KR920010927B1 - 광학적 활성 케탈의 제조방법 - Google Patents

광학적 활성 케탈의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

광학적 활성 케탈의 제조방법
본 발명은 신규의 광학적 활성 케탈의 제조방법 및 광학적 활성 케탈을 출발물질로서 사용한 알파-아릴알카노산의 제조방법에 관한 것이다.
알파-아릴알카노산은 소염 및 진통제로서 유용한 다수의 화합물 부류로 잘 알려져 있다.
그중에서 이부프로펜으로 알려진 2-(4-이소부틴페닐)-프로피온산, 페노프로펜으로 알려진 2-(3-페녹시페닐)-프로피온산, 플루르비프로펜으로 알려진 2-(2-플루오로-4-디페닐일)-프로피온산, 수프로펜으로 알려진 2-[4-(2-티에닐카보닐)-페닐]-프로피온산, 그의 S(+) 이성체가 나프록센으로 알려진 2-(6-메톡시-2-타프릴)-프로피온산 및 그밖의 화합물들이 언급될 수 있다.
다른 부류의 알파-아릴알카노산은 피레트로이드 살충제를 합성하기 위한 중간물질로서 유용한데, 특히 2-(4-클로로페닐)-3-메틸-부티르산 및 2-(4-디플루오로메톡시페닐)-3-메틴부티르산을 언급할 수 있다.
다수의 알파-아릴알카노산은 카복실의 알파탄소상에 최소한 한개의 비대칭 중심을 가지며, 그결과 이 화합물들은 입체 이성체형으로 존재한다. 때로는 이성체(에난티오머)중 하나에 뚜렷하게 높은 생물학적 활성이 나타난다.
특허 명백한 예는 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산으로서, 그의 S(+)에난티오머(나프록센)은 R(-)에난티오머 및 라세믹 혼합물 보다 현저히 높은 약리학적 성질을 갖는다.
그중에 최근에 가장 홍미롭게 기술된 알파-아릴알카노산의 제법은 케탈기에 대한 알파 위치에 치환된 알킬-아릴-케탈의 전위반응을 특징으로 하는 방법이다.
유럽 특허원 제34871호(Blaschim), 제35305호(Blaschim), 제48136호(Sagami), 제64394호(Syntex), 제89711호(Blaschim), 제101124호(Zambon), 이탈리아 특허원 제21841 A/82호(Blashim and CNR), 제22760 A/82호(Zambon) 및 제19438 A/84호(Zambon) 및 J. Chem.Soc. Perkin I, 11 2575(1982)에 기술된 방법이 언급될 수 있다.
상기의 모든 방법은 다소 편리하게 알파-아릴알카노산을 라세믹 혼합물 형태로 제공한다.
광학적으로 활성인 알파-아릴알카노산의 제조는 상기에서 수득한 라세믹 혼합물을 통상적인 방법, 즉 광학적으로 활성인 염기를 사용하여 분할하거나, 상기 제조한 광학적으로 활성인 케탈에 대하여 유럽 특허원 제67698호(Sagami) 및 제81993호(Syntex)에 기술된 방법에 따라 상기 언급한 전위반응을 수행하여 성취할 수 있다.
상기 언급한 모든 과정을 아릴-알킬-케톤과 지방족 알코올 또는 글리콜을 반응시켜 수득한 케탈을, 알파-아릴알카노산을 제조하기 위한 출발물질로서 사용한다. 케탈기에 두개의 비대칭 중심을 갖는 아릴-알킬 케톤의 R 또는 S 배열의 순수한 케탈 에난티오머는 본 발명의 목적화합물이며 이들은 출발케탈과 동등하거나 더욱 좋은 광학적 순도를 갖는 광학적 활성 알파-아릴알카노산 또는 그의 선구체를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
본 발명의 신규의 케탈은 일반식(I)의 구조를 갖는다.
Figure kpo00001
상기 식에서, Ar은 임의로 치환된 아릴기이며, R은 C1내지 C4알킬이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 히드록시, O-M+, OR3또는
Figure kpo00002
기이며, R3는 C1내지 C24알킬, C3내지 C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이며, M+는 알칼리토금속의 양이온이고, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 수소원자, C1내지 C4알킬, C5내지 C6시클로알킬, (CH2)n -CH2OH기(n은 1,2 또는 3)이거나, R4및 R5는 함께 (CH2)m기(m은 4 또는 5), -CH2-CH2-R6-CH2-CH2-기(R6는 산소원자, N-H 또는 N-C1내지 C4알킬기)를 형성하며, X는 염소, 브롬 또는 요오드원자, 히드록시, 아실옥시, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이며, 별표한 탄소원자는 동시에 둘다 R 또는 S 배열이다.
X가 히드록시가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물이 전위반응에 의한 알파-아릴알카노산의 제조에 유용하며, 이 전위반응 과정은 본 발명의 두번째 목적이다.
일반식(I)에 있어서, 아릴은 바람직하게 방향족 환에 12개까지의 탄소원자를 갖는 방향족 모노시클릭, 폴리시클릭, 오르토 축합된 폴리시클릭 또는 혜테로 방향족기, 예를들어, 페닐, 디페닐, 나프틸, 티에닐 및 피롤일이다.
상기 아릴기의 적절한 치환체는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C1내지 C4알킬, C3내지 C6시클로알킬, 벤질, 히드록시, C1내지 C4알콕시, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4할로알킬, C1내지 C4할로알콕시, 페녹시, 티에닐카보닐 및 벤조일 치환체이다. Ar의 특정예는 4-이소부틸-페닐, 3-페녹시페닐, 2-플루오로-4-디페닐, 4＇-플루오로-4-디페닐, 4-(2-티에닐 카보닐)-페닐, 6-메톡시-2-나프틸, 5-클로로-6-메톡시 -2-나프틸, 5-브로모-6-메톡시-2-나프틸, 4-클로로페닐, 4-디플루오로에톡시-페닐, 6-히드록시-2-나프틸, 5-브로모-6-히드록시-9-나프틸, 및 5-클로로-6-히드록시-2-나프틸이다.
일반식(I)에서, X=아실옥시는 아세톡시, 트리클로로 아세톡시, 트리플루오로다세톡시, 벤조일옥시, 4-니트로-벤조일옥시 및 일반적으로 좋은 이탈기인 아실옥시기이며 ; 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시는 일반식 -O-SO2-R7(여기서, R7은 바람직하게 C1내지 C4알킬 또는 C6내지 C20알킬아릴기이다)기로서 특정예는 메실레이트, 벤젠술포네이트 및 토실레이트이다.
본 발명의 또다른 목적은 하기의 여러 방법중 한 방법으로 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것이다.
(a)일반식
Figure kpo00003
(여기서, R1및 R2는 전술한 바와 같다)의 L(+)- 또는 D(-)-타르타르산 또는 그의 유도체를 사용하는 일반식(II)의 케톤의 케탈화 반응
Figure kpo00004
상기 식에서, Ar,R 및 X는 전술한 바와 같다.
케탈화 반응는 산촉매 또는 오르토에스테르의 존재하에 가열하여 수행되며 ; 케탈화 반응에 의해 생성된 물은 적절한 유기용매 즉, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헵탄의 존재하에 공비 증류시킨다.
이 제조방법은 R1및 R2가 서로 동일하거나 상이하게 CR3기인 일반식(I)의 케탈을 수득하는데 특히 적절하다. 상기의 케탈로부터 출발하여 R1및 R2가 전술한 바와 같은 모든 케탈을 제조하는 것이 가능하다.
예를들어, R1=R2=OR3인 일반식(I)의 케탈의 염기(예를들어, 알칼리 수산화물) 당량을 사용하여 부분적으로 가수분해하여 상응하는 일-염(예를들어, R1=O-M+, R2=OR3)을 생성시키고, 이 염을 산성화하여 상응하는 일-산(예를들어, R1=OH, R2=OR3)을 제조한다.
R1=R2=OR3인 케탈을 그 당량의 염기(예, 알칼리 수산화물)로 가수분해하여 상응하는 염(예, R1=R2=O-M+)을 수득하고, 이것을 산성화하여 상응하는 이카복실 유도체(R1=R2=OH)를 수득한다. 상기의 이카복실 유도체는 다른 유도체 즉, 에스테르(예, R1및/또는 R2=OR3) 또는 아미드로 쉽게 전환시킬 수 있다.
아미드 유도체는 R1=R2=OR3인 일반식(I)의 케탈을 일반식 R4R5-N-H의 적절한 아민과 반응시켜 직접 제조할 수도 있다.
직접적인 케탈화 반응에 의해서, 치환체 X가 출발케톤(II)에서의 의미와 다른 일반식(I)의 케탈을 제조하는 것도 가능하다.
즉, X가 염소 또는 브롬원자인 일반식(II)의 케톤으로부터 출발하여, 알칼리 알코올레이트 같은 강염기로 처리하여 X=OH인 일반식(I)의 케탈을 수득할 수 있다.
X가 아실옥시, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기인 일반식(I)의 케탈은 X가 히드록시인 일반식(I)의 케탈과 적절한 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 필요하다면, X가 아실옥시기인 일반식(II)의 케탈로부터 가수분해하여 X가 히드로시기인 (I)의 케탈을 제조할 수 있다.
(b) 일반식(III)의 케탈의 케탈교화반응.
Figure kpo00005
상기 식에서, Ar,R 및 X는 전술한 바와 같고, R8및 R9은 C1내지 C6알칼기이거나, R8및 R9는 함께 붙어서 C2내지 C6알킬렌 라디칼로서 O-C-O기와 함께 5 또는 6-원환을 형성한다.
케탈교환반응은 일반식(III)의 케탈과 L(+)- 또는 D(-)-타르타르산 또는 그의 유도체의 혼합물을 무수상태의 산촉매 존재하에, 불활성 대기 중에서 20 내지 100℃로 가열하여 수행한다.
적절한 산성 촉매는 무기산 또는 술폰산이다.
이러한 경우에도, (a)에서 기술한 대로 R1, R2및 X의 의미를 수정할 수 있다.
일반식(II)의 케톤 및 일반식(III)의 케탈은 모두 공지의 화합물이며, 공지의 방법으로 쉽게 제조된다. 제법과는 무관하게, 일반식(I)의 케탈에 별표로 표시한 탄소원자는 출발물질인 타르타르산과 같은 배열, 즉 R 또는 S 배열을 갖는다는 것은 중요하지 않다. 놀랍게도, 본 발명자들은 상기의 방법(a) 및 (b)에 따른 일반식(I)의 케탈을 제조하기 위한 반응은 부분 입체 이성질성이며, 반응조건에 따라 두개의 에퍼머 (X기에 결합된 탄소원자에 관하여)중 하나가 우세하거나 매우 우세한 일반식(I)의 케탈 혼합물을 제공하는 반응조건에 따라 입체선택성을 갖는다는 것을 밝혔다. 적절한 일반식(II)의 케톤 및 적절한 타르타르산 유도체를 선택함에 의해서 광학적 활성 에퍼머를 수득할 수 있다.
광학적 활성을 갖는 일반식(II)의 케톤으로부터 출발하여 두 에피머 사이의 비율이 출발케톤의 에난티오머의 비율보다 큰 일반식(I)의 에피머성 케탈을 수득할 수 있음은 명백하다.
상기의 기재 이외에, 일반식(I)의 케탈이 공지의 방법, 예를들어 결정화에 의해서 쉽게 강화되거나 분리 될 수 있는 에피머형으로 존재한다는 것도 중요한 사실이다. 그결과 일반식(I)의 케탈의 원하는 에퍼머를 분리할 수 있으며, 상응하는 광학적 활성 알파-아릴알카노산을 거의 순수한 형태로 수득할 수 있다. 중간체의 가격이 저렴하므로 모든 이성체 분리는 최종생성물을 분리(분할)하는 것보다 중간체 화합물에 대해 수행하는 것이 더욱 편리하다.
R1및 R2치환기를 변화시킨 일반식(I)의 케탈을 제조할 가능성은 상기 케탈의 친수성 및 친액성의 범위[강한 극성기를 갖는 화합물(알칼리염,아미드) 내지 친액성 화합물(장쇄 알코올의 에스테르)]내에서 조절 할 수 있다.
이런 광범위한 선택권은 전위반응에 의해 알파-아릴알카노산을 제조하기 위한 다른 과정에서 사용된 실험 조건에 관하여 일반식(I)의 가장 적합한 케탈을 선택하도록 한다.
타르타르산 유도체, 특히 L(+)-타르타르산이 상기 언급한 공지의 전위 과정에 의한 케탈화 반응에 지금까지 사용된 글리콜과 가격면에서 경쟁적임은 그리 중요하지 않다.
일반식(I)의 케탈의 전위반응에 의한 알파-아릴알카노산의 제조는 그밖의 케탈을 위한 공지의 실험방법을 사용하여 한단계 또는 두단계로 수행할 수 있다.
본 발명자들은 또한 일반식(I)(X가 히드록시가 아님)의 케탈을 위해 적용된 상기 방법으로 에난티오머 비율이 출발케탈의 에피머 비율을 반영하는 알파-아릴알카노산이 수득됨을 밝혔다. 전위공정은 출발케탈의 특성 및 특히 케탈 자체에 존재하는 특정한 치환체 X에 따라 선택될 수 있다.
예를들면 X가 요오드원자인 일반식(I)의 케탈은, Ar이 6-메톡시-2-나프틸 그룹이고, R이 CH3일 경우, 유럽 특허원 제89711호 또는 이탈리아공화국 특허원 제21841 A/82호에 기술된 공정을 사용하여 편리하게 전위시킬 수 있다.
X가 할로겐원자이고 Ar이 아릴그룹인 케탈은 유럽 특허원 제34871호 또는 제35305호 및 참고문헌[J. Chem. Soc. Perkin I, 11 2575(1982)]에 기술된 공정에 따라 촉매로서 특정한 금속염 존재하에 전위시킬 수도 있다 ; 이와 달리는 이탈리아공화국 특허원 제22760 A/82호 또는 유럽 특허원 제101124호에 기술된 공정에 따라 중성 또는 약알칼리성 조건하 극성 양성자성 매질 중에서, 임의로 불활성 희석제 존재하에 수행할 수도 있다.
상기 공정중에서, 뒤의 공정이 수행하기 쉽고 촉매로서 금속염이 필요하지 않기 때문에 바람직하다.
X가 아실옥시, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시와 같은 우수한 이탈그룹인 일반식(I)의 케탈은 유럽 특허원 제48136호에 기술된 공정에 따라 알파-아릴알카노산의 유도체로 전환시킬 수 있다.
상기 인용된 모든 전위공정은 통상적으로 그의 유도체 형태, 특히 에스테르 형태의 알파-아릴알카노산을 제공한다. 이 화합물들은 그후 공지된 방법에 따라 상응하는 산으로 가수분해시킨다.
또한 본 발명의 또다른 목적은 출발케탈의 에퍼머비보다 더 높은 에피머비를 갖는 알파-아릴알카노산을 제조하는 신규한 전위공정이다.
이러한 공정은, 수득된 알파-아릴알카노산의 에난티오머성 조성물(에난티오머 S 및 R 사이의 비)이 일반식(I) 출발케탈의 에피머성 조성물과 다르고, 매우 놀랍게도 알파-아릴알카노산의 광학적 순도의 증가에 상응한다는 점에서 에난티오 선택성으로서 본 명세서에 정의된다.
본 발명의 에난티오 선택성 전위공정은 X가 하이드록시가 아닌 일반식(I)케탈을 실온 내지 150℃의 온도 및 산성 pH에서 수성매질중 처리한다.
상술된 반응조건은, 케탈을 산성조건하에서 물로 처리하는 것이 케탈을 상응하는 케톤 및 알코올 또는 디올로 전환시키는 통상적인 방법으로 알려져 있기 때문에, 특히 생각밖이고 놀랍다.
본 발명의 신극한 전위공정 목적은 바람직하게는 반응조건하에서 수용성 또는 적어도 부분적 수용성인 일반식(I)의 케탈(즉, R1및/또는 R2가 친수성 그룹인 일반식(I)의 케탈)을 사용하여 수행한다. 일반식(I)케탈의 특성에 따라, 공-용매를 사용할 수도 있다.
전위반응은 바람직하게는 일반식(I)의 케탈을 pH4 내지 6의 물중에서 가열하여 수행한다.
바람직한 pH 값은 적절한 양의 완충제를 가하여 유지시킬 수 있다.
반응시간은 주로 일반식(I)케탈의 특성 및 반응온도에 따라 달라진다.
통상적으로, 알파-아릴 알카노산이 물에 난용성이므로, 반응종결시, 광학적으로 활성인 알파-아릴알카노산을 단순여과에 의해 분리시킬 수 있다.
우리가 아는한, 이것은 알파-아릴알카노산을 제조하기 위해 케탈의 전위가 반드시 반응용매로서만 물중에서 수행되는 첫번째이다.
공업적 견지에서 볼때, 본 전위방법의 주요장점은 하기와 같이 요약할 수 있다 : (1) 본 발명은 에난티오 선택성이고, 출발물질의 에퍼머비보다 더 에난티오머비가 높은 알파-아릴알카노산을 제공하고 : (2) 반응용매는 후속적으로 경제적이고 안전한 장점을 지닌 물이며; (3) 금속 촉매가 필요하지 않고 : (4) 광학적으로 활성인 알파-아릴알카노산을 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
광학적으로 활성인 알파-아릴알카노산중에서, 약제학적인 견지에서 가장 중요한 것은 S(+)에난티오머가 통상적으로 공지된 나프록센인 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산이 다.
실제의 구체적인 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IV)의 케탈 및 전위에 의한 나프록센의 제조에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
Figure kpo00006
상기 식에서, R1, R2및 X는 일반식(I)에 기술된 바와 같고; Y는 수소, 염소 또는 브롬원자이며 ; Z는 수소원자, 메틸 또는 알칼리금속이다.
본 발명에 따른 나프록센의 합성에 있어서 바람직한 태양은 Z가 메틸이고 X가 할로겐원자인 일반식(IV)의 케탈을 중성 또는 약알칼리성 조건하 극성용매중에서 전위시키는 것이다.
또다른 바람직한 전위공정은 Z가 알칼리금속인 일반식(IV)의 화합물을 염기성 조건하 물 또는 유기용매 중에서 처리하는 것이다.
X가 아실옥시, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시그룹인 일반식(IV)의 케탈은 중성 또는 염기성조건하 양성자성 매질중에서 전위시킬 수 있다.
어떠한 경우에도, X가 하이드록시가 아닌 일반식(IV)케탈의 바람직한 전위공정은 본 발명에 따른 산성조건하 수성매질중에서 에난티오 선택성 방법이다.
나프록센을 제조하기 위하여, 치환체 Y(Y가 염소 또는 브롬원자일 경우)를 수소원자로 치환하는 것이 필요할 수도 있다. 이것은 상응하는 2-(5-클로로 또는 5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 또는 그의 에스테르를 가수소분해시켜 수행한다.
이미 상술한 바와 같이, 일반식(I)의 케탈을 알파-아릴알카노산으로 전위시키는 것은 생성물의 라세미화가 거의 일어나지 않는 방법이므로, 이 방법은 목적하는 광학적으로 활성인 알파-아릴알카노산을 선택적 및 효과적으로 제공한다.
일반식(I)화합물의 전위 반응은, 특히 알코올 또는 글리콜부재시 완화한 조건하 유기매질중에서 수행할 경우, 일반식(V)의 신규한 중간체 에스테르를 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기 식에서, Ar,R,R1및 R2는 일반식(I)에 기술된 바와 같고 ; R10은 하이드록시 또는 염소, 브롬 또는 요오드원자이다.
반응조건에 따라, R10은 또한 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트와 같은, 다른 의미를 가질 수도 있다.
산성조건하에서 수행하는 것이 바람직한 일반식(V)화합물의 가수분해는 상응하는 유리산을 제공한다.
따라서 일반식(IV)화합물의 전위는 알코올 또는 글리콜부재시 완화한 조건하 유기매질중에서 수행할 경우, 일반식(VI)의 신규 에스테르를 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 식에서, Y,Z,R1,R2및 R10은 상술한 바와 같다.
바람직하게는 본 발명에 따른 산성조건하에서, 일반식(VI)의 에스테르를 가수분해하면 나프록센 또는 그의 선구물질이 제공된다. 또한 알파-아릴알카노산의 제조가 일반식(V) 또는 (VI)의 에스테르를 통해 2단계로 수행되는 이경우에, 거의 라세미화가 일어나지 않고 수득된 알파-아릴알카노산은 에난티오머중의 하나가 우세한 혼합물로 이루어져 있다.
일반식(V) 및 (VI)의 화합물은 여러가지 점에서 유용하기 때문에 흥미로운 특성을 지닌 신규한 화합물이다.
이미 언급된 바와 같이, 이들은 가수분해에 의해 상응하는 알파-아릴알카노산을 제공한다.
또한 알코올성 잔기의 두 비대칭 중심(그룹 CO-R1, 및 CO-R2가 결합된 탄소원자)존재 때문에, 이들은 알파-아릴알카노산의 광학적 분할에 유용하다.
산을 그의 광학적 이성체로 분할시키는 것은 통상적으로 광학적으로 활성인 염기로 열을 제조하여 수행된다.
일반식(V) 또는 (VI)의 화합물을 사용하여, 신규한 분할방법이 광학적으로 활성인 알파-아릴알카노산의 분리를 위해 실현된다. 광학적으로 활성인 염기로 염을 제조하는 것이 아니라, 타타르산 또는 그의 유도체로 에스테르를 제조함을 특징으로 하는 이러한 분할은 매우 신규한 것이다.
이러한 분할방법은, 일반식(I)케탈의 전위가, 수득된 바람직한 광학이성체에 풍부한 일반식(V)에스테르 혼합물을 제공할 경우, 특히 바람직하다.
그럼에도 불구하고, 어떻게 제조되었는지와는 관계없이 일반식(V) 및 (VI)화합물이 알파-아릴알카노산의 분할에 유용하다는 것은 명백하다.
실제로, 어느공정에 따라 제조된 알파-아릴알카노산의 라세미혼합물(또는 광학이성체중의 하나에 풍부한 혼합물)이라도 타타르산 또는 그의 유도체로 에스테르화시켜 일반식(V) 또는 (VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
알코올성 잔기중 키랄그룹 존재는 또한, 에스테르의 혼합물로부터 출발하여, 알칼리성 조건하에서 바람직한 이성체를 결정화에 의해 분리시킬 수 있는 혼합물의 평형을 얻는데 결정적인 요인이다.
본 발명의 구체적인 태양에 따라 일반식(VI)의 화합물은, 라세미형 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 또는 그의 선구체와 타타르산 또는 그의 유도체를 반응시켜 제조할 경우 뿐만 아니라 일반식(IV)케탈을 전위시켜 제조할 경우, 가수분해시키면 거의 순수한 형태의 나프록센 또는 그의 선구체가 제공되는 일반식(VI)의 에스테르를 분획결정시킴에 의해 나프록센 또는 그의 선구체를 분할시키기 위한 방법을 사용할 수 있다.
상기 에스테르는 천연적으로 생성되는 L(+)-타타르산(또는 에스테르 또는 아미드와 같은 그의 유도체)과 S(+)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로퍼온산(또는, 5-클로로-또는 5-브로모-유도체와 같은 그의 선구체)의 에스테르이다.
일반식(V) 또는 (VI) 에스테르의 또다른 기대밖의 특성은 이들이 그자체 약물학적으로 활성이라는 사실이다.
특히 흥미로운 것은 일반식(VI)의 화합물이다. 하기표에는 나프록센 및 5-브로모-나프록센(화합물 C)에 대해 (화합물 a) R1=R2-OCH3, R10-OH, Y=H, Z=CH3; (화합물 b) R1=R2=OCH3, R10=OH, Y=Br, Z=CH3; 인 일반식(VI)화합물의 소염 및 해열 활성에 대한 시험결과가 나타나 있다.
이러한 결과로부터, 신규한 화합물은, 나프록센 보다 활성이 낮기는 하지만, 인간의 치료에 또한 실제로 적용할 수 있는 흥미로운 약물학적 활성을 지니고 있다는 것이 확인되었다.
[표 1]
Figure kpo00009
[표 2]
Figure kpo00010
[표 3]
Figure kpo00011
본 발명을 한정시키지 않고 더 설명하기 위해서 실시예가 하기되어 있다.
[실시예 1]
2(R),3(R)-디하이드록시-부탄디오산 디메틸 에스테르(L(+)-디메틸 타트레이트)에 의한 2-브로모-1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-온의 케탈화
2-브로모-1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-온(1.465g, 0.005몰), L(+)-디메틸타트레이트(7.5g), 트리메틸 오르토-포르메이트(2.5g, 0.0236몰) 및 트리플루오로메탄설폰산(0.075g, 0.0005몰)의 혼합물을 질소하에 교반시키면서 50℃에서 60시간 유지시킨다. 반응혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 조물질을 얻고 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제헥산 : 디에틸에테르=8 : 2)로 정제한다.
2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸에스테르 1 및 2의 두개의 부분입체이성체 혼합물(0.9g, 0.002몰)을 1:2=1:1비율(1H-NMR 200MHz에서 측정)로 수득한다.
[부분입체이성체 1 (RRS)]
1H-NMR(200MHz, CDCl3-TMS), 델타(ppm) : 1.68(d,3H,J=7.5Hz), 3.54(s,3H), 3.90(s,3H), 4.08(s,3H), 4.48(q, 1H, J=7.5Hz), 4.94(2H, ABq, Δv=26.8, J=7.2Hz), 7.1-8.0(6H, 방향족 프로톤).
[부분입체이성체 2 (RRR)]
1-NMR(200MHz,CDCl3-TMS), 델타(ppm) : 1.64(d,3H,J=7.5Hz), 3.58(s,3H), 3.89(s,3H), 4.08(s,3H) , 4.50(q, 1H, J=7.5Hz), 4.89(2H, ABq, Δv=36.3, J =6.3Hz), 7.1-8.0 (6H, 방향족 프로톤).
[실시예 2]
[1 : 1비율의 2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
Figure kpo00012
2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디에틸 에스테르 3 및 4의 두개의 부분입체이성체(실시예 1과 유사한 방법으로 제조) (21.18g, 0.044몰, 비율 3:4=1:1), 수소화나트륨(3.52g, 0.088몰), 디메톡시에탄(35ml) 및 물(35ml)의 혼합물을 교반시키면서 실온에서 2시간 유지시킨다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 디에틸에테르로 추출한다. 수성산을 진한 염산으로 산성화 시켜 pH 1로 만들고 디에틸에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 5 및 6의 두개의 부분입체이성체(16g, 0.0367몰 ; 수율 85.5%)를 5:6=1:1의 비율(1H-NMR 200MHz에서 측정)로 수득한다.
시료를 디에틸에테르중에서 디아조메탄으로 에스테르화시켜, 2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 1 및 2의 두개의 부분입체이성체 혼합물을 1:2=1:1비율(HPLC 및1H-NMR 200MHz에서 측정)로 수득한다.
[실시예 3]
[2-(1-클로로에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 제조]
2-클로로-1 (6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-온(12.4g, 0.05몰), 2(R),3(R)-디하이드록시 부탄디오산 디메틸에스테르(75g) 및 트리메틸 오르토포르메이트(25g, 0.236몰)의 혼합물을 서서히 58℃까지 가열한다.
트리플루오로메탄설폰산(2.4g, 0.016몰)을 상기 용액에 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 50℃에서 45시간 유지시킨 후, 실시예 1과 같이 끝처리한다. 수득된 조물질(19.2g)을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 : 용리제 헥산 : 디에틸에테르=6:4)로 정제하여 목적한 부분입체이성체 7 및 8의 혼합물(5.6g)을 7:8=52:48의 비율(HPLC로 측정)로 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3-TMS) :
부분입체이성체 7(RRS)델타(ppm) : 1.49(d,3H,J=6.65Hz), 3.48(s,3H), 3.85(s,3H), 3.89(s,3H), 4.41(q,1H,J=6.65Hz), 4.95(ABq,2H,J=6Hz), 7.1-8.0(6H, 방향족 프로톤).
부분입체이성체 8(RRR)델타(ppm) : 1.47(d,3H,J=6.65Hz), 3.53(s,3H), 3.83(s,3H), 3.89(s,3H), 4.44(q,1H,J=6.65Hz), 4.92(ABq,2H,J=6Hz), 7.1-8.0(6H,방향족 프로톤).
HPLC 분석은 휴레트 팩카드(HewIett Packard)기구 (변화파장 uv검출기를 갖는 1084/B)상에서 수행한다 :
컬럼 : 브라운리 랩스(Brownlee Labs)RP 8(5마이크론)구면 250mmx4.6mm
용매 A : 물, 유량 0.96ml/분
용매 B : 메탄올, 유량 1.04ml/분
용매 A의 온도 : 60℃
용매 B의 온도 : 40℃
컬럼온도 : 50℃
파장 : 254mm
주입 : 아세토니트릴중의 3mg/ml용액 10마이크로리터
체류시간 : 부분입체이성체 7 ; 12.46분
부분입체이성체 8 ; 13.21분
[실시예 4]
[2(R)-하이드록시-3(R)-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로필노일]-부탄디오산 디메틸 에스테르의 제조]
Figure kpo00013
1,2-디클로로에탄(8ml)중의 은 테트라 플루오로보레이트(2.4g,0.0123몰)의 용액을 불활성 대기하에 7 : 8=52 : 48비율의 두개의 부분입체이성체 7 및 8의 용액(4.09g,0.01몰)에 15℃에서 교반시키면서 15분내에 가한다. 반응혼합물을 50℃로 가열시키고 50℃에서 16시간 유지시킨 후 실온에서 냉각시키고 여과시킨다.
용액을 디클로로메탄(60ml)으로 희석시키고 물(2×100ml)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 중발시켜 조물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 n-헵탄 : 디에틸에테르=2 : 8)로 정제하여 두개의 부분입체이성체 에스테르 A 및 B의 혼합물(2.9g,0.0074몰 : 구율 74%)을 A : B=52 : 48비율(1H-NMR 200MHz에서 측정)로 수득한다.
1H -NMR(200MHZ, CDCl3-TMS), 델타(ppm) :
부분입체이성체 A(RRS) : 1.62(d,3H,J=8Hz), 3.22(s,3H), 3.83(s,3H), 3.92(s,3H), 3.21(d, 1H,J=7.2Hz), 3.95(q, 1H, J=8Hz), 4.68(dd, 1H, JCH-OH=7.2Hz, JCH-CH=2.47Hz), 5.37(d, 1H, J=2.47Hz), 7.1-7.8(6H, 방향족 프로톤).
부분입체이성체 B(RRR) : 1.66(d,3H,J=8Hz), 3.58(s,3H), 3.72(s,3H), 3.92(s,3H), 3.24(d, 1H.J=7.6Hz), 3.97(q, 1H, J=8Hz), 4.78(dd, 1H, JCH-OH=7.6Hz, JCH-CH=2.47Hz), 5.45(d, 1H, J=2.47Hz), 7.1-7.8(6H, 방향족 프로톤) .
[실시예 5]
[2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노산의 제조]
두개의 부분입체이성체 에스테르 A 및 B(2.2g, 5.64밀리몰 ; A : B=52 : 48의 비율, 실시예 4에서와 같이 제조), 1,2-디메톡시에탄(2ml) 및 진한 염산(22ml)의 혼합물을 95℃에서 2시간 유지시킨다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고 물로 회석시키고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기상을 물로 세척하고 10%의 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다.
염기성의 수용성 상을 진한 염산으로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 가압하에 증발시켜 조물질인 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노산을 수득한다. 분석직으로 순수한 시료는 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 헥산 : 디에틸에테르= 7 : 3)로 정제한 후에 수득한다.
Figure kpo00014
= +2.2°(c=1%, 클로로포름).
[실시예 6]
[2-(1-클로로에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산의 제조]
실시예 2에 기술된 공정에 따라서, 2-(1-클로로에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디오솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 두개의 부분입체이성체 혼합물(38.4g,0.094몰 ; 7 : 8=1 : 1의 비율, HPLC에 의해 측정)로부터 출발하여, 목적한 생성물 9 및 10의 두개의 부분입체이성체 혼합물(32.5g, 0.085몰 ; 90.0%)을 9 : 10=1 : 1의 비율로 수득한다.
상기 부분입체이성체 비율은 HPLC 분석으로 측정하고 디아조메탄으로 에스테르화시켜 수득된 시료상에서 수행 한다.
1N-NMR(CDCl3-TMS), 델타(ppm), 우의적 데이타 :
부분입체이성체 9 : 1.44(d,3H,J=6.85Hz), 4.42(q,1H,J =6.85Hz), 4.88(ABq,2H,J=6Hz), 7.0-8.0(6H,방향족 프로톤), 9.0(s,2H).
부분입체이성체 10 : 1.44(d,3H,J=6.85Hz), 4.42(q,1H,J 16.85Hz), 4.82(ABq,2H,J=6.7Hz), 7.0-8.0(6H,방향족 프로톤), 9.0(s,2H).
[실시예 7]
[2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디에틸 에스테르의 제조]
사염화탄소(30ml)중의 브롬(13.42g,0.084몰)용액을 사염화탄소(457ml)중의 2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디에틸 에스테르 3 및 4의 두개의 부분입체이성체 용액(비율 3 : 4=1 : 1,39. 48g, 0.082몰)에 0℃에서 교반시키면서 불활성 대기하에 1시간동안 적가한다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 유지시킨 후, 잘 교반된 10% 탄산나트륨 수용액(500ml)에 붓는다. 유기상을 분리시키고 물(2×500ml)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 중발시켜 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디에틸 에스테르 11 및 12의 부분입체 이성체 혼합물(43.6g ; 98% 순도와 11 : 12=1 : 1의 비율, HPLC로 측정)을 수득한다.
[실시예 8]
[2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 N, N, N′, N′-테트라에틸 아미드의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
Figure kpo00015
2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R) , 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 1 및 2의 두개의 부분입체이성체(비율 1 : 2=1 : 1, 12.5밀리몰 ; 실시예 1과 같이 제조), 디에틸아민(27.5ml) 및 물(20ml)의 혼합물을 실온에서 교반시키면서 15시간 유지시킨다. 용매를 실온에서 감압하에 제거하고 디에틸에테르(50ml)를 잔사에 가한다. 침전을 여과시키고 진공하에 건조시킨다. 2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 N, N, N′, N′-테트라에틸 아미드 13 및 14의 부분입체이성체 혼합물(11밀리몰 ; 수율 88%)을 13 : 4=1 : 1의 비율(1H-NMR 200MHz에서 측정)로 수득한다.
[실시예 9]
[2-(1-아세톡시에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
2-아세톡시-1,1-디메톡시-1-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로판(1.22g,3.46밀리몰)을 2(R),3(R)-디하이드록시부탄디오산 디메틸 에스테르(20g), 티오닐 클로라이드(1ml) 및 메탄설폰산(0.03g)의 혼합물을 65℃에서 가열시켜 수득된 용액에 아르곤하에 가한다. 반응혼합물을 95℃에서 30분간 가열시킨 후 10% 중탄산나트륨 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 용리제 디클로로메탄 : 헥산=9 : 1)로 정제하여 2-(1-아세톡시에틸)-2(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸에스테르 15 및 16의 부분입체 이성체 혼합물(0.7g, 1.37밀리몰 : 수율 40%)을 15 : 16=65 : 35의 비율(2H-NMR 및 HPLC로 측정)로 수득한다. 메탄올로 재결정시켜 15 : 16=95 : 5의 비율로 부분입체 이성체 혼합물을 수득한다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3-TMS), 델타(ppm) :
부분입체이성체 15(주생성물) : 1.28(3H,d,J=6Hz), 1.93(3H,s) ; 3.47(3H,s), 3.87(3H,s), 4.00(3H,s), 4.96(2H, ABq, Δv=12.35, J=5.4Hz), 5.38(1H,q,J=6Hz), 7.23-8.30(5H, 방향족 프로톤).
부분입체이성체 16(부생성물) : 1.23(3H,d,J=6Hz), 2.05(3H,s), 3.60(3H,s), 3.87(3H,s),4.00(3H,s), 4.90(2H, ABq, Δv=22.95,J=7Hz), 5.38(1H,q,J=6Hz), 7.23-8.30(5H, 방향족 프로톤).
[실시예 10]
[2-(1-아세톡시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸에스테르의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
2-아세톡시-1,1-디메톡시-1(6-메톡시-2-나프틸)-프로판(23.5g,73.8밀리몰)을, 2(R) ,3(R)-디하이드록시-부탄디오산 디메틴 에스테르(150g), 티오닐 클로라이드(15.6ml) 및 메탄설폰산(0.7g,7.4밀리몰)의 혼합물을 65℃에서 가열시켜 수득한 용액에 아르곤 하에 가한다. 반응혼합물을 95℃에서 30분 가열시킨 후 10% 중탄산나트륨 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨다.
잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제디클로로메탄 : 헥산=7 : 3)로 정제하여 2-(1-아세톡시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 17 및 18의 부분입체이성체혼합물(15g,34.7밀리몰 : 수율 47%)을 17 : 18=64 : 36의 비율(1H-NMR 및 HPLC로 측정)로 수득한다.
1H -NMR(90MHz, CDCl3-TMS), 델타(ppm) :
부분입체이성체 17(주생성물) : 1,23(3H,d,J=6Hs), 1.95(3H,s), 3.45(3H,s), 3.83(3H,s), 3.88(3H,s), 4.90(2H, ABq, Δv=6.82, J=5.4Hz), 5.33(1H,q,J=6Hz), 7.06-8.00(6H,방향족 프로톤).
부분입체이성체 18(부생성물) : 1.20(3H,d,J=6Hz), 2.00(3H,s), 3.57(3H,s), 3.81(3H,s), 3.88(3H.s), 4.80(2H, ABq, Δv=15.54, J=6,6Hz), 5.33(1H,q,J=6Hz), 7.6-8.00(6H, 방향족 프로톤).
[실시예 11]
[2-(1-하이드록시에틸)2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
메탄올(20ml)중의 2-(1-아세톡시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 17 및 18의 부분입체이성체 혼합물(17 : 18=1 : 1의 비율, 4.33g, 100밀리몰)의 용액을 물(40ml)중의 수산화나트륨(4g, 100밀리몰)용액에 실온에서 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 유지시킨후, 진한 염산으로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시킨다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조물질인 2-(1-하이드록시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸) -1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산의 부분입체이성체 혼합물(3.26g)을 수득한다.
상기 수득된 조생성물을 메탄올(300ml)중의 메탄설폰산(0.086g, 0.9밀리몰)용액에 가한다. 용액을 2시간 환류가열시키고 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄(300ml)으로 회석시키고 물(100ml)에 붓는다. 유기상을 분리시키고 물 및 2% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시킨다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 조반응물을 메탄올로부터 결정화시켜 2-(1-하이드록시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 19 및 20의 부분입체이성체 혼합물(3g0, 7.7밀리몰 ; 수율 77%)을 19 : 20=56 : 44의 비율(1H-NMR 및 HPLC로 측정)로 수득한다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3-TMS), 델타(ppm) :
부분입체이성체 19(주생성물) : 1.06(3H,d,J=6Hz), 3.13(1H,d,J=7.5Hz), 3.30(3H,s), 3.83(3H,s), 3.90(3H,s), 4.16(1H, dq, JCH-CH=6Hz, JCH-OH=7.5Hz), 5.06(2H, ABq, Δv=11.77, J=4.2Hz), 7.13-8.00 (6H, 방향족 프로톤).
부분입체이성체 20(부생성물) : 1.13(3H,d,J=6Hz), 3.13(1H,d,J=7.5Hz), 3.56(3H,s), 3.82 (3H,s), 3.90(3H,s), 4.16(1H, dq, JCH-CH=6Hz, JCH-ON=7.5Hz), 4.97(2H, ABq, Δv=2.94, J= 1.5Hz), 7.13-8.00 (6H, 방향족 프로톤).
[실시예 12]
[2-[1-(4-메틸페닐설포닐옥시)-에틸]-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
1,2-디클로로에탄(100ml)중의 1,1-디메톡시-2-(4-메틸페닐설닐옥시)-1-(6-메톡시 -2-나프틸)-프로판(15g, 34.8밀리몰)용액을, 2(R), 3(R)-디하이드록시-부탄디오산 디메틸 에스테르(75g), 티오닐 클로라이드(7.5ml) 및 메탄설폰산(0.37g, 3.8밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 가열시켜 수득된 용액에 아르곤하에 적가한다. 반응혼합물을 125℃에서 1시간 가열시키고 이때 1,2-디클로로에탄을 중류제거시킨다.
이어서 반응혼합물을 10% 중탄산나트륨 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 횡산나트륨상에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 디클로로메탄 : 헥산=8 : 2)로 정제하여 2-[1-(4-메틸페닐설포닐옥시)-에틸]-2-(6-메톡시-2-나프닐)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 21 및 22의 부분입체이성체 혼합물(10.8g, 19.8밀리몰 : 수율 57%)을 21 : 22=40 : 60의 비율(1H-NMR 및 HPLC로 측정)로 수득한다.
1H -NMR (200MHz, CDCl3-TMS), 델타 (ppm) :
부분입체이성체 22(주생성물) : 1.40(3H,d,J=6Hz), 2.30(3H,s), 3.43(3H,s), 3.81(3H,s), 3.90(3H,s), 4.80(2H,s), 4.90(1H, q, J=6Hz), 6.90-7.80(10H, 방향족 프로톤).
부분입체이성체 21(부생성물) : 1.37(3H,d,J=6Hz), 2.26(3H,s), 3.34(3H,s), 3.83(3H,s), 4.76(2H,s), 4.90(1H,q,J=6Hz), 6.90-7.80(10H,방향족 프로톤).
컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 디클로로메탄 : 헥산=1 : 1)로 더 정제하여 순수한 주생성물인 부분입체이성체 22를 수득한다.
[실시예 13]
[2-(1-메탄술포닐옥실에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
2(R), 3(R)-디히드록시-부탄디오산 디메틸 에스테르(120g), 염화티오닐(12ml) 및 메탄술폰산(0.6g, 74밀리몰)의 혼합물을 95℃로 가열함으로써 수득된 용액에, 1,2-디클로로에탄(140ml)중의 1,1-디메톡시-2-메탄술포닐옥시-1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판(24g, 68밀리몰)의 용액을 아르곤하에 적가한다.
반응혼합물을 125℃에서 1시간동안 가열하여, 1,2-디클로로에탄을 증류시킨다. 반응혼합물을, 중탄산나트륨 10% 수용액에 부은다음 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 유기추출물을 물로 세척하여, 황산난트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공농축시킨다. 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 디클로로메탄 : 헥산=8 : 2)에 의해 잔류물을 정제하여, 2-(1-메탄술포닐옥시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 23과 24의 부분입체이성체 혼합물(20g, 42.7밀리몰 ; 수율 63%)을 23 : 24=63 : 37(1H-NMR과 HPLC에 의해 측정된)비율로 수득된다. 메탄올로 결정화시켜, 부분입체이성체 혼합물을 23(RRS) : 24(RRR)=80 : 20비율로 수득한다.
1H-NMR(70MHz, CDCl3-TMS), 델타(ppm) :
부분입체이성체 23(RRS) : 1.38(3H,d,J=6Hz), 2.93(3H,s). 3.73(3H,s), 3.90(3H,s), 4.80(1H,q,J=6Hz), 5.03(2H, ABq, Δv=5.09, J=4.2Hz), 7.06-8.00(6H, 방향족 양자).
부분입체이성체 24(RRR) : 1.38(3H,d,J=6Hz), 2.93(3H,s), 3.53(3H,s), 3.80(3H,s), 3.90(3H,s), 4.80(1H,q,J=6Hz), 4.97(2H, AB, Δv=11.94,J=6.3Hz), 7.06-8.00(6H, 방향족 양자).
[실시예 14]
[80 : 20 비율의 2-(1-메탄술포닐옥시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물로부터 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노산 메틸 에스테르의 제조]
23 : 24= 80 : 20 비율의 2-(1-메탄술포닐옥시에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 23과 24의 부분입체이성체 혼합물(1g, 2.13밀리몰), 메탄올(7.5ml), 및 물(2.5ml)를 밀폐된 튜브중에서 150℃로 5시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 회석한 다음, 디에틸에테르로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 물로 세척하여, 건조시키고, 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 디클로로메탄)에 의해 잔류물을 정제하여, 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노산 메틸 에스테르(0.4g, 1.64밀리몰 ; 수율 77%)를 수득한다. 융점 : 88℃
Figure kpo00016
=+48.02°(C=1%, 클로로포름)
광학적 활성 변위(Shift) 제(europium III 트리스-3-[(엡타플루오로프로필히드록시메틸렌)-d-캄포레이트])를 사용하여 CDCl3중에서 수행된 1H-NMR(200MHz) 분석은 에난티오머 비율 S(+) : R(-)=80 : 20을 나타내었다.
[실시예 15]
[2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산의 부분입체이성체 혼합물로부터 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노산의 제조]
5 : 6=1 : 1 비율의 2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5 (R)-디카복실산 5와 6의 두 부분입체이성체의 혼합물(12.75g, 30밀리몰)과 물(384ml)중에 K2HPO4(26.1g) 및 KH2PO4(5.7g)을 용해시켜 제조한 수용액(180ml)의 혼합물을, 교반시키면서 100℃로 21시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온(pH 3.7)으로 냉각시킨 다음 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 디에틸에테르(3×100ml)로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발시텨, [조]2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노산을 수득하고, 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 헥산 : 디에틸에테르=1 : 1)에 의해 정제한다. 순수산(4.83g, 21밀리몰 : 수율 70%)을 50%의 광학적 순도로 수득한다(에난티오머 과량).
하기 문헌[J.Pharm.Sci. 68, 112(1979)]에 기술된 바와 같이 수행한 HPLC 분석은, 에난티오머 비율 S(+) : R(-)=75 : 25를 나타내었다. 이 에난티오머 비율은 상응하는 메틸에스테르에 대한 실시예 14에 기술된 바와 같이 수행한1H-NMR(200MHz) 분석에 의해 확인되었다.
[실시예 16]
[2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 N, N, N′, N′-테트라에틸 아미드로 부터 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조]
13 : 14=1 : 1 비율의 2-(1-브로모에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R) , 5(R)-디카복실산 N,N,N′, N′-테트라에틸 아미드 13과 14의 두 부분입체이성체의 혼합물(1.07g, 2밀리몰)과 물(4ml)을 교반시키면서 100℃에서 16시간동안 가열한다(pH 산). 실시예 15에 기술된 바와 같이 끝처리하고 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 헥산 : 디에틸에테르=1 : 1)에 의해 정제한 후, 순수 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(0.124g, 0.54밀리몰 : 수율 27%)을 40%의 광학적 순도로 수득한다.
융점 : 154 내지 155℃
Figure kpo00017
=+26.4°(C=1%, 클로로포름)
에난티오머 비율 S(+) : R(-) =70 : 30을, 실시예 15에 기술한 바와 같이 수행한 HPLC 및 1H-NMR 분석에 의해 확인된다.
[실시예 17]
[2-(1-클로로에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산으로 부터 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조]
9 : 10 = 1 : 1 비율의 2-(1-클로로에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4 (R), 5(R)-디카복실산 9와 10의 두 부분입체이성체의 혼합물(24밀리몰) 및 K2HPO4(14.6g)과 KH2PO4(3.19g)의 수용액(168ml) (pH 6.6)을, 교반시키면서 98℃에서 110시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 실온(pH 5.7)으로 냉각시키고, 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음 디에틸에테르(4×50ml)로 추출한다. 유기상을 중탄산나트륨 10% 수용액(4×50ml)으로 추출한다. 혼합된 수성 추출물을 pH 1로 산성화시키고 디에틸에테르(4×90ml)로 추출한다. 혼합된 유기층을 물로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축시킨다.
잔류물(4.8g), 1,2-디메톡시에탄(72ml) 및 농축된 HCl(36ml)를 교반시키면서 75℃에서 2시간동안 가열한다. 실시예 15에 기술된 바와 같이 반응혼합물을 끝처리하고 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용리제 헥산 : 디에틸에테르=7 : 3)에 의해 정제한 후, 순수 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 48%의 광학적 순도로 수득한다.
Figure kpo00018
=+31.06°(C=1%, 클로로포름)
에난티오머 비율 S(+) : R(-)=74 : 26을, 실시예 15에 기술된 바와 같이 수행한 HPLC 및 1H-NMR 분석에 의해 확인된다.
[실시예 18]
9 : 10=1:1 비율의 2-(1-클로로에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 9와 10의 두 부분입체이성체의 혼합물(10밀리몰) 및 KH2PO4(20g)과 수산화나트륨(1g)의 수용액(140ml)의 혼합물(pH 4.9)을 240시간 동안 가열 환류시킨다. 반응혼합물을 실온(pH 3.6)으로 냉각시키고 실시예 17에 기술된 바와 같이 끝처리한다. 순수 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 62%의 광학적 순도로 수득한다.
Figure kpo00019
=+40.09°(C=1%, 클로로포름)
에난티오머 비율 S(+) : R(-)=81 : 19을, 실시예 15에 기술된 바와 같이 수행한 HPlC 및 1H-NMR에 의해 확인한다.
[실시예 19]
25 : 26= 1 : 1 비율의 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)--디카복실산 25와 26의 두 부분입체이성체의 혼합물(2.52g, 5밀리몰 : 부분입체이성체 11과 12로 부터 출발하여 실시예 2에 기술한 바와 같이 제조된) 및 KH2PO4(10g)과 수산화나트륨(1.4g)의 수용액(70ml)의 혼합물(pH 6)을 90℃에서 50시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온(pH 5.9)으로 냉각시키고 실시예 15에 기술된 바와 같이 끝처리한다. 순수 2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(0.83g, 2.7밀리몰 ; 수율 54%)을 70%의 광학적 순도로 수득한다.
융점 : 166 내지 168℃
Figure kpo00020
=+29.4°(C=0.5%, 클로로포름)
에난티오머 비율 S(+) : R(-)=85 : 15를 실시예 15에 기술된 바와 같이 수행한 HPlC 및1H-NMR 분석에 의해 확인된다.
[실시예 20]
25 : 26= 1 : 1 비율의 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R), 5(R)-디카복실산 25와 26의 부분입체이성체의 혼합물(2.52g, 5밀리몰) 및 KH2PO4(10g)과 수산화나트륨(0.5g)의 수용액(70ml)의 혼합물(pH 5.15)을 90℃에서 52시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 실온(pH 4.40)으로 냉각시키고 실시예 15에 기술된 바와 같이 끝처리한다.
순수 2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틴)-프로피온산(0.72g, 2.33밀리몰 ; 수율 47%)을 68%의 광학적 순도로 수득한다.
융점 168 내지 170℃
Figure kpo00021
=+28.8°(C=0.5%, 클로로포름)
에난티오머 비율 S(+)R(-)=84 : 16을, 실시예 15에 기술된 바와 같이 수행한 HPLC 및 1H-NMR 분석에 의해 확인한다.
[실시예 21]
[2(R)-허드록시-3(R)-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]--부탄디오산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물의 제조]
2(R),3(R)-디히드록시-부탄디오산 디메틸 에스테르(44.5g, 0.25몰)과 디클로로메탄(90ml)의 혼합물에, 디클로로메탄(10ml)중의 트리에틸아민(4.45g, 0.044몰)의 용액을 -10℃에서 5분간 적가한다.
이렇게 제조된 혼합물에, 디클로로메탄(25ml)중의 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피오닐 클로라이드(5g, 0.02몰 ; 일본국 특허원 제57/145841호, C.A. 98, 7249h에 기술된 바와 같이 제조된)를 10℃에서 20분간 적가한다. 반응혼합물을 중탄산나트륨(20ml)의 10% 수용액에 붓고 디클로로메탄(100ml)로 추출한다.
유기상을 회석 HCl로 세척하고 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 중발시켜, 2(R)-히드록시-3(R)-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-부탄디오산 디메틸 에스테르 A와 B(5.5g)을 A : B = 1 : 1 비율(1H-NMR에 의해 측정)로 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3-TMS), 델타(ppm) : 모든 데이타는 실시예 4에서 부분입체이성체 A와 B에 대해 기술된 것과 동일하다. 순수 결정성 부분입체이성체 A를 메탄올로 결정화시켜, 순수 부분입체이성체 A(RRS)를 수득한다.
융점 : 77 내지 79℃
Figure kpo00022
=+73.7°(C=1%, 클로로포름)

Claims (12)

  1. 하기 일반식(A)의 L(+) 또는 D(-)-타르타르산 또는 이의 유도체를 하기 일반식(II)의 케톤 또는 하기 일반식(III)의 케탈과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, Ar은 임의로 치환된 아릴기이고 : R은 C1내지 C4알킬이고 ; R1및 R2는 서로 동일하거나 상이 하며, 히드록시,
    Figure kpo00024
    [여기서, R3는 C1내지 C24알킬, C3내지 C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고 ; M+는 알칼리 금속의 양이온이고 ; R4및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 수소원자, C1내지 C4알킬, C5내지 C6시를로알킬, (CH2)n-CH2OH 기 (n=1,2 또는 3)이거나, R4와 R5는 함께(CH2)m기(m=4 또는 5) 또는 -CH2-CH2-R6-CH2-CH2-기(R6는 산소원자, N-H 또는 N-C1내지 C4알킬기이다)를 형성한다]이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드원자, 히드록시, 아실옥시, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기이며 ; 별표로 표시된 탄소원자는 둘다 동시에 R 또는 S 배열이고 ; R8및 R9는 C1내지 R4알킬이거나, R8과 R9는 함께, O-C-O 기와 5 또는 6-원환을 형성하는 C2내지 C6알킬렌이다.
  2. 하기 일반식(Ia)의 케탈을 강염기로 처리함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ib)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, Ar,R,R3,X 및 별표로 표시된 탄소원자는 제1항에서 정의한 바와 같고, R1′및 R2′는 OR3또은 O-M+(여기서, R3및 M+는 제1항에서 정의한 바와같다)이며, 단, R1′ 및 R2′중 적어도 하나는 O-M+이다.
  3. 하기 일반식(Ia)의 케탈을 아민으로 처리함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Id)의화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    상기식에서, Ar, R, RC, X 및 별표로 표시된 탄소원자는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Figure kpo00028
    기 (여기서, R3,R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)이며,
    Figure kpo00029
    기이다.
  4. 하기 일반식(I)의 케탈을 전위시킴으로써, 하기 일반식(B)의 알파-아릴알카노산을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서, Ar은 임의로 치환된 아릴기이고 ; R은 C1내지 C4알킬이고 ; R1및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 히드록시, O-M+, OR3또는
    Figure kpo00031
    [여기서, R3는 C1내지 C24알킬, C3내지 C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고 ; M+는 알칼리 금속의 양이온이고 ; R4및 R8는 서로 동일하거나 상이하며, 수소원자, C1내지 C4알킬. C5내지 C6시클로알킬, (CH2)nCH2OH 기(n=1,2 또는 3)이거나 R4와 R5는 함께 (CH2)m기(m=4 또는 5) 또는 -CH2-CH2-R6-CH2-CH2- 기(R6는 산소원자, N-H 또는 N-C1내지 C4알킬기이다)를 형성한다]이고; X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 히드록시, 아실옥시, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기이며; 별표로 표시된 탄소원자는 둘다 동시에 R 또는 S 배열이다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 케탈을, 실온 내지 150℃ 온도의 산성 pH2 수성 매질중에서 에난티오 선택적(enantio selectively)전위시켜, 상응하는 α-아릴알카노산을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, ph가 4 내지 6임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 케탈을, 완화한 조건하에, 알코올 또는 글리콜을 함유하지 않는 유기매질중에서 전위시키고 생성된 하기 일반식(V)의 중간체를 분리시킨 다음, 이를 가수분해시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서, Ar,R,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, R10은 OH,Cl,Br,I이다.
  8. 하기 일반식(IV)의 케탈을 전위시킴으로써, 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 또는 이의 선구체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기식에서 R1및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 히드록시, O-M+, OR3,또는
    Figure kpo00034
    기
    [여기서, R3는 C1내지 C24알킬, C3내지 C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고 ; M+는 알칼리 금속의 양이온이고 ; R4및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 수소원자, C1내지 C4알킬, C5내지 C6시클로알킬, (CH2)n-CH2OH 기(n=1,2 또는 3)이거나, R4와 R5는 함께(CH2)m기 (m=4 또는 5) 또는 -CH2-CH2-R6-CH2-CH2- 기(R6는 산소원자, N-H 또는 N-C1내지 C4알킬기이다)를 형성한다]이고 ; X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 히드록시, 아실옥시, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기이고 , Y는 수소, 염소 또는 브롬원자이며, Y는 수소원자, 메틸 또는 알칼리금속이다.
  9. 제8항에 있어서, 일반식(IV)의 케탈을, 실온 내지 150℃ 온도의 산성 pH, 수성 매질중에서, 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산으로 에난티오 선택적 전위 시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, pH가 4 내지 6임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 일반식(IV)의 케탈을, 완화한 조건하에, 알코올 또는 글리콜을 함유하지 않는 유기매질중에서 전위시키고, 생성된 하기 일반식(VI)의 중간체를 분리시킨 다음, 이를 가수분해함으로써, 2-(6-메특시-2-나프틸)-프로피온산을 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00035
    상기식에서, R1,R2,R10,Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
  12. 하기 일반식(Ib)의 케탈을 산성화시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ic)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서, Ar, R, X 및 별표로 표시된 탄소원자는 제1항에서 정의한 바와 같고, R1′ 및 R2′는 OR3또는 O-M+(여기사, R3및 M+는 제1항에서 정의한 바와 같다)이며 단, R1′ 및 R2′중 적어도 하나는 O-M+이고, R1″및 R2″는 OR3, O-M+또는 히드록시기이며 단, R1″ 및 R2″중 적어도 하나는 히드록시기이다.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
HUT56263A (en) * 1989-05-16 1991-08-28 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
EP1190249A2 (en) 1999-06-08 2002-03-27 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
CA2520028A1 (en) 2003-03-31 2004-10-21 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
EA201892006A1 (ru) 2016-03-07 2019-04-30 Юниверсити Оф Айова Рисерч Фаундейшн Aav-опосредованная экспрессия с использованием синтетического промотора и энхансера
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (ko) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
DE3162065D1 (en) * 1980-02-21 1984-03-08 Basf Ag Process for making ductile laminates
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

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Publication number Publication date
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YU43942B (en) 1989-12-31
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HU198439B (en) 1989-10-30
HUT40598A (en) 1987-01-28
CA1281029C (en) 1991-03-05
NO169385C (no) 1992-06-17
US4734507A (en) 1988-03-29
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
NO169385B (no) 1992-03-09
FI91393C (fi) 1994-06-27
PT80244A (en) 1985-05-01
KR850008484A (ko) 1985-12-18
KR850007594A (ko) 1985-12-07
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
PT80243A (en) 1985-05-01
ES554936A0 (es) 1987-07-01
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
DK149785D0 (da) 1985-04-02
CA1320495C (en) 1993-07-20
YU57985A (en) 1987-12-31
YU43686B (en) 1989-10-31
AU575927B2 (en) 1988-08-11
DK149885A (da) 1985-10-07
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
US4855464A (en) 1989-08-08
FI91528C (fi) 1994-07-11
IE850880L (en) 1985-10-06
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
AU4084285A (en) 1985-10-10
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