JPH0791214B2 - 光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法 - Google Patents

光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法

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JPH0791214B2 JP60073388A JP7338885A JPH0791214B2 JP H0791214 B2 JPH0791214 B2 JP H0791214B2 JP 60073388 A JP60073388 A JP 60073388A JP 7338885 A JP7338885 A JP 7338885A JP H0791214 B2 JPH0791214 B2 JP H0791214B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の
製造方法とそれ等の新規中間体に関する。特に、本発明
は二つの主工程、新規キラール（chiral:光学活性の）
ケタールの立体選択的ハロゲン化とそのようにして得ら
れる生成物の立体選択的転位、からなる光学的に活性な
α−アリルアルカノイック酸の製造のための総合的対掌
選択的方法に関する。
α−アリルアルカノイック酸は化合物の非常に大きいク
ラスを構成し、その多くは比較的近年炎症抑制および鎮
痛剤として産業的に非常に重要と考えられてきた。これ
等はイブプロフェンとして知られる２−（４−イソブチ
ルフェニル）−プロピオン酸、フェノプロフェンとして
知られる２−（３−フェノキシフェニル）−プロピオン
酸、フルルビプロフェンとして知られる２−（２−フル
オロ−４−ジフェニル）−プロピオン酸、スプロフェン
として知られる２−〔４−（２−チエニルカルボニル）
−フェニル〕−プロピオン酸、その（Ｓ）アイソマーが
ナプロキセンとして知られる２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸そしてその他を含む。他のα
−アリルアルカノイック酸のグループはピレスロイド殺
虫剤の製造における中間代として良く知られている。こ
れ等は２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ブタ
ン酸と２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−
メチル−ブタン酸を含む。
多くのα−アリルアルカノイック酸は光学的に活性のア
イソマーとして存在する。非常にしばしば、決定的に高
い生物学的活性が一つの対掌体に結合されており、それ
はそのようにして他よりも工業的見地からより重要であ
る。特に重要な例は２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸であり、その（Ｓ）アイソマー（ナ
プロキセン）はその（Ｒ）アイソマーやラセミ混合体よ
り決定的に優れた薬物的性質を有しており、そのため実
際薬剤として用いられるのは（Ｓ）アイソマーのみであ
る。
近年文献に現われたα−アリルアルカノイック酸を合成
するための多くの方法のほとんどの感心はケタールのア
ルキルのα位が官能化されるアリル−アルキル−ケター
ルの転位を用いるものである。これ等は欧州特許出願34
871（ブラスキム）,35305（ブラスキム）,48136（サガ
ミ）,64394（シンテックス）,89711（ブラスキム），そ
して101124（ザムボン），およびイタリア特許出願2184
1A/82（ブラスキムとCNR）,22760A/82（ザムボン）そし
て19438A/84（ザムボン）および出版物のジャーナル
オブ ケミカル ソサイァティー11,2575（1982）（パ
ーキンＩ）における方法を含む。これ等の全ての方法は
二つの光学的アイソマーのラセミ混合体に導く。
光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸は、前述の
方法（例えば光学的に活性な塩基を用いて）を用いてラ
セミ混合体から対掌体を分離することにより、又は例え
ば欧州特許出願67798（サガミ）及び81993（シンテック
ス）に記載されているように、あらかじめ調製及び単離
された光学的に活性なケタールに前記の転位のどれかを
適用することにより製造することができる。
しかしながら、これ等の欧州特許出願中に述べられた如
き光学的に活性なケタールの製造はむしろ困難で費用が
かかり、そして低収率で複雑な方法による中間体の製造
も含み、そして工業的製造には適していない。
伝統的方法におけるラセミ混合体からのα−アリルアル
カノイック酸の分割、それは光学的に活性な塩基を用い
ることによる、は全てのこれ等の方法に共通である欠点
材料コスト、手作業的労力そして回収のための装置そし
て望まれない光学的アイソマーのラセミ化、を有する。
それ故、望まれるアイソマーを直接製造するための立体
選択的方法を得ることは重要である。そのような方法は
続いてｄ−と１−アイソマーを光学的に活性な塩基、シ
ンコニジン、ブルチン、α−フェニルエチルアミン、Ｎ
−メチル−グルカミン及びそのようなものを用いて分割
することの必要を不要にする。分割工程の除去は材料コ
ストと手作業労力と装置における根本的節減をもたら
す。節減は、基本的に純粋な、光学的に活性なアイソマ
ーとして薬物的用途に実証される化合物、Ｓ（＋）２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ナプ
ロキセン）又はこの酸に容易に変換されるその前駆体の
如き、に関して特に重要であり得る。
明確にするために我々は以下の詳細な説明の中で用いら
れる幾つかの用語の意味を以後述べる。
「アキラル（achiral）」は少なくとも一つの不整中心
を有する化学構造を指示する。不整炭素原子の立体配置
はチャン−インゴールド−プレログ法に従って「Ｒ」又
は「Ｓ」として分類される。
「対掌体（enantiomer or enantiomorph）」はその各々
の鏡像上に重ねられない分子を指示する。光学活性を示
す（すなわち対掌:enantiomerであること）ために分子
に必要で充分な条件はその鏡像と重ならないそのような
分子である。この現象は有機化学において炭素原子が異
なる原子又は化学的基につながっている時通常起きる。
「対掌体（enantiomer）」と「光学的アイソマー（光学
異性体:optical isomer）はこの文脈でしばしば交換的
に用いられる。
「対掌体的超過（enantiomeric excess）」又は「e.
e.」は優勢な対掌体のパーセントから他のそれを引いた
ものを指示する。
このようにして、95％（＋）アイソマーと５％（−）ア
イソマーの混合体は90％e.e.を有することとなる。「光
学的収率」又は「光学的純度」は対掌体的超過として定
義されるであろう。しかしながら、減密に言えば、それ
は混合体によって示された測定された旋光を指示しそれ
は対掌体の真の比率を反映しているかもしれないし、反
映していないかもしれない。本出願においてこの二つの
言葉は交換的に用いられる。
「光学的に活性」は偏光面を回転するシステム又は化合
物を指示する。
「エピマー（epimers）」は唯一のアキラルセンターに
おける異る立体配置を有する二つのダイアステレオアイ
ソマー（ジアステレオマー、偏左右異性体）である。
「ダイアステレオアイソマー」はお互いに鏡像でない立
体異性体（ステレオアイソマー）であり、それ等は少な
くとも一つの不整中心で同じ立体配置を有し、そして、
同時に、少なくとも一つの不整中心で異なる立体配置を
有する。
「ダイアステレオトピック（diastereo topic）」は分
子、例えばCX2WY、中の二つの原子又は基がそれ等の各
々を基Ｚで置きかえてダイアステレオアイソマーに導く
そのような位置である場合を指示する。
「立体選択的合成（stereoselective synthesis）」は
多くの立体異性体の中の一つが独占的に又は優勢的に形
成されるような反応を指示する。
「対掌選択的合成（enantioselective synthesis）」は
二つの対掌体の一つが独占的に又は優勢的に形成される
ような反応を指示する。
「ラセミ化（racemization）」は両方のラセミ混合体へ
の一つの対掌体の分子の変換を指示する。
我々が今回製造しそして本発明の目的である、構造式： （式中、Arはアリルを表わし（必要に応じ置換され
る）;Rは直鎖又は分岐のC1−C4アルキルを表わし;R1とR
2は、お互いに等しいか異なることができ、ハイドロキ
シ、O-M+,OR3又はNR4R5基を表し、ここでR3はC1−C24ア
ルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル又はベンジ
ル;M+はアルカリ金属のカチオン;R4とR5は、お互いに等
しいか異なることができ、水素原子、C1−C4アルキル、
C5−C6シクロアルキル、又はｎが1,2又は３の−（CH2）
ｎ−CH2OH基を表し、又はｍが４又は５の−（CH2）ｍ−
基を互いに形成されたR4とR5又はR7が酸素原子、NH基又
はC1−C4 N−アルキル基を表し;Xは水素原子、塩素、臭
素又は沃素原子を表す。星印で示された炭素原子は共に
同時に（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置である。） このようにして構造式Ａのケタールは光学活性である。
構造式Ａのケタールは本発明にかかる新規工程の実現を
許す全く予期されない特性を示した。事実、我々は構造
式Ａのケタール、Ｘが水素、はアキラルハロゲン化剤と
反応された時、化学選択的ハロゲン化が高収率でケター
ル基に関してα位のダイアステレオトピック炭素上に起
き、そしてこのように得られるα−ハロゲンケタール
（構造式A,X＝Cl,Br,I）においてただ一つのエピマーが
形成されるか又は他に強く優勢することを見出した。出
発ケタールＡ（Ｘ＝Ｈ）上にすでに存在するアキラルセ
ンターの絶対的立体配置（R,R又はS,S）が手を付けられ
ないことは全く価値がない。
我々が知る限りでは、ケタールのα位における立体選択
的ハロゲン化は未だかって報告されたことがない。更に
は、我々は、Ｘ＝Cl,Br,Iの構造式Ａのケタールは高収
率でα−アリルアルカノイック酸を提供し、その中で対
掌体的比率は出発ケタールのエピマー比率を反映するか
又は、転位条件に依存し、該酸の対掌体的比率は出発ケ
タールのエピマー比率より高いことを見出した。我々の
知識にとって、出発ケタールのエピマー的超過より高い
対掌体的超過を有する化学的に純粋なα−アリルアルカ
ノイック酸のもとであるケタールの転位が報告されるの
は最初である。
かくして、本発明の更なる目的は、Ｘ＝Ｈの構造式
（Ａ）の光学的活性のケタールのケタール基のα位にお
いてダイアステレオ選択的ハロゲン化と得られたハロ−
ケタールの対応するα−アリルアルカノイック酸への対
掌選択的転位によるα−アリル−アルカノイック酸の製
造の為の対掌選択的工程である。光学的に活性なα−ア
リルアルカノイック酸を製造するための対掌選択的工程
は全く新しいものである。
本発明に従って製造されるアリルアルカノイック酸は構
造式 （式中、ＲはC1−C4アルキルであり;Arは今まで定義さ
れた如くであり、そして好ましくはフェニル、ジフェニ
ル、ナフチル、チエニル又はピロリルの如き芳香族系に
12以下の炭素原子を有するモノサイクリック、ポリサイ
クリック、又はオルソ縮合されたポリサイクリック芳香
族又はヘテロ芳香族基である） の内になる。
これ等の芳香族基の可能な置換基は一又はそれ以上のハ
ロゲン原子、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、
ベンジル、ハイドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ア
ルキルチオ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキ
シ、フェノキシ、チエニルカルボニルそしてベンゾイル
からなる。
そのような置換されたアリルの特定の例としては４−イ
ソブチル−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、２−
フルオロ−４−ジフェニル、４′−フルオロ−４−ジフ
ェニル、４−（２−チエニルカルボニル）−フェニル、
６−メトキシ−２−ナフチル、５−クロロ−６−メトキ
シ−２−ナフチルそして５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル、４−クロロ−フェニル、４−ジフルオロメ
トキシ−フェニル、６−ハイドロキシ−27ナフチル、そ
して５−ブロモ−６−ハイドロキシ−２−ナフチルであ
る。
本発明の新規工程の為の出発物質を構成する構造式
（Ａ）のケタールは、Ｌ（＋）−酒石酸（2R,3R−ジハ
イドロキシ−ブタンジオイック酸）又はＤ（−）−酒石
酸（2S,3S−ジハイドロキシブタンジオイック酸）又は
それ等の誘導体によって構造式 （式中、ArとＲは前述の意味を有する） のケトンのケタール化によって製造される。構造式IIの
ケトンは既知の又は既知の方法、例えばフリーデル−ク
ラフトアシル化により容易に製造される物質である。
このケタール化反応は従来の方法、例えば酸触媒とオル
ソエステルの存在下、に従って実施される。選択的に、
反応の間に形成される水は共沸蒸留により、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン又は他の適当な溶
媒で、除去され得る。Ｘが水素の構造式Ａのケタールの
絶対的立体配置と光学的純度は出発ジオール（酒石酸又
はそれ等の誘導体）のそれ等と同じである。
このようにして、Ｌ（＋）−酒石酸から出発して、得ら
れた構造式ＡのケタールはＲ立体配置で上の構造式Ａに
星印でマークされた炭素原子を両方有する。この反応は
R1とR2がOR3基を表す構造式（Ａ）の化合物を、構造式
（II）のケトンを酒石酸エステルと反応させて、製造す
るために特に適している。R1とR2がOR3以外の構造式
（Ａ）のケタールはこれ等後者の化合物から出発してOR
3基の適当な変換によって好ましく製造される。例え
ば、R1とR2がOR3基の構造式（Ａ）のエステルから出発
して、対応する一塩（例えばR1＝O-M+そしてR2＝OR3）
が一等量の塩基（例えばアルカリハイドロオキサイド）
で部分的けん化により製造されることができ、そしてこ
れ等の対応する一酸（例えばR1＝OH,R2＝OR3）が酸性化
により製造されることができる。
二等量のアルカリ塩基によるエステルの加水分解は対応
する塩（R1＝R2＝O-M+）の形成に導き、それは酸性化に
より他のモノ又はジ−エステル（R1及び／又はR2＝O
R3）又はモノ又はジ−アミド（R1及び／又はR2＝NR
4R5）の如き異る誘導体を製造するための出発物質であ
る遊離ジカルボン酸（R1＝R2＝OH）を製造する。このア
ミドも構造式（Ａ）のエステルから構造式R4R5−Ｎ−Ｈ
の適当なアミンによる処理によって直接に得られること
ができる。
前に述べた如く、Ｘ＝Ｈの化合物（Ａ）はＸが塩素、臭
素又は沃素原子を表す構造式（Ａ）の化合物を製造する
ための出発物質として有用である。構造式（Ａ）の化合
物は既知のハロゲン化剤例えば臭素、四級アンモニウム
パーハライド、スルフリルクロライド、塩化第二銅又は
臭化第二銅、Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロ−スクシンイミ
ド、Ｎ−クロロ−フタルイミド、ピリジン又はピロリド
ンパーブロマイド又はピリジンパークロライド又は同様
の沃化物、ヘキサクロロ−2,4−シクロヘキサンジエ
ン、沃素そしてヨー化クロライド、又は同様のシステム
によってハロゲン化される。
我々は、上記構造式Ａで星印でマークされた共に立体配
置Ｒの炭素原子を有するケタール、それはＬ（＋）−酒
石酸又はその誘導体から調整されるケタール（つまり、
天然に存する酒石酸）、のハロゲン化は、ハロゲンに結
合する炭素原子がＳ立体配置であるエピマーが強く優勢
であるエピメリックなα−ハロケタールの混合体の形成
を生ずることを見出した。上記の構造式Ａの星印でマー
クされた炭素原子の立体配置は変らずに残るので、天然
の酒石酸又はその誘導体から導かれたα−ハロケタール
の主たるエピマーは、以後RRSエピマーとしてそして従
たるそれはRRRエピマーとして言及されるであろう。
我々はまた、Ｄ（−）−酒石酸から導かれたケタールか
ら出発すると、主たるエピマーがＲ立体配置のハロゲン
原子に結合する炭素原子を有することを見出した。上記
の発見から、述べられたハロゲン化反応は新しい立体選
択的反応であることが明確になる。エピマーRRS/RRRの
間の比率は一般に75:25より高くそしてほとんどの場合9
4:6より高い。基質および反応条件によりRRSエピマーを
唯一つの化学的に純粋なα−ハロゲン−ケタールとして
得ることも可能であり、他のエピマーRRRが、もしいく
らか、存在しても、１％より低い量である。
一般的にα−ハロゲンケタールにおける収率は90％より
高い。ハロゲン化反応の立体選択性は溶媒の極性により
わずかに影響される。四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、アセトニト
リル、シクロヘキサン、エチルアセテート、カーボンジ
スルファイド、酢酸その他の如き多数の溶媒が用いられ
る。最も良い結果は低極性の溶媒を用いることにより得
られる。この反応は室温で満足すべき結果とともに実施
される。ハロゲン化反応の立体選択性は反応温度を低下
することにより増加する。この反応は−70℃まででもま
だ生じる。好ましくは、数分のうちに終るハロゲン化反
応を開始させるために少しの鉱酸が必要である。
収率と立体選択性に関するかぎりでは、好ましいハロゲ
ン化反応は臭素化である。該反応はハロゲン化剤として
臭素により、−40゜と＋20℃の間の温度で、四塩化炭
素、メチレンクロライド、1,2−ジクロロ−エタンおよ
びカーボンジサルファイドの如き溶媒中、好ましく実施
される。
構造式Ａのケタールの特別な性質として特にハロゲン化
反応に示された高い立体選択性、は立体コントロール反
応の現在の知識の基準において全く予期できないもので
あった。
前述と別に、Ｘ＝ハロゲンの構造式（Ａ）のケタール
は、既知の方法、例えば分画結晶化、により容易に分離
できるダイアステレオアイソマーの形で存在するという
事実も重要である。もし必要ならば、それ故所望の構造
式（Ａ）のケタールのアイソマーを分離しそしてこの転
位に従わせて実質的に純粋な光学的に活性な形で得るこ
とが可能である。
酒石酸とエステル、特にＬ（＋）−酒石酸と関連メチル
およびエチルエステル、は、公知技術の製法におけるケ
タール化剤として述べられたグリコールのそれと競争で
きる商業的コストを有することに注目することもまた重
要である。
置換基R1とR2に関して、構造式Ａのケタールに異る性質
の基を有することの可能性は、極性基（アルカリ塩、ア
ミド）を含む化合物から親脂性化合物（長鎖アルコール
のエステル）まで、広い範囲で該ケタールの親水性およ
び親脂性の性質を変えることを可能とする。この広い選
択の可能性は、α−アリルアルカノイック酸又はそれ等
の誘導体の転位による製造のための種々の工程に用いら
れる実験的条件（溶媒、温度、触媒）のために最も適し
た構造式Ａのケタールを選ぶことを可能とする。
構造式Ａ（Ｘ＝Cl,Br,I）のケタールの転位に関するか
ぎり、我々は立体配置RRS（ここにおいてはＳはハロゲ
ン原子に結合した炭素原子の立体配置である）を有する
ケタールは対応するα−アリルアルカノイック酸のＳ−
対掌体を与えることを見出した。これは（ａ）α−アリ
ルアルカノイック酸のＳ−対掌体は一般に生物学的によ
り活性なアイソマーでありそして光学的に活性な形で市
場に存するα−アリルアルカノイック酸はすべてＳ−立
体配置であること故に、そして（ｂ）立体配置RRSを有
する構造式Ａのケタールは、適当なケトンと実際に高価
でない天然のＬ（＋）−酒石酸（又はその誘導体）から
容易に製造されたＸ＝Ｈの構造式Ａのケタールの引き続
くハロゲン化により選択的に得られる故に特に重要であ
る。
構造式Ａ（Ｘ＝Cl,Br,I）の光学的に活性なケタールに
簡便に変えるためには、出発ケタールにおけるエピマー
のそれに非常に近い対掌体的比率を有する光学的に活性
なα−アリルアルカノイック酸を与える転位方法を用い
ることが必要である。これは、この反応が立体特異性で
なければならないことそして反応条件が最終生成物にお
いてラセミ化を起こさないそのようなものであることを
意味する。
我々は、既知の方法が出発ケタールのエピメリック比率
と等しいか又はより低い対掌体的比率を有するα−アリ
ルアルカノイック酸を与えることを見出した。我々はま
た、これは本発明の更なる目的であるが、上記の限界に
打ち勝つ新しい対掌体選択的転位を見出した。そのよう
な製法はこれによりこのようにして得られたα−アリル
アルカノイック酸のエピメリック組成（対掌体ＳとＲの
間の比率）に関する限り対掌選択的と定義され、構造式
Ａの出発ケタールのエピメリック組成から異なりそして
より詳しくはそして全く驚くべく出発ケタールのエピメ
リック組成に関してα−アリルアルカノイック酸の光学
的純度における増加に対応する。
この新しい、驚くべき転位工程、のおかげで、例えば充
分にRRSエピマーが豊富な構造式Ａ（ここにおいてＸ＝C
l,Br,I）のエピメリックなケタールの混合体から出発し
て、対応するα−アリルアルカノイック酸のＳ−対掌体
を光学的に純粋な形において得ることが可能である。こ
の新しい転位工程の収率が80−90％と高いことは何でも
ない。
本発の目的の対掌選択的製法は基本的にＸが塩素、臭素
又は沃素原子の構造式Ａのケタールを、酸性pHにおける
水性媒体中、室温と100℃の間で構成された温度で転位
することからなる。
ケタールの酸性条件下の水との処理はケタールを対応す
るケトンとアルコール又はジオールに変換する一般的な
方法であることは良く知られていることにおいて、上述
の転位条件は特に予期できないそして驚くべきことであ
る。それで、前もって知られたα−ハロアルキル−アリ
ルケタールは、上の反応条件下、対応するα−ハロアル
キル−アリル−ケトンとアルコール又はジオールを与え
る速い加水分解を経験する。
これに反し、本発明の目的の構造式Ａのケタールは、水
性酸性媒体中で処理された時、対応するα−アリルアル
カノイック酸を高収率で与え、もしいくらかのケトンが
存在したとしても、無視できる量である。
本発明の目的の転移工程は、反応条件下で水に可溶か又
は少なくとも部分的に可溶な構造式Ａ（ここにおいてＸ
＝Cl,Br,I）のケタール、すなわちR1及び／又はR2が親
水性である構造式Ａのケタール、を用いて好ましく実施
される。この転移は構造式Ａのケタールを水中で3.5と
6.5の間のpHで加熱することにより好ましく実施され
る。所望のpH値は適切な量の緩衝剤の添加により維持さ
れるであろう。反応の時間は主に構造式Ａのケタールの
性質、そして反応温度に依存する。通常、α−アリルア
ルカノイック酸は水にほとんど溶けない、従って反応の
終りにおいて光学的に活性なα−アリルアルカノイック
酸は簡単な過により分離される。我々が知る限りで
は、α−アリルアルカノイック酸の製造の為のハロゲン
ケタールの転位が唯一の反応溶媒としての水の中で実施
されることはこれが最初である。
工業的観点からの本転位製法の主たる利点は、以下の如
く要約されるであろう。
（ａ） この製法は対掌選択的であり、そしてα−アリ
ルアルカノイック酸を高収率でそして出発ケタールのエ
ピメリック比率より高い対掌的比率で与える。
（ｂ） 反応溶媒が当然経済的で安全な利点を有する水
である。
（ｃ） 金属触媒が不要である。
（ｄ） 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸が
簡単な過で反応混合体から分離される。
本発明の光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の
製造のための全体的工程を考えることによって、それは
二つの全く新しい工程、Ｘが水素の構造式Ａのケタール
の立体選択的ハロゲン化およびこのようにして得られた
Ｘが塩素、臭素又は沃素原子の構造式Ａのケタールの対
掌選択的転位、から構成されると言えるかもしれない。
より詳細には本発明のα−アリルアルカノイック酸のＳ
−対掌体の選択的製造のための全体の製法はこのように
して二つの全く新しい工程、Ｘが塩素、臭素又は沃素原
子の構造式ＡのケタールのエピマーRRSを選択的に得る
ための、Ｘが水素で星印でマークされた炭素原子が共に
Ｒ立体配置である構造式Ａの適切なケタールの立体選択
的ハロゲン化、およびこのようにして得られたケタール
の酸性条件下の水の中での対掌選択的転位、からなる。
そのような製法は共にαハロゲン化工程及び水性転位工
程において示された構造式Ａのケタールの予期されない
特性のために可能である。この転位方法はこの出発ケタ
ールによる異なるより有利でない方法でまた実施され得
る。
例えば、Ｘが沃素原子で、Arが６−メトキシ−２−ナフ
チル基そしてＲがメチルの時の構造式（Ａ）のケタール
は欧州特許出願89711、又はイタリア特許出願21841A/82
に述べられている如き酸化により転位されることができ
る。
同様に、欧州特許出願No.34871と35305及び、ジャーナ
ル オブ ケミカル ソサイアティ，パーキン I,11,2
575（1982）に述べられる如く、ある金属塩の存在にお
いて、又はイタリア特許出願No.22760A/82又は欧州特許
出願101,124に述べられる如くプロチック ポーラー（P
rotic polar）媒体の中で中性又は弱アルカリ性条件
で、必要に応じ不活性な希釈剤の存在で、Ｘがいずれか
のハロゲンの構造式（Ａ）のケタールは転位されること
ができる。
前述の後者の方法は特にその工業的実現化の容易さにお
いてそしてそれが触媒として金属塩の存在を必要としな
い事実において重要な利益を有する。前述の転位反応は
一般にそれらの誘導体、特にエステル、の形においてα
−アリルアルカノイック酸の形成に導く。これ等は次い
で従来の方法により対応する遊離酸に加水分解される。
光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の、薬理学
的観点から最も重要なものはそのＳ（＋）アイソマーが
ナプロキセンとして知られている２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸である。明確に具体的に
は、本発明は構造式 （式中、R1,R2とＸは構造式（Ａ）のために与えられた
意味を有し、Ｙは水素原子又は塩素又は臭素原子を表し
そしてＺは水素原子、メチル又はアルカリ金属を表
す。）の化合物およびそれ等の転位によるナプロキセン
の製造における用途に関する。星印で示された炭素原子
はＲ立体配置を有しそしてＸが水素と異るとき、それに
結合された炭素原子はＳ立体配置を有する。
Ｘがハロゲン原子を表しそしてＺがメチルの構造式
（Ｂ）の化合物はAgおよびZnの如きある種の金属塩の存
在において、又は中性又はわずかにアルカリ性の条件下
極性溶媒中、転位される。さらにＺがアルカリ金属を表
す構造式（Ｂ）の化合物は、水性又は有機媒体中、中性
又はアルカリ性条件下転位される。
いずれにおいても本発明に従って、好ましい具体化は構
造式Ｂ（ここにおいてＸ＝Cl,Br,I）のケタールの、水
の中の、酸性条件下の転位である。構造式Ｂのケタール
のエピマーRRSの転位はＳ（＋）−ナプロキセン又はそ
の直接の前駆体、例えばＹ置換基を含む、を導く。
ナプロキセンの製造において、置換基Ｙを、これが塩素
又は臭素原子である時、除去することが必要である。こ
れはα−アリルアルカノイック酸においても関連エステ
ルにおいても水素化分解によりなされる。
構造式（Ａ）の化合物の転位を含む反応は、特にアルコ
ールおよびグリコールのない媒体中でおだやかな条件下
実施される時、構造式 （式中、Ar,R,R1とR2は構造式Ａの為に与えられた意味
を有し、そしてR6はOH,Cl,Br又はＩである） の新しい中間体エステルの形成に導くことができる。反
応条件により、R6はまたアセテート、プロピオネート又
はベンゾエートの如き他の意味にすることができる。構
造式（Ｃ）の化合物の加水分解は次いで対応するα−ア
リルアルカノイック酸に導く。
このようにして、構造式（Ｂ）の化合物の転位は、アル
コールおよびグリコールのない媒体中で実施される時、
構造式 （式中R1,R2,R6とＹは構造式（Ｂ）の為に与えられた位
置を有し、そしてＺは水素原子又はメチルを表す） の中間体エステルの製造に導くことができ、それは加水
分解においてナプロキセンとして知られるα−アリルア
ルカノイック酸又はその直接の前駆体を形成する。再び
この場合、アリル−アルカノイック酸へのハロゲンケタ
ールの変換は二つの段階を起こし、そこには実質的なラ
セミ化はなく、そしてこのようにして所望の光学的に活
性なアリル−アルカノイック酸が選択的にそして優勢的
に得られる。
構造式（Ｃ）の化合物は本発明の更なる目的を構成する
新しい化合物であり、その中でそれ等はそれ等を種々の
面から有用とする興味ある特性を有する。
既に述べた如く、構造式（Ｃ）の化合物は加水分解にお
いて対応するα−アリルアルカノイック酸を形成する。
更に、アルコール部分における二つの不整炭素原子（CO
R1とCOR2基がそれぞれ結合されている原子）の存在の故
に、構造式（Ｃ）のエステルはα−アリルアルカノイッ
ク酸の光学的分割のために有効である。酸の光学的アイ
ソマーへの分割は一般に光学的に活性な塩基と塩を形成
することにより実施される。
構造式（Ｃ）の使用は酒石酸又はその誘導体とエステル
を形成することにより、光学的に活性な塩基と塩を形成
するかわりに、光学的に活性なα−アリルアルカノイッ
ク酸の混合体の分割のための新しい方法を構成する。α
−アリルアルカノイック酸の分割のための構造式（Ｃ）
の化合物の使用は、前述のケタール（Ａ）の転位のため
の工程により、構造式（Ｃ）のエステルが所望のアイソ
マーで得られる時、特に有利である。構造式（Ｃ）の化
合物がα−アリルアルカノイック酸の光学的分割に製造
の方法と関係なく有用であることは明らかである。
これに関し、構造式（Ｃ）の化合物をラセミα−アリル
アルカノイック酸（又はすでに二つの対掌体の一つが豊
富なそれ）をエステル化することにより、これがどのよ
うにして製造されたかと関係なく、製造することは可能
である。
構造式（Ｄ）の化合物は、構造式（Ｂ）の化合物の転位
によって製造されたものであっても又は酒石酸又はその
誘導体の一つを用いてラセミ２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸又はその誘導体の一つをエス
テル化することにより製造されたものであっても、加水
分解において実質的に純粋な形でナプロキセンを製造す
る構造式（Ｄ）のエステルを、結晶化により、分割する
ことのために有用である。
更なる構造式（Ｃ）の化合物の予期せぬ性質は、それら
はそれ等自身薬理学的に活性な化合物ということであ
る。構造式（Ｄ）の化合物は特に興味あることがわか
る。
以下の表は、化合物（Ｄ）（ここにおいて R1＝R2＝OCH3;R6＝OH;Y＝H;Z＝CH3（ａ） R1＝R2＝OCH3;R6＝OH;Y＝Br;Z＝CH3（ｂ）） の抗炎症および下熱活性に関するナプロキセンおよび５
−Brナプロキセンと比較したデータを示す。これ等のデ
ータから、新しく考えられた化合物はナプロキセンより
低い活性を有しているが、まだ特定の条件下人の治療に
実際に使える興味ある活性をことが明らかである 本発明に従って工程の幾つかの実際的例が発明を説明す
るために、但し何らそれを限定することなく、以下に述
べられる。
実施例１ ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステルの製造。
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン（46.5g;0.217モル）、Ｌ（＋）酒石酸ジメチルエ
ステル（300g）、トリメチルオルト蟻酸エステル（94g;
0.887モル）は徐々に加熱され完全に溶液になる。メタ
ンスルフォン酸（1.48g;0.0154モル）が次いで加えられ
そして得られた溶液は２時間還流される；それは室温で
冷されそしてこの反応混合体はゆっくりNa2CO3（500m
l）の10％溶液へ加えられる。それはメチレンクロライ
ドで抽出されそして有機抽出体は水で繰り返し洗われ
る。
有機相はNa2SO4で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発させ
られる。残留物はメタノール（250ml）から結晶化され
る。所望の生成物が得られ（51.68g;0.138モル；収率6
3.6％）、以下の特性を有する： m.p.＝73−74℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋33.04（Ｃ＝１％,CHCl3） I.R（ヌジョール）:1770,1740cm-1（ストレッチングＣ
＝０） NMR（CDCl3−TMS,200MHz）δ（ppm）:0.94（t,3H,J＝7.
5Hz）;2.08（q,2H,J＝7.5Hz）;3,46（s,3H）;3.84（s,3
H）;3.90（s,3H）;4.86（2H,ABq,Δν＝10.80,J＝6H
z）;7.1−7.9（m,6H）。
実施例２ ２−（１−ブロモ−エチル）−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）
−ジカルボン酸ジメチルエステルのダイアステレオアイ
ソマーの混合体の製造。
実施例１で得られた化合物（37.4g;0.1モル）の1,2−ジ
クロロエタン（100ml）中の溶液へテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムパーブロマイド〔Ｎ（n.C4H9）4Br3〕（4
8.2g;0.1モル）が加えられる。反応混合体は20℃で24時
間保たれそして次いで撹拌下Na2CO3の10％溶液（200m
l）ゆっくり加えられる。それはトルエン（２×200ml）
で抽出されそして合わされた有機抽出物はNaHCO3の２％
溶液（３×100ml）で洗われる。有機相はNa2SO4で乾燥
されそして溶媒は減圧下蒸発させられる。得られた粗生
成物（48g）はシリカゲルカラムのクロマトグラフィー
（溶出液：ジエチルエーテル＝75:25）により精製され1
3gの所望のダイアステレオマーの混合体が得られる。1 H−NMR（200MHz）で決定された二つのダイアステレオ
アイソマー（1:2）の間における比率は7:3である。
ダイアステレオアイソマー１（RRS）1 H−NMR（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.68（d,3H,J＝7.5
Hz）;3.54（s,3H）;3.90（s,3H）;4.08（s,3H）;4.48
（q,1H,J＝7.5Hz）;4.94（2H,ABq,Δν＝26.8;J＝7.2H
z）;7.1−8.0（6H,m）。
ダイアステレオアイソマー２（RRR）1 H−NMR（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.64（d,3H,J＝7.5
Hz）;3.58（s,3H）;3.89（s,3H）;4.08（s,3H）;4.50
（q,1H,J＝7.5Hz）;4.89（2H,ABq,Δν＝36.3;J＝6.3H
z）;7.1−8.0（6H,m）。
実施例３ ２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（６−メト
キシ−２−ナフチル−プロパノイル〕−ブタンジオイッ
ク酸ジメチルエステルの製造。
実施例２で得られ（5g;0.011モル）CH2Cl2（61ml）中に
溶解されそして不活性な雰囲気下に０℃に保たれたダイ
アステレオアイソマー1:2＝67:33の混合物はシルバーテ
トラフルオロボレート（2.33g;0.012モル）に加えられ
る。
この反応混合体は０℃で30分間保たれそして次いで温度
は室温まで上げられる。この混合体は過されそして析
出物はCH2Cl2で洗われる。有機相は水で洗われそしてNa
2SO4で乾燥される。
溶媒は減圧下蒸発されダイアステレオアイソマーエステ
ルの混合体（NMR,200MHzにより決定された比率、A:B＝6
4:36）、1 H−NMR（CDCl3−TMS），δ（ppm）： ダイアステレオアイソマーＡ（RRS）： 1.62（d,3H,J＝8Hz）;3.22（s,3H）;3.83（s,3H）;3.92
（s,3H）;3.21（d,1H,J＝7.2Hz）;3.95（q,1H,J＝8H
z）;4.68（dd,1H,JCH-OH＝7.2Hz,JCH-CH＝2.47Hz）;5.3
7（d,1H,J＝2.47Hz）;7.1−7.8（6H,芳香族プロト
ン）。
ダイアステレオアイソマーＢ（RRR）： 1.66（d,3H,J＝8Hz）;3.58（s,3H）;3.72（s,3H）;3.92
（s,3H）;3.24（d,1H,J＝7.6Hz）;3.97（q,1H,J＝8H
z）;4.78（dd,1H,JCH-OH＝7.6Hz,JCH-CH＝2.47Hz）;5.4
5（d,1H,J＝2.47Hz）;7.1−7.8（6H,芳香族プロト
ン）。
実施例４ ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製
造。
実施例３で述べられたダイアステレオアイソマーエステ
ルＡとＢ（比率A:B＝62:38）（3.2g）、ジメトキシエタ
ン（24ml）、塩酸12N（24ml）の混合物は撹拌下、95℃
で2.5h保たれる。それは室温に冷却され、水中に注がれ
そしてCH2Cl2で抽出される。
合された有機相は酸性化され２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸（1.3g）が得られる。
シリカゲル（溶出液：ジエチルエーテル＝1:1）でカラ
ムクロマトグラフィーにより得られた分析的に純粋なサ
ンプルはジアゾメタンでエステル化される。得られたメ
チルエステルは光学活性シフト剤（optically active s
hift agent）（オイロピウム（III）−トリス−〔３−
（エピタフルオロプロピルハイドロキシメチレン）−ｄ
−カンコォレイト〕、CDCl3中）を用いて分析される。
対掌体的比率は（＋）S:（−）Ｒ＝62:38である。
実施例５ ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の
製造。
実施例２で述べられた如く製造されたダイアステレオア
イソメリックケタールの混合体（比率1:2＝67:33）はエ
チレングリコール中、酢酸カリウムの存在下20h加熱さ
れる。
該反応混合体のワークアップの後、エステルの混合体が
得られそれらは実施例４で述べられた如く加水分解され
る。
（＋）（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸（ナプロキセン）が、光学的純度40％;m.p.
＝151−152℃で得られる。
実施例６ 化合物２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−
４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルのダ
イアステレオアイソメリック混合体の製造。
不活性な雰囲気下０℃に保たれたCCl4（70ml）中の２−
エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−
ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル（3.74g;0.01モル）の溶液へ、０℃に冷却さ
れたCCl4（7ml）中の臭素（3.2g;0.02モル）の溶液が1h
で滴下される。
該混合体は０℃で２時間保たれ、次いで激しく撹拌しつ
つNa2CO3の10％水溶液（250ml）中に注がれそしてCH2Cl
2（３×50ml）で抽出される。
合された有機抽出体はNa2SO4で乾燥されそして溶媒は真
空下蒸発される。残留物（5g;0.0093モル；収率93％）
は、３と４とされる二つのダイアステレオアイソマーの
混合体からなる。HPLCと1H−NMRで決定されたダイアス
テレオアイソマー3:4の間の比率は95:5である。
主たるアイソマーは、臭素に結合する脂肪族炭素原子に
関して、実施例２で述べられたダイアステレオアイソマ
ー１の同じ立体配置（Ｓ）を有する。
ダイアステレオアイソマー３（RRS）1 H−NMR（200MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.66
（d,3H,J＝6.8Hz）;3.52（s,3H）;3.88（s,3H）;4.05
（s,3H）;4.46（q,1H,J＝6.8Hz）;4.94（2H,ABq,J＝6H
z）;7.28−8.24（5H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマー４（RRR）1 H−NMR（200MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.66
（d,3H,J＝6.8Hz）;3.56（s,3H）;3.87（s,3H）;4.05
（s,3H）;4.48（q,1H,J＝6.8Hz）;4.91（2H,ABq,J＝6H
z）;7.28−8.24（5H,芳香族プロトン）。
HPLC分析（高圧液体クロマトグラフィー）は以下の条件
下に実施された。
ハウレット パッカード インストゥルメントmod.1084
/B波長可変UV検出機： 分析条件： −カラム（BRAWNLEE LABS RP8（５μ））球状250mm×4.
6mm（内径） −溶媒A:再蒸留水、流速0.9ml/min −溶媒B:メタノール、流速1.1ml/min −溶媒Ａ温度:60℃ −溶媒Ｂ温度:40℃ −カラム温度:50℃ −波長（λ）:254ナノメーター −注入：アセトニトリル中に3mg/mlのサンプルを含む10
μｌの溶液。
保持時間： ダイアステレオアイソマー3:18.20min ダイアステレオアイソマー4:19.90min 上述された如く得られた95:5の比率のダイアステレオア
イソマー３と４の混合体は溶出液としてジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝3:7を用い、シリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけられる。集められたフラクションはHPLCに
より分けて分析される。99％より高いダイアステレオア
イソマー的純度を示すダイアステレオアイソマー３を含
むフラクションが集められる。溶媒は真空下蒸発され純
粋なダイアステレオアイソマー３が得られる。1 H−NMR（200MHz）（CDCl3−TMS）delta（ppm）:1.66
（d,3H,J＝7.5Hz）;3.52（s,3H）;3.88（s,3H）;4.05
（s,3H）;4.46（q,1H,J＝7.5Hz）;4.94（2H,ABq,J＝7.2
Hz）;7.28−8.24（5H,芳香族プロトン）。
実施例７ 化合物２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−
４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルのダ
イアステレオアイソマーの混合体の製造。
実施例６で述べられた反応が異る溶媒で異る温度で以下
の方法に従って繰り返された。
下記の表に示された溶媒（70ml）中、同じく表に示され
た温度で不活性な雰囲気下保たれた２−エチル−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン
−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（0.01モル）に、上記混合物の温度に予備冷却された、
同じ溶媒（7.0ml）中の臭素（0.02モル）の溶液が加え
られる。
このようにして得られた反応混合体は示めされた温度に
保たれ実質的に完全な変換に達する。それは次いで実施
例６で述べられた如くワークアップされる。ダイアステ
レオアイソマー３と４の間の比率は表に示されている。
実施例８ ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製
造。
−30℃に保たれた1,2−ジクロロエタン（175ml）中の２
−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3
−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステル（70g;0.187モル）の溶液へ、不活性な雰
囲気下そして撹拌下、1,2−ジクロロエタン（140ml）中
の臭素溶液（59.8g;0.374モル）が2hで加えられる。
この反応混合体は出発物質の完全な変換まで−30℃で保
たれ、次いでNa2CO3の10％溶液（1000ml）へ激しい撹拌
下ゆっくり滴下される。有機相は分離され、水で洗わ
れ、Na2SO4で乾燥されそして溶媒は真空下蒸発される。
二つのダイアステレオアイソマー3:4の混合体が比率9:1
で得られる。上記比率はHPLCと1H−NMRで決定された。
実施例９ ２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメチルエステルの製造。
1,2−ジクロロエタン（20ml）中の２−（１−ブロモエ
チル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（2.66g;0.005モル；ダイアス
テレオアイソマー３のダイアステレオアイソマー４に対
する比率＝85:15、HPLCにより決定）の溶液へ、撹拌下
不活性雰囲気下−15℃に保たれ、シルバーテトラフルオ
ロボレート（1.17g;0.006モル）が加えられる。
該反応混合体は−15℃で2h保たれ、次いで約1hで室温に
至らされ、そして過される。有機相は水で洗われ、Na
2SO4で乾燥されそして溶媒は真空下蒸発される。
所望の生成物がＣとＤと名づけられた二つのダイアステ
レオアイソマーの混合体として、1H−NMR,200MHzで決定
されたC:D＝84:16の比率で得られる（2.2g;0.0047モ
ル；収率94％）。1 H−MNR（CDCl3−TMS） ダイアステレオアイソマーＣ（RRS） −データは与えられた構造で構成されている；脂肪族の
部分に関するデータは実施例３で述べられたダイアステ
レオアイソマーＡのそれ等と同様である。
ダイアステレオアイソマーＤ（RRR） −データは与えられた構造で全く構成されている；脂肪
族の部分に関するデータは実施例３で述べられたダイア
ステレオアイソマーＢのそれ等と同様である。
ダイアステレオアイソマーＣはメタノールからの結晶化
により純粋なかたちで分離される。m.p.＝124−126℃；
▲〔α〕20 D▼＝＋60.2（Ｃ＝１％CHCl3中）。
実施例10 Ｓ（＋）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
チル）−プロピオン酸の製造。
ａ）−２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル−プロパイノ
ル）〕ブタンジオイックス酸ジメチルエステル（実施例
９のダイアステレオアイソマー9;0.5g;1.065ミリモル） −水酸化ナトリウム（0.170g;4.26ミリモル） −水（2.5ml） −メタルノール（3.5ml） の混合体は撹拌下室温で18時間保たれる。この混合体は
水で薄められそしてジクロロメタンで抽出される。水相
は濃HClで酸性化されそしてジクロロメタンで抽出され
る。
有機相は次いで水で洗われ、乾燥されそして溶媒は真空
下蒸発される。このようにして得られた粗酸はシリカゲ
ルでクロマトグラフィー（溶出液エキセン：ジエチルエ
ーテル＝8:2）により精製される。Ｓ（＋）−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
酸が得られる;m.p.＝155−157℃；▲〔α〕20 578▼＝＋
20.5（Ｃ＝0.5％CHCl3中）。この酸から出発して、ベル
ギー特許892,689に述べられた方法に従って脱臭素化す
ることにより、出発５−ブロモ誘導体の同じ光学的純度
を有するナプロキセンが得られる。
ｂ）−２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイ
ル〕−ブタンジオイック酸ジメチルエステル（実施例９
に従って得られたダイアステレオアイソマーC;0.2g;0.4
26ミリモル） −1,2−ジメトキシエタン（3ml） −濃塩酸（3ml） の混合体は95℃で2h保たれる。該混合体は次いで室温に
冷却され、水で薄められそしてCH2Cl2で抽出される。有
機相は水で洗われ10％重炭酸ナトリウムで抽出される。
この塩基性水性抽出体は濃HClで酸性化されそしてCH2Cl
2で抽出される。有機相は水で洗われ、Na2SO4で乾燥さ
れそして溶媒は減圧下蒸発される。
光学的に純粋なＳ（＋）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸が得られる；▲
〔α〕20 578▼＝＋44.9（Ｃ＝0.5％CHCl3中）。この酸
は、ベルギー特許892,689に述べられた方法に従って、
脱ブロム化され同じ光学的純度を有するナプロキセンを
得る；▲〔α〕20 D▼＝＋66゜（Ｃ＝１％CHCl3中）。
実施例11 ２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸の製造。
２−（１−ブロモエチル）−２−（５ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,
5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.66g;5ミリ
モル；ダイアステ.3:ダイアステ.4＝9:1、HPLCにより決
定、実施例８に従って製造された。）、重炭酸ナトリウ
ム（1.7g;20ミリモル）と水の混合物は22h還流される。
この反応混合体は室温に冷却されそしてジエチルエーテ
ルで抽出される。水相は濃HClで酸性化されそして折出
物は過されそして水で洗われる。
このようにして得られた粗酸（1.13g）はシリカゲルカ
ラム（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテルの比率8:2）
で精製される。
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸（0.92g;3ミリモル；収率60％）が得られ
る。m.p.＝156−158℃；▲〔α〕20 578▼＝＋23.5（Ｃ
＝0.5％CHCl3中）。
実施例12 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの製造。
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン（20.0g;0.093モル）、Ｌ（＋）酒石酸のジエチル
エステル（160g）そしてトリエチルオルトフォルメイト
（37g;0.25モル）は完全に溶けるまで徐々に加熱され
る。メタンスルホン酸（0.68g;0.007モル）が加えられ
そしてこの溶液は1h還流される。
この反応混合物は室温に冷されそして激しい撹拌下Na2C
O3の10％溶液（250ml）へ加えられる。それはCH2Cl2で
抽出されそして有機抽出体は水で繰り返し洗われる。
この有機相はNa2SO4で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発
される。粗生成物は0.1mm Hgの圧力下180℃まで徐々に
加熱される（外槽）。
以下の特性を有する所望の生成物が得られる（33.6g;0.
08モル；収率90％）； ▲〔α〕20 D▼＝20.59゜（Ｃ＝１％,CHCl3） I.R.（NEAT）:1770,1740cm-1（ストレッチングＣ＝０）1 H−NMR（CDCl3−TMS）δ（ppm）:0.95（t,3H,J＝6.4H
z）;1.02（t,3H,J＝7.3Hz）;1.3（t,3H,J＝7.3Hz）;2.0
8（q,2H,J＝6.4Hz）;3.9（s,3H）;3.88（dq,2H,J＝11H
z,J＝7.3Hz）;4.30（q,2H,J＝7.3Hz）;4.82（ABq,2H,J
＝5.94Hz）;7−８（6H,芳香族プロトン）。
実施例13 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジエチルエステルのダイ
アステレオアイソマー混合体の製造。
CCl4（35ml）中の２−エチル−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）
−ジカルボン酸ジエチルエステル（2g;0.005モル）の溶
液へCCl4（3.5ml）中の臭素（1.6g;0.01モル）の溶液
が、不活性雰囲気下、20℃で加えられる。
この混合体は２時間20℃で保たれそして次いで実施例６
で述べられた如くワークアップされる。所望のダイアス
テレオアイソマーが収率93％の収率で得られる（５と６
と名付けられた）。
HPLCで決定された、ダイアステレオアイソマーの間の比
率は5:6＝91.5:8.5。
ダイアステレオアイソマー５（それは広く用いられてい
るものである）は臭素と結ばれた脂肪族炭素原子に関し
てダイアステレオアイソマー１（実施例２）およびダイ
アステレオアイソマー３（実施例６）の同じ立体配置を
有している。1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz） ダイアステレオアイソマー５（RRS）：δ（ppm）1.04
（t,3H,J＝7Hz）;1.31（t,3H,J＝7Hz）;1.65（d,3H,J＝
6.8Hz）;3.92（dq,2H,J＝1.13Hz,J＝7Hz）;3.98（s,3
H）;4.3（q,2H,J＝7Hz）;4.48（q,1H,J＝6.8Hz）;4.88
（ABq,2H,J＝6.5Hz）;7.2−8.2（5H,aromatic proton
s）。
ダイアステレオアイソマー６（RRR）：δ（ppm）1.09
（t,3H,J＝7Hz）;1.29（t,3H,J＝7Hz）;1.62（d,3H,J＝
6.8Hz）;3.98（s,3H）;4.29（q,2H,J＝7Hz）;4.85（AB
q,2H,J＝6.5Hz）;7.2−8.2（5H,aromatic protons）。
HPLC分析は、溶媒Ｂのパーセントが58％（トータルフロ
ー2ml/min）という唯一の違いで、基本的に実施例６で
述べられたと同じ条件で実施される。
ダイアステレオアイソマー5:保持時間24.03分 ダイアステレオアイソマー6:保持時間25.00分。
実施例14 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸の
製造。
２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（4,68g;12.5モル）、NaOH（1g;25ミリ
モル）と水（50ml）の混合体は撹拌下室温で５時間保た
れる。
この反応混合体は過されそして水相は濃塩酸でpH1に
酸性化される。それは次いでジエチルエーテルで抽出さ
れそして合された有機抽出体は水で洗われNa2SO4で乾燥
される。
溶媒の蒸発により２−エチル−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）
−ジカルボン酸（3.46g;10モル）が得られる；収率80
％、m.p.＝100−102℃。1 H−NMR（200MHz）（CDCl3−TMS）delta（ppm）:0.92
（t,3H,J＝7Hz）;2.07（q,2H,J＝7Hz）;3.86（s,3H）;
4.78（2H,ABq,Δν＝4.2;J＝5.8Hz）;7.0−8.0（6H,aro
matic protons）。
ジエチルエーテル中ジアゾメタンでエステル化されたサ
ンプルは出発メチルエステルを変わらない1HNMR,I.R.,
m.p.,そして〔α〕で与える。
実施例15 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸の製造。
２−（１−ブロモ−エチル）−２−（５−ブロモ−６−
メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの比率
9:1の二つのダイアステレオアイソマー（6.65g;12.5モ
ル）、NaOH（1g;25モル）、ジメトキシエタン（10ml）
と水（10ml）からなる混合体は撹拌下室温で2h保たれ
る。この反応混合体は水で薄められそしてジエチルエー
テルで抽出される。
水相は次いで濃HClでpH1に酸性化されそしてジエチルエ
ーテルで抽出される。合された有機抽出体は水で表われ
そしてNa2SO4で乾燥される。真空下の溶媒の蒸発により
数字７と８で名付けられた２−（１−ブロモエチル）−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸の
二つのダイアステレオアイソマー（5.8g;11.5ミリモ
ル；収率92％）を得る。1H−NMR（200MHz）で決定され
た、ダイアステレオアイソマー７と８の間の比率は9:1
である。1 H−NMR（200MHz）,is of 9:1 ダイアステレオアイソマー７（RRS）（CDCl3−TMS）（p
pm）:1.60（d,3H,J＝7Hz）;4.00（s,3H）;4.49（q,1H,J
＝7Hz）;4.87（2H,ABq,Δν＝18.9;J＝6.5Hz）:7.2−8.
2（5H,芳香族プロトン）。
実施例16 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸の製造。
２−〔１（Ｓ）ブロモエチル〕−２−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（純粋
なかたちのダイアステレオアイソマー3;6.65g;12.5モ
ル）、NaOH（1g;25ミリモル）、ジメトキシエタン（10m
l）と水（10ml）の混合体は撹拌下室温で2h保たれる。
この反応混合体は水で薄められそしてジエチルエーテル
で抽出される。次いで水相は濃HClでpH1に酸性化されそ
してジエチルエーテルで抽出される。合された有機抽出
体は水で洗われそしてNa2SO4で乾燥される。
溶媒を真空下蒸発して２−〔１（Ｓ）−ブロモエチル〕
−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−
1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸
を得る。
ダイアステレオアイソマー７1 H−NMR（200MHz）（CDCl3−TMS）デルタ（ppm）:1.60
（d,3H,J＝7Hz）;4.00（s,3H）;4.49（q,1H,J＝7Hz）;
4.87（2H,ABq,Δν＝18.9;J＝6Hz）;7.2−8.2（5H,芳香
族プロトン）。
実施例17 ２（Ｒ）−ヒドロキシ３（Ｒ）−〔２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブタ
ンジオイック酸ジメチルエステルの製法。
不活性雰囲気下＋15℃で撹拌し続けられる1,2−ジクロ
エタン（75ml）中比率3:4＝94:6の（HPLCにより決定さ
れる）のダイアステレオアイソマー３および４の混合物
（10.0g;0.0188モル）に対し、1,2−ジクロエタン（30m
l）中シルバーテトラフルオボレート（4.4g;0.0226モ
ル）の溶液を15分間で添加する。
反応混合物が＋15℃で７時間維持され、温度が＋10℃を
越えないように冷却水（100ml）へ徐々に注がれる。
次にこの混合物がセライトで過されかつ液がCH2Cl2
（100ml）で洗浄される。
有機相が水で洗浄されかつNa2SO4で乾燥される。減圧下
の溶媒の蒸発は、ダイアステレオアイソマーエステル（
1N−NMR分析によって決定されるダイアステレオアイソ
マー比率C:D＝91:9）の混合物から成る残留物（7.2g;0.
0154モル；収率82％）を生ずる。
実施例18 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
イソプロピルエステル化合物の製法。
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プパン−１−オ
ン（10.3g;0.048モル）、Ｌ（＋）酒石酸のジ−イソプ
ロピルエステル（94g）およびトリメチルオルトホルメ
ート（7.57g;0.071モル）が完全な溶液になるまで徐々
に加熱される。
次にメタンスルホン酸（0.37g;0.0039モル）が添加され
かつ溶液が2.5時間還流される（溶液の温度90℃）。反
応混合物が冷却されかつ活発に撹拌しながら10％Na2CO3
溶液（100ml）に対して添加される。
溶液がCH2Cl2で抽出されかつ有機抽出物が水（100ml）
で洗浄される。
有機相がNa2SO4で乾燥されかつ溶媒が減圧下蒸発され、
粗生成物94gを生ずる。
それから粗生成物が0.2〜0.3mm/Hgで220℃（外浴）まで
徐々に加熱される。残留物がシリカゲルカラムでクロマ
トグラフィーによって精製され（溶出液ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝85:15）、２−エチル−２（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（14.2g;
0.033モル；収率69％）が得られた。
I.R.（ニート）:1770,1740cm-1（ストレッチングＣ＝
０）1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz）デルタ（ppm）:0.95
（t,3H,J＝7.6Hz）;0.96（d,3H,J＝6.4Hz）;1.05（d,3
H,J＝6.4Hz）;1.29（d,6H,J＝6.4Hz）:3.8（s,3H）;4.7
5（ABq,2H,J＝6.6Hz）;4.79（q,1H,J＝6.4）;5.14（ep
t,1H,J＝6.4）;7〜８（m,6H）。
実施例19 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル
のダイアステレオアイソマー混合物の製法。
CCl4（3.5ml）につき臭素（16g;0.01モル）の溶液がCCl
4（35ml）につき２−エチル−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）
−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（2.15g;0.005
モル）の溶液に対し不活性雰囲気下15℃で１時間滴下状
に添加される。
混合物が15℃で２時間保持され、それから第６例で述べ
られるように処理される。
所望のダイアステレオアイソマー混合物（アイソマー９
および10）が収率94％で得られる。
２つのダイアステレオアイソマーの間でHPLCによって測
定される比率が9:10＝93.6:6.1である。
ダイアステレオアイソマー９（RRS）：デルタ（ppm）;
0.96（d,3H,J＝6.4Hz）;1.06（d,3H,J＝6.4Hz）;1.3
（d,6H,J＝6.4Hz）;1.67（d,3H,J＝7.2Hz）;3.98（s,3
H）;4.47（q,1H,J＝7.2Hz）;4.80（ABq,2H,J＝6.6Hz）;
4.80（m,1H,J＝6.4Hz）;5.15（m,1H,J＝6.4Hz）;7.2〜
8.2（5H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマー10（RRR）：デルタ（ppm）:
0.96（d,3H,J＝6.4Hz）;1.06（d,3H,J＝6.4Hz）;1.28
（d,6H,J＝6.4Hz）;1.63（d,3H,J＝7.2Hz）;3.98（s,3
H）;4.47（q,1H,J＝7.2Hz）;4.80（ABq,2H,J＝6.6Hz）;
4.80（m,1H,J＝6.4Hz）;5.15（m,1H,J＝6.4Hz）;7.2〜
8.2（5H,芳香族プロトン）。
HPLC分析は第６例で記載されるように行なわれ、溶液Ｂ
の百分率が62.5％（全流量2ml/分）であることだけが異
っている。
ダイアステレオアイソマー9:保持時間23.68分間 ダイアステレオアイソマー10:保持時間24.46分間 実施例20 ２（Ｒ）ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブタ
ンシオイック酸ジイソプロピルエステルの製法。
第17例で説明される手順に従ってHPLCによって測定され
る比率9:10＝94:6のダイアステレオアイソマーのケター
ル９および10（第19例）の混合物がつくられ、得られる
残留物（1.6g）のシリカゲルカラムでクロマトグラフィ
ーによる精製後（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝
1:1）比率90:10のダイアステレオアイソマーエステルCE
およびＦ）の混合物を生ず（1H−NMR（200MHz）分析に
より測定）1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz） ダイアステレオアイソマーＥ（RRS）：デルタ（ppm）:
0.55（d,3H,J＝6.12Hz）;1.02（d,3H,J＝6.12Hz）;1.24
（d,3H,J＝6.12Hz）;1.27（d,3H,J＝6.12Hz）;1.61（d,
3H,J＝7Hz）;3.17（d,1H,J＝6.8Hz）;4.00（q,1H,J＝7H
z）;4.02（s,3H）;4.52（ept,1H,J＝6.12Hz）;4.62（d
d,1H,JCH-CH＝2.2Hz;JCH-OH＝6.8Hz）;5.13（ept,1H,J
＝6.12Hz）;5.30（d,1H,J＝2.2Hz）;7.2〜8.2（5H,芳香
族系）。
ダイアステレオアイソマーＦ（RRR）：デルタ（ppm）:
0.95（d,3H,J＝6.12Hz）;1.12（d,3H,J＝6.12Hz）;1.14
（d,3H,J＝6.12Hz）;1.19（d,3H,J＝6.12Hz）;1.62（d,
3H,J＝7Hz）;3.17（d,1H,J＝6.8Hz）;4.00（q,1H,J＝7H
z）;4.02（s,3H）;4.52（ept,1H,J＝6.12Hz）;4.62（d
d,1H,JCH-CH＝2.2Hz;JCH-OH＝6.8Hz）;5.13（ept,1H,J
＝6.12Hz）;5.41（d,1H,J＝2.2Hz）;7.2〜8.2（5H,芳香
族系）。
実施例21 ２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸の製法。
比率E:F＝90:10のダイアステレオアイソマーＥとＦ（第
20例）（0.35g;0.648モル）、ジメトキシエタン（4.6m
l）および12NHCl（4.6ml）の混合物が88℃で撹拌しなが
ら２時間維持される。それから混合物が室温まで冷却さ
れ、次に第10（ｂ）例で説明されるように処理される。
このようにして得られる粗生成物がシリカゲルカラムに
よって溶出される（溶出液ヘキサン：エチルエーテル＝
8:2）、２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸：融点＝148〜151℃：▲〔α〕20 578
▼＝＋38゜（Ｃ＝0.5％CHCl3）を生ずる。
ジアゾメタンでのエステル化により得られる上述の酸の
メチルエステルが光学活性シフト剤（CDCl3中ユーロピ
ウム（III）トリス−〔３−エプタフルオロプロピルヒ
ドロキシメチレン）−ｄ−カンホレート〕を使用して分
析され、それらの対掌体の間の比率Ｓ（＋）:R（−１）
＝90:10を示している。
実施例22 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジエチルエステルの製法。
HPLCによって決定される比率5:6＝93:7をもつダイアス
テレオアイソマーのケタール５および６（第13例）の混
合物（2.41g;4.3モル）が第17例の手順に従ってつくら
れ、残留物が得られ（1.95g）、シリカゲルカラムでの
溶出（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝1:1）によ
って1H−NMR、200MHzによって決定される比率C:H＝86:1
4のＧおよびＨと称されるダイアステレオアイソマーの
エステルの混合物（1.77g;3.6モル；収率83％）を生ず
る。1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz） ダイアステレオアイソマーＧ（RRS）：デルタ（ppm）:
0.76（t,3H,J＝7.2Hz）;1.27（t,3H,J＝7.2Hz）;1.58
（d,3H,J＝7Hz）;3.10（d,1H,J＝7.12Hz）;3.58（qd A
B,2H,Jgem＝12Hz,J＝7.2Hz）;4（q,1H,J＝7Hz）;4.01
（s,3H）;4.27（q,2H,J＝7.2Hz）;4.65（dd,1H,JCH-OH
＝7.12Hz,JCH-OH＝2.4Hz）;5.32（d,1H,J＝2.4Hz）;7.2
〜8.2（5H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマーＨ（RRR）：デルタ（ppm）;
1.08（t,3H,J＝7.2Hz）;1.14（t,3H,J＝7.2Hz）;1.62
（d,3H,J＝7Hz）;3.1（d,1H,J＝7.12Hz）;3.58（qd AB,
2H,Jgem＝12Hz,J＝7.2Hz）;4.00（q,1H,J＝7Hz）;4.01
（s,3H）;4.27（q,2H,J＝7.2Hz）;4.65（dd,1H,JCH-OH
＝7.12Hz,JCH-CH＝2.4Hz）;5.44（d,1H,J＝2.4Hz）;7.2
〜8.2（5H,芳香族プロトン）。
実施例23 第22例で説明されるようにつくられるダイアステレオア
イソマーのエステルＧおよびＨ（比率G:H＝66:14）（0.
64g;1.28モル）、ジメトキシエタン（9ml）および12NHC
l（9ml）の混合物が95℃（浴の温度）で撹拌しながら１
時間保持される。
混合物が室温まで冷却され、次に第10（ｂ）例で説明さ
れるように処理される。このようにして得られる粗酸が
シリカゲルカラムで溶出される（溶出液ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝1:1）。
上述の２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸が得られる。融点＝149＝151℃およ
び▲〔α〕20 578▼＝＋33.94゜（Ｃ＝0.5％,CHCl3）。
ジアゾメタンで試料をエステル化しかつ得られるメチル
エステルか光学活性シフト剤（CDCl3中ユーロピウム（I
II）トリス〔３−（エプタフルオロプロピルヒドロキシ
メチレン）−ｄ−カンホレート〕）を使用する1H−NMR
（200MHz）で分析される。
それらの対掌体の比率がＳ（＋）:R（−１）＝86:14で
ある。
実施例24 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｓ）,5（Ｓ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステルの製法。
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン（20g;0.093モル）、Ｄ（−１）酒石酸ジメチルエ
ステル（129g）およびトリメチルオルトホルメート（29
g;0.27モル）が完全な溶液になるまで徐々に加熱され
る。それからメタンスルホン酸（0.74g;7.7モル）が添
加されかつ溶液が１時間（84℃）で還流され；室温まで
冷却されかつ混合物が激しく撹拌しながら10％Na2CO3溶
液（250ml）へ徐々に注がれる。混合物がCH2Cl2（250m
l）で抽出されかつ有機抽出物が水で洗浄される。
有機相がNa2SO4で乾燥されかつ溶媒が減圧下蒸発され
る。
粗生成物（40.3g）が0.1〜0.5mm/Hgで撹拌しながら徐々
に180℃まで加熱される。
残留物（33.3g）がメタノール（100ml）から晶出され、
従って下記の特性をもつ所望生成物（23.7g;0.0635モ
ル；収率68％）を得る。
融点72〜73℃；▲〔α〕20 D▼＝−34.0（Ｃ＝１％CHC
l3） I.R.（ヌジョール）:1770,1740cm-1（ストレッチングＣ
＝０）1 H−NMR（CDCl3,TMS）（200MHz） このデータは、第１例で説明される２−エチル−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン
−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル化
合物のデータと同じである。
実施例25 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｓ）,5（Ｓ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製
法。
第19例で述べられるように処理することによって所望の
ダイアステレオアイソマー混合物である２−エチル−２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４（Ｓ）,5（Ｓ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（9.35g;0.025モル）が収率93％で得られる（３′およ
び４′として識別される）。
HPLCによって決定されるダイアステレオアイソマーの間
の比率が３′:4′＝93:7である。優勢なものであるダイ
アステレオアイソマー３′は、第６例で述べられるダイ
アステレオアイソマー３の対掌体である。1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz） ダイアステレオアイソマー３′（SSR）：データが第６
例で記載されるダイアステレオアイソマー３のデータと
同一である。
ダイアステレオアイソマー４（SSS）：データが第６例
で記載されるダイアステレオアイソマー４のデータと同
じである。HPLC分析が第６例で述べられるように実施さ
れる。
ダイアステレオアイソマー３′；保持時間18.41分間 ダイアステレオアイソマー４′；保持時間19.33分間 実施例26 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメチルエステルの製法。
第17例で記述されるように処理することによって所望ダ
イアステレオアイソマー混合物である２−（１−ブロモ
エチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
チル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｓ）,5（Ｓ）−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（比率３′:4′＝93:7の化合
物３′と４′;2.66g;5モル）のダイアステレオアイソマ
ーの混合物が得られ（1.98g;4.2モル；収率84.4％）、
化合物Ｃ′およびＤ′として確認される）。1 H−NMR（200MHz）によって決定される比率がＣ′:D′
＝85:15である。1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz） ダイアステレオアイソマーＣ′（SSR）；データが第９
例で記述されるダイアステレオアイソマーＣのデータと
同一である。
ダイアステレオアイソマーＤ′（SSS）；データが第９
例で記述されるダイアステレオアイソマーＤのデータと
同一である。
実施例27 Ｒ（−１）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸の製法。
第26例に従ってつくられるダイアステレオアイソマー
Ｃ′およびＤ′（比率Ｃ′:D＝85:15;1.2g;2.56モ
ル）、ジメトキシエタン（18ml）、12NHCl（18ml）の混
合物が88℃で撹拌しながら１時間保持される。
反応混合物が室温まで冷却されかつそれから第10（ｂ）
例で記述されるように処理される。
このようにして得られる粗酸がシリカゲルカラムによっ
て溶出される（溶出液ヘキサン：ジメチルエーテル＝1:
1）。
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸が得られる。
融点＝146〜148℃▲〔α〕20 578▼＝−33.39゜（Ｃ＝0.
5％;CHCl3）。
この酸がジアゾエタンでエステル化されかつ得られメチ
ルエステルが光学活性シフト剤（Shiftagent）（CDCl3
中ユーロピウム（III）−トリス〔３−（エピタフルオ
ロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレー
ト〕）を使用する1H−NMR（200MHz）によって分析され
る。
対掌体の間の比率がＲ（−）:S（＋）＝85:15である。
メチルエステルは、メタノールから晶出されかつ酸で加
水分解される場合、光学的に純粋な形状のＲ（−）−２
−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオン酸をもたらす。
実施例28 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステルの製法。
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン（465g;2.17モル）、Ｌ（＋）酒石酸ジエチルエス
テル（773g;4.34モル）およびトリメチルオルトホルメ
ート（461g;4.34モル）が完全な溶液になるまで徐々に
加熱される。
溶液がメタンスルホン酸（15g;0.155モル）で添加され
る。反応混合物が100℃で４時間保持され、揮発性化合
物（約400g）を蒸留して除く。
反応混合物が50℃まで冷却されかつ10％NaHCO3水溶液
（５）へ撹拌しながら徐々に注がれ、CH2Cl2で抽出さ
れかつ有機抽出物が水で洗浄されかつNa2SO4で乾燥され
る。
減圧下溶媒を蒸発させることによって、HPLC分析によっ
て決定されるような所望生成物（743g;収率91.6％）が
得られる。
分析上純粋な生成物がメタノール1.31から晶出するこ
とによって得られる（672g;1.8モル；収率82.8％）。
実施例29 ２−エチル−２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェ
ニル〕−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）ジカル
ボン酸ジエチルエステルの製法。
１−〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−プロ
パン−１−オン（110g;0.58モル）、Ｌ（＋）酒石酸ジ
エチルエステル（206g;1.16モル）およびトリメチルオ
ルトホルメート （122.7g;1.16モル）が完全な溶液になるまで徐々に加
熱される（50゜）。溶液がメタンスルホン酸（3.9g;0.0
4モル）で添加される。
反応混合物が85℃で加熱されかつこの温度で２時間保持
され、それから室温へ冷却されかつ第１例で記述される
ように処理される。粗生成物（210g）がシリカゲルカラ
ムによって溶出され（溶出液ヘキサン：ジメチルエーテ
ル＝8:2）および所望の生成物が得られ（175.2g;0.501
モル；収率86.5％）、下記の特性をもっている。
I.R.（ニート）;1730〜1760cm-1（ストレッチングＣ＝
０）1H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz）デルタ（ppm）:
0.84（d,6H,J＝6.4Hz）;0.89（t,3H,J＝7.5Hz）;1.8
（ｔ−ept,1H,JCH-CH3＝6.4Hz,JCH-CH2＝7.1Hz）;1.97
（q,2H,J＝7.5Hz）;2.41（d,2H,J＝7.1Hz）;3.78（s,3
H）;3.84（s,3H）;4.78（AB,2H,J＝5.7Hz）;7〜7.4（A
A′BB′,4H,芳香族プロトン）。
実施例30 ２−（１−ブロモエチル）−２−〔４−（２−メチルプ
ロピル）−フェニル〕−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,
5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル化合物の製法 1,2−ジクロロエタン（70ml）につき２−エチル−２−
〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−1,3−ジ
オキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチル
エステル（第20例に従って得られる7.0g;20ミリモル）
の溶液に対して酸素を分離させかつ臭化水素酸（0.324
g;4モル）で添加され、＋15℃で不活性雰囲気下１時間
で滴下状に添加され、1,2−ジクロロエタン（70ml）に
つき臭素（3.20g;20モル）の溶液が予じめ酸素を分離さ
れる。
混合物が15℃で追加時間の間保持されかつそれから第６
例で記述されるように処理される。
このようにして得られる残留物がシリカゲルカラムによ
って溶出され（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝8:
2）、収率77％で11および12として確認される所望ダイ
アステレオアイソマーの混合物を生ずる。
HPLCによって決定される化合物11および12の間の比率が
88:12である。1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz）： ダイアステレオアイソマー11（RRS）：デルタ（ppm）:
0.87（d,6H,J＝6.4Hz）;1.61（d,3H,J＝7.1Hz）;1.84
（ｔ−ept.1H,JCH-CH3＝6.4Hz,JCH-CH2＝7.1Hz）;2.45
（d,2H,J＝71Hz）;3.53（s,3H）;3.84（s,3H）;4.38
（q,1H,J＝7.1Hz）:4.9（AB,2H,J＝5.9Hz）;7〜7.4（A
A′BB′,4H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマー12（RRR）：デルタ（ppm）:
0.87（d,6H,J＝6.4Hz）;1.58（d,3H,J＝7.1Hz）;1.87
（ｔ−ept.1H,JCH-CH3＝6.4Hz,JCH-CH2＝7.1Hz）;2.53
（d,2H,J＝7.1Hz）； 3.6（s,3H）;3.83（s,3H）;4.41（q,1H,J＝7.1Hz）;4.8
5（AB,2H,J＝6.5Hz）;7〜7.4（AA′BB′,4H,芳香族プロ
トン）。
HPLC分析が下記の条件の下に行なわれた： ヒューレットパッカート計器モデル1090可変波長UV検出
器（モデル,1040PAD）付。
分析条件： −カラムブラウンリーLABS RPS（５μ）球形250mm×4.6
mm（内径） −溶媒A:蒸留水 −溶媒B:アセトニトリル：メタノール＝40:60 −流量:2ml/分 −溶媒Ｂの百分率:54％ −カラム温度:50℃ −波長（λ）:222ナノメートル −注入：アセトニトリル：メタノール＝40:60につき生
成物0.5mg/mlを含む溶液４μ −保持時間：ダイアステレオアイソマー11＝22.61分間
ダイアステレオアイソマー12＝23.63分間 実施例31 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−〔４−（２−
メチルプロピル）−フェニル〕−プロパノイル−ブタン
ジオイック酸ジメチルエステルの製法 第17例で記述される条件と同じ条件の下に操作して、ダ
イアステレオアイソマー11および12の混合物（3.0g;70
ミリモル）（HPLCにより決定される比率,11:12＝88:1
2）から出発する反応混合の処理後、＋28℃で保持時間
６時間でここではＩおよびＪと指示されるダイアステレ
オアイソメリックエステルの混合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz） ダイアステレオアイソマーＩ（RRS）：デルタ（ppm）:
0.87（d,6H,J＝6.4Hz）;1.485（d,3H,J＝7.1Hz）;1.8
（ｔ−ept.1H,JCH-CH3＝6.4Hz,JCH-CH2＝7.1Hz）;2.42
（d,2H,J＝7.1Hz）;3.15（d,1H,J＝7.05Hz）;3.32（s,3
H）;3.78（s,3H）;3.8（q,1H,J＝7.1Hz）;4.67（dd,1H,
JCH-CH＝2.3Hz,JCH-OH＝7.05Hz）;5.36（d,1H,J＝2.3H
z）;7.02〜7.16（AA′BB′,4H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマーＪ（RRR）：デルタ（ppm）:
0.87（d,6H,J＝6.4Hz）;1.525（d,3H,J＝7.1Hz）;1.825
（ｔ＝ept.1H,JCH-CH3＝6.4Hz,JCH-CH2＝7.1Hz）;2.43
（d,2H,J＝7.1Hz）;3.15（d,1H,J＝7.05Hz）;3.62（s,3
H）;3.69（s,3H）;3.82（q,1H,J＝7.1Hz）;4.73（dd,1
H,JCH-CH＝2.3Hz,JCH-OH＝7.05Hz）;5.43（d,1H,J＝2.3
Hz）;7.04〜7.2（AA′BB′,4H,芳香族プロトン）。
実施例32 ２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−プロ
ピオン酸（イブプロフエンIbuprofen）の製法 第10図（ｂ）例で記述される方法と同じ方法で操作し
て、粗２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕
−プロピオン酸が第31例で記述されるようにつくられる
ダイアステレオアイソマーのエステルＩおよびＪの混合
物から得られる（1.37g;3.74モル）。シリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーによる精製の後、純粋な酸が得
られる（0.7g）▲〔α〕20 D▼＝＋90゜（Ｃ＝１％エタ
ノール95％）。
実施例33 ２−（１−ブロモエチル）−２−〔４−（２−メチルプ
ロピル）−フェニル〕−1,3−シオキソラン−４（Ｒ）,
5（Ｒ）−ジカルボン酸の製法 塩化メチレン（20ml）につきダイアステレオアイソマー
11および12（第30例参照）（10.0g;0.0233モル）の溶液
が水（25ml）およびメタノール（100ml）につき水酸化
ナトリウム（1.87g;0.0466モル）の溶液へ添加され撹拌
しながら20℃で維持される。
反応混合物がこの温度で１時間撹拌しながら維持され
る。溶媒が減圧下蒸発される。残留物が水（100ml）に
入れられかつ濃HCl＝1pHへ酸性にされる。
ジエチルエーテル（３回50ml）で抽出される。有機相が
10％重炭酸ナトリウム溶液（50ml3回）で抽出される。
アルカリ性溶液が濃HCl＝1pHへ酸性化されかつジエチル
エーテル（３回50ml）で抽出される。結合される有機相
が硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒が減圧下蒸発さ
れ、粗生成物（8.3g;酸定検定92％：収率81％）を生ず
る。
ジアゾメタンでエステル化した試料のHPLC分析の示すと
ころによれば、２つのダイアステレオアイソマー13およ
び14の比率が87:13である。1 H−NMR（CDCl3−TMS）：デルタ（ppm） ダイヤステレオアイソマー13（RRS）；デルタ（ppm）:
0.87（d,6H,J＝6.4Hz）;1.50（d,3H,J＝7.1Hz）;1.95
（ｔ−ept.1H,JCH-CH3＝6.4Hz）,JCH-CH2＝7Hz）;2.55
（d,2H,J＝7Hz）;4.42（q,1H,J＝7.1Hz）;4.88（AB,2H,
J＝6.4Hz）;7〜7.4（AA′BB′,4H,芳香族プロトン）;8.
2（s,2H）。
ダイアステレオアイソマー14（RRR）；デルタ（ppm）:
0.87（d,6H,J＝6.4Hz）;1.58（d,3H,J＝7.1Hz）;1.95
（ｔ−ept.1H,JCH-CH3＝6.4Hz,JCH-CH2＝7Hz）;2.55
（d,2H,J＝7Hz）;4.42（q,1H,J＝7.1Hz）;4.8（AB,2H,J
＝6.4Hz）;7〜7.44（AA′BB′,4H,芳香族プロトン）;8.
2（s,2H）。
実施例34 （＋）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメチルエーテルの製法 塩化メチレン（10ml）につきトリエチルアミン（4.45g;
0.044モル）の溶液が２（Ｒ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ
−ブタンジオイック酸ジエチルエステル（Ｌ（＋）酒石
酸ジメチルエステル）（44.5g;0.25モル）および塩化メ
チレン（90ml）の混合物に対し５分の期間で滴下状に添
加され、−10℃へ冷却されかつ撹拌し続けられ、日本特
許出願第57/145841号（C.A.9872492h）に記述されるよ
うにつくられる塩化メチレン（25ml）につきＳ（＋）２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイルクロ
リド（5.0g;0.020モル）の溶液の20分間の滴下状添加に
より続けられる。
それから反応混合物が10％重炭酸ナトリウム溶液（200m
l）へ注がれ、塩化メチレン（100ml）で抽出され、有機
相が稀薄塩酸で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥さ
れる。残留物（5.5g）が減圧下溶媒を蒸発させることに
よって得られ、ヘプタンおよびシエチルエーテルの混合
物（1:1;165モル）から晶出される。
所望生成物（ダイアステレオアイソマーＡ第３例参照）
（2.75g）が得られ、下記の特性をもっている。
すなわち、 I.R.（Ｃ＝５％ CHCl3）1750cm-1 ▲〔α〕20 D▼＝＋73.7゜（Ｃ＝１％ CHCl3） 融点＝77〜79℃1 H−NMR（CDCl3−TMS）（200MHz）：デルタ（ppm）:1.5
8（d,3H,J＝7.4Hz）;3.07（s,3H）;3.31（d,1H,J＝7.4H
z）;3.79（s,3H）;3.87（s,3H）;3.69（q,1H,J＝7.4H
z）;4.66（dd,1H,JCH-CH＝2.3Hz,JCH-OH＝7.4Hz）;5.37
（d,1H,J＝2.3Hz）;7〜7.8（6H,芳香族系）。
1,2−ジクロロエタン（3ml）につき臭素（0.410g;2.56
モル）の溶液が 1,2−ジクロロエタン（3ml）につき臭素（0.410g;2.56
モル）の溶液が1,2−ジクロロエタン（10ml）中このよ
うにして得られるエステルの溶液に対して15分で添加さ
れ、０℃へ冷却される。
反応混合物が０℃で１時間維持され、またそれから10％
重炭酸ナトリウム溶液（10ml）へ注がれかつ塩化メチレ
ン（10ml）で抽出される。
結合有機相は、水（20ml2回）で洗浄され、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、溶媒が減圧下蒸発される。
残留物（1.14g）がメタノールから晶出される。（＋）
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）２−（Ｓ）−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイ
ル）ブタンジオイック酸ジメチルエステルが得られる
（0.888g;1.9モル；収率74％）：融点124〜126℃；▲
〔α〕20 D▼＝＋61.4゜（Ｃ＝１％ CHCl3）。
物理化学データ（融点▲〔α〕20 D▼および1H−NMR−20
0MHz）は第９例で記述されるダイアステレオアイソマー
のエステルＣの物理化学データに等しい。トリエチルア
ミン存在下大気圧および室温でパラジウムオンカーボン
および水素で処理される場合、生成物はダイアステレオ
アイソマーＡを生成する。
実施例35 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸のダイアステレオアイソ
マー７および８の混合物の製法 四塩化炭素（360ml）につき臭素（171g;1.68モル）の溶
液が四塩化炭素（2000ml）の中に２−エチル−２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（200
g;0.534モル）の溶液に対し１時間で滴下状に添加さ
れ、不活性雰囲気下０℃で維持される。
反応混合物が０℃で２時間維持され、第６例で記述され
るように処理される。
このようにして得られる粗生成物（351g）がメタノール
（2000ml）に溶解され、水（384ml）につき水酸化ナト
リウム（38.4g;0.96モル）の溶液が生ずる溶液に対して
環境温度で１時間で滴下状に添加される。反応混合物が
環境温度で撹拌しながら20時間維持される。メタノール
が真空下で蒸発され、水を添加することによって溶液の
初期容積を維持する。
得られる水溶液のpHが稀薄塩酸で７へ調節される。それ
から溶液が塩化メチレンで抽出されかつ水溶液が濃HCl
でpH1へ酸性にされる。
ジエチルエーテル（250ml3回）で抽出されかつ結合有機
相が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。
溶媒が真空下で蒸発され、塩化メチレンから晶出される
残留物を生ずる。
２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−シオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸のダイアステレオアイソ
マー７および８の混合物が得られ（205g;0.407モル；収
率76％），その比率が7:8＝94:6である。
実施例36 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸エステルの２つのダイア
ステレオアイソマー３および４（比率3:4＝9:1）（1g;
1.87モル）、臭化亜鉛（0.84g;3.75モル）および1,2−
ジクロロエタン（12ml）の混合物が撹拌しながら窒素雰
囲気下66時間還流（84℃）で加熱される。
反応混合物が環境温度へ冷却され、水（5ml）が添加さ
れる。相が分離されかつ有機相が硫酸ナトリウム上で乾
燥される。
溶媒が真空下で蒸発され、ジオキサン（10ml）および濃
HCl（5ml）を添加する残留物（0.9g）を生ずる。混合物
が撹拌しながら２時間70℃へ加熱され、次に水（10ml）
で稀釈されかつジエチルエーテル（20ml3回）で抽出さ
れる。
結合有機抽出物が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で
乾燥される。真空下の溶媒の蒸発は、シリカゲルでのク
ロマトグラフィー（溶出液ヘキサン：エチルエーテル＝
7:3）によって２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸（0.28g;0.9モル；収率48
％）を生ずる残留物を生ずる。
融点166〜167℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋15.44゜（Ｃ＝0.5％ CHCl3）。
対掌体的酸の比率Ｓ（＋）/R（−１）が65:35である。
実施例37 ２−（１−（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン
−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルか
ら２−（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
チル）−プロピオン酸メチルエステルの製法 純粋の２−（１−（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエス
テル（1.03g;1.93ミリモル）、シラバートリフルオロメ
タンスルホネート（0.6g;2.31ミリモル）およびメタノ
ール（5ml）の混合物が還流で７時間加熱される。反応
混合物が室温で冷却され、過され、水へ注がれ、かつ
ジクロロメタンで抽出される。結合有機抽出物が水で洗
浄され、乾燥（Na2SO4）され、また過される。
減圧下の溶媒の蒸発は、光学的に純粋の２−（Ｓ）−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸メチルエステルを生ずる。
融点94〜95℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋52゜（Ｃ＝0.5 CHCl3） この生成物は、光学活性シフト剤（２−ロピウム（II
I）トリス−〔３−（エプタフルオロプロピルヒドロキ
シメチレン）−ｄ−カンホレート〕を使用するCDCl3で
行なわれる1H−NMR（200MHz）分析によって光学的に純
粋なものであることが判明する。
実施例38 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸の
臭素化 臭素（0.32g;2ミリモル）が２−エチル−２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸（0.346g,1ミリモル）の
懸濁液へ15℃でアルゴンの下５分間で滴下状に添加され
る。反応混合物が40℃で加熱されかつ12時間40℃で維持
され、それから10％重炭酸ナトリウム溶液へ注がれかつ
ジエチルエーテルで抽出される。水性相が濃HClでpH＝
１へ酸性にされかつジエチルエーテルで抽出される。結
合有機相が水で洗浄され、乾燥（Na2SO4）されかつ過
される。減圧下の溶媒の蒸発は、反応粗生成物を生じ、
精製後比率7:8＝81:19（1H−NMRにより決定される）の
２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸のダイアステレオアイマ
ーの混合物をもたらす。1 H−NMR（90MHz,アセトン−d6−TMS）δ（ppm）： ダイアステレオアイソマー７（RRS）： 1.70（3H,d,J＝6.8Hz）;4.03（3H,s）;4.66（1H,q,J＝
6.8Hz）;4.95（2H,ABq,Δν＝15.31 Ｊ＝6.9Hz）;7.45
〜8.18（5H,m）。
ダイアステレオアイソマー８（RRR）： 1.70（3H,d,J＝6.8Hz）;4.03（3H,s）;4.66（1H,q,J＝
6.8Hz）;4.95（2H,ABqΔν＝14.46,J＝6.8Hz）;7.45〜
8.18（5H,m）。
これらのダイアステレオアイソマーの比率は、1H−NMR
およびHPLCにより分析して確証され、ジアゾメタンでの
エステル化によって生成物が得られる。
実施例39 ２−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−
ジカルボン酸ジメチルエステルのダイアステレオアイソ
メリック混合物の製法 ジクロロメタン（5ml）につき２−エチル−２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）ジカルボン酸ジメチルエーテル（0.935
g,2.5ミリモル）およびヨードモノクロリド（0.81g,5ミ
リモル）の溶液が窒素の下および15℃で24時間維持され
る。反応混合物が10％重炭酸ナトリウム溶液へ注がれ、
添加ジクロロメタンで抽出される。結合有機抽出物が５
％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄され、乾燥（Na2S
O4）され、過され、かつ真空で濃縮される。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，溶出液ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝7:3）による残留物の精製は比率15:16＝
60:40（1H−NMRによって決定される）の２−（１−ヨー
ドエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエーテル15および16のダイアステレオアイソマー
の混合物を生ずる。1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）δ（ppm）： ダイアステレオアイソマー15（RRS） 1.80（3H,d,J＝7Hz）;3.44（3H,s）;3.84（3H,s）;3.90
（3H,s）;4.58（1H,q,J＝7Hz）;4.95（2H,ABq,Δν20−
70,J＝6Hz）;7.8〜8.0（6H,m）。
ダイアステレオアイソマー16（RRR） 1.80（3H,d,J＝7Hz）;3.58（3H,s）;3.84（3H,s）;3.90
（3H,s）;4.58（1H,q,J＝7Hz）;4.87（2H,ABq,Δν＝4
6.04,J＝6.8Hz）;7.8〜8.0（6H,m）。
実施例40 ２−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−
ジカルボン酸ジメチルエーテルのダイアステレオアイソ
マーの混合物から２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオン酸の製法 トリフルオロメタンスルホン酸塩銀（1.2g,48ミリモ
ル）が1,2−ジクロロメタン（20ml）につき比率60:40の
２−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−
ジカルボン酸ジメチルエステル（1.6g,3.2ミリモル）の
ダイアステレオアイソマーの混合物の溶液へアルゴン下
撹拌しながら15℃で添加される。反応混合物が暗黒中15
℃で３時間維持され、それから過され、水へ注がれ
る。有機層が分離され、水で洗浄され、乾燥（Na2SO4）
され、過されかつ真空で濃縮される。
残留物がジオキサン（5ml）へ溶解されかつ濃HCl（5m
l）を添加する。混合物が70℃で２時間加熱され、室温
で冷却され、水へ注がれ、またジエチルエーテルで抽出
される。結合有機抽出物が水で洗浄されかつ２％重炭酸
ナトリウム水溶液で逆抽出される。水性相が濃HClで酸
性にされかつジエチルエーテルで抽出される。結合有機
抽出物が水で洗浄され、乾燥（Na2SO4）され、過され
る。減圧下の溶媒の蒸発は、この２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸を生ずる。
融点＝154〜155℃。
▲〔α〕20 D▼＝46.02（Ｃ＝1,CHCl3） 日本医療科学誌68,112（1978）で記述されるように行な
われるHPLC分析および光学活性シフト剤（ユーロピウム
（III）トリス−〔３（エプタフルオロプロピルヒドロ
キシメチレン）−ｄ−カンホレート〕）を使用するCHCl
3中メチルエステルで行なわれるＨ−NMR（200MHz）分析
は対掌体比率Ｓ（＋）:R（−）＝55:45を示す。
実施例41 ２−エチル−２−（６−ヒドロキシ−２−メフチル）−
1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸
ジメチルエステルの製法 １−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−プロパン−１
−オン（25g,0.125モル）、２（Ｒ）,3（Ｒ）−ジヒド
ロキシブタンジオイック酸ジメチルエステルC178g,1モ
ル）、トリメチルオルトホルメート（54g,0.51モル）、
およびメタンスルホン酸（0.84g,0.88モル）の混合物が
アルゴン下および撹拌しながら、70℃で４時間加熱され
る。
反応混合物が室温で冷却され、10％炭酸ナトリウム水溶
液（400ml）へ注がれ、ジエチルエーテル（50ml5回）で
抽出される。結合有機抽出物は、水（150ml3回）で洗浄
され、乾燥（Na2SO4）され、過され、かつ真空で濃縮
される。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝1:1）による粗生成物の精製の
結果、油として純粋の２−エチル−２−（６−ヒドロキ
シ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジカルボン酸エステル（17g）を生ずる。1 H−NMR（90MHz,CDCl3−TMS）δ（ppm）： 1.93（3H,t,J＝6.5Hz）;2.10（2H,q,J＝6.5Hz）;3.43
（3H,s）;3.80（3H,s）;4.83（2H,ABq,Δν＝6.7,J＝6H
z）;6.00（1H,s,OH）;7.07〜7.85（6H,m）。
実施例42 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルのダイ
アステレオアイソマーの混合物の製法 四塩化炭素（5ml）につき臭素（5.12g,32ミリモル）の
溶液が四塩化炭素（60ml）につき２−エチル−２−（６
−ヒドロキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−
４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（6
g,16ミリモル）の溶液に対しアルゴン下および15℃で10
分間に滴下状に添加される。反応混合物が15℃で２時間
維持されかつ５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（200ml）
へ注がれる。
有機層が分離され、水で洗浄され、乾燥（Na2SO4）さ
れ、過されて真空で濃縮される。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ジ
エチルエーテル＝1:1）による粗生成物の精製は、固体
としての２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
のダイアステレオアイソマーの混合物（8g,15ミリモ
ル；収率93％）を生ず。
ダイアステレオアイソマーの比率17:18＝90:10（1H−NM
RおよびHPLCにより決定される）。
融点116〜117℃。1 H−NMR（200MHz,CDCl3TMS）δ（ppm）： ダイアステレオアイソマー17（RRS） 1.66（3H,d,J＝Hz）;3.52（3H,s）;3.88（3H,s）;4.48
（1H,q,J＝7Hz）;4.96（2H,ABq,Δν＝27.80,J＝6.1H
z）;7.2〜8.0（5H,m）。
ダイアステレオアイソマー18（RRR） 1.62（3H,d,J＝7Hz）;3.56（3H,s）;3.87（3H,s）;4.48
（1H,q,J＝7Hz）;4.90（2H,ABq,Δν＝35.44,J＝6.3H
z）;7.2〜8.0（5H,m）。
このダイアステレオアイソマーの比率17（RRS）:18（RR
R）＝90:10が下記手順に従った２−（１−ブロモエチ
ル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステル３および４のダイアステレオア
イソマーの混合物へこの生成物を転化することによって
確証される。すなわち、本生成物（0.52g,1ミリモ
ル）、炭酸カリウム（1.38g,10ミリモル）、沃化メチル
（0.426g,3ミリモル）、およびアセトン（10ml）の混合
物が室温で４時間撹拌下維持される。
反応混合物が過されかつ真空で濃縮される。このよう
にして得られる残留物が比率３（RRS）:4（RRR）＝90:1
0（1H−NMRおよびHPLCにより決定）の２−（１−ブロモ
エチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
チル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル３および４のダイアステレオ
アイソマー混合物である。
実施例43 ２−（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−
プロピオン酸の製法 比率90:10のダイアステレオアイソマー17および18（第4
2例参照）（0.57g,11ミリモル）、水酸化ナトリウム
（0.132g;33ミリモル）および水（20ml）の混合物が60
℃で２時間加熱される。反応混合物が室温へ冷却され、
濃HClでpH＝１へ酸性にされかつジエチルエーテルで濃
縮される。
結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
れかつ真空下で濃縮される。このようにして得られる残
留物がシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製
され、純粋の２−（５−ブロモ−ヒドロキシ−２−ナフ
チル）−プロピオン酸を生ずる。
実施例44 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸の製法 比率90:10のダイアステレオアイソマー17および18（第4
2例参照）（5.6g,0.0108ミリモル）、水（52ml）、メタ
ノール（30ml）および10％（w/v）水酸化ナトリウム水
溶液（11.5ml）が撹拌下室温で６時間維持される。
次に反応混合物が濃HClでpH＝１へ酸性にされかつジエ
チルエーテルで抽出される。有機混合抽出物が水で洗浄
されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。
真空下の溶媒の蒸発が比率19:20＝92:8のダイアステレ
オアイソマー19および18（4.8g,0.0098モル，収率90
％）を生ずる。1H−NMR（90MHz,CDCl3TMS）δ（ppm） ダイアステレオアイソマー19（RRR）： 1.66（d,3H,J＝7Hz）;4.63（q,1H,J＝7Hz）;4.93（2H,A
Bq,Δν＝16.42,J＝6.5Hz）;7.35〜8.15（m,5H）;8.27
（1H,ブロード） 実施例45 ２−（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸の製法 比率19:20＝92:8の２−（１−ブロモエチル）−２−
（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−1,3
−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸19お
よび20（第44例参照）（1.78g,3.6ミリモル）、重炭酸
ナトリウム（2.4g,28ミリモル）および水（50ml）の混
合物が還流下、撹拌しながら４時間加熱される。環境温
度へ冷却される反応混合物が6NHClでpH＝１へ酸性にさ
れかつジエチルエーテルで抽出される。結合有機相が水
で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。真空下
の溶媒の蒸発が粗生成物を生じ、これに対してジメトキ
シエタン（17ml）および12NHCl（17ml）を添加する。反
応混合物が還流下撹拌しながら２時間加熱され、冷却さ
れかつジエチルエーテルで抽出される。結合有機相が水
で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。真空下
の溶媒の蒸発が残留物を生じ、残留物がシリカゲルでク
ロマトグラフィー処理される（溶出液、ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝7:3）。このようにして純粋酸▲〔α〕
20 D▼＝＋42.3（Ｃ＝１ アセトン）が得られる。ジア
ゾメタンで試料をエステル化する。このメチルエステル
が1H−NMR（200MHz、光学活性シフト剤使用）によって
分析される。対掌体酸の比率Ｓ（＋）：（−１）Ｒが9
2:8である。
実施例46 ジクロロエタン（4ml）につきテトラフルオロ硼酸銀
（0.6g,0.08ミリモル）の溶液が２−（１−ブロモエチ
ル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（ダイアステレオアイソマー3:
ダイアステレオアイソマー４＝94:6比がHPLCにより決定
される）（1.33g,2.5ミリモル）および1,2−ジクロロエ
タン（10ml）の混合物に対し滴下して添加され、撹拌下
＋15℃で維持される。78時間後反応混合物が水（20ml）
へ注がれかつセライトを介して過され、液が塩化メ
チレン（10ml）で洗浄されている。
有機相が水（20ml2回）で洗浄されかつ硫酸ナトリウム
上で乾燥される。
減圧下の溶媒の蒸発が残留物（0.95g）を生じ、この中
にダイアステレオアイソマーＣおよびＤのエステルが比
率C:D＝79:21で存在する（60MHzでの1H−NMR分析により
決定）。
同様な試験が平行に行なわれ、それでは水（0.1g,6ミリ
モル）が反応混合物へ添加されてから、テトラフルオロ
硼酸ナトリウムを添加し、73時間後ダイアステレオアイ
ソマーの比率がC:D＝94:6となる。
実施例47 １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ブタン−１
−オンの製法 ３−メチル−塩化ブチリル（128.6g,1.07モル）が塩化
メチル（200ml）につき塩化アルミニウム（153.8g,1.15
モル）の懸濁液へ15分間で添加され、−５℃へ冷却され
かつ撹拌しながら不活性雰囲気で維持される。
添加の終りにおいて、混合物が＋20℃へ加熱されかつ15
分間でクロロベンゼン（100g,0.89モル）を添加する。
反応混合物が＋45゜へ７時間加熱され、それから環境温
度へ冷却されかつ濃HCl（200ml）および水（1500g）へ
撹拌しながら注がれる。
水性相が塩化メチレン（300ml3回）で抽出される。有機
抽出物が10％水酸化ナトリウム溶液（700ml3回）で洗浄
されかつ水（700ml3回）で洗浄される。
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、有機溶媒が減圧下で蒸
発され、残留物（161g）を生じ、残留物が、ｎ−ヘキサ
ン（100ml）から晶出後、１−（４−クロロフェニル）
−３−メチルブタン−１−オン（121.5g,0.62モル，収
率69.4％）をもたらす。
融点＝39〜40℃ I.R.（ヌジョール）＝1680〜1700cm-1（ストレッチング
Ｃ＝０）1 H−NMR（CDCl3−TMS）（90MHz）：δ（ppm）： 0.97（d,6H,J＝6.7Hz）;2.27（m,1H,JCH-CH3＝6.7Hz）;
2.27（ABX系の部分AB,2H）;7.3〜7.9（AA′BB′,4H,芳
香族プロトン） 実施例48 ２−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステルの製法 １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ブタン−１
−オン（40.0g,0.204モル）、２（Ｒ）,3（Ｒ）−ジヒ
ドロキシ−ブタンジオイック酸ジメチルエステル（72.4
g,0.407モル）およびトリメチルオルトホルメート（43.
1g,0.406モル）の混合物が完全な溶液になるまで徐々に
加熱（60゜）される。メタンスルホン酸（1.4g,0.015モ
ル）が溶液へ添加され、それから溶液が75℃へ加熱され
る。
反応時間３時間後、混合物が環境温度へ冷却されかつ10
％重炭酸ナトリウム溶液（250ml）へ激しく撹拌しなが
ら注がれる。水性相が塩化メチレン（250ml2回）で抽出
されかつ有機抽出物が水（400ml2回）で洗浄される。硫
酸ナトリウム上で有機相を乾燥した後、溶媒が減圧下で
蒸発される。
得られる残留物（68.7g）がシリカゲルによってクロマ
トグラフィー処理される（溶出液ヘキサン：ジエチルエ
ーテル＝8:2）。
２−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（41g,0.115モル：収率56.4
％）が得られる。
融点＝40℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋21.6゜（Ｃ＝１％;CHCl3） I.R.（ヌジョール）＝1770〜1740cm-1（ストレッチング
Ｃ＝０）1 H−NMR（200MHz）（CDCl3−TMS）：δ（ppm）： 0.87（d,6H,J＝6.9Hz）;1.67（m,1H,JCH-CH3＝6.9Hz）;
1.86（ABX系の部分AB,2H）;3.55（s,3H）;3.82（s,3
H）;4.74（ABq,2H,J＝6.0Hz）;72〜7.4（AA′BB′,4H,
芳香族プロトン）。
実施例49 ２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）−２−（４−
クロロフェニル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製法 1,2−ジクロロエタン（18ml）につき臭素（8.06g,0.05
モル）の溶液が1,2−ジクロロエタン（180ml）につき２
−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（18.0g,0.05モル）（メタンス
ルホン酸（3.6g,0.038モル）の予じめ添加されている）
の溶液に対し１時間15分で添加され、反応混合物が不活
性雰囲気下撹拌しながら15℃で維持されている。15℃で
１時間の後、10％炭酸ナトリウム溶液（400ml）へ活発
に撹拌しながら注がれ、塩化メチレン（250ml,2回）で
抽出される。
有機相が水（400ml,2回）で洗浄されかつ硫酸ナトリウ
ム上で乾燥される。
減圧下溶媒を蒸発した後、残留物（20.5g）が得られ、
これがこの場合21および22として指示されかつその比率
21:22＝97:3（1H−NMR（300MHz）によって決定されかつ
HPLCによって確認される比）の２−（１−ブロモ−２−
メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−1,3
−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステルの２つのダイアステレオアイソマーを含ん
でいる。
ｎ−ヘキサン（60ml）から晶出後、ダイアステレオアイ
ソマー21が得られ（13.6g,0.031モル，収率62.5％）、1
H−NMR分析（300MHz）に基づいて純粋であることが判明
している。1 H−NMR（300MHz）（CDCl3−TMS） ダイアステレオアイソマー21（RRS）： 0.93（d,3H,J＝6.9Hz）;0.98（d,3H,J＝6.6Hz）;1.70
（m,1H,JCH-CH＝1.8Hz,JCH-CH3＝6.6Hz,JCH-CH3＝6.9H
z）;3.59（s,3H）;3.85（s,3H）;4.28（d,1H,J＝1.8H
z）;4.87（ABq,2H,J＝6.2Hz）;7.3〜7.5（AA′BB′,4H
芳香族プロトン）。
HPLC分析は下記の条件で行なわれた：すなわちヒューレ
ットパッカード計器モデル1090U.V.可変波長検出器（モ
デル1040DAD）付。
分析条件： −ブラウンリーカラムLABS RP8（５μ）ボール;250ml×
4.6mm（内径） −溶媒A;再蒸留水 −溶媒B;メタノール −流量;1.7ml;分 −溶媒Ｂの百分率;63％ −カラム温度;40℃ −波長（λ）;230ナノメートル −メタノールに生成物0.5mg/mlを含む溶液５μを注入 −保持時間； ダイアステレオアイソマー21＝11.71分間 ダイアステレオアイソマー22＝12.85分間 実施例50 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−ブタンジ
オイック酸ジメチルエステルの製法 1,2−ジクロロエタン（15ml）につきテトラフルオロ硼
酸銀（1.6g,8.2ミリモル）の溶液が２−（１−ブロモ−
２−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−
1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸
ジメチルエステル（ダイアステレオアイソマー21）（3
g,6.9ミリモル）、水（0.2g）および1,2−ジクロロエタ
ン（18ml）の混合物へ20℃で20分間に添加された。反応
混合物が50℃で７時間加熱され、20℃で冷却されかつ水
（50ml）へ注がれた。混合物がセライトで過されかつ
沈澱物がジクロロエタン（30ml）で洗浄された。
有機相が分離され、水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で
乾燥され、かつ真空で濃縮された。カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル，溶出液ヘキサン：ジエチルエーテ
ル＝1:1）による反応粗生成物の精製は、純粋のダイア
ステレオアイソマーなる２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−〔２−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−
メチルブタノイル〕−ブタンジオイック酸ジメチルエス
テルＫ（1.95g,5.2ミリモル，収率75.9％）を生じた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3−TMS）デルタ（ppm）； 0.68（d,3H,JCH-CH3＝6.9Hz）;1.06（d,3H,J＝6.2Hz）;
2.33（m,1H,JCH-CH＝10.6Hz,JCH-CH3＝6.9Hz,JCH-CH3＝
6.2Hz）;3.22（d,1H,JCH-CH3＝6.95Hz）;3.24（d,1H,J
＝10.6Hz）;3.30（s,3H）;3.77（s,3H）;4.63（dd,1H,J
CH-CH＝2.6Hz）;5.36（d,1H,JCH-CH＝2.6Hz）;7.21〜7.
28（AA′BB′,4H,芳香族プロトン）。
実施例51 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−ブタンジ
オイック酸の製法 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−ブタンジ
オイック酸ジメチルエステル（ダイアステレオアイソマ
ーＫ）（1g,2.6ミリモル）、1,2−ジクロロエタン（18.
3ml）および濃塩酸（18.3ml）の混合物が撹拌下70℃で
１時間加熱された。反応混合物が室温で冷却され、水
（50ml）へ注がれかつジクロロメタン（50ml2回）で抽
出された。有機相が10％重炭酸ナトリウム水溶液（50ml
4回）で抽出された。水性相が濃HClでpH＝１へ酸性にさ
れかつジクロロメタン（50ml3回）で抽出された。結合
有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で無水にさ
れ、過され、かつ真空下濃縮された。
残留物の晶出は、純粋の２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−エ
チルブタノイル〕−ブタンジオイック酸（0.4g）（ダイ
アステレオアイソマーＬ）を生じた。
融点＝173〜175℃1 H−NMR（300MHz,CDCl3−TMS）デルタ（ppm）：ダイア
ステレオアイソマーＬ（RRS） 0.56（d,3H,J＝6.7Hz）;0.94（d,3H,J＝6.5Hz）;2.20
（m,1H,JCH-CH3＝6.7Hz,JCH-CH3＝6.5Hz,JCH-CH＝10.4H
z）;3.16（d,1H,J＝10.4Hz）;4.65（d,1H,JCH-CH＝2.1H
z）;5.33（d,1H,J＝2.1Hz）;7.00〜7.27（AA′BB′,4H,
芳香族プロトン）。
ジアゾメタンでの反応により得られる対応ジメチルエス
テルで行なわれる1H−NMR分析がダイアステレオアイソ
マーＫ（RRS）の存在のみを示した。
実施例52 （＋）−２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ルブタン酸の製法 ダイアステレオアイソマーＫ（0.9g,8.3ミリモル）、1,
4−ジオキサン（16ml）および濃HCl（16ml）の混合物が
撹拌下、90℃で18時間加熱された。反応混合物が室温で
冷却され、水（30ml）で稀釈され、ジクロロメタン（20
ml3回）で抽出される。有機相が10％重炭酸ナトリウム
水溶液（10ml5回）で抽出された。水性相が濃HClでpH＝
１へ酸性にされかつジクロロメタン（10ml5回）で抽出
された。結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上
で乾燥され、真空で濃縮された。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝80:20）により反応粗生成物
（0.25g）の精製が純粋の２（Ｓ）−（４−クロロフェ
ニル）−３−メチルブタノン酸（0.2g）を生じた。
▲〔α〕20 D▼＝＋38.6゜（Ｃ＝１％，クロロホル
ム）。
実施例53 ２−（１（Ｓ）−ブロモ−２−メチルプロピル）−２−
（４−クロロフェニル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸の製法 ジクロロメタン（10ml）につきダイアステレオアイソマ
ー20（10g,23ミリモル）の溶液が水（25ml）およびメタ
ノール（100ml）につき水酸化ナトリウム（2g,50.6ミリ
モル）の溶液に対して20℃で20分内に滴下して添加され
た。反応混合物が20℃で１時間維持されかつ減圧下溶媒
が除去された。水（100ml）を添加した。このようにし
て得られる溶液が濃HClでpH＝１へ酸性にされかつジエ
チルエーテル（75ml3回）で抽出された。有機相が10％
重炭酸ナトリウム水溶液（75ml3回）で抽出された。水
性相が濃塩酸でpH＝１へ酸性にされかつジエチルエーテ
ル（75ml3回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗
浄されかつ硫酸ナトリウム上で無水にされた。減圧下の
溶媒の蒸発が２−（１（Ｓ）−ブロモ−２−メチルプロ
ピル）−２−（４−クロロフェニル）−1,3−ジオキソ
ラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸（ダイアステレ
オアイソマー23）（7.2g,19.8ミリモル，収率86％）を
生じた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3−TMS）デルタ（ppm）：ダイア
ステレオアイソマー23（RRS） 0.92（d,3H,J＝6.6Hz）;0.98（d,3H,J＝6.2Hz）;1.58
（m,1H,JCH-CH＝1.8Hz,JCH-CH3＝6.6Hz,JCH-CH3＝6.2H
z）;4.37（d,1H,J＝1.8Hz）;4.86（ABq,2H,J＝6.2Hz）;
7.36〜7.46（AA′BB′,4H,芳香族プロトン）。
ジアゾメタンでの反応によって得られる対応するジメチ
ルエステル（ダイアステレオアイソマー21）の試料に基
づいて行なわれるHPLC分析によって１つのダイアステレ
オアイソマーの存在を確証した。
実施例54 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸N,
N,N′,N′−テトラエチルアミドの製法 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（9.36g,25ミリモル）、ジエチルアミン
（25ml）および水（20ml）の混合物が、撹拌下、室温で
15時間維持された。溶媒が減圧下室温で蒸発によって除
去された。
ジエチルエーテル（50ml）が残留物へ添加されかつ混合
物が１時間還流された；それから混合物が室温で冷却・
過されかつ液が減圧下乾燥された。
２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸N,
N,N′,N′−テトラエチルアミド（11g,24ミリモル，収
率96％）がこのようにして得られた。
融点＝108〜112℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）デルタ（ppm）： 0.83（t,3H,J＝7Hz）;1.11（t,12H,J＝7Hz）;2.00（q,2
H,J＝7Hz）;2.79（q,8H,J＝7Hz）;3.83（s,3H）;4.32
（2H,ABq,Δν＝17.8,J＝8Hz）;6.9〜7.8（6H,芳香族プ
ロトン）。
IR（ヌジョール）:1605,1630（ストレッチングＣ＝０） 実施例55 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸N,N,N′,N′−テトラエ
チルアミドの製法 比率3:4＝9:1の２−（１−ブロモエチル）−２−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエス
テル３および４（6.65g,12.5ミリモル）、ジエチルアミ
ン（27.5ml）および水（20ml）の混合物が室温で15時間
撹拌しながら維持された。溶媒が減圧下除去された。残
留物に対しジエチルエーテル（50ml）を添加した。不溶
物が過され、ジエチルエーテルで洗浄され、減圧下乾
燥された。２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸N,N,N′,N′−テ
トラエチルアミド24および25（6.75g,11ミリモル，収率
88％）が比率24:25＝9:1（1H−NMR,200MHzによって決
定）で得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）デルタ（ppm）： ダイアステレオアイソマー24（RRS）:1.06（t,12H,J＝7
Hz）;1.69（d,3H,J＝7Hz）;2.76（q,8H,J＝Hz）;4.00
（s,3H）;4.55（2H,ABq,Δν＝35.1,J＝8Hz）;4.54（q,
2H,J＝7Hz）;7.2〜8.2（5H,芳香族プロトン）。
実施例56 ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,
5（Ｒ）−ジカルボン酸ニナトリウム塩の製法 比率3:4＝9:1の２−（１−ブロモエチル）−２−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエス
テル３および４の２つのダイアステレオアイソマー（6.
65g,12.5ミリモル）、水酸化ナトリウム（1g,25ミリモ
ル）、ジメトキシエタン（10ml）および水（10ml）の混
合物が室温で２時間撹拌しながら維持された。反応混合
物が水で稀釈されかつジエチルエーテルで抽出された。
水性相が減圧下濃縮されて２−（１−ブロモエチル）−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,
3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ニ
ナトリウム塩26および27（11.5ミリモル，収率92％）を
比率26:27＝9:1（1H−NMR200MHzにより決定）で生じ
た。
実施例57 比率7:8＝93:7の２−（１−ブロモエチル）−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸７および８
のダイアステレオアイソマー混合物から（＋）−２
（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオン酸の製法 比率7:8＝93:7の２−（１−ブロモエチル）−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸７および８
の２つのダイアステレオアイソマー（9.3g,18.45ミリモ
ル）および水（384ml）にK2HPO4（26.1g）およびKH2PO2
（5.7g）を溶解させることによってつくられる水溶液
（110ml）の混合物が100℃で21時間撹拌しながら維持さ
れた。反応混合物が室温で冷却され（pH4.2）、濃HClで
pH＝１へ酸性にされ、ジエチルエーテル（100ml3回）で
抽出される。結合有機抽出物が水で洗浄されかつ硫酸ナ
トリウム上で乾燥された。減圧下の溶媒の蒸発が残留物
を生じ、この残留物は、ジアゾメタンで処理される試料
で行なわれるGLC分析に基づいて２−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（4.33g,1
4.02ミリモル，収率76％）および出発ダイアステレオア
イソマー７（1.7g）から構成されていた。
反応粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，溶出剤ヘキサン：ジエチルエーテル＝7:3）による
精製が対掌体過剰97％の純粋（＋２）−２（Ｓ）−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
酸（4.22g,13.66ミリモル，収率74％）をもたらした。
融点＝168〜178℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋40.8゜（Ｃ＝0.5％，クロロホルム） HPLC分析が日本医療化学誌68112（1979）に記述されて
いるように行なわれ、対掌体比Ｓ（＋）:R（−）＝98.
5:1.5を示した。
この対掌体比は、ジアゾメタンで試料酸を処理すること
によって得られる対応するメチルエステルで光学活性シ
フト剤（２−ロピウム（III）トリス−〔３−（エプタ
フルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレ
ート〕）を使用するCDCl3で行なわれた。
実施例58 比率7:8＝93:7の２−（１−ブロモエチル）−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸７および８
の２つのダイアステレオアイソマーおよび水（384ml）
にK2HPO4（26.1g）およびKH2PO4（5.7g）を溶解させる
ことによって得られる水溶液（31.5ml）の混合物が100
℃で42時間撹拌しながら維持された。反応混合物が室温
で冷却され（pH＝4.2）かつ第57例で記述されるように
処理された。
（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸（1.32g;4.2ミリモル；収率9
3％）が対掌体的過剰97％で得られた。
対掌体比率Ｓ（＋）:R（−）＝98.5:1.5が第57例で記述
されるように行なわれたHPLCおよび1H−NMR分析によっ
て確証された。
実施例59 純粋２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸（ダイアステレオ
アイソマー７）の製法 比率７（RRS）:8（RRR）の94:6の２−（１−ブロモエチ
ル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸７および８の２つのダイオステレオアイソマー
（134.42g,0.266モル）および水（200ml）にK2HPO4（17
4g）およびKH2PO4（38g）を溶解させてつくられる水溶
液（1726ml）の混合物が90℃で14時間撹拌しながら加熱
された。反応混合物が室温で冷却され（酸性pH）、濃HC
lでpH＝１へ酸性にされ、ジエチルエーテル（150ml3
回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄されかつ
硫酸ナトリウム上で無水にされた。減圧下の溶媒の蒸発
は、残留を生じ、これが真空下80℃で12時間乾燥され
た。メタノール（2000ml）中メタンスルホン酸（1ml）
の溶液がこのようにして得られた残留物（118g）へ添加
された。溶液は、２時間還流で加熱され、室温で冷却さ
れ、重炭酸ナトリウムで中和された。溶媒が減圧下除去
されかつ水（1000ml）が残留物へ添加された。溶液がジ
エチルエーテル（500ml2回）で抽出された。結合有機抽
出物が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝8:2）による残留物の精製は純
粋２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン
−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル３
（56g,0.105モル）を生じた。
水（70ml）中水酸化ナトリウム（5.32g,0.133モル）の
溶液がメタノール（250ml）中ダイアステレオアイソマ
ー３（35.4g,0.0665モル）の溶液に対して20℃で撹拌し
ながら１時間に滴下状に添加された。反応混合物が20℃
で２時間維持され、それから減圧下メタノールが除去さ
れ、水の添加によって溶液の初期容積を維持した。この
ようにして得られる水溶液がジクロロメタンで抽出さ
れ、濃HClでpH＝１へ酸性にされ、ジエチルエーテル（1
00ml3回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄さ
れ、硫酸ナトリウムで乾燥され、過されかつ真空にし
て濃縮された。
ジクロロメタンから残留物の精製は、純粋２−（１
（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,
5（Ｒ）−ジカルボン酸（ダイアステレオアイソマー
７）を生じた。
融点＝184〜185℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋39.73゜（Ｃ＝１％，アセトン）1 H−NMR（200MHz,エサデューテロアセトン−TMS）デル
タ（ppm）;1.68（d,3H,J＝7Hz）;4.03（s,3H）;4.66
（q,1H,J＝7Hz）;4.95（2H,ABq,Δν＝34.67Hz,J＝0.5H
z）;7.46〜8.18（m,5H,芳香族プロトン）。
実施例60 （＋）−２（Ｓ）−〔４−（２−メチルプロピル）−フ
ェニル〕−プロピオン酸の製法 比率13:14＝87:13の２−（１−ブロモエチル）−２〔４
−（２−メトキシプロピル）−フェニル〕−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸13および14
の２つのダイアステレオアイソマー（3.29g,8.2ミリモ
ル）の混合物がK2HPO4（4.26g）およびKH2PO4（0.93g）
の水溶液（49ml）で添加された。水溶液（pH6.6）が100
℃で68時間撹拌しながら加熱された。反応混合物が室温
で冷却され（pH5.5）、水（100ml）で稀釈され、濃HCl
でpH＝１へ酸性にされかつジエチルエーテル（40ml3
回）で抽出された。それから有機相が10％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（40ml6回）で抽出された。結合水性抽出物
が濃HClでpH＝１へ酸性にされかつジエチルエーテル（5
0ml5回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄さ
れ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空で濃縮された。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝8:2）による精製は純粋２〔４
−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−プロピオン酸
（0.28g）を生じた。
▲〔α〕20 D▼＝＋47.9゜（Ｃ＝１％，エタノール95
％） 実施例61 比率13:14＝87:13の２−（１−ブロモエチル）−２−
〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−1,3−ジ
オキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸13および
14の２つのダイアステレオアイソマーの混合物がKH2PO4
（16.4g）およびNaOH（0.82g）の水溶液（115ml）に対
し添加された。溶液（pH5）が100℃で90時間撹拌しなが
ら加熱された。
反応混合物が室温で冷却され（pH3.5）、かつ第60例で
記述されるように処理された。
純粋２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−
プロピオン酸（0.66g）が得られた。
▲〔α〕20 D▼＝＋48.8゜（Ｃ＝１％，エタノール95
％） 実施例62 比率7:8＝94:6の２−（１−ブロモエチル）−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸７および８
の２つのダイアステレオアイソマー（2.520g,5ミリモ
ル）がKH2PO4（10g）およびNaOH（1.4g）の水溶液（70m
l）に対し添加された。溶液（pH6）が90℃で50時間加熱
された。反応混合物が室温で冷却され（pH6.0）かつ第5
7例で記述されるように処理された。
純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸（1,3g,4.2ミリモル，収
率84％）が対掌体的過剰90％で得られた。
融点＝168〜170℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋37.85゜（Ｃ＝0.5％，クロロホル
ム） 対掌体比率Ｓ（＋）:R（−１）＝95:5が第57例で記述さ
れるように行なわれるHPLCおよび1H−NMR分析によって
確証された。
実施例63 純粋ダイアステレオアイソマーである２−（１（Ｓ）−
ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）
−ジカルボン酸７（2.52g,5ミリモル）がKH2PO4（10g）
およびNaOH（1.4g）の水溶液（70ml）へ添加された。溶
液（pH6）が90℃で50時間加熱された。反応混合物が室
温で冷却され（pH5.9）かつ第57例で記述されるように
処理された。
純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸（1.02g,3.3ミリモル，
収率66％）が対掌体的過剰98％で得られた。
融点＝168〜170℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋40.74゜（Ｃ＝0.5％，クロロホル
ム） 対掌体比率Ｓ（＋）:R（−）＝99:1が第57例で記述され
るように行なわれるHPLCおよび1H−NMRによって確証さ
れた。
実施例64 ７より高いpHでの比較例。
純粋ダイアステレオアイソマー７（RRS）（2.52g,5ミリ
モル）がKH2PO4（10g）およびNaOH（2.5g）の水溶液（7
0ml）に対し添加された。溶液（pH7.2）が90℃で50時間
加熱された。反応混合物が室温で冷却され（pH7.0）か
つ第57例で記述されるように処理された。
純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸（0.88g,2.85ミリモル，
収率57％）が対掌対過剰78％で得られた。
融点＝166〜168℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋32.58゜（Ｃ＝0.5％ クロロホル
ム） 対掌対比率Ｓ（＋）:R（−１）＝89:11が第57例で記述
されるように行なわれるHPLCおよび1H−NMRによって確
証された。
実施例65 7.5より高いpHでの比較例。
純粋ダイアステレオアイソマー７（RRS）（2.52g,5ミリ
モル）がKH2PO4（10g）およびNaOH（3g）の水溶液（70m
l）に対し添加された。溶液（pH7.65）が90℃で50時間
加熱された。反応混合物が室温で冷却され（pH7.5）か
つ第57例で記述されるように処理された。
純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸（1.03g,3.33ミリモル，
収率67％）が対掌体的過剰74％で得られた。
融点＝164〜168℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋31.20゜（Ｃ＝0.5％，クロロホル
ム） 対掌体比率Ｓ（＋）:R（−）＝87:13が第57例で説明さ
れるようなHPLCおよび1H−NMRによって確証された。
実施例66 比率7:8＝94:6の２つのダイアステレオアイソマー７（R
RS）および８（RRR）の混合物がKH2PO4（10g）およびNa
OH（0.5g）の水溶液（70ml）に対し添加された。
溶液（pH5.1）が90℃で52時間加熱された。反応混合物
が室温で冷却され（pH4.2）かつ第57例で述べられるよ
うに処理された。
光学的純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（1.27g,4.11ミリ
モル，収率82％）が得られた。
融点＝167〜169℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋42.2゜（Ｃ＝0.5％，クロロホルム） 光学的純度は第57例で述べられるようなHPLCおよび1H−
NMRによって確証された。
実施例67 純粋ダイアステレオアイソマー７（RRS）（2.52g,5ミリ
モル）がKH2PO4（10g）およびNaOH（0.5g）の水溶液（7
0ml）に対し添加された。溶液（pH5.15）が90℃で52時
間加熱された。反応混合物が室温で冷却され（pH4.2）
かつ第57例で説明されるように処理された。
光学的純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（1.30g,4.20ミリ
モル，収率84％）が得られた。
融点＝168〜170℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋42.2゜（Ｃ＝0.5％，クロロホルム） 光学的純度は第57例で記述されるようなHPLCおよび1H−
NMRによって確証された。
実施例68 純粋ダイアステレオアイソマー７（RRS）（2.52g,5ミリ
モル）が水（384ml）にKH2PO4（26.1g）およびKH2PO
4（5.7g）を溶解させてつくられる水溶液（35ml）に対
し添加された。溶液が100℃で45時間加熱された。反応
混合物が室温で冷却され（pH4.1）かつ第57例で説明さ
れるように処理された。
光学的純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（1.3g,4.2ミリモ
ル，収率84％）が得られた。
融点＝168〜170℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋42.23゜（Ｃ＝0.5％，クロロホル
ム） 光学的純度は第57例で説明されるようにHPLCおよび1H−
NMRによって確証された。
実施例69 比率7:8＝93:7の２つのダイアステレオアイソマー７（R
RS）および８（RRR）がKH2PO4（10g）の水溶液（70ml）
に対して添加された。溶液（pH4.2）が90℃で50時間加
熱された。反応混合物が室温で冷却され（pH3.2）かつ
第57例で説明されるように処理された。
純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸（0.65g,2.10ミリモル，
収率42％）が対掌体的過剰94％で得られた。
融点＝164〜165℃ 対掌対比率Ｓ（＋）:R（−）＝97:3が第57例で説明され
るようにHPLCおよび1H−NMRによって確証された。
実施例70 比率24:25＝9:1の２つのダイアステレオアイソマーであ
る２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−
メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸N,N,N′,N′−テトラエ
チルアミド24（RRR）および25（RRR）の水（70ml）での
溶液が90℃で50時間加熱された。反応混合物が室温で冷
却され（pH5.6）かつ第57例で説明されるように処理さ
れた。
純粋（＋２）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ
−２−ナフチル）−プロピオン酸（0.58g）が対掌体的
過剰98％で得られた。
融点＝164〜165℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋41.74゜（Ｃ＝0.5％，クロロホル
ム） 対掌体比率Ｓ（＋）:R（−）＝99:1が第57例で記述され
るようにHPLCおよび1H−NMRによって確証された。
実施例71 比率24:25＝9:1の２つのダイアステレオアイソマーの２
−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,
5（Ｒ）−ジカルボン酸N,N,N′,N′−テトラエチルアミ
ド24（RRS）および25（RRR）（2.93g,5ミリモル）がKH2
PO4（10g）およびNaOH（0.5g）の水溶液（70ml）に対し
添加された。溶液（pH5.7）が室温で冷却され（pH4.2）
かつ第57例で述べられるように処理された。
純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸（0.54g）が対掌体的過
剰98％で得られた。
融点＝166〜168℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋41.86゜（Ｃ＝0.5％，クロロホル
ム） 対掌体比率Ｓ（＋）:R（−）＝99:1が第57例で説明され
るようにHPLCおよび1H−NMRによって確証された。
実施例72 純粋なダイアステレオアイソマー、２−〔１（Ｓ）ブロ
モエチル〕−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジ
カルボン酸７（2.52g,5mモル）が、KH2PO4（10g）およ
びNaOH（1.4g）の水溶液に添加された。この溶液（pH
6）は、80℃で５時間加熱された。この反応混合物は室
温に冷却され（pH5.9）、HClでpH2に酸性化され、ヂエ
チルエーテル（３×60ml）で抽出された。有機抽出物を
合わせたものが水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥
され、真空濃縮された。カラムクロマトグラフィ（シリ
カゲル；流出トルエン：酢酸＝8:2）による精製によ
り、純粋な２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（Ｒ）〔２（５
−ブロモ−６）メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイ
ル〕−ブタンジオイック酸を得た。1 H−NMR（90HZ,アセトンd6−TMS）δ（ppm）:1.56（d,3
H,J＝7Hz）,3.99（s,3H）;4.00（q,1H,J＝7Hz）;5.44
（d,1,J＝2.4Hz）;6.80（3H,ブロード,0H）;7.4−8.2
（m,5H,芳香族プロトン）。
実施例73 純粋な２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（Ｒ）〔２（５−ブ
ロモ−６）メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕
−ブタンジオイック酸（0.441g,1mモル）、1,4−ジオキ
サン（8ml）、および濃HCl（8ml）の混合物が攪拌下で9
0℃で２時間加熱された。この反応混合物が実施例52と
同様に処理され、純粋な２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸クロロフェニ
ル）−３−メチルブタノン酸が、実施例57で述べたよう
にして行なわれたHPLCおよび1H−NMRにより決定され
た、98％対掌体過剰で得られた。
実施例74 ２−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−1,3−ジ
オキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチル
エステルの製造 メタンスルフォン酸（1.73g;0.018モル）が、攪拌され
ている１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オ
ン（41g;0.25モル）、（2R,3R）酒石酸ジメチルエステ
ル（89.1g,0.50モル）、およびトリメチルオルト蟻酸エ
ステル（53.1g;0.50モル）の溶液に60℃で５分間にわた
って添加された。この溶液が100℃に加熱され、揮発性
化合物を蒸発除去しながら、この温度に３時間保持され
た。この反応混合物は室温まで冷却され、激しく攪拌さ
れている10％炭酸ナトリウム溶液（200ml）水溶液に注
がれ、ジクロロメタン（２×200ml）で抽出された。有
機抽出物を合わせたものが水（２×200ml）で洗浄さ
れ、硫酸ナトリウム上で乾燥された。減圧下での溶媒の
蒸発により残留物（96.4g）が得られ、これはシリカゲ
ル（ジエチルエーテル:n−ヘキサン＝30:70）上でクロ
マトグラフ分析された。1e含有成分が互いに合わされ、
溶媒が減圧下で除去された。残留物は0.5mmHgで攪拌下
で50℃（外部浴）に加熱され、オイルとして所望の生成
物が得られた。〔α〕20 D＋15.6゜（cl,CHCl3）;IR（ニ
ート）1755cm-1（ストレッチングＣ＝０）;1HNMR（CDCl
3−TMS,200MHz）δ（ppm）:0.91（t,3H,J＝7.4Hz）;1.9
8（q,2H,J＝7.4）;3.56（s,3H）;3.74（s,3H）;4.79（A
Bq,2H,J＝5.8）；Δν＝18.05）;6.8−7.4（AA′BB′,4
H）。
実施例75 ２−エチル−２−フェニル−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製造 実施例74に示した操作で５時間反応させることにより、
所望の生成物がオイルとして79％の収率で得られた。
〔α〕20 D＋18.5゜（cl,CHCl3）； IR（ニート）1755cm-1（ストレッチングＣ＝０）;1HNMR
（300MHz,CDCl3−TMS）δ（ppm）:0.93（t,3H,J＝7.
4）;2.02（q,2H,J＝7.4）;3.54（s,3H）;3.84（s,3H）;
4.81（ABq,2H,J＝5.9）；Δν＝13.4）;7.26−7.49（m,
5H）。
実施例76 ２−エチル−２−（４−クロロフェニル）−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエ
ステルの製造。
メタンスルホン酸（1.03g,0.011モル）が、攪拌されて
いる１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン
（25.0g;0.149モル）、（2R,3R）酒石酸ジメチルエステ
ル（62.7g,0.352モル）、およびトリメチルオルト蟻酸
エステル（34.6g;0.326モル）の溶液に60℃で５分間に
わたって添加された。この溶液が96℃に加熱され、揮発
性化合物を蒸発除去しながら、この温度に３時間保持さ
れた。この反応混合物は室温まで冷却され、激しく攪拌
されている10％炭酸ナトリウム溶液（100ml）水溶液に
注がれ、ジクロロメタン（２×100ml）で抽出された。
有機抽出物を合わせたものが水（２×250ml）で洗浄さ
れ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下での溶媒の蒸
発によりオイル（55.4g）を得た。メタンスルフォン酸
（1.56g;0.016モル）および（2R,3R）−酒石酸ジメチル
エステル（116.9g,0.657モル）からなるオイル状の混合
物は攪拌下で95℃に１時間加熱された。
反応混合物は室温まで冷却され、実施例74と同様に処理
された。カラムクロマトグラフでの精製後に所望の化合
物が得られた。オイルとして（42.8g,0.130モル、収率8
7％）：〔α〕20 D＋20.6゜（c1,CHCl3）;IR（ニート）1
755cm-1;1HNMR（300MHz,CDCl3−TMS）δ（ppm）:0.91
（t,3H,J＝7.4）;1.98（q,2H,J＝7.4）;3.58（s,3H）;
3.84（s,3H）;4.78（s,2H）;7.3−7.4（m,4H）。
実施例76 ２−エチル−２−（４−クロロフェニル）−1,3−ジオ
キソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエ
ステルの製造。
メタンスルホン酸（1.03g,0.011モル）が、攪拌されて
いる１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン
（25.0g;0.149モル）、（2R,3R）酒石酸ジメチルエステ
ル（62.7g,0.352モル）、およびトリメチルオルト蟻酸
エステル（34.6g;0.326モル）の溶液に60℃で５分間に
わたって添加された。この溶液が96℃に加熱され、揮発
性化合物を蒸発除去しながら、この温度に３時間保持さ
れた。この反応混合物は室温まで冷却され、激しく攪拌
されている10％炭酸ナトリウム溶液（100ml）水溶液に
注がれ、ジクロロメタン（２×100ml）で抽出された。
有機抽出物を合わせたものが水（２×250ml）で洗浄さ
れ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下での溶媒の蒸
発によりオイル（55.4g）を得た。メタンスルフォン酸
（1.56g;0.016モル）および（2R,3R）−酒石酸ジメチル
エステル（116.9g,0.657モル）からなるオイル状の混合
物は攪拌下で95℃に１時間加熱された。
反応混合物は室温まで冷却され、実施例74と同様に処理
された。カラムクロマトグラフでの精製後に所望の化合
物が得られた。オイルとして（42.8g,0.130モル、収率8
7％）：〔α〕20 D＋20.6゜（c1,CHCl3）;IR（ニート）1
755cm-1;1HNMR（300MHz,CDCl3−TMS）δ（ppm）:0.91
（t,3H,J＝7.4）;1.98（q,2H,J＝7.4）;3.58（s,3H）;
3.84（s,3H）;4.78（s,2H）;7.3−7.4（m,4H）。
実施例77 ２−（１−ブロモエチル）−２−（４メトキシフェニ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステルの製造。
実施例６に示した操作にしたがって、28および29として
同定された所望のダイアステレオアイソマーが95％の収
率で得られた。HPLCにより決定された化合物28および29
の比は91:9であった。
ダイアステレオアイソマー28（RRS）1 HNMR（300MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.59（d,3
H,J＝7Hz）;3.54（s,3H）;3.76（s,3H）;3.81（s,3H）;
4.34（q,1H,J＝7Hz）;4.85（2H,Abq,J＝6Hz）;6.8−7.4
（4H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマー29（RRR）1 HNMR（300MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.56（d,3
H,J＝7Hz）;3.59（s,3H）;3.76（s,3H）;3.81（s,3H）;
4.34（q,1H,J＝7Hz）;4.84（2H,Abq,J＝5.8Hz）;6.8−
7.4（4H,芳香族プロトン）。
実施例78 ２−（１−ブロモエチル）−２−（フェニル−1,3−ジ
オキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチル
エステルの製造。
実施例６に示した操作にしたがって、30および31として
同定された所望のダイアステレオアイソマーが94％の収
率で得られた。HPLCにより決定された化合物30および31
の比は93:7であった。
ダイアステレオアイソマー30（RRS）1 HNMR（300MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.61（d,3
H,J＝7Hz）;3.54（s,3H）;3.83（s,3H）;4.38（q,1H,J
＝7Hz）;4.84（2H,Abq,J＝5.8Hz）;7.2−7.6（5H,芳香
族プロトン）。
ダイアステレオアイソマー31（RRR）1 HNMR（300MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.59（d,3
H,J＝7Hz）;3.60（s,3H）;3.83（s,3H）;4.83（q,1H,J
＝7Hz）;4.85（2H,Abq,J＝6.3Hz）;7.2−7.6（5H,芳香
族プロトン）。
実施例79 ２−（１−ブロモエチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエステルの製造。
実施例６に示した操作にしたがって、32および33として
同定された所望のダイアステレオアイソマーが93％の収
率で得られた。HPLCにより決定された化合物32および33
の比は94:6であった。
ダイアステレオアイソマー32（RRS）1 HNMR（300MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.63（d,3
H,J＝7Hz）;3.60（s,3H）;3.85（s,3H）;4.34（q,1H,J
＝7Hz）;4.86（2H,Abq,J＝6Hz）;7.3−7.5（4H,芳香族
プロトン）。
ダイアステレオアイソマー33（RRR）1 HNMR（300MHz）（CDCl3−TMS），δ（ppm）:1.60（d,3
H,J＝7Hz）;3.63（s,3H）;3.85（s,3H）;4.34（q,1H,J
＝7Hz）;4.86（2H,Abq,J＝6Hz）;7.3−7.5（4H,芳香族
プロトン）。
実施例80 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−プロパノイル〕−ブタンジオイック酸ジ
メチルエステルの製造。
実施例17に示したのと同様の条件で操作して反応混合物
を得た後、ダイアステレオアイソマー28および29（7mモ
ル）（HPLCにより決定された化合物28:29＝91:9）から
出発して、15℃で4.5時間の反応で、以下に示すＭおよ
びＮとして、ダイアステレオアイソマーエステルの混合
物が得られた。1 HNMR（CDCl3−TMS−300MHz） ダイアステレオアイソマーＭ（RRS）：δ（ppm）： 1.48（d,3H,J＝7.3Hz）;3.09（d,1H,J＝7.2Hz）3.39
（s,3H）;3.77（s,3H）;3.81（s,3H）;3.77（q,1H,J＝
7.3Hz）;4.67（dd,1H,JCH-CH＝2.3Hz,JCH-OH＝7.2Hz）;
5.34（d,1H,J＝2.3Hz）;6.8−7.2（4H,芳香族プロト
ン）。
ダイアステレオアイソマーＮ（RRR）：δ（ppm）： 1.518（d,3H,J＝7.3Hz）;3.09（d,1H,J＝7.2HZ）3.67
（s,3H）;3.73（s,3H）;3.81（s,3H）;3.77（q,1H,J＝
7.3Hz）;4.67（dd,1H,JCH-CH＝2.3Hz,JCH-OH＝7.2Hz）;
5.4（d,1H,J＝2.3Hz）;6.8−7.2（4H,芳香族プロト
ン）。
実施例81 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−フェニル−プ
ロパノイル−ブタンジオイック酸ジメチルエステルの製
造。
実施例17に示したのと同様の条件で操作して反応混合物
を得た後、ダイアステレオアイソマー30および31（7.0m
モル）（HPLCにより決定された化合物30:31＝97:3）か
ら出発して、35℃で28時間の反応で、以下に示すＰおよ
びＱとして、ダイアステレオアイソマーエステルの混合
物が得られた。1 HNMR（CDCl−TMS−300MHz） ダイアステレオアイソマーＰ（RRS）；δ（ppm）： 1.50（d,3H,J＝7.2Hz）;3.5（d,1H,J＝7.1Hz）3.32（s,
3H）;3.80（s,3H）;3.83（q,1H,J＝7.2Hz）;4.67（dd,1
H,JCH-CH＝2.4Hz,JCH-OH＝7.1Hz）;5.35（d,1H,J＝2.4H
z）;7.2−7.3（5H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマーＱ（RRR）；δ（ppm）： 1.52（d,3H,J＝7.2Hz）;3.6（d,1H,J＝7.0Hz）3.64（s,
3H）;3.71（s,3H）;3.83（q,1H,J＝7.2Hz）;4.72（dd,1
H,JCH-CH＝2.4Hz,JCH-OH＝7.0Hz）;5.43（d,1H,J＝2.4H
z）;7.2−7.3（5H,芳香族プロトン）。
実施例82 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（４−クロロ
フェニル）−プロパノイル−ブタンジオイック酸ジメチ
ルエステルの製造。
実施例17に示したのと同様の条件で操作して反応混合物
を得た後、ダイアステレオアイソマー32および33（7.0m
モル）（HPLCにより決定された化合物32:33＝94:6）か
ら出発して、50℃で８時間の反応で、以下に示すＲおよ
びＳとして、ダイアステレオアイソマーエステルの混合
物が得られた。1 HNMR（CDCl3−TMS−300MHz） ダイアステレオアイソマーＲ（RRS）：δ（ppm）： 1.49（d,3H,J＝7.1Hz）;3.0（d,1H,J＝7.05Hz）3.43
（s,3H）;3.81（s,3H）;3.81（q,1H,J＝7.1Hz）;4.68
（dd,1H,JCH-CH＝2.3Hz,JCH-OH＝7.05Hz）;5.35（d,1H,
J＝2.3Hz）;7.1−7.3（4H,芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマーＳ（RRR）：δ（ppm）： 1.50（d,3H,J＝7.1Hz）;3.0（d,1H,J＝7.05Hz）3.69
（s,3H）;3.72（s,3H）;3.83（q,1H,J＝7.1Hz）;4.74
（dd,1H,JCH-CH＝2.3Hz,JCH-OH＝7.05Hz）;5.42（d,1H,
J＝2.3Hz）;7.1−7.3（4H,芳香族プロトン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/64 67/475 69/612 69/67 69/675 69/716 Ｚ 9279−4Ｈ 231/12 235/32 Ｃ０７Ｄ 317/32 // Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＡＧ 9454−4Ｃ ＡＡＨ 9454−4Ｃ ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 シルビア・カビツチオリ イタリア国、ベローナ、コステルマノ、ビ ア・ベルベデレ（無番地)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式 （式中、Arは、芳香族系に12以下の炭素原子を有するモ
    ノサイクリック、ポリサイクリック、又はオルソ縮合さ
    れたポリサイクリック芳香族又はヘテロ芳香族基で、ハ
    ロゲン原子、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、
    ベンジル、ハイドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ア
    ルキルチオ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキ
    シ、フェノキシ、チエニルカルボニル、又はベンゾイル
    で置換されていてもよい基を表わし； Ｒは直鎖又は分岐のC1−C4アルキルを表わし； R1とR2は、等しいか又は異なっていてもよく、ハイドロ
    キシ、O-M+,OR3又はNR4R5基（ここでR3はC1−C24アルキ
    ル、C3−C6シクロアルキル、フェニル又はベンジル;M+
    はアルカリ金属のカチオンである）； R4とR5は、等しいか又は異なっていてもよく、水素原
    子、C1−C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、又はｎが
    １、２又は３の−（CH2）ｎ−CH2OH基、又はR4とR5は共
    にｍが４又は５の−（CH2）ｍ−基又はR7が酸素原子、N
    H基又はＮ−（C1−C4）アルキル基である−CH2−CH2−R
    7−CH2−CH2−基を表わし； 星印が付された炭素原子はともに（Ｒ）又は（Ｓ）立体
    配置を有している。）で表されるケタールを、ケタール
    基に対するα位においてアキラルハロゲン化剤でハロゲ
    ン化することにより、構造式 （式中、Ar、Ｒ、R1、R2は上に定義されたとおりであり
    そしてＸはCl、Br、Ｉである） で表される、基本的に又は主に二つの対掌体的に純粋な
    エピマーの一つからなるα−ハロゲン−ケタールのエピ
    メリック混合体を生じさせる工程と、 α−アリルアルカノイック酸の対掌体的混合体に、水を
    含有する媒体中で酸性条件で20゜から100℃の温度で一
    工程で転位を行なわせることにより、出発α−ハロ−ケ
    タールよりも高い対掌体的比率を有するα−アリルアル
    カノイック酸を生じさせる工程と、 を備えていることを特徴とする光学的に活性なα−アリ
    ルアルカノイック酸の製造方法。
  2. 【請求項２】ハロゲン化工程が臭素、四級アンモニウム
    パーハライド、塩化スルフリル、塩化又は臭化第二銅、
    Ｎ−クロロ−スクシンイミド、ピリジン又はピロリジン
    パーブロマイド、ヘキサクロロ−2,4−シクロヘキサジ
    エン、沃素そして沃化クロライドからなるグループから
    選ばれるアキラルハロゲン化システムで、不活性有機溶
    媒の存在において、−40゜と30゜の間で温度で実施され
    る請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】ハロゲン化剤が臭素である請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】転位が４と６の間のpHで実施される請求項
    １記載の方法。
  5. 【請求項５】構造式 （式中、R1とR2は特許請求の範囲第１項に定義された如
    くであり、Ｙは水素、塩素又は臭素原子、Ｚは水素、メ
    チル又はアルカリ金属を表し、星印が付された炭素原子
    は共に（Ｒ）型を有する。）のケタールが、アキラルハ
    ロゲン化剤で、ケタール基に対するα位でハロゲン化さ
    れ、これによりαハロゲン−ケータル （式中、R1、R2、Ｙ、Ｚは上記定義された如くでありそ
    してＸは塩素、臭素又は沃素、を表し、星印が付された
    炭素原子は共に（Ｒ）型立体配置である）の混合物を生
    じさせ、この混合物は、Ｘが結合している炭素原子が
    （Ｓ）立体配置を有するエピマーから主としてもしくは
    基本的になり、前記混合物は、α−アリルアルカノイッ
    ク酸の対掌混合物に、水を含有する媒体中で酸性条件で
    20゜から100℃の温度で一工程で転位を行なわせること
    により、出発α−ハロ−ケタールよりも高い対掌体的比
    率を有するように転位される、特許請求の範囲第１項に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】ハロゲン化工程が、臭素を用いて、不活性
    な有機溶媒の存在において、−40゜と30゜の間の温度で
    実施される特許請求の範囲第１項に記載の方法。
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