ja siitä jatkettiin kuten esimerkissä 45. (+)—2(S)— 5 (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,32 g, 4,2 mmol; saanto 93 %) saatiin 97 %:n enantiomeeriylimääränä. Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 98,5:1,5 varmistettiin HPLC- ja 1H-NMR-analyyseillä kuten esimerkissä 45 on kuvattu.
10 Esimerkki 47
Puhtaan 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon (diastereoisomeerin 7) valmistus
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-15 metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok syylihapon kahta diastereoisomeeriä 7 ja 8 suhteessa [7(RRS):8(RRR)] 94:6 (134,42 g, 0,266 mol) ja vesiliuosta (1726 ml), joka oli valmistettu liuottamalla K2HP04 (174 g) ja KH2P04 (38 g) veteen (2000 ml), kuumennettiin sekoittaen 20 90 °C:ssa 14 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (hapan pH), tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli haihdutettu 25 alennetussa paineessa, saatiin jäännös, jota kuivattiin vakuumissa 80 °C:ssa 12 tuntia. Näin saatuun jäännökseen (118 g) lisättiin metaanisulfonihapon (1 ml) liuos metano-lissa (2000 ml). Liuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, neutra-30 loitiin natriumbikarbonaatilla. Liuotin poistettiin alen netussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä (1000 ml). Liuos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Pylväs-35 kromatografialla (silikageeli; eluentti heksaani:dietyyl- 54 ieetteri 8:2) suoritetun puhdistuksen jälkeen saatiin puh-dasta2-(1-(S)-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-!,3-dioksolaani-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon dimetyy-liesteriä 3 (56 g, 0,105 mol).
5 Natriumhydroksidin (5,32 g, 0,133 mol) liuos vedes sä (70 ml) lisätään tipoittain 1 tunnin aikana sekoittaen diastereoisomeeri 3:n (35,4 g, 0,0665 mol) liuokseen meta-nolissa (250 ml) 20 °C:ssa. Reaktioseosta pidettiin 20 °C:ssa 2 tuntia; sitten metanoli poistettiin alennetus-10 sa paineessa säilyttäen liuoksen alkuperäinen tilavuus lisäämällä vettä. Näin saatu vesiliuos uutettiin dikloori-metaanilla, tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin 15 natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.
Jäännöksen kiteyttämisen jälkeen dikloorimetaanis-ta saatiin puhdasta 2-(l-(S)-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyy-lihappoa (diastereoisomeeri 7). Sp. - 184 - 186 °C.
20 [o]*° - +39,73° (c - 1 %, asetoni) ^i-NMR (200 MHz, esadeuteroasetoni - TMS), 6 (ppm): 1,68 (d, 3H, J - 7 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,66 (q, 1H, J -7 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δ υ - 34,67 Hz, J - 6,5 Hz); 7,46 - 8,18 (m, 5H, aromaattiset protonit).
25 Esimerkki 48 ( + )-2(S)-[4-( 2-metyylipropyyli) -f enyyli] propioniha-pon valmistus
Lisättiin 2-(1-bromietyyli)-2-[4-(2-metyylipropyyli ) f enyyli]-1,3-dioksolaani-4( R), 5(R) -dikarboksyylihapon 30 kahden diastereoisomeerin 13 ja 14 seosta suhteessa (13:14) 87:13 (3,29 g, 8,2 mmol) vesiliuokseen (49 ml), jossa oli K2HP04 (4,26 g) ja KH2P04 ( 0 , 93 g). Liuosta (pH 6,6) kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 68 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 5,5), lai-35 mennettiin vedellä (100 ml), tehtiin happamaksi väkevällä 91393 55 HClillä pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 40 ml). Orgaaninen faasi uutettiin sitten 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (6 x 40 ml). Yhdistetyt vesiuutokset tehtiin happamiksi väkevällä HClillä pH-ar-5 voon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Pylväskroma-tografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen (silikageeli; eluentti heksaani:dietyylieetteri 8:2) saatiin puhdasta 2-10 [4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihappoa (0,28 g).
[a}™ - +47,9* (c - 1 %, etanoli 95 %).
Esimerkki 49 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]propionihapon valmistus 15 2- (1-bromietyyli)-2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli]- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahden dia-stereoisomeerin 13 ja 14 seosta suhteessa (13:14) 87:13 (3,29 g, 8,2 mmol) lisättiin vesiliuokseen (115 ml), jossa oli KH2P04 (16,4 g) ja NaOH (0,82 g). Liuosta (pH 5) kuu-20 mennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 90 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH
3,5) ja jatkettiin kuten esimerkissä 48.
Näin saatiin puhdasta 2-[4-(2-metyylipropyyli)fenyyli ] propionihappoa (0,66 g).
25 [<x]*° - +48,8* (c = 1 %, etanoli 95 %).
Esimerkki 50 (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus 2- (1-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-30 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahden dia- stereoisomeerin 7 ja 8 seosta suhteessa (7:8) 94:6 (2,52 g, 5 mmol) lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja NaOH (1,4 g). Liuosta (pH 6) kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 35 huoneen lämpötilaan (pH 6,0) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
56 Näin saatiin puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoa (1,3 g, 4,2 mmol; saanto 84 %) 90 %:n enantiomeeriylimääränä. Sp. - 168 - 170 "C.
[a] 1° - +37,85° (c - 0,5 %, kloroformi).
5 Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 95:5 varmistettiin HPLC-ja lH-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 45.
Esimerkki 51 (♦) -2- (S) - (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) propioni-10 hapon valmistus 2-( l-(S)-bromietyyli )-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon puhdasta diastereoisomeeriä 7 (2,52 g, 5 mmol) lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa on KH2P04 (10 g) ja NaOH 15 (1,4 g). Liuosta (pH 6) kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 5,9) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45. Näin saatiin puhdasta (+ )-2-( S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,02 g, 3,3 mmol; saanto 66 %) 98 %:n enantiomeeriylimää-20 ränä. Sp. - 168 - 170 eC.
[a] 2° +40,74° (c 0,5 %, kloroformi).
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 99:1 varmistettiin HPLC-ja 1H-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 45 on kuvattu.
25 Esimerkki 52
Vertailuesimerkki, (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistus pH:n ollessa yli 7
Puhdasta diastereoisomeeriä 7 (RRS) (2,52 g, 5 mmol) lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa on KH2P04 30 (10 g) ja NaOH (2,5 g). Liuosta (pH 7,2) kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 7,0) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (0,88 g, 2,85 mmol; saanto 57 %) saatiin 35 78 %:n enantiomeeriylimääränä. Sp. « 166 - 168 *C.
91393 57 [α]ο° = +32,58* (c * 0,5 %, kloroformi).
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 89:11 varmistettiin HPLCrllä ja 1H-NMR:llä kuten esimerkissä 45.
Esimerkki 53 5 Vertailuesimerkki, (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2- naftyyli)propionihapon valmistus pH:n ollessa yli 7,5
Puhdasta diastereoisomeeriä 7 (RRS) (2,52 g, 5 nunol) lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa on KH2P04 (10 g) ja NaOH (3 g). Liuosta (pH 7,65) kuumennettiin 10 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 7,5) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (1,03 g, 3,33 nunol, saanto 67 %) saatiin 74 %:n enantiomeeriylimääränä.
15 [o]n° * +31,20* (c - 0,5 %, kloroformi). Enantiomeerien suhde [S(+):R(—)] 87:13 varmistettiin HPLCrllä ja ^I-NMRrllä kuten esimerkissä 45.
Esimerkki 54 (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-20 hapon valmistus
Kahden diastereoisomeerin 7(RRS) ja 8(RRR) seosta suhteessa (7:8) 94:6 (2,52 g, 5 mmol) lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja NaOH (0,5 g).
Liuosta (pH 5,1) kuumennettiin 90 ”C:ssa 52 tuntia.
25 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 4,2) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
Näin saatiin optisesti puhdasta ( + )-2( S)-(5-bromi- 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,27 mmol; saanto 82 %). Sp. - 167 - 169 *C.
30 [a]1° - +42,2* (c = 0,5 %, kloroformi).
Optinen puhtaus varmistettiin HPLCrllä ja ^-NMRrllä kuten esimerkissä 45.
58
Esimerkki 55 (♦) -2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon valmistus
Puhdasta diastereoisomeeriä 7(RRS) (2,52 g, 5 mmol) 5 lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja NaOH (0,5 g). Liuosta (pH 5,15) kuumennettiin 90 °C:ssa 52 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 4,2) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
Näin saatiin optisesti puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-10 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,30 g, 4,20 mmol; saanto 84 %). Sp. - 168 - 170 eC.
[a]jj° = +42,2® (c « 0,5 %, kloroformi).
Optinen puhtaus varmistettiin HPLC:llä ja 1H-NMR:llä kuten esimerkissä 45.
15 Esimerkki 56 ( + ) -2 (S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon valmistus
Puhdasta diastereoisomeeriä 7(RRS) (2,52 g, 5 mmol) lisättiin vesiliuokseen (35 ml), joka oli valmistettu 20 liuottamalla KH2P04 (26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g) veteen (384 ml).
Liuosta kuumennettiin 100 °C:ssa 45 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 4,1) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
25 Näin saatiin optisesti puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi- 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa (1,3 g, 4,2 mmol; saanto 84 %). Sp. - 168 - 170 °C.
[a]£° - +42,23® (c - 0,5 %, kloroformi).
Optinen puhtaus varmistettiin HPLCrllä ja ^-NMRrllä 30 kuten esimerkissä 45.
Esimerkki 57 (+)-2(8)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioniha-pon valmistus
Kahden diastereoisomeerin 7(RRS) ja 8(RRR) seosta 35 suhteessa (7:8) 93:7 (2,52 g, 5 mmol) lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g).
91393 59
Liuosta (pH 4,2) kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 3,2) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-5 propionihappoa (0,65 g, 2,10 mmol; saanto 42 %) saatiin 94 %:n enantiomeeriylimääränä. Sp. 164 - 165 °C.
[a] 1° - +40,08° (c - 0,5 %, kloroformi).
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 97:3 varmistettiin HPLC:llä ja ^-NMRillä kuten esimerkissä 45.
10 Esimerkki 58 (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon valmistus
Liuosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarbok-15 syylihapon N,N,N' ,N'-tetraetyyliamidin kahta diastereoiso- meeriä 24(RRS) ja 25(RRR) suhteessa (24:25) 9:1 (2,93 g, 5 mmol) vedessä (70 ml), kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 5,6) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
20 Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- propionihappoa (0,58 g) saatiin 98 %:n enantiomeeriylimääränä. Sp. = 164 - 165 °C.
[a]|° * +41,74° (c = 0,5 %, kloroformi).
Enantiomeerien suhde [S( + ):R(-)] 99:1 varmistettiin 25 HPLC:llä ja 1H-NMR:llä kuten esimerkissä 45.
Esimerkki 59 (♦)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioniha-pon valmistus
Seos, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-30 metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-5(R), 5(R)-dikarboksyy-lihapon N,N,Ν',N'-tetraetyyliamidin kahden diastereoiso-meerin 24 (RRS) ja 25 (RRR) seosta suhteessa (24:25) 9:1 (2,93 g, 5 mmol), lisättiin vesiliuokseen (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja NaOH (0,5 g).
60
Liuosta (pH 5,7) kuumennettiin 90 "C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH
4,2) ja jatkettiin kuten esimerkissä 45.
Puhdasta (+)-2(S)-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-5 propionihappoa (0,54 g) saatiin 98 %:n enantiomeeriylimää-ränä. Sp. - 166 - 168 eC.
[o]d° +41,86* (c « 0,5 %, kloroformi).
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 99:1 varmistettiin HPLC:llä ja XH-NMR:llä kuten esimerkissä 45.

Claims (6)

91393 61
1. Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, 5 joilla on kaava (I) R Ar - CH - COOH (I) 10 jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli, 5-bromi-6-metoksi-2-naf-tyyli, 5-bromi-6-hydroksi-2-naftyyli, 5-kloori-6-metoksi- 2-naftyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-(2-metyylipropyyli)fe-nyyli ja R on metyyli tai isopropyyli, tunnettu siitä, että ketaali, jolla on kaava (A) 15 R CO .H 1 \ * A ~ X - V /° Ar--C -CH—R X 25 jossa X on vety, Ar ja R ovat edellä määritellyt ja Rx ja R2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät ryhmää OH, 0'Na*, 0R3 tai N(R4)2, joissa R3 on C^-alkyyli, R4 on C^-alkyyli ja tähdellä merkityillä C-atomeilla on kummallakin (R)- tai (S)-konfiguraatio, halogenoidaan stereo-30 selektiivisesti ketaaliryhmään nähden α-asemastaan akiraa-lisella halogenointiaineella -30 eC:n ja +60 eC:n välillä olevassa lämpötilassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan epimeeriseos α-halogeeniketaaleja, joilla on kaava (A), jossa Ar, R, Rx ja R2 ovat edellä määritellyt 35 ja X on Cl, Br tai I, joka seos on RRS-epimeerin suhteen 62 rikastunut, kun lähtöaineena käytetään halogenoimatonta RR-ketaalia, ja SSR-epimeerin suhteen rikastunut, kun lähtöaineena käytetään halogenoimatonta SS-ketaalia, ja saatu halogeeniketaalien seos muutetaan a-aryylialkaanikarbok-5 syylihappojen enantiomeerien seokseksi joko käsittelyllä vesipitoisessa väliaineessa pH-alueella 4-6 huoneenlämpötilan ja 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantio-meerisuhde on suurempi kuin a-halogeeniketaalivälituotteen 10 epimeerisuhde, tai kaksivaiheisella menetelmällä, jossa mainittua halogeeniketaaliseosta käsitellään -15 *C:n ja -*90 *C:n välillä olevassa lämpötilassa Lewis-hapon läsnä ollessa tai glykolissa kaliumasetaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava 15 R «fOR, Ar - CH - COO - CH - CH - R6 (C) ioR2 20 jossa Ar, Rx ja R2 ovat edellä määritellyt ja R6 on OH tai Br, ja tämä yhdiste hydrolysoidaan huoneen lämpötilan ja 95 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeerisuhde on sama kuin α-halogeeniketaalivälituotteiden epimeerisuh-25 de.
2. H \ *__ 25 «7 JQJUT Xch2-«3
30 Z'° V jossa Y ja Z ovat edellä määritellyt, R2 ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt ja tähdellä merkityillä C-35 atomeilla on kummallakin R-konfiguraatio, halogenoidaan 64 stereoselektiivisesti ketaaliryhmään nähden α-asemastaan akiraalisella halogenointlaineella -30 eC:n ja +60 *C:n välillä olevassa lämpötilassa inertissä orgaanisessa liu-ottimessa, jolloin saadaan epimeeriseos a-halogeeniketaa-5 leja, joilla on kaava (B) R °C H 1 \ * */ X -C\ 10. j \ C0R2 o o 2 (B) 15 Γ '“3 z-o ϊ jossa Y, Z, Ri ja R2 ovat edellä määritellyt ja X on Cl, Br tai I, Joka seos on RRS-epimeerin suhteen rikastunut, 20 jolloin R on tähdellä merkittyjen hiiliatomien konfiguraatio ja S on X-atomiin liittyneen hiiliatomin konfiguraatio, ja saatu halogeeniketaalien seos muutetaan vastaavien α-aryylialkaanikarboksyylihappojen enantiomeerien seokseksi joko käsittelyllä vesipitoisessa väliaineessa pH-25 alueella 4-6 huoneenlämpötilan ja 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarbok-syylihappoja, joiden enantiomeerisuhde on suurempi kuin α-halogeeniketaalivälituotteen epimeerisuhde, tai kaksivaiheisella menetelmällä, jossa mainittua halogeeniketaa-30 liseosta käsitellään -15 °C:n ja +90 °C:n välillä olevassa lämpötilassa Lewis-hapon läsnä ollessa tai glykolissa ka-liumasetaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (D) 91393 65 CH I 3 _ CM
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen enantioselektii-vinen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoin-ti suoritetaan akiraalisella halogenointisysteemillä, joka on bromi, kvaternäärinen ammoniumperhalogenidi tai jodi- 30 kloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen enantioselektii- vinen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoin-ti suoritetaan bromilla lämpötilassa -40 - +60 eC liuotti-messa, joka on hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, 1,2- 35 dikloorietaani, hiilidisulfidi, 1,1,2,2-tetrakloorietaani, 91393 63 klooribentseeni, bentseen!, tolueeni, etyleeniglykolidime-tyylieetteri, asetonitriili, sykloheksaani, o-dikloori-bentseeni, sulfolaani, etyyliasetaatti, p-diklooribentsee-ni, etikkahappo tai heksa£luoribentseeni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen enantioselektii- vinen menetelmä optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikar-boksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava CH 10 j 3 z OQf "POOH y 15 jossa Y on vety, kloori tai bromi ja Z on vety, metyyli tai alkalimetalli, jotka hapot ovat rikastuneet sen enan-tiomeerin suhteen, jonka tähdellä merkityllä hiiliatomilla on S-konfiguraatio, tunnettu siitä, että ketaa-20 li, jolla on kaava Ä 0C
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen enantioselektii-vinen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoin-ti suoritetaan akiraalisella halogenointisysteemillä, joka on bromi, kvaternäärinen ammoniumperhalogenidi tai jodi- 20 kloridi.
5. C-O-CH-CH-B (D) UKJJ i *
0 CORo z -ο Y 10 jossa Y, Z, Rj ja R2 ovat edellä määritellyt ja R6 on OH tai Br, ja tämä yhdiste hydrolysoidaan huoneen lämpötilan ja 95 eC:n välillä olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan a-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeerisuhde on sama kuin α-halogeeniketaalivälituotteiden epimeerisuh- 15 de.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen enantioselektii- vinen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoin-ti suoritetaan bromilla lämpötilassa -40 - +60 eC liuotti-messa, joka on hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, 1,2- 25 dikloorietaani, hiilidisulfidi, 1,1,2,2-tetrakloorietaani, klooribentseeni, bentseeni, tolueeni, etyleeniglykolidime-tyylieetteri, asetonitriili, sykloheksaani, o-dikloori-bentseeni, sulfolaani, etyyliasetaatti, p-diklooribentsee-ni, etikkahappo tai heksafluoribentseeni. 66
FI851317A 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi FI91393C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI911746A FI92823C (fi) 1984-04-06 1991-04-11 Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT720484 1984-04-06
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT720784 1984-08-06
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT720684 1984-08-06
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851317A0 FI851317A0 (fi) 1985-04-02
FI851317L FI851317L (fi) 1985-10-07
FI91393B true FI91393B (fi) 1994-03-15
FI91393C FI91393C (fi) 1994-06-27

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851317A FI91393C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI851318A FI91528C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851318A FI91528C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4697036A (fi)
EP (2) EP0158255B1 (fi)
JP (7) JPH0784457B2 (fi)
KR (2) KR920007223B1 (fi)
AT (2) ATE39691T1 (fi)
AU (2) AU575927B2 (fi)
CA (3) CA1282410C (fi)
DE (2) DE3567209D1 (fi)
DK (2) DK166272C (fi)
ES (5) ES8701748A1 (fi)
FI (2) FI91393C (fi)
GR (2) GR850847B (fi)
HU (2) HU197711B (fi)
IE (2) IE58032B1 (fi)
MX (1) MX169453B (fi)
NO (2) NO169385C (fi)
PT (2) PT80243B (fi)
YU (2) YU43942B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
CN1053010A (zh) * 1989-05-16 1991-07-17 梅迪斯化学药物工厂普特两合股份公司 药物制剂
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
WO2000075365A2 (en) 1999-06-08 2000-12-14 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
US20050095225A1 (en) 2003-03-31 2005-05-05 Engelhardt John F. Compounds and methods for pharmico-gene therapy of epithelial sodium channel associated disorders
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
MA43735A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Univ Iowa Res Found Expression médiée par aav utilisant un promoteur et un activateur synthétiques
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (fi) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
EP0034781B1 (de) * 1980-02-21 1984-02-01 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES542641A0 (es) 1986-12-16
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
AU4084085A (en) 1985-10-10
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
HUT37931A (en) 1986-03-28
US4855464A (en) 1989-08-08
CA1281029C (en) 1991-03-05
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
DK149885D0 (da) 1985-04-02
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
HUT40598A (en) 1987-01-28
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
FI91528C (fi) 1994-07-11
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
NO169385C (no) 1992-06-17
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
DK166272B (da) 1993-03-29
ES551476A0 (es) 1987-05-01
PT80243A (en) 1985-05-01
MX169453B (es) 1993-07-06
FI91528B (fi) 1994-03-31
KR850007594A (ko) 1985-12-07
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
FI91393C (fi) 1994-06-27
CA1282410C (en) 1991-04-02
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
DK149885A (da) 1985-10-07
NO170685C (no) 1992-11-18
AU577362B2 (en) 1988-09-22
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
PT80243B (en) 1987-04-28
ES542640A0 (es) 1988-05-01
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
PT80244A (en) 1985-05-01
AU575927B2 (en) 1988-08-11
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
PT80244B (en) 1987-04-23
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
FI851318L (fi) 1985-10-07
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
ES554936A0 (es) 1987-07-01
KR850008484A (ko) 1985-12-18
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
GR850847B (fi) 1985-11-25
YU43686B (en) 1989-10-31
DK149785D0 (da) 1985-04-02
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
IE58258B1 (en) 1993-08-25
US4734507A (en) 1988-03-29
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
NO851349L (no) 1985-10-07
US4888433A (en) 1989-12-19
FI851317L (fi) 1985-10-07
GR850846B (fi) 1985-11-25
YU43942B (en) 1989-12-31
HU197711B (en) 1989-05-29
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
IE58032B1 (en) 1993-06-16
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
DK166272C (da) 1993-10-25
IE850880L (en) 1985-10-06
AU4084285A (en) 1985-10-10
CA1320495C (en) 1993-07-20
DK149785A (da) 1985-10-07
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
NO851350L (no) 1985-10-07
IE850879L (en) 1985-10-06
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
DK166876B1 (da) 1993-07-26
NO169385B (no) 1992-03-09
NO170685B (no) 1992-08-10
US4697036A (en) 1987-09-29
YU57985A (en) 1987-12-31
YU57085A (en) 1987-12-31
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
ES557037A0 (es) 1987-08-01
HU198439B (en) 1989-10-30
EP0158913A3 (en) 1985-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91393B (fi) Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
US5004832A (en) Preparing alpha-arylalkanoic acids
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
FI92823C (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
JP2538540B2 (ja) 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法
CA1318917C (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and novel intermediates thereof
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive
SU1431678A3 (ru) Способ получени оптически активных кеталей
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
JPH0784456B2 (ja) δ−ラクトン誘導体の製法
DD234423A5 (de) Enantioselektives verfahren zur herstellung optischer aktiver - arylalkansaeure

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: ZAMBON S.P.A.

MA Patent expired