PT80243B

PT80243B - Optically active ketals processes for their preparation and their use in the synthesis of alpha-arylakanoic acids

Info

Publication number: PT80243B
Application number: PT80243A
Authority: PT
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1985-04-04
Publication date: 1987-04-28
Also published as: ES542641A0; FI851318A0; JPS60228441A; AU4084085A; EP0158913B1; KR920007223B1; EP0158255A2; HUT37931A; US4855464A; CA1281029C; JPH0791214B2; DK149885D0; KR920010927B1; ES8701748A1; HUT40598A; DE3563848D1; FI91528C; EP0158255A3; NO169385C; JPH06100498A

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

0 presente invento diz respeito ao processo de preparaçlo oetais opticamente activos e à sua utilização como produtos iniciais para a preparaçSo de ácidos alfa-arilalcanóicos,

É bem oonheoido que os áoidos alfa-arilalcanóicos representam uma larga classe de compostos, muitos dos quais sSo úteis como dro gas anti-inflamatórias e analgésicas.

Entre estes podem-se mencionar o áoido 2-(4-isobutilfenil)« -propiónico conhecido por Ibuprofen, áoido 2-(3-fenoxifenil)~propiónioo conhecido por Fenoprofen, ácido 2-(2-fluoro-4-difenililo)«propiónico conhecido por Flurbiprofen, ácido 2-/~4-(2"*tienilcarbonil)-fenilJ7-propiónioo conhecido por Suprofen, ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propió nico, cujo isómero S(+) é conhecido por Naproxen, e ainda outros.

Pode-se mencionar outro grupo de ácidos alfa-arilaloanóicos que s&o úteis como intermediários para a síntese de inseotioidas piretroide, entre os quais o ácido 2-(4-clorofenil)-5~metil-butírico e o ácido 2-(4-difluorometoxifenil)-3-metilbutírioo.

Muitos ácidos alfa-arilalcanóicos têm pelo menos um centro assimétrico, no átomo de carbono em alfa em relação ao carboxilo, e existem oonsequentemente sob a forma de estereoisómeros. Frequentemente, está associada a um dos isómeros (enantiómeros)uma actividade biológica definitlvamente superior.

Um exemplo particularmente evidente é dado pelo ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propiónico, cujo enantiómero s(+) (Naproxen) tem pro priedades farmacológicas definitivamente superiores às do enantiómero R(-), e ás da mistura racémica.

De entre os processos para a preparaçSo de áoidos alfa-aril aloanóicos reoentemente descritos, os mais interessantes sSo aqueles que compreendem o rearranjo de cetais arilo-alquílo substituídos na po siçSo alfa em relaçSo ao grupo cetal,

Podem ser citados os processos descritos nos requerimentos de patente Europeia N« 34871 (Blaschim), N<* 35305 (Blaschim), N^Q 48156 (Sagami), NS 64394 (Syntex), Na 89711 (Blaschim), N» 101124 (Zambon), nos requerimentos de patente Italiana N^fi 21841 A/82 (Blaschim e CNR),

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ΖΒ.48/Β

-4Nfi 22760 A/82 (Zambon) e N* 1943θ A/84 (Zambon) e na publicação J.Chem Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982).

Todos estes processos dão mais ou menos convenientemente, ácido alfa-arilalcanóicos sob a forma de mistura racemica.

A preparação de ácidos alfa-arilaleanóicos óptioamente aoti vos pode ser efectuada através de resolução das misturas racémioas assim obtidas de acordo com processos convencionais, p.e. com bases ópti camente activas, ou efectuando 0 processo de rearranjo acima mencionado em cetais ópticamente activos préviamente preparados de acordo com processos descritos nos requerimentos de patente Europeia N» 67698 (Sa gami) e N° 81993 (Syntex).

Todos os processos acima citados utilizam como material inicial para a preparação de ácidos alfa-arilalcanóicos, cetais obtidos através da reacção de cetonas-arilo-alquilo com álcoois ou glioóis ali fáticos.

Descobrimos agora, e constituem um objeoto do presente invento, novos cetais quirais enantiomáricamente puros de cetonas-arilo-alquílo possuindo no grupo cetal dois centros assimétricos ambos na configuração R ou S, os quais são áteis como intermediários para a pre. paração de ácidos alfa-arilalcanóicos ópticamente activos ou seus pre cursores oom pureza óptica equivalente ou aumentada em relação aos cetais iniciais.

Os novos cetais, de acordo com 0 invento, têm a fórmula»

R--GD H

¹ \ » «/

l/i 00-H (I)

X

Ar ' ^X <jS-R X

na qual

Ar representa um grupo arilo opcionalmente substituído;

R representa um alquilo

R^ e Rg, iguais ou diferentes um do outro, representam hidroxi, 0~lí⁺,

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ΖΒ.4θ/Β

ORj ou. grupo N<^4, R^ representa alquilo °r°24- cicloalqullo C^-Cg, fenilo ou benzilo;

M⁺ representa o catião de um metal alcalino;

R^ e R^, iguais ou diferentes um do outro, representam um átomo de hidrogénio, alquilo cicloalquilo grupo

(CH₂)_n - CHgOH sendp n - 1,2 ou 3, ou R^ e R^ juntos são um grupo (0¾) _m sendo m -4 ou 5, um grupo -CHg-CHg-Rg-CHg-CHg- no quel R^ é um átomo de oxigénio, grupo N-H ou grupo N-alquílo (θ-^-Ο^);

X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo hidroxi, aciloxi, alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi;

estando ambos os átomos de carbono marcados com um asterisco contemporâneamente na configuração R ou S.

Os compostos de fórmula I nos quais X é diferente de hidroxi são áteis para a preparação de ácidos alfa-arilalcanóicos através de rearranjo, e tal processo de rearranjo constitui um segundo objectivo do presente invento.

Arilo, na fórmula I, pode de preferencia ser um grupo aromá tioo monocíclico, policíclico, policíclico ortocondensado ou heteroaro, mátioo possuindo até 12 átomos de carbono no anel aromático tal como p.e. fenilo, difenilo, naftilo, tienilo e pirrolilo.

Os substituintes opcionais dos ditos grupos arilo compreendem um ou mais átomos de halogénio, substituintes alquilo alquilo C^-Cg, benzilo, hidroxi, álcoxi C^-C^, alqaílfi⁰ » haloal,

quilo C^-C^, haloalcoxi C^-C^, fenóxi; tieniloarbonilo e benzoilo.

Exemplos específicos de Ar incluemj 4-isobutil-fenilo, 3-fe noxi-fenilo, 2-fluoro-4-difenilo, 4”flu-oro«4-dif enilo, 4-(2-tienil-carbonil)-fenilo, ó-metoxi-2-naftilo, 5-doro-6-metoxi-2-naftilo, 5-bromo-6-metoxi-2-naftilo, 4“Clorofenilo, 4**<iifluorometoxi-f enilo, 6-hidroxi-2-naftilo, 5-bromo-6-hidroxi-2-naftilo, e 5-oloro-Ó-hidroxi-2~naftilo.

Quando X - aciloxi a fórmula I compreende específicamente acetoxi, tricloroaoetoxi, trifluoroacetoxi, benzoíloxi, 4^-nitro-benzoí loxi e de uma maneira geral, um grupo aciloxi qne seja um bom grupo li bertável; alquilsulfoniloxi e arilsulfoniloxi representam um grupo de fórmula

-O-SOg-Ry

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ΖΒ.4θ/Β

-6·

na qual R? representa de preferencia um grupo alquilo Cj-C^ ou um grupo arilo-alquílo Og-^O’ ®^ΧθΐαΡ^⁰¹³ específicos são mesilato, benzenosul fonato e tosilato.

A preparação dos compcsfcos de fórmula I, e isto constitui um outro objeotivo do presente invento, é efectuada de acordo com um dos seguintes processos alternativos,

(a) Cetalização de uma cetona de fórmula Ar-CO-CH-R (II)

X

na qual Ar, R e X tem os significados acima descritos, com ácido tartárico-L(+) ou ácido tartárico-L(-) ou um sev derivado de fórmula

R₁-C0-^H-yH-C0-R₂OH OH

na qual R-^ e Rg tem os significados acima descritos.

A reacção de cetalização é efectuada aquecendo na presença de um catalisador ácido ou de um ortoester, sendo a água formada na ce talização alternativamente azeotrópicamente destilada na presença de um solvente orgânico adequado tal como benzeno, tolueno, xíleno ou heptano.

Este processo de preparação é partioularmente adequado para obter os cetais de fórmula I na qual R^ e Rg, iguais ou diferentes um do outro, representam um grupo OR^, Começando a partir dos ditos cetais

| á possivel preparar todos os cetais nos quais R^ e Rg tâm os significa

dos acima descritos.

Por exemplo, a hidrólise parcial com um equivalente de uma base (p.e. um hidróxido alcalino) dos cetais de fórmula I na qual R^Rg«ORj dá os mono-sais correspondentes (p.e. R^»O“M⁺, Rg-OR^); a partir destes 5ltimos, os mono-ácidos correspondentes (p.e. R^«OH, Rg-OR^) são preparados por acidificação,

A hidrólise dos cetais nos quais R^-Rg-ORj com dois equivalentes de uma base (p.e, um hidróxido alcalino) dá os sais correspondentes (p.e. R^-Rg«O*M⁺) os quais por acidificação fornecem os derivados bicarboxílicos correspondentes (R^-Rg-OH). Estes últimos podem ser fàcilmente transformados noutros derivados tais como ésteres (p.e. R^

-τ

e/ou Rg-ÔRj) ou amidas.

Os amido-derivados podem também ser directamente preparados a partir dos cetais de fórmula I na qual R₁«R₂«OR^ através de reacção com a amina adequada de fórmula R^R^N-H.

Por cetalização directa é também possível preparar cetais de fórmula I na qual o substituinte X tem um significado diferente daquele da cetona inicial (li).

Assim, começando a partir de uma cetona de fórmula II na qual X é um átomo de cloro ou bromo, é possivel obter um cetal de fórmula I na qual X-OH tratando-a com uma base forte tal como alcoolato alcalino.

Os cetais de fórmula I na qual X ó um grupo acíloxi, alquil sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi podem ser preparados reagindo os cetais de fórmula I na qual X é hidroxi, com o haleto de acilo, de alquilsulfonilo ou de arilsulfonilo adequado. Se desejado, a partir dos oetais de fórmula I na qual X é um grupo aciloxi, é possível preparar por hidrólise os cetais de fórmula 1 na qual X é hidroxi.

(b) Transcetalização de um cetal de fórmula

RgQ _/Or₉C

Ar^ ^fí-R X

(III)

| na qual Ar, R e X têm os signifioados acima descritos, Ρθ e R^ representam um grupo alquilo C^-Cg ou Rg e R^ juntos representam um radical alquileno Cg-Cg ^{de modo a formar um an}®I ^de 5 o* 6-membros juntamente com o grupo 0-C-0,

A reacção de transcetalização é efectuada aquecendo a uma temperatura de 20 a 100²C numa atmosfera de gás inerte, uma mistura de um oetal de fórmula III e ácido tartárico -L(+) ou D(-) ou um seu derivado, na presença de um catalisador ácido sob condições anidras.

São catalisadores acídicos adequados

ácidos mineral ou sulfónico

Também neste caso, é possivel modificar o significado de R^, Sg β X de acordo oom aquele descrito no parágrafo (a).

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-8Ambos a cetona ds fórmula II β os estais de fórmula III são compostos conhecidos, fàcilmente preparados de acordo com processos co nhecidos.

Note-se que os átomos de carbono marcados por um asterisco nos oetais de fórmula I, independentemente do mátodo de preparação,tlm a mesma configuração do ácido tartárico inicial, i.e. estão ambos na configuração R ou S.

Verificámos surpreendentemente que as reacções para a preparação dos oetais de fórmula I de acordo com o mátodo (a) bem como oom o mátodo (b) acima são diastereogónicas e, dependendo das condições ds reacção, podem também ser estereoselectivas no sentido de que dão uma mistura de oetais de fórmula I na qial um dos dois epímeros (em relação ao átomo de carbono ligado ao grupo X) á prevalente ou fortemente prevalente»

Seleccionando a cetona adequada de fórmula II e o derivado do ácido tartárico adequado e possivel obter essencialmente o epímero ópticamente activo desejado.

É evidente que começando de uma cetona já ópticamente activa de fórmula II é possivel obter oetais epiméricos de fórmula I nos quais a proporção entre os dois epímeros e superior à dos enantiómeros nas estonas iniciais,

Independentements do que foi acima dito, á também importante o faoto dos oetais de fórmula I existirem sob a forma de epímeros que podem ser fàcilmente enriquecidos ou separados de aoordf com processos oonhecidos, por exemplo por cristalização.

£ assim possível separar o epímero desejado do oetal de fórmula I e de o rearranjar de forma a obter o ácido alfa-arilalcanóico ópticamente activo correspondente numa forma substancialmente pura.

Uma separação de isómero efectuada num precursor, i.e. um composto intermediário, á muitas vezes mais conveniente que a separação (resolução) do produto final devido ao custo inferior do intermediário.

A possibilidade de preparar oetais de fórmula I contendo uma variedade de grupos diferentes, com referência aos substituintes R^ e Rg, permite modular numa larga gama o carácter hidrofílioo e lipofílico

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-9dos ditos oetaisj desde compostos possuindo fortes grupos polares (sais alcalinos, amidas) a compostos lipofílicos (ésteres de álcoois de cadeia longa).

Esta larga gama de escolha permite seleccionar o cetal mais adequado de fórmula I em relação às condições experimentais utilizadas nos diferentes processos da preparação de ácidos alfa-arilalcanóicos por rearranjo.

Note-se que os derivados do ácido tartárico, e em particular o ácido tartárico -L(+), têm um preço no mercado que é competitivo oom aquele dos glioóis até agora utilizados para oetalização de acordo com os processos de rearranjo conhecidos acima citados.

A preparação de ácidos alfa-arilalcanóicos por rearranjo dos oetais de fórmula I pode ser efectuada utilizando processos experimentais conhecidos para outros oetais diferentes, numa etapa ou em duas etapas.

Verificámos também que tais processos quando aplicados aos oetais de fórmula I (nos quais X é diferente de hidroxi) fornecem ácidos alfa-arilalcanóicos nos quais a proporção enantiomérioa reflecte a proporção epimérica dos oetais iniciais,

0 processo de rearranjo a ser seleccionado depende da nature za do oetal inicial e partioularmente no substituinte específico X pre. sente no próprio oetal.

} Por exemplo, os oetais de fórmula I nos quais X é um átomo

de iodo, quando Ar β o grupo 6-metoxi-2-naftilo e R é CH^ podem ser con venientemente rearranjados utilizando os processos descritos no requerimento de patente Europeia N² 89711 ou no requerimento de patente Italiano N² 21841 A/82.

Os oetais nos quais X é um átomo halogénio e Ar é qualquer um dos grupos arilo podem ser rearranjados na presença de certos sais metálicos como catalisadores de acordo com os processos descritos no re querimento de patente Europeia Νδ 34θ71 ou N² 35305 β na publicação J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982); alternativamente o seu rearranjo pode ser efectuado num meio polar prótico em condições neutras ou ligei ramente alcalinas, opcionalmente na presença de um diluente inerte de acordo oom o processo descrito no requerimento de patente Italiana N²,

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-1022760 A/82 ou no requerimento de patente Europeia N^s101124.

Dos processos atrás mencionados, 0 último é preferido porque é mais fácil de ser efectuado e porque não requer sais metálicos como catalisador.

Os cetais de fórmula I na qual X á um bom grupo libertável tal como aciloxi, alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, podem ser convertidos em derivados de ácidos alfa-arilalcanóicos seguindo 0 processe descrito no requerimento de patente Europeia N^a48136.

Todos os processos de rearranjo acima citados fornecem geral mente ácidos alfa-arilalcanóicos na forma de seus derivados, em particular na forma de ésteres. Estes são então hidrolizados nos ácidos correspondentes de acordo com métodos conhecidos.

Descobrimos também, e isto constitui um outro objectivo do presente invento, um novo processo de rearranjo que leva a ácidos alfa-arilaloanóicos possuindo uma proporção enantiomérica superior à proporção epimérica dos cetais iniciais.

Dm tal processo é aqui definido como enantieselectivo, no qual a composição enantiomérica (razão entre os enantiÓmeros S e R) dos ácidos alfa-arilalcanóicos assim obtidos difere da composição epimérica dos cetais iniciais de fórmula I e muito surpreendentemente corresponde a um aumento na pureza óptica dos ácidos alfa-arilalcanóicos.

0 processo de rearranjo enantioselectivo, objecto do presente invento, consiste em tratar um oetal de fórmula I, na qual X é diferente de hidroxi, em meio aquoso, a um pH ácido, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente β 150^eC.

As condições de reacção acima mencionadas são particularmente inesperadas e surpreendentes pois que é bem conhecido que o tratamen to de um cetal com água sob condições acidioas é um método geral para converte-lo na cetona e álcool ou diol correspondente. Consequentemente, os previamente conhecidos cetais-alquilo-arilo alfa-substituidos em tais condições são submetidos a uma rápida hidrólise, fornecendo a cetona-al quilo-arilo e álcool ou diol correspondente.

0 novo processo de rearranjo, objecto do invento, é efectuado de preferência utilizando cetais de fórmula I sóluveis ou pelo menos

as

parcialmente solúveis em água sob/condições de reacção, i.e. os cetais

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-lide fórmula I nos quais R^ e/ou Rg são grupos hidrofílicos.

Dependendo da natureza do cetal de fórmula I pode-se utilizar um oo-solvente.

0 rearranjo é efectuado de preferência aquecendo o cetal de fórmula X em água a um pH compreendido entre 4 e 6.

Os valores de pH desejados podem ser mantidos adicionando uma quantidade adequada de tampão*

A duração da reacção depende principalmente da natureza do cetal de fórmula I, e da temperatura da reacção.

Geralmente, os ácidos alfa-arilalcanóicos são escassamente soláveis em água, portanto, no final da reacção o ácido alfa-arilalcanóico óptioamente activo pode ser isolado por filtração simples.

Tanto quanto se sabe, esta á a primeira vez que um rearranjo de cetais para a preparação de ácidos alfa-arilalcanóicos á efectuada em água essencialmente como o ánico solvente da reacção.

As vantagens principais do presente processo de rearranjo sob um ponto de vista industrial, podem ser resumidas da seguinte formai(l) o processo e enantioselectivo e fornece ácidos alfa-arilalcanóicos com uma proporção enantiomórica superior à proporção epimérica do material inicial; (2) o solvente da reacção e água com as consequentes vantagens de economia e segurança; (3) não ó necessário qualquer catalisador metálico, e (4) o ácido alfa-arilalcanóico óptioamente activo á separado da mistura de reacção por filtração.

De entre os ácidos alfa-arilalcanóicos ópticamente activos o mais importante sob um ponto de vista farmacêutico é o ácido 2-(6-me toxi-2-naftilo)-propiónico cujo enantiómero S(+) á geralmente conhecido por Naproxen,

Numa forma específica de concretização, o presente invento diz respeito aos cetais de fórmula IV.

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na qual Bp E₂ β X têm os mesmos significados que aqueles descritos pa ra a fórmula I, Y representa um átomo de hidrogánio, cloro ou bromo, Z representa um átomo de hidrogénio, metilo ou metal alcalino, e a sua utilização na preparação de Naproxen por rearranjo.

Uma concretização preferida na sintese de Naproxen, de acordo com o presente invento, consiste no rearranjo de um oetal de fórmula IV na qual Z é metilo β X é um átomo de halogénio num solvente polar em condições neutras ou ligeiramente alcalinas.

Um processo de rearranjo alternativo preferido consiste em tratar um composto de fórmula IV, na qual Z representa um metal alcalino, em água ou num solvente orgânico, sob condições básicas.

Os cetais de fórmula IV, na qual X é um grupo aciloxi, alquiL sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, podem ser rearranjados num meio prótico, sob condições neutras ou básicas.

Em qualquer caso, o processo de rearranjo preferido dos cetais de fórmula IV, na qual X é diferente de hidroxi, é o processo enan tioselectivo em meio aquoso, sob condições acídioas, de acordo com o in vento.

Para preparar Naproxen pode ser necessário substituir o suba tituinte Y (quando é um átomo de cloro ou bromo) por um átomo de hidrogénio. Isto é conseguido por hidrogenólise do ácido 2-(5-cloro ou 5-bro mo-6-metoxi-2-naftil)-propiónico correspondente ou seus ésteres.

Como já atrás referido, o rearranjo dos cetais de fórmula I para áoidos alfa-arilalcanóioos é um processo que não leva a racemização substancial dos produtos e fornece assim selectiva e prevalentemente os ácidos alfa-arilaloanóicos óptioamente activos desejados.

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A reacção de rearranjo dos compostos ds férmula I, em particular quando efectuadas sob condições suaves, em meio orgânico, na ausência de álcoois ou glicéis, pode dar origem à formação de novos esteres intermediários de férmula

Ar-gH-COO-CH-CH-R_lo (V) co-r₂

na qual Ar, R, R^ e R_g têm os mesmos significados que os dados na férmula I e R^q á hidroxi ou um átomo de oloro, bromo ou iodo. Dependendo das condições de reacção R-^θ pode tambem ter outros significados tal oo mo acetato, propionato ou benzoato.

A hidrélise do composto de férmula V, efectuada de preferência sob condições acídicas, fornece os ácidos livres correspondentes.

Consequentemente, o rearranjo dos compostos de férmula IV quando efectuado sob condições suaves, em meio orgânico, na ausênoia de álcoois ou glicéis, pode dar origem a novos ésteres de férmula

na 4U.1 T, Z, Rg . têm o. significado, acima descrito.,

A hidrélise dos ésteres de férmula VI, de preferência em com dições acídicas, de acordo com o invento, fornece Raproxen ou um seu precursor. Também neste caso no qual a preparação de áoidos alfa-arilalcanéicos é conseguida em duas etapas através dos ésteres de férmula V ou VI, não ocorre qualquer racemização e o ácido alfa-arilalcanéico obtido oonsiste de uma mistura na qual prevalece um dos enantiémeros.

Os compostos de férmula V e VI são novos compostos munidos de caracteristicas interessantes o que os torna úteis em muitos aspectos.

Como já mencionado, eles fornecem por hidrélise os ácidos alfa-arilalcanéicos correspondentes.

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Além disso, devido à presença de dois centros assimétricos (os átomos de carbono aos quais os grupos CO-R^ e CO-Rg estão ligados) na porção alcoólica, são uteis para a resolução óptioa de ácidos alfa-arilalcanéicos.

A resolução de um ácido nos seus isómeros ópticos é efectua da geralmente pela formação de um sal com uma base óptioamente activa.

Rela utilização dos compostos de fórmula V ou VI realiza-se um novo processo de resolução para a separação de ácidos alfa-arilalcanóicos òpticamente activos. Tal resolução que não compreende a preparação de um sal com uma base òpticamente activa mas compreende a formação de um éster com ácido tartárico ou seu derivado é novo.

0 dito processo de resolução é particularmente vantajoso quan do o rearranjo dos cetais de fórmula I fornece uma mistura de ésteres de fórmula V enriquecida no isómero óptico desejado.

Contudo, é evidente que os compostos de fórmula V e VI são óteis para a resolução de ácidos alfa-arilalcanóicos, independentemente da forma como foram preparados.

De facto, é possivel preparar os compostos de fórmula V ou VI por esterificação, com ácido tartárico ou um seu derivado, de uma mistura racémica ( ou de uma mistura rica num dos isómeros ópticos) de um ácido alfa-arilalcanóico preparado de acordo com qualquer processo.

A presença de um grupo quiral na porção alcoólica constitui também a chave para obter, a partir de uma mistura de ésteres, sob con dições alcalinas o equilíbrio da mistura a partir da qual o isómero de, sejado pode ser isolado por cristalização.

De acordo com uma concretização específica do presente invento, os ésteres de fórmula VI, quando preparados por rearranjo de um oetal de fórmula IV bem como quando preparado através da reacção de um ácido 2-(6-metox±2*^Jnaftil)-propiónico racémico ou um seu precursor com ácido tartárico ou um seu derivado, podem ser utilizados num processo para a resolução de Naproxen ou um seu precursor por cristalização frac oionada do éster de fórmula VI cuja hidrólise fornece Naproxen ou um seu precursor numa forma substancialmente pura.

0 dito éster é o éster do ácido S(+)-2-(6-metoxi~2-naftil)-propiónico (ou um seu precursor tal como o derivado 5~doro ou 5“bromo)

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(ou um seu deriva-15com 0 ácido L(+)-tartárico que ocorre naturalmente do tal como um éster ou amida).

Uma outra caracteristica inesperada dos ásteres de fórmula V ou VI consiste no facto deles serem per se farmacológicamente activos.

Particularmente interessantes são os compostos de fórmula VI.

Nos quadros seguintes estão descritos os resultados dos testes para actividade anti-inflamatória e anti-pirética dos compostos de fórmula VI nos quais:

(composto a) «RgeOCH^, R_1Q »0H, Y«H, Z-CH^j (composto b) R.J. «R₂«OCH₅, Η_χο «OH, Υ-Βγ,Ζ-ΟΞ^}

que dizem respeito a Naproxea e 5~bromo-Naproxen (composto c).

Para estes resultados é evidente que os novos compostos, embora possuindo uma actividade inferior à do Naproxen, estão contudo mu nidos de uma actividade farmacológica interessante a qual poderia também encontrar uma aplicação prática em terapia humana.

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-16Quadro 1 - Actividade anti-inflamatória dos compostos (a) β (b) em relação a Naproxen e 5-bromo- Naproxen (c) por administração oral.

Composto	Dose /tíí/kg/os	Inibição (3*hora) (%)	^!B50 (C.L. 95%)
(a)	10	0	175
	30	0	(110 - 280)
	100	16
(b)	10	5	160
	30	14	(100 - 250)
	100	20
(o)	10	6
	30	34
	100	34	196
	300	56	(120 - 304)
Naproxen	10	3θ
	30	45	31
	100	66	(19 - 49)

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-17Qu.ad.ro 2 - Actividade anti-pirétioa dos oompostos(a) e (b) em relação ao Naproxen e 5-bromo-Naproxen (c) por administração oral em ratazanas.

Composto	Dose >M/kg/os	Variação na temperatura corperal (fiC)apás
1 hora	2 horas
(a)	10	- 0,02	+ 0,02
	30	+- 0,07	- Q,6l
	100	+ 0,01	+ 0,76
	500	+ 0,03	- 0,81
(b)	10	- 0,17	- 0,19
	50	- 0,49	- 0,68
	100	- 0,46	- 0,68
(o)	50	- 0,17	— 0,66
	100	- 1,55	- 1,67
	300	- 1,42	- 1,84
Naproxen	5	- 0,38	- 0,52
	10	- 1,22	- 1,48
	50	— 1,86	- 1,89

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Quadro 3 - Actividade anti-piretica dos compostos (a) β (b) em relação ao Naproxen e 5“bromo-Naproxen (c) por administração intra-peritoneal em ratazanas.

Composto	Dose /□f/kg/ip	Variação na temperatura corporal (®C) após.
30 min.	1 hora	4 horas
(»)	10	— 0,26	- 0,52	- 0,19
	50	— 0,6l	- 1,02	— 0,56
(b)	10	- 0,24	- 0,52	- 0,26
	30	* 0,77	- 0,87	- 0,44
(c)	30	- 0,55	- 1,01	+ 0,06
	100	- 0,7S	- 1,45	- 0,99
Naproxen	10	- 1,00	- 1,10	— 0,86

Com a finalidade de melhor ilustrar o invento sem contudo o limitar de qualquer forma, apresenta-se de seguida uma série de exemplos.

Exemplo 1

Cetalização de 2-bromo-l-(6-metoxi-2-naftil)-propan-l-ona oom eater

dimetílioo do ácido 2(R), 5(R)-dihidroxi-butanodióioo (L(+)-tartrato

de diaetilo)

Uma mistura de 2-bromo-l-(6-metoxi-2-naftil)-propan-l*ona (1,465 g, 0,005 mol), L(+)-tartrato de dimetilo (7,5 g)t ortoformato de trimetilo (2,5 g, 0,0236 mol) e ácido trifluorometano sulfónico (0,075 Si 0,0005 mol) foi mantida, sob agitação e sob azoto, a 50^Q C durante 60 horas. A mistura de reacção foi vertida para dentro de uma soluçãc aquosa a 10% de carbonato de sódio e extraída oom diclorometa no. A fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio

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CA/ro

ZB.48/B

A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu um produto crií que foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, eluente hexa no: dietiláter - 8:2).

Obteve-se a mistura dos dois diastereoisómeros de ester dimetílico do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(6-metoxi~2-naftil)~l,3~dioxolano -4(R), 5(H)“Oarboxílico 1 e 2 (0,9 g, 0,002 mol) na proporção de 1:21:1 (determinada por ^H-NMR 200 MHz).

Biastereoisómero 1 (RRS)

¹H-NMR (200 MHz, CBCl^-EMS), delta (ppm): 1,68(d, 3H, J-7,5 Hz), 5,54(s, 5H), 3,9O(s, 5H), 4,08(s, 3H), 4,48(q, 1H, J-7,5 Hz),

4,94(2H, ABq,A\?-26,8, J«7,2 Hz), 7,1-8,O(6H, protões aromáticos). Biastereoisómero 2 (RRR)

¹H-NMR (200 MHz, CDClyTMS), delta (ppm): l,64(d, 3H, J-7,5 Hz), 5,58(s, 3H), 3,89(s, 3H), 4,08(s, 3H), 4,5O(q, 1H, J-7,5 Hz),

4,89(2H, ABq,A>?-36,5, J-6,3 Hz), 7,ί"·θ,θ(6Η, protões aromáticos).

Exemplo 2

Preparação da mistura diastereoisomérioa de ácido 2-»(l-bromoetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano<-4(R). 5(R)-dicarboxílico na proporção de 1:1,

Uma mistura dos dois diastereoisómeros de ester dietílico do ácido 2-(l-bromoetil)-2»(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5 (R)-dicarboxilico 3 ® 4 (preparados de uma forma semelhante à descrita no exemplo l) (21,18 g, 0,044 mol, proporção 3:4-1:1), hidróxido de sódio (3,52 g, 0,088 mol), dimetoxietano (35 al) e de água (35 al) foi mantida, sob agitação, à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reacção foi diluída com água e extraída com dietiláter.

A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para pH 1 e extraído oom dietiláter. A fase orgânica foi lavada com água

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CA/ro

ΖΒ.4θ/Β

ί

-20θ seca sobre sulfato ds sédio. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu os dois diastereoisémeros do ácido 2-(l-bromoésil)-2~(6~ -metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílico 5 β 6 (16 g, 0,0367 mole; rendimento 65,5#) ua proporção 5:6-1:1 (determinado por ¹H-RMR 200 MHz).

Uma amostra obtida por esterifioação em dietiléter com diazometano, deu uma mistura dos dois diastereoisémeros de ester dimetílico do ácido 2-(l«bromoetil)-2-(6~metoxi-2-naftil)~l,3-dioxolano-4 (R),5(R)~dicarboxílico 1 e 2 na proporção de 1:1 (determinada por HPLC e por ¹H-NMR 200 MHz).

Exemplo 3

Preparação de ester dimetílico do ácido 2-(l-oloroetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-1.5-dioxolano-4(R), 5(R)-dioarboxílioo.

Uma mistura de 2-cloro-l-(6-metoxi-2-naftil)-propan-l-ona (12,4 g, 0,05 mol), ester dimetílico do ácido 2(r), 3(R)-dihidroxi-butanodiéico (75 g) θ ortofomato de trimetilo (25 g, 0,236 mol) foi gradualmente aquecida para 50 ²C.

Adicionou-se à solução ácido trifluorometanosulfénico (2,4 g, 0,016 mol). A mistura de reacção foi mantida sob azoto, a 50²C durante 45 horas; depois foi trabalhada da forma descrita no exemplo 1,

A purificação do produto crá (19,2 g) assim obtido, por ore matografia de coluna (sílica gel; eluente hexano: dietiléter-6:4)deu a mistura dos diastereoisémeros desejados 7 β 8 (5,6 g) numa proporção de 7:θ“52:4θ (determinado por HPLC).

^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS):

Diastereoisémero 7 (RRS) delta (ppm): l,49(d, 3H, J-6,65 Hz); 3,48(s, 3H); 3,85(b, 5H); 3,89(s, 3H); 4,4l(q, 1H, J-6,65 Hz); 4,95 (ABq, 2H, J-6 Hz); 7»1-θ,0(6H, protões aromáticos).

Diastereoisémero 8 (RRR) delta (ppm): l,47(d, 3H, J-6,65 Hz); 3,53(s, 3H); 3,85(e, 3H); 3,89(b, 3H); 4,44(q, 1H, J-6,65 Hz)} 4,92(ABq, 2H,

J-6 Hz); 7,1~8,O(6H, protões aromáticos).

A análise HPLC foi efectuada num instrumento Hewlett Paokard (mod. IO84/B com um deteotor de comprimento de onda U.V. variável): coluna: Brownlee Labs RP8 (5 micron) spheri 250 mm x 4,6 mm solvente A: água, fluxo de 0,96 ml/min.

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ZB.48/B

-21solvente Bs metanol, fluxo de 1,04 ml/min. temperatura do solvente As 60^a C temperatura do solvente B: 40^a C temperatura da colunas 50^a C comprimento de ondas 254 nm

injecção: 10 microlitros de uma solução de 3 mg/ml em aoetonitrilo tempos de retenção: diastereoisómero 7* 12,46 min diastereoisómero 8: 13,21 min

Exemplo 4

Preparação de ester dimetílico do ácido 2(R)-hidroxi-5(R)-_|/~2-(6-metoxi-2-naftil)-propanóilo~7-butanodióioo.

jíOOCHj

CH-COO-CH~(f!H-OH COOCHj

Uma solução de tetrafluoroborato de prata (2,4 g, 0,0123 mole) em 1,2-dicloroetano (8 ml) foi adicionada, sob atmosfera inerte, em 15 minutos a uma solução dos dois diastereoisómeros 7 e 8 (4,09 g, 0,01 mole) na proporção de 7*8-52:48 mantida sob agitação a 15^s C. A mistura de reacção foi aquecida a 50^a C, mantida a 50^fi C durante 16 horas, depois arrefecida para a temperatura ambiente β filtrada.

Á solução foi diluída com diclorometano (60 ml), lavada oom água (2x100 ml) e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu um produto cru que após purificação por cro matografia de coluna (sílica gel? eluente n-heptanos dietileter-2:8) levou a uma mistura de dois esteres diastereoisómérioos A e B (2,9 g, 0,0074 mole} rendimento 74%) na proporção de A:B»52:48 (determinada por ^-NMR 200 MHz).

¹H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS), delta (ppm):

Diastereoisómero A (RRS): l,62(d, 3H, J-8 Hz)} 3,22(s, 3H)5 5,83 (s, 3H)} 3,92(s, 3H)} 3,2l(d, 1H, J-7,2 Hz)} 3,95(q, 1H, J-8 Hz)} 4,68 (dd, 1Ξ, J«_CH__0H~ 7,2 Hz, J_CH-CH-2,47 Hz)} 5,37(4, 1H, J-2,47 Hz)} 7,1-7,8(6H, protões aromáticos).

Diastereoisómero B (RRR): l,66(d, 3H, J-8 H_z)} 3,58(s, 3H)} 3,72 (s,

X

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•r

-223H); 3,92(s, 5H)j 3,24(d, 1H, J-7,6 Hz)} 5,97(<1, 1H, J-8Hz)_} 4,78(dd,

^1H» ^JCH-0H“⁷’^{6 Hz}’ ^JCH-CH“²’^{47 Hz)í} 5,45(d, 1H, J-2,47 Hz)j 7,1-7,8 (6H protões aromáticos).

Exemplo 5

Preparação de ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propanóioo.

Uma mistura dos dois ésteres diastereoisoméricos A e B (2,2g, 5,64 mmolesj na proporção de A:B-52:48, preparado da forma descrita no exemplo 4), 1,2-dimetoxietano (22 ml) e de ácido clorídrico concentrado (22 ml) foi mantida a 95^sO durante 2 horas, A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluida com água e extraída com diclorometano, A fase orgânica foi lavada com água e extraída com uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio,

A fase aquosa básica foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com diclorometano, A fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu o ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propanóioo crú. Uma amostra analiticamente pura foi obtida após purificação por cromatografia de coluna (sílica gel} eluente hexano: dietiléter — 7:5.

Ç&Jρ “ +2,2² (o- 1%, clorofórmio)

Exemple 6

Preparação do áoido 2-(l-cloroetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5-dioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílico.

Seguindo o processo descrito no exemplo 2, partindo de uma mistura dos dois diastereoisómeros de éster dimetílioo do ácido 2-(l-eloroetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(n), 5(R)-dicarboxílico (3θ,4 g, 0,094 mole; na proporção de 7:8-1:1, determinado por HPLC) obteve-se uma mistura dos dois diastereoisómeros do produto desejado 9 · 10 (52,5 g, 0,085 mole; 90,0% d® rendimento na proporção de 9:10-1:1).

A proporção diastereoisomérica foi determinada por análise HPLC efectuada numa amostra obtida por esterifioação com diazometano.

⁴H»NMR (CDClj-TIS), delta (ppm), dados significativos:

Diastereoisómero 9» l,44(d, 3H, J-6,85 Hz); 4,42(q, 1H, J-6,85 Hz)} 4,88(ABq, 2H, J-6 Hz); 7,0-8,0 (6h, protões aromáticos)} 9,0(s, 2H),

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-23Diastereoisómero 10: 1,44(4 5H, J-6,85 Hz)} 4,42(q, IH, J«6,85 Hz)} 4,82(ABq, 2H, J«6,7 Hz)} 7,0-8,0(6H, protões aromáticos)} 9,0(s, 2H).

Exemplo 7

Preparação de éster dietílico do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(5-bromo-6-metoxl-2-naftil)-l,5-dioxolano-4(R), 5(R)-dioarboxílioo.

Uma solução de bromo (13,42 g, 0,084 mole) em tetracloreto de carbono (30 ml) foi adicionada gota a gota, durante 1 hora, a uma solução dos dois diastereoisémeros de éster dietílico do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3~dioxolano-4(R), 5(R)"dica^box£lico 3 e 4 n» proporção de 3s4“l»l (39,4θ g, 0,082 mole) em tetracloreto de carbono (457 ml) mantida sob agitação a 0²C e sob atmosfera inerte, A mistura de reacção foi mantida a 0²C durante 1 hora; depois foi vertida para uma solução aquosa a 10% bem agitada de carbonato de sédio (500 ml), A fase orgânica foi separada lavada oom água (2x 500 ml) e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu a mistura diastereoisómerica de ester dietílico do ácido 2«(l-bromasfeil)-2-(5-bromo-6-metoxl-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5(H)-cLicarboxílico 11 e 12 (43,6 g} pureza de 9θ% e proporção de 11j12«1í1, determinada por HPLC).

Exemplo 8

Preparação da mistura diastereoisomérioa de N,J, Ν',ΙΡ-tetraetil amida do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(6-metoxi-2-naftll)-1.3-dioxolano-4(R)«

5(R)-dioarboxílico.

Uma mistura dos dois diastereoisémeros de ester dimetílioo do áoido 2-(l-bromoetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5 (R)-dicarboxílico 1 e 2 na proporção de l»2«líl (12,5 mmoles} preparado como descrito no exemplo l), dietilamina (27,5 ml) e água (20 ml) foi mantidm sob agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. 0s

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solventes foram removidos à temperatura ambiente sob pressão reduzida e dietiléter (50 ml) foi adicionado ao resíduo. 0 precipitado foi filtrado e seco in vacuo. Uma mistura diastereoisomárica de Ν,Ν,Ν’, iP-tetraetil amida do ácido 2*(l-bromoetil)*»2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5-dioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílico 13 e 14 (ll mmoles} rendimento 88%) foi obtida na proporção 13:14-1:1 (determinado por ⁴H-HMR 200 MHz).

Exemplo 9

Preparação da mistura diastereoiaomérica de áster dimetílico do ácido 2-(1-acetoxietil)-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftil)-1,3-dloxolano-4 (R), 5(R)-dicarboxílioo.

2-Ace toxi-1,l-dime t oxi-1-1(5-bromo-6-met oxi-2-naft il)-propano (1,22 g, 3,46 mmoles) foi adicionado, sob árgon, a uma soluçSo obtida aquecendo a 65°C uma mistura de ester dimetílico do ácido 2(r), 3(R)-dihidroxibutanodióioo (20 g), oloreto de tionilo (l ml) e ácido metano sulfónico (0,03 g). A mistura de reacção foi aquecida a 95²C durante 30 minutos} depois foi vertida para uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados in vacuo. A purifioação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, eluente diolorometano: hexano - 9<l) deu a mistura diastereoisomerica de áster dimetílico do ácido 2-(l-acetoxietil)-2-(5“bromo-6-metoxi-2-naftil)-l,3"à.ioxolano-4(R), 5(R)“4icarboxílico 15 e 16 (0,7 g, 1,37 mmoles} rendimento de 40%) em proporção 15:16-65:35 (determinada por H-HMR e HPLC). A crie talização a partir do metanol deu uma mistura diastereoisomárica na

proporção de 15:16-95:5·

IH-NIÍR (90 MHz, CDC13-TKS), delta (ppm):

Diastereoisómero 15 (major ): 1,28(5H, d, J-6 Hz)j 1,93(3H, s)j 3,47 (5H, s), 3,87(3H, s)} 4,OO(3H, s)} 4,96(2H, ABq^-12,35, J-5,4 Hz)} 5,38(lH, q, J-6 Hz)j 7,23-8,3O(5H, protões aromáticos).

Diastereoisómero 16 (minor): 1,23(3H, d, J-6 Hz)j 2,O5(3H, s)j 3,60 (3H, s)} 3,87(3H, s)j 4,00(3H, s)} 4,90(2H, ABq^>-22,95, J-7 Hz)} 5,38(1H, q, J-6 Hz)} 7,23-8,3O(5H, protões aromáticos).

Exemplo 10

Preparação da mistura diastereoisomárioa de áster dimetílico do ácido 2-(l-aoetoxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5(H)~ -dioarboxílico.

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-252-acetoxi-l,l-dimetoxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-propano (25,5g,

75,8 mmoles) foi adicionado sob árgon, a uma solução obtida aquecendo a 65²C uma mistura de ester dimetílico do ácido 2(R), 5(R)“âihidroxi-butanodióioo (150 g), cloreto de tionilo (15,6 ml) e ácido metanosul fónico (0,7 g, 7,4 mmoles). A mistura de reaoção foi aquecida a 95^aC durante 50 minutos; depois foi vertida para dentro de uma solução aquosa a 10$ de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vácuo,

A purifioação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel; eluente diclorometano: hexano»7í5) deu a mistura diastereoisomérioa de ester dimetílico do ácido 2-(l-aoetoxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5-dioxolano~4(R), 5(R)-dicarboxílico 17 e 18 (15 g, 54,7 mmoles; rendimento 47$) em proporção 17:18-64:56 (determinado por ¹H-N1ÍR e HPLC).

¹H-IÍMR (90 MHz, CBClj-TMS), delta (ppm):

Diastereoisómero 17 (major): 1,25(5H, d, J«6 Hz); 1,95(5H, s); 5,45 (3H, s); 5,85(5H, s); 5,88(5H, s); 4,90(2H, ABq,Atf«6,82, J-5,4 Hz); 5,55(1H, q, J-6 Hz); 7,06-8,00(6H, protões aromáticos),

Diastereoisómero 18 (minor): l,20(5H, d, J-6 Hz); 2,OO(5H, s); 5,57 (5H, s); 5,81(5H, s); 5,88(5H, s); 4,80(2H, ABqA^-15,54, J-6,6 Hz); 5,55(1H, q, J-6 Hz); 7,06-8,00(6H, protões aromáticos).

Exemplo 11

Preparação da mistura diastereoisomérioa de ester dimetílico do ácido 2-(l-hidroxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5-dioxolano-4(R),5(ft)-dioarboxílioo.

Uma solução de uma mistura diastereoisomérioa de éster dimetílico do ácido 2-(l-aoetoxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5~dioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílioo 17 e 18 na proporção de 17:18-1;1 (4,55 g,

10 mmoles) em metanol (20 ml), foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de hidróxido de sódio (4g, 100 mmoles) em água (40 ml), A mistura de reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 24 horas; depois foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraído com dietiléter. Os extractos orgânioos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio β filtrados. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu a mistura diastereoisomé63.701

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0 produto crú, assim obtido, foi adicionado a uma soluçSo de ácido metanosulfónico (0,086 g, 0,9 mmole) em metanol (300 ml). A solução foi aquecida em refluxo durante 2 horas, arrefecida para a temperatura ambiente, diluida com diclorometano (300 ml), © vertida para dentro de água (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com água e com uma soluçSo aquosa a 2% de bicarbonato de sódio, seea sobre sulfato de sódio, e filtrada. 0 produto de reacção crú obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi cristalizado a par tir de metanol para dar a mistura diastereoisomárioa de ester dimetílico do áoido 2-(l-hidroxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)»l,3-dioxolano-4 (R), 5 (R)-dicarboxílico 19 e 20 (3g, 7,7 mmoles} rendimento de 77%') na proporção de 19« 20-56 »44 (determinada por ^H-NMR e HPLC),

(90 MHz, CDCl^-TMS), delta (ppm)»

Diastereoisómero 19 (major)» 1,O6(5H, d, J-6 Hz)} 3,13(lH, d, J»7,5 Hz)_} 3,3O(3H, s)í 3,83(3H, s); 3,9θ(3Η, s), 4,l6(lH, dq, J_CH„_CH“6 Hz, J_CHwOH-7,5 Hz)} 5,06(2H, ABqA*-ll,77, J-4,2 Hz)} 7,13-θ,ΟΟ (6H, protSes aromáticos).

Diastereoisómero 20 (minor)» 1,13(3H, d, J-6 Hz)} 3,13(lH, d, J-7,5 Hz)} 3,56(3H, s)j 3,82(3H, s); 3,9O(3H, s), 4,l6(lH, dq, J_CHmCH-6 Hz, ^JCH-OH“⁷’^{5 Hz)? 4}’⁹⁷(^2H» ABq^Ã.2,94, J-1,5 Hz)} 7,13-8,00 (6H, protães aromáticos).

Exemplo 12

Preparação da mistura diastereoisomárioa de ester dimetílico do áoido 2-^"l-(4-metilfenilBulfoniloxl)-etil^7-2-(6-metoxi-2-naftil)-l.5-dioxolano-4(R). 5(R)-dioarboxílioo.

Uma soluçSo de l,l-dimotoxi-2-(4-metilfenilsulfoniloxi)-l~(6-metoxi-2-naftil)-propano (15 g, 34,8 mmoles) em 1,2-dioloroetano (100 ml) foi adicionada gota a gota, sob argon, a uma soluçSo obtida aquecendo a 95®C uma mistura de ester dimetílico do ácido 2(R), 3(R)* -dihidroxi-butanodióico (75 g), cloreto de tionilo (7,5 ml) e áoido metanosulfónico (0,37 g, 3,8 mmoles). A mistura de reacção foi aqueoida a 125^fiC durante 1 hora e durante este periodo destilou-se 1,2-dioloroetano.

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-27A mistura de reacção foi então vertida para uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano.

Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados in vácuo,

A purificação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel; eluente diclorometano: hexano -8:2) deu a mistura diastereoisomórica de ester dimetílico do ácido 2-7*"l-(4-m0tilfenilsulfoniloxi)-etil /-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3«dioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílioo 21 e 22 (10,8 g, 19,81 mmoles; rendimento de 57%) na proporção d· 21: 22-40:60 (determinada por ¹Η·>ίί1ίΉ e HPLC),

¹H-NMR (200 MHz, CDCl^-TIIS), delta (ppm):

Diastereoisómero 22 (major): 1,4O(3H, d, J-6 Hz); 2,3O(3H, s); 3,43 (5H, _s); 5,83l(3H, s); 3,9O(3H, s); 4,80(2H, s); 4,90(lH, q, J-6 Hz); 6,90-7,80(10 H, protões aromáticos).

Diastereoisómero 21 (minor): 1,37(3H, d, J-6 Hz); 2,26(3H, s); 3,43 (3H, s); 3,83(3H, s); 4,76(2H, s); 4,90(lH, q, J-6 Hz); 6,90-7,80 (10 H, protões aromáticos).

Uma nova purificação por cromatografia de coluna (sílica fel; eluente diclorometano: hexano -l:l) levou ao diastereoisómero 22 puro major.

Exemplo 15

Preparação da mistura diastereoisomerica de ester dimetílico do ácido

2-(l-metanosulfoniloxiatil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-1.5-dioxolano-4(R)«

5(R)-dioarboxílioo.

Uma solução de l,l-dimetoxi-2-metanosulfoniloxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-propano (24 g, 68 mmoles) em 1,2-dicloroetano (140 ml) foi adicionada gota a gota, sob árgon, a uma solução obtida aquecendo a 95^eC uma mistura de ester dimetílico do ácido 2(r), 3(R)-dihidroxi-butanodióico (120 g), cloreto de tionilo (12 ml) e ácido metanosulfónico (0,6 g, 7,4 mmoles). A mistura de reacção foi aquecida a 125®C durante 1 hora e durante este período desiilou-se 1,2-dicloroetano.

A mistura de reacção foi então vertida para uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados in vácuo.

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CA/ro

ZB.48/B

-28—

A purificação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel; eluente diclorometano: hexano =8:2) deu a mistura diastereoisomórica de éster dimetílico do ácido 2-(l-metanosulfoniloxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5(R)~clicarboxílico 23 e 24 (20g , 42,7 mmoles} rendimento de 63%) na proporção de 23»24= 63:37 (determinada por ^H-NMR e HPLC). A cristalização a partir de metanol deu uma mistura diastereoisomerica na proporção de 23 (RRS) : 24(RRR)= 80:20.

¹H-NMH (90 MHz, CDClj-TMS), delta (ppm):

Diastereoisómero 23 (RRS): 1,38(3H, d, J«6 Hz)j 2,93(3H, s)j 3,57 (5H, e)| 5,9O(5H, s)} 4,80(lH, q, J-6 Hz); 5,O3(2H, ABq^-5,09, J4,2 Hz)} 7,O6-8,OO(6H, protões aromáticos).

Diastereoisómero 24(RRR)s 1,58(5H, d, J«6 Hz); 2,93(5H, s)} 3,53(3H, 0)} 3,8O(3H, s)} 3,9O(3H, s)} 4,80(lH, q, J=6 Hz)} 4,97(2H, ABq/λ» 11,94, J"6,3 Hz)j 7,O6»8,OO(6Hj protões aromáticos).

Exemplo 14

Preparação de éster metílico do ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico a partir de uma mistura diastereoisomerica de áater dimetílico do

ácido 2-(l-metanosulfoniloxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5-dioxolapc-4(R)« 5(R)-dioarboxílico na proporção de 80:20.

A mistura diastereoisomerica de ester dimetílico do ácido 2-(l-metanosulfoniloxietil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5"dioxolano«4(R), 5(R)-dicarboxílico 23 e 24 na proporção de 23í24= 80:20 (lg, 2,15 mmoles), metanol (7,5 ml) β água (2,5 ml) foi aquecida num tubo selado a 150^a C durante 5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida λ temperatura ambiente, diluida com água, e extraída com dietiláter.

Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos, filtrados, e concentrados in vácuo,

A purificação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel} eluente diclorometano) deu 0 ester metílico do ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico (0,4 g, 1,64 mmoles } rendimento de 77%)·

P.f. «88°C

/"X 7+4θ,02² (o=l%, clorofórmio)

A análise ^H-NMR (200 MHz) efectuada em CDCl^ utilizando um reagente deslocador ópticamente activo (europium III tris-/3-(eptafluo

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CÃ/ro

ZB.48/B

-29ropropilhidroximetileno)-d-camforato_t>t7) mostrou uma proporção enantiomerica S(+)iR(-)»80j20.

Exemplo 15

Preparação do áoido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propanóioo a partir da uma

mistura diastereoisoméricado ácido 2?»(·1-ίΡθΜθ^1ΐ)-Ζ-ί^-η0ΐοχ1-2±_

naftil)-1.3-dioxolano-4(R), 5(R)-dioarboxílioo.

Uma mistura dos dois diastereoisómeros do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílice 5 e 6 na proporção de 5»6«1j1 (12,75 g, 30 mmoles) e de uma solução aquosa (180 ml) preparada dissolvendo KgHPO^ (26,1 g) e KH₂P0^(5,7g) em água (384 ml) foi aquecida, sob agitação, a 100®C durante 21 horas. k mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente (pH 3,7) depois foi acidificada com HC1 concentrado para pH 1 e extraído com dietileter (j x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e secos sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu o ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico crá, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel; eluente hexano:dietileter·!sl).

Obteve-se 0 ácido puro (4,83 g, 21 mmoles; rendimento de 70%) com uma pureza óptica de 50% (excesso enantiomárico).

P.f. 154-155^aO.

A análise HPLC, efectuado como descrita no J.Pharm.Soi. 68, 112 (1979) mostrou uma proporção enantiomérica S(+)»R(-)«75i25.

A proporção enantiomérica foi confirmada por análise ^H-NMR (200 MHz) efectuada da forma descrita no exemplo 14 no e'ster metílioo correspondente.

Exemplo 1,6

Preparação do áoido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propiÓnioo a partir da N,

N.N'.y-tetraetil amida.do áoido 2-(l-bromoetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R)« 5(R)-dioarboxílioo.

Uma mistura dos dois diastereoisómeros da N,N,N‘,N’-tetraetil amida do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)l,3^wdioxolano-4(R), 5(R)~dicarboxílioo 13 e 14 na proporção de 13fl4“l»l(l,O7 g,

2 mmoles)e de água (4 ml) foi aquecida, sob agitação, a 100^aC durante l6 horas (pH ácido). Após ser trabalhada da forma descrita no exemplo

6$.701

CÃ/ro

ZB.48/B

3015 e purificação por cromatografia de coluna (sílica gel5 eluente hexanot dietiláter « 1:1) obteve-se ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-pre piónico puro (0,124 g, 0,54 mmoles; rendimento de 27$) com uma purepa óptica de 40$.

P.f, 154-155® C.

/X7_b ²°~ +26,4» (c-l$, clorofórmio).

A proporção enantiomérica S{+) :R(-)-7O:3O foi confirmada por análise HPLC e ^H-NMR efectuada como descrita no exemplo 15.

Exemplo 17

Preparação do ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propiónioo a partir do áoide 2-(l-oloroetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,5-dioxolano-4(R). 5(R)-dioarboxílico.

Hma mistura dos dois diastereoisómeros do ácido 2-(l-oloroetil)-2-(6~metoxi~2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílico 9 e 10 na proporção de 9:10-1:1(24 mmoles) e uma solução aquosa (168 ml) de KgHP0₄ (14,6 g) e KHgPO^ (5,19 s), possuindo um pH 6,6, foi aqueoida, sob agitação, a 9θ^δ0 durante 110 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente (pH 5,7), acidificada com HC1 concentrado para pH 1 e extraída com dietiláter (4x50 ml).

A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (4x50 ml). Os extractos aquosos combinados foram aoidifiçados para pH 1 · extraídos oom dietiláter (4χ9θ ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo.

0 resíduo (4,8 g), 1,2-dimetoxietano (72 ml) e HC1 concentrado (36 ml) foram aquecidos, sob agitação, a 75^δθ durante 2 horas. Após trabalhar a mistura de reacção da forma descrita no exemplo 5 e purificação por cromatografia de colnna (sílica gel; eluente hexano: dietileter«7:3) obteve-se ácido 2-(6«metoxi-2-naftil)-propióni00 puro oom uma pureza óptica de 48$.

/"°$.7])2θ-+31,6² ( o-l$, clorofórmio )

A proporção enantiómeriea S(+):R(-)- 74:26 foi confirmada por análise HPLC e H-NMR efectuada da forma descrita no exemplo 15.

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CA/ro

ZB.48/B

—31—

Exemplo 18

Uma mistura dos dois diastereoisómeros do ácido 2-(l-oloroetil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-d.ioxolano-4(R), 5(R)-dicarboxílico 9 e 10 na proporção de 9:10-1:1 (10 mmoles) e de uma solução aquosa (140 ml) de KHgPO^ (20 g) e hidróxido de sódio (l g), possuindo um pH de 4,9 foi aquecida em refluxo durante 240 horas.

A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente (pH 3,6) e trabalhada da forma descrita no exemplo 17.

Obteve-se ácido 2-(6»metoxi-2-naftil)-propiónioo puro com uma pureza óptica de 62%.

7^7^^^40,9² (c-1%, clorofórmio).

A proporção enantiomérica S(+):R(-)«81|19 foi confirmada por análise HPLC e '^H-ífMR efectuada da forma descrita no exemplo 15«

Exemplo 19

Uma mistura dos dois diastereoisómeros do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano»4(R), 5(R)*ó.ioai*· boxílico 25 e 26 na proporção 25:26-1:1 (2,52 g, 5 mmole3) preparado da forma descrita no exemplo 2 começando a partir dos diastereoisómeros 11 e 12) e de uma solução aquosa (70 ml) de KHgPO^ (10 g) e hidróxido de sódio (l,4 g), possuindo um pH de 6, foi aquecida a 90^fiC durante 50 horas. A mistura de reacção foi arrefecida & temperatura ambiente (pH 5,9) ® trabalhada da forma descrita na exemplo 15.

Obteve-se ácido 2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftil)-propiónico puro (0,83 g, 2,7 mmoles; rendimento de 54%), oom uma pureza óptica de 7θ%·

7°S.7j)^“⁺29,4^fi0 (c-0,5%, clorofórmio),

A proporção enantiomórica S(+)iR(-)«85:15 foi confirmada por análise HPLC e ^XH-NMR efectuada da forma descrita no exemplo 15.

Exemplo 20

Uma mistura dos dois diastereoisómeros do ácido 2-(l-bromoetil)-2-(5‘*bromo-6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolano-4(R), 5 (R)-dioarboxílico 25 o 26 na proporção de 25:26-1:1 (2,52 g, 5 mmoles) e de uma solução aquosa (70 ml) de KHgPO^ (lOg) e hidróxido de sódio (0,5g)

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Cá/το

ΖΒ.48/Β

-32-

possuindo pH 5,15, foi aquecida a 90^eC duranta 52 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente (pH 4,40) e trabalhada da forma descrita no exemplo 15.

Obteve-se ácido 2-(5~bromo-6-metoxi-2-naftil)~propiénico

puro (0,72 g, 2,33 mmoles; rendimento de 47#) com uma pureza épMoa de 68%,

Pf. -168-1702 C.

Preparação da mistura diastereoisomárioa de ester dimetílico do ácido 2(R)-hidroxi-5(R)-/^{^,} 2-(6-metoxi-2-naftll)-propanoll_7-butanodléico.

Uma solução de trietilamina (4,45 g, 0,044 moles) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota, a - 10°C em 5 minutos, a uma mistura de éster dimetílico do ácido 2(R), 3(R)-dihidroxi-butanodiéico (44,5 g, 0,25 mole) e de diclorometano (90 ml), À mistura assim obtida, adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionilo (5 g , 0,02 mole; preparado da forma descrita no Requerimento de Patente Japonesa N®.57/145841, C.A. 98, 72492 h) em diclorometano (25 ml), a -10^flC em 20 minutos, A mistura de reacção foi vertida para uma solução aquosa a 10# de bicarbonato de sédio (200 ml), e extraída com diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi lavada com HC1 diluído, com água, e seca sobre sul fato de sédio, A evaporação do solvente sob pressão reduzida, deu a mistura diastereoisomárioa crú de éster dimetílico do ácido 2(R)-hidroxi-3(R)-/*2-(6-metoxi-2-naftil)-propanoil_Mi7«butanodióioo A e B

são idênticos àqueles descritos para os diastereoisémeros A e B ne exemplo 4·

As cristalizações a partir de metanol induzidas por diastereoisémero A cristalino puro, deram o diastereoisémero puro A (RRS).

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CA/ro

ZB.4Ô/B

**33**

P.f « 77-79²C

/\7_D ²°“ +75»7^s (o-l%, clorofórmio).

-

Claims

REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (l)1

^R1-^C\ * ,7

H.0 ^C0“^R2

V

Ar C.H-R

(I)

na qual

Ar representa um grupo aril opcionalmente substituído}

R representa um alquílo

Rg, iguais ou diferentes um do outro, representam um grupo hi droxi} 0*M⁺, OR, ou N^"^R4,

^{5 S}5

representa um alquilo O^-Cg^, um cicloalquilo C^-Cg, ua fenilo ou um benzilo}

M⁺ representa 0 catião de um metal alcalino}

R^ e R^, iguais ou diferentes um do outro, representam um átomo de hidrogénio, alquilo C^-C^, cicloalquilo C^-Cg, um grupo (CHg)_n-CHgOH sendo n»l, 2 eu 3, ou R^ e R^ juntos são um grupo (CHg)_m sendo m-4 ou 5, um grupo -CHg-CHg-Rg-CHg-CHg- no qual Rg é um átomo de oxigénio, um grupo N-H ou um grupo Nalquilo (0^-C^)}

representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo hidroxi. aciloxi, alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi} estando ambos os átomos de carbono marcados oom um asterisco simultâneamente na configuração R ou S,

caracterizado pelo facto do ácido tartárico L(+) ou D(-) ou um seu derivado da fórmula

Rj-CO-ljJH-íjíH-CO-Rg OH OH

na qual Rj o Rg têm os significados acima descritos ser reagi·

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CA/ro

ΖΒ.48/Β

-34'

do con

(a) uma ceiona de fórmula

Ar-C-CjH-R (II)

0 X

na qual Ar, R e X têm os significados acima descritos ou com

(b) um cetal de fórmula r₈0 or₉

\ (III)

Ar^z <jJH~R

X

na qual Ar, R β X têm os significados acima descritos, Rg e R^ representam alquilo 0j_“0^ ou Rg ® R^ juntos representam um alquíleno Cg-Cg ^mah®i^{ra a} formar um anel de 5 ou 6 membros com o grupo 0—C—0.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto dos cetais de fórmula I na qual R^-Rg-OR^ serem transformados através do tratamento com uma base forte nos cetais de fór mula I na qual R^ e/ou Rg«O^wM⁺ onde Μ* tem o significado dado na reivindicação 1, e, se desejado, estes últimos são transformados por acidificação nos cetais de fórmula I na qual R^ e/ou Rg-OH.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo faoto dos oetais de fórmula I nos quais R, -R_?=>0R, serem trans, formados através do tratamento com uma amina nos oetais de fórmula I na qual R^^ e/ou Rg-NR^R^ na qual R^ e R^ têm os significados apresentados na reivindicação 1.
4. Processo para a preparação de ácidos alfa-arilaloanóicos de fórmula

Ar-CH-COOH

í

R

na qual Ar representa um grupo arilo opcionalmente substituído e R representa alquilo caracterizado pelo facto de se efectuar

um rearranjo, numa única etapa ou em duas etapas, de um cetal de fórmula I,

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ZB.48/B

35
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto dos cetais de fórmula I serem enantioselectívamente rearranjados numa única etapa nos ãcidos <X- arilalcanóicos correspon dentes em meio aquoso, a um pH acídico, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 150° C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto do pH estar de preferência dentro da gama de 4 a 6.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto dos cetais de fórmula I serem rearranjados em duas etapas em meio orgânico que não contenha alooóis ou glicóis, sob condições suaves com separação de intermediários de fórmula

R CO-R,

I I

Ar-CH-COO-CH-CH-R_1n (V)

| xu C0-R₂

(na qual Ar, R, R^ e são como acima definidos e R_1O«OH, Cl, Br, I) segundo pela sua hidrólise.
8. Processo para a preparação de ácido 2-(6-metoxi-2-naftilo)-propiónico ou um seu precursor por rearranjo, numa única etapa ou

em duas etapas de um cetal de fórmula IV.

(IV)
9. Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado pelo facto de um cetal de fórmula IV ser enantioselectívamente rear63 701

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- 36 ranjado em ácido 2-(6-metoxi-2-naftilo)-propiónico em meio aquoso, a um pH acidico a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 150°C.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelo facto do pH estar de preferência dentro da gama de 4 a 6.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto da preparação do ácido 2-(6-metoxi-2-naftilo)-propiónico ser efectuada em duas etapas, por rearranjo de cetais de fórmula IV em meio orgânico que não contenha alcoóis ou glicóis sob condições suaves, com separação dos intermediários de fórmula

(VI)

(na qual Rp R^, Rjq, ^{y e} Z têm os significados acima) seguido pela sua hidrólise.