JP2700024B2 - α−アリール飽和脂肪族カルボン酸 - Google Patents

α−アリール飽和脂肪族カルボン酸

Info

Publication number
JP2700024B2
JP2700024B2 JP7045381A JP4538195A JP2700024B2 JP 2700024 B2 JP2700024 B2 JP 2700024B2 JP 7045381 A JP7045381 A JP 7045381A JP 4538195 A JP4538195 A JP 4538195A JP 2700024 B2 JP2700024 B2 JP 2700024B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
general formula
acid
naphthyl
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP7045381A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0859552A (ja
Inventor
クラウディオ・ギオルダノ
グラジアノ・カスタルディ
フルビオ・ウゲリ
シルビア・カビッチオリ
Original Assignee
ザンボン・エス．ピー．エー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Application filed by ザンボン・エス．ピー．エー． filed Critical ザンボン・エス．ピー．エー．
Publication of JPH0859552A publication Critical patent/JPH0859552A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2700024B2 publication Critical patent/JP2700024B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規なα−アリール飽
和脂肪族カルボン酸に関する。 【０００２】 【従来の技術】α−アリール飽和脂肪族カルボン酸は、
抗炎症剤や鎮痛剤として有用な多くの化合物を含む化合
物群を表わす用語である。 【０００３】これらの化合物群のうち、２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸は商品名イブプロフェン
（Ibuprofen），２−（３−フェノキシフェニル）プロ
ピオン酸は商品名フェノプロフェン（Fenoprofen），２
−（２−フルオロ−４−ジフェニルイル）プロピオン酸
は商品名フルールビプロフェン（Flurbiprofen），２−
［４−（２−チエニルカルボニル）フェニル］プロピオ
ン酸は商品名スプロフェン（Suprofen）、２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸はＳ（＋）異性体
が商品名ナプロキセン（Naproxen）として知られてお
り、その他の化合物についても言及することができる。 【０００４】α−アリール飽和脂肪族カルボン酸の他の
化合物群は、ピレソロイド（pyrethroid）系殺虫剤合成
の中間体として有用であり、このうち、２−（４−クロ
ロフェニル）−３−メチル−ブタン酸及び２−（４−ジ
フルオロメトキシフェニル）−３−メチルブタン酸につ
いて言及することができる。 【０００５】多くのα−アリール飽和脂肪族カルボン酸
は、カルボキシル基に対してα位の炭素原子上に非対称
中心を有しており、この結果、これは立体異性体の形で
存在する。これら異性体のうち一方の異性体（鏡像体）
にはっきりとより高い生物学的活性が備わっている。特
に明白な例は、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸であり、このＳ（＋）鏡像体（Naproxen）は
Ｒ（−）鏡像体に比べ明らかにより高度な薬学的特性を
有している。 【０００６】近年報告されているα−アルキル飽和脂肪
族カルボン酸の製造法のなかで、最も興味深いものは、
ケタール基に対してα位が置換されたアルキル−アリー
ルケタールの転位によるものである。 【０００７】ヨーロッパ特許出願No.34871(Blaschim),N
o.35305(Blaschim),No.48136(Sagami),No.64394(Synte
x),No.89711(Blaschim),No.101124(Zambon)、イタリア
国特許出願No.21841 A/82(Blaschim and CNR)、No.22760
A/82(Zambon)、及び19438 A/84(Zambon)、並びにJ.Che
m.Soc.Perkin I,11,2575(1982)に記載されている。 【０００８】これらの製造法は、多かれ少なかれ都合良
くα−アリール飽和脂肪族カルボン酸をラセミ体の形で
与えることができる。 【０００９】光学活性を有するα−アリール飽和脂肪族
カルボン酸は、これら従来法により得られるラセミ体例
えば光学活性を有する塩基を用いて、分割するか、ある
いは前述した転位をヨーロッパ特許出願No.67698(Sagam
i)及び同No.81993(Syntex)に記載された方法により調製
される光学活性を有するケタールについて行うことによ
り得られる。 【００１０】 【発明が解決しようとする課題】前述した全ての製造法
は、出発物質としてアリール−アルキルケトンと脂肪族
アルコール又はグリコールとの反応により得られるケタ
ールを用いてα−アリール飽和脂肪族カルボン酸を得る
ものである。 【００１１】本発明の目的は、キラルで、鏡像異性的に
純粋で、ケタール基に両方共Ｒ又はＳの立体配置をとる
２つの非対称中心を有するアリール−アルキルケトンの
ケタール化合物であって、これらと同等乃至はより高め
られた光学的純粋さを有するα−アリール飽和脂肪族カ
ルボン酸を提供することにある。 【００１２】 【課題を解決するための手段】本発明のα−アリール飽
和脂肪族カルボン酸の合成に使用されるケタール化合物
は、下記一般式［Ｉ］で示されるものである。 【００１３】一般式［Ｉ］ 【００１４】 【化５】 ［式中、Ａｒ：置換されていてもよいアリール基、Ｒ：
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ1及びＲ2：同一か又は異
なる、ヒドロキシル基−Ｏ-Ｍ+、−ＯＲ3又は 基、Ｒ3は炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数３〜６
のシクロアルキル基、フ ェニル基又はベンジル
基、Ｍ+はアルカリ金属の陽イオン、Ｒ4及びＲ5は、同
一か又は異なり、水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数５又は６のシクロアルキル基、又はｎが１，
２又は３である−（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨ、あるいはＲ4
とＲ5が共同してｍが４又は５である−（ＣＨ2）m−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ6−ＣＨ2−ＣＨ2−（Ｒ6は酸素原
子）、Ｎ−Ｈ又はＮ−Ｒ7（Ｒ7は炭素数１〜４のアルキ
ル基）、Ｘ：塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロ
キシル基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基で、２つのＣ*は両
方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。］ 【００１５】 【作用】前記一般式［Ｉ］で示されるケタール化合物群
のうち、Ｘがヒドロキシル基ではない化合物群は、転位
によるα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の製造上有用
であり、この化合物を提供することが本発明の目的であ
る。 【００１６】一般式［Ｉ］のＡｒで示されるアリール基
は、好ましくは、単環炭化水素基、非縮合多環炭化水素
基、縮合多環炭化水素基又は複素環芳香族基であり、芳
香族核部分の炭素数が１２以下のものである。例えばフ
ェニル基、ジフェニル基、ナフチル基、チエニル基及び
ピロリル基等を挙げることができる。 【００１７】これらＡｒで示されるアリール基を置換す
る基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、ベンジル基、ヒ
ドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１
〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のハロアルキル
基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、フェノキシ基、
チエニルカルボニル基及びベンゾイル基から選ばれる１
種又は２種以上の基を挙げることができる。 【００１８】Ａｒで示される基の具体例としては、４−
イソブチルフェニル基、３−フェノキシフェニル基、２
−フルオロ−４−ジフェニル基、４´−フルオロ−４−
ジフェニル基、４−（２−チエニルカルボニル）フェニ
ル基、６−メトキシ−２−ナフチル基、５−クロロ−６
−メトキシ−２−ナフチル基、５−ブロモ−６−メトキ
シ−２−ナフチル基、４−クロロフェニル基、４−ジフ
ルオロメトキシフェニル基、６−ヒドロキシ−２−ナフ
チル基、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル
基、及び５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル基
等を挙げることができる。 【００１９】前記一般式［Ｉ］においてＸがアシルオキ
シ基である場合、アセトキシ基、トリクロロアセトキシ
基、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、
４−ニトロベンゾイルオキシ基等が好適であり、概し
て、易脱性の基が好ましい。 【００２０】Ｘのアルキルスルホニルオキシ基及びアリ
ールスルホニルオキシ基は、一般式：−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ8
（Ｒ8は好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基又は炭
素数６〜２０のアリール基である。）で示される基であ
り、具体例としては、メシルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基及びトシルオキシ基を挙げることができ
る。 【００２１】本発明の前記一般式［Ｉ］で示されるケタ
ール化合物は、下記（ａ）又は（ｂ）の何れかの方法に
より製造法することができる。 【００２２】（ａ）下記一般式［III］のケトンと下記
一般式［II］のＬ（＋）−又はＤ（−）−酒石酸又はこ
の誘導体との反応による方法 一般式［II］ 【００２３】 【化６】 （式中、Ｒ1及びＲ2は前述の意味を有する。） 一般式［III］ 【００２４】 【化７】 （式中、Ａｒ，Ｒ及びＸは前述の意味を有する。） ケタール反応は、加熱下、酸触媒及びオルトエステル
（orthoester、例えばorthoformate）の存在下で行なわ
れ、あるいはケタール化により生成する水を、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン等適宜の有機溶
媒の存在下で共沸的に留去してもよい。 【００２５】上記製造法は、特に、Ｒ1及びＲ2が、同一
又は異なり、何れも−ＯＲ3で示される基を表わすケタ
ールを製造するのに適している。この様に製造されるケ
タールからは、Ｒ1とＲ2とがこれ以外の基を表わすもの
を含め、本発明に係る全てのケタール化合物を得ること
ができる。 【００２６】例えば、Ｒ1とＲ2とが−ＯＲ3で示される
基である一般式［Ｉ］のケタール化合物と等しい当量の
塩基（例えばアルカリ金属の水酸化物）により部分加水
分解することにより、相応するモノ塩（mono-salts）
（例えばＲ1＝Ｏ-Ｍ+，Ｒ2＝ＯＲ3）が得られる。この
モノ塩に酸付与（acidification）することにより、相
応するモノ酸（mono-acids）が得られる。 【００２７】また、Ｒ1とＲ2とが−ＯＲ3で示される基
である一般式［Ｉ］のケタール化合物を２倍の等量の塩
基（例えばアルカリ金属の水酸化物）により加水分解す
ることにより、相応する塩（例えばＲ1＝Ｒ2＝Ｏ-Ｍ+）
が得られる。この塩に酸付与することにより、相応する
ジカルボン酸誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝ＯＨ）が得られる。こ
のジカルボン酸は容易に他の例えばエステル（例えばＲ
1及び／又はＲ2が−ＯＲ3）又は酸アミドに変化せしめ
ることができる。 【００２８】更に、この酸アミドは、直接、Ｒ1とＲ2と
が−ＯＲ3で示される基である一般式［Ｉ］のケタール
化合物を式：Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｈで示される適宜のアミンと反
応させることによっても得られる。 【００２９】また、直接のケタール化反応によっては、
前記一般式［III］のケトンのＸとは異なる意味のＸを
有する一般式［Ｉ］のケタール化合物を調製することも
できる。 【００３０】即ち、Ｘが塩素原子又は臭素原子である一
般式［III］のケトンを出発物質として、アルカリ金属
のアルコレート等の強塩基で処理することにより、Ｘが
ヒドロキシ基である一般式［Ｉ］のケタール化合物を得
ることができる。 【００３１】Ｘがアシルオキシ基、アルキルスルホニル
オキシ基、又はアリールスルホニルオキシ基である一般
式［Ｉ］のケタール化合物は、Ｘがヒドロキシル基であ
る一般式［Ｉ］のケタール化合物を適宜のアシルハライ
ド、アルキルスルホニルハライド又はアリールスルホニ
ルハライドと反応させることにより得ることができる。
所望すれば、Ｘがアシルオキシ基である一般式［Ｉ］の
ケタール化合物より、加水分解によりＸがヒドロキシル
基である一般式［Ｉ］のケタール化合物を得ることがで
きる。 【００３２】（ｂ）下記一般式［IV］のケタールのトラ
ンスケタール化（transketalization）による方法 一般式［IV］ 【００３３】 【化８】 （式中、Ａｒ、Ｒ及びＸは前述の意味を有する。Ｒ8及
びＲ9は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基を表わす
か、あるいはＲ8とＲ9が共同してアルキレン基を構成
し、結合する−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と共に５員又は６員環を形
成する。） トランスケタール化反応は、一般式［IV］のケタールと
Ｌ（＋）−又はＤ（−）−酒石酸又はこの誘導体を、酸
触媒の存在下、無水状態で不活性ガス雰囲気中２０〜１
００℃に加熱して行なわれる。好適な酸触媒は鉱酸又は
スルホ酸である。 【００３４】この場合にはまた、Ｒ1，Ｒ2及びＸを、前
記（ａ）項の場合に準拠して、別の意味（基）とするこ
とができる。 【００３５】一般式［III］のケトン及び一般式［IV］
のケタールは、公知の化合物であり、公知の方法により
容易に得ることができる。 【００３６】当然のことながら、一般式［Ｉ］のケター
ル化合物のＣ*は、製造法のいかんを問わず、出発物質
である酒石酸のＣ*の立体配置を受け継ぐ。 【００３７】本発明者らは、驚くべきことに、前記
（ａ）の方法による一般式［Ｉ］のケタール化合物の製
造のための反応は、前記（ｂ）の方法による場合と同様
に、ジアステレオジェニック（diastereogenic）であ
り、反応条件により、２つのエピマー（Ｘ基に結合する
炭素原子に対して）のうちの１つが優勢（prerailing）
であるか又は強力に優勢である一般式［Ｉ］のケタール
化合物の混合物を与えるという意味において、異性体選
択的（stereoselective）であることもできる。 【００３８】一般式［III］のケトンのうち好適なもの
を選択し、好適な酒石酸を選択することにより、基本的
には、所望する光学活性のエピマーを得ることができ
る。当然であるが、既に光学活性を有する一般式［II
I］のケトンを出発ケトンの鏡像体よりも２つのエピマ
ー間の比率が相対的に高い一般式［Ｉ］のケタール化合
物のエピマーを得ることができる。 【００３９】また、前述したこととは別に、一般式
［Ｉ］のケタール化合物が、従来公知の方法、例えば結
晶化により、豊化あるいは分離することができるエピマ
ーである事実は、重要である。 【００４０】かくして、一般式［Ｉ］のケタール化合物
のエピマーを分離することができるし、また、これを転
位して相応する光学活性を有するα−アリール飽和脂肪
族カルボン酸を実質的に純粋な形で得ることができる。 【００４１】前駆体、即ち中間体に対する異性体分離
は、中間体のコストが安いことを考慮すれば、最終生成
物の分離（分割）よりも有利である。 【００４２】Ｒ1及びＲ2置換体に関して異なる基を多様
に含む一般式［Ｉ］のケタール化合物を調製することが
できることにより、ケタールの親水性及び親脂性（lipo
philic character）を、強い極性基（アルカリ金属塩、
アミド）を持つものから親脂性（長鎖アルコールのエス
テル）のものまで広範囲に調製することができる。 【００４３】この様に広範な選択の余地があることによ
り、転位によりα−アリール飽和脂肪族カルボン酸を合
成する際に用いる実験条件に対し最適な一般式［Ｉ］の
ケタール化合物を選択することを可能にする。 【００４４】当然のことながら、酒石酸誘導体、特にＬ
（＋）−酒石酸は、市場において、前述した従来法によ
るケタール化に用いられるグリコールに対して競争し得
る価格となっている。 【００４５】一般式［Ｉ］のケタール化合物の転位によ
るα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成は、他のケ
タール化合物について知られている経験的方法を用いて
行なうことができ、１段乃至は２段の転位によることが
できる。 【００４６】本発明者らは、これら経験的方法を一般式
［Ｉ］のケタール化合物（Ｘはヒドロキシル基以外の基
である。）に適した場合、出発ケタールのエピマー比率
（epimeric ratio）を反映した鏡像体比率のα−アリー
ル飽和脂肪族カルボン酸が得られることを見出した。 【００４７】転位プロセスの選択は、出発ケタールの性
質、特にケタール中の特定置換体Ｘに従って行なうこと
ができる。 【００４８】例えば、Ｘがヨウ素原子である一般式
［Ｉ］のケタール化合物を、Ａｒが６−メトキシ−２−
ナフチル基、Ｒが−ＣＨ3であるときには、従来法に従
い、例えばヨーロッパ特許出願No.８９７１１又はイタ
リア国特許出願No.２１８４１ Ａ／８２に記載された
方法により転位せしめることができる。 【００４９】Ｘがハロゲン原子であり、Ａｒが任意のア
リール基であるケタールは、ヨーロッパ特許出願No.348
71、同35305、及びJ.Chem.Soc.Perkin I,11,2575(1982)
に記載された方法により、ある金属塩を触媒として存在
させて、転位せしめることができる。あるいは、転位
は、イタリア国特許出願No.22760 A/82又はヨーロッパ
特許出願No.101124に記載された方法により、必要に応
じて不活性希釈剤の存在下で、中性乃至は弱アルカリ性
の極性プロトン性媒体中で行なうことができる。 【００５０】これらの方法のうち、後者の極性プロトン
性媒体を用いる方法が好ましい。何故ならば、操作が簡
便であり、触媒として金属塩を用いる方法がないからで
ある。 【００５１】Ｘが、例えばアシルオキシ基、アルキルス
ルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の易
脱性の基である、一般式［Ｉ］のケタール化合物はヨー
ロッパ特許出願No.48136に記載された方法に従い、α−
アリール飽和脂肪族カルボン酸の誘導体に化学変化させ
ることができる。 【００５２】前述した全ての転位方法は、一般に、α−
アリール飽和脂肪族カルボン酸を誘導体の形、特にエス
テルの形で提供する。これら誘導体は、更に公知の方法
で加水分解することにより、相応する酸にすることがで
きる。 【００５３】本発明者らは、また、出発ケタールのエピ
マー比率よりも相対的に高い鏡像体比率を有するα−ア
リール飽和脂肪族カルボン酸に導く新規な転位方法を見
出した。 【００５４】このような方法は、鏡像体選択的（enanti
o-selective）とと呼ぶことができ、得られるα−アリ
ール飽和脂肪族カルボン酸の鏡像体組成（Ｓの立体配置
の鏡像体とＲの立体配置の鏡像体との比率）が一般式
［Ｉ］の出発ケタール化合物のエピマー比率と異なるこ
とになる。そして驚くべきことに、この様な鏡像体組成
の変化がα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の光学的純
度に相応する。 【００５５】本発明による鏡像体選択的な転位プロセス
は、一般式［Ｉ］のケタール化合物（Ｘはヒドロキシル
基以外の基である。）を酸性ｐＨ、室温乃至１５０℃の
温度で水性媒体中で処理することにより行なわれる。 【００５６】上記反応条件は、特に予測し得ないもので
あり、驚くべきことに、この様にケタールを酸性下で水
で処理するのは、従来ケタールをケトン及びアルコール
又はジオールに変化せしめるための一般的な方法とみら
れていたことである。即ち、従来公知のα−置換アルキ
ル−アリール−ケタールをこの様な酸性条件で処理する
と、速やかに加水分解し、相応するアルキル−ケトン及
びアルコール又はジオールを生成する。 【００５７】本発明による新規な転位プロセスは、好ま
しくは、反応条件下で水に可溶乃至は少なくとも一部可
溶な前記一般式［Ｉ］のケタール化合物、即ち、一般式
［Ｉ］において、Ｒ1及び／又はＲ2が親水性基であるケ
タール化合物を用いて行なわれる。一般式［Ｉ］のケタ
ールの性状に因っては、共溶媒（co-solvent）を用いて
もよい。 【００５８】転位反応は、好ましくは、一般式［Ｉ］の
ケタール化合物を水中、ｐＨ４〜６で加熱して行なわれ
る。望ましいｐＨは、干渉液を適宜量加えることにより
維持される。 【００５９】反応時間は、主として一般式［Ｉ］のケタ
ール化合物の性状並びに反応温度を考慮して決定され
る。 【００６０】通常、α−アリール飽和脂肪族カルボン酸
は水に難溶であり、このため、反応終了時点で単に濾過
することにより光学活性を有するα−アリール飽和脂肪
族カルボン酸を単離することができる。 【００６１】本発明者らが知るかぎりにおいては、これ
までケタールの転位によるα−アリール飽和脂肪族カル
ボン酸合成、基本的に反応溶媒として水のみを用いて行
なうのは、今回がはじめてである。 【００６２】工業的な観点からみて、本発明による転位
プロセスの主たる利点は、以下の様に要約される。 （１） 本発明によるプロセスは、鏡像体選択的であ
り、出発物質のエピマー比率よりも相対的に高い鏡像体
比率のα−アリール飽和脂肪族カルボン酸を与える。 （２） 反応溶媒が水であり、経済性、安全性の面から
かなり有利である。 （３） 金属触媒を必要としない。 （４） 濾過のみで反応混合物から光学活性を有するα
−アリール飽和脂肪族カルボン酸を単離することができ
る。 【００６３】薬学的観点からみると、光学的活性を有す
るα−アリール飽和脂肪族カルボン酸のうち、２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸のＳ（＋）鏡
像体は一般に商品名ナプロキセン（Naproxene）として
知られている。 【００６４】本発明のケタール化合物の特定の具体例と
して下記一般式［VII］のケタール化合物を挙げること
ができる。 【００６５】一般式［VII］ 【００６６】 【化９】 （式中、Ｒ1，Ｒ2及びＸは前述の意味を有する。Ｚは水
素原子、メチル基又はアルカリ金属を表わす。Ｙは水素
原子、塩素原子又は臭素原子を表わす。２つのＣ *は両
方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。） 一般式［VII］のケタール化合物は、転位によりナプロ
キセンを合成するのに利用することができる。 【００６７】本発明によるナプロキセン合成の好適な方
法は、Ｚがメチル基、Ｘがハロゲン原子である一般式
［VII］のケタール化合物を極性溶媒中、中性乃至は弱
アルカリ性状態で転位させることにより成る。 【００６８】他の好適な転位方法は、Ｚがアルカリ金属
である一般式［VII］の化合物を水又は有機溶媒中、塩
基性状態で処理する方法である。 【００６９】Ｘがアシルオキシ基、アルキルスルホニル
オキシ基又はアリールスルホニルオキシ基である一般式
［VII］のケタール化合物を、プロトン性媒体中、中性
乃至は塩基性状態で転位させることができる。 【００７０】何れの場合も、Ｘがヒドロキシル基以外の
基である一般式［VII］のケタール化合物を転位せしめ
る好適な方法は、水性媒体中、酸性状態で鏡像体選択的
に行う方法である。 【００７１】ナプロキセンを調製するためには、置換体
Ｙ（塩素原子又は臭素原子である場合）を水素原子で置
換する必要があるであろう。この置換は、相応する２−
（５−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸、又はこれらのエステルの水素添加分
解によって行われる。 【００７２】前述した様に、一般式［Ｉ］のケタール化
合物のα−アリール飽和脂肪族カルボン酸への転位は、
実質的に生成物のラセミ化を起さず、選択的、効果的に
所望する光学活性を有するα−アリール飽和脂肪族カル
ボン酸を提供することができる。 【００７３】一般式［Ｉ］のケタール化合物の転位は、
特に有機媒体中、アルコール類の不存在下で、温和な条
件で行われた場合に、下記一般式［VI］の新規な中間体
を形成せしめる。 【００７４】一般式［VI］ 【００７５】 【化１０】 ［式中、Ａｒ，Ｒ，Ｒ1及びＲ2は前述の意味を有する。
Ｒ10はヒドロキシル基、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子を表わす。Ｒ10は、また、反応条件によっては、酢
酸基（acetate group）、プロピオン酸基（propionate
group）、ベンゼン安息香酸基（benzoate group）等の
基にもなり得る。］ 前記一般式［VI］の化合物の加水分解は、好ましくは酸
性状態で行われ、相応する遊離酸を生成する。 【００７６】従って、前記一般式［VII］の化合物を温
和な条件で、有機媒体中、アルコール類又はグリコール
類の不存在下で転位せしめると、下記一般式［VIII］の
新規なエステルを生成せしめる。 【００７７】一般式［VIII］ 【００７８】 【化１１】 （式中、Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2及びＲ10は前述の意味を有す
る。） 一般式［VIII］のエステルの加水分解は、好ましくは、
酸性状態で行なわれ、ナプロキセン又はその前駆体を生
成せしめる。 【００７９】この場合、中間体エステル［VI］又は［VI
II］を経て２段の反応によりα−アリール飽和脂肪族カ
ルボン酸を調製すると、実質的にラセミ化は起らず、得
られるα−アリール飽和脂肪族カルボン酸は、一方の鏡
像体が優勢である鏡像体混合物となる。 【００８０】一般式［VI］及び［VIII］の化合物は新規
化合物であり、興味ある特性に付随して、多くの点で有
用なことから、寄与するところ大である。 【００８１】前述した様に、これらの中間体は加水分解
により相応するα−アリール飽和脂肪族カルボン酸を与
える。 【００８２】更に、アルコール性部分の２つの非対称中
心（−ＣＯ−Ｒ1基及び−ＣＯ−Ｒ2に結合する炭素原
子）の存在により、これらの中間体は、α−アリール飽
和脂肪族カルボン酸の光学的分割に有用である。 【００８３】酸の光学異性体への分割は、一般に光学活
性を有する塩基による塩の生成によって行なわれる。 【００８４】一般式［VI］及び［VIII］の化合物を用い
ることにより新規なα−アリール飽和脂肪族カルボン酸
の分割方法が実現する。この様な分割は、塩基による塩
の生成を経ないで、酒石酸又はその誘導体とのエステル
生成反応を経るものである。後者の新規な分割方法は、
特に一般式［Ｉ］のケタール化合物が、所望する光学異
性体に富む一般式［VI］のエステル混合物を与えたとき
に有利である。 【００８５】しかしながら、一般式［VI］及び［VIII］
の化合物群は、各々、その製造条件の如何を問わず、お
しなべてα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の分割に有
用である。 【００８６】実際、いかなる方法によって合成されたα
−アリール飽和脂肪族カルボン酸のラセミ体（乃至は一
方の異性体が豊富な光学異性体混合物）も、酒石酸又は
その誘導体によってエステル化することにより、一般式
［VI］及び一般式［VIII］の化合物を生成させることが
できる。 【００８７】アルコール性部分にキラール基が存在する
ことは、アルカリ性状態で、エステル混合物から、結晶
化により所望する異性体を単離することのできる平衡状
態の混合物を得ることの鍵となる。 【００８８】本発明の特定の具体例によれば、一般式
［VIII］のエステルは、一般式［VIII］のケタール化合
物の転位により合成されるか、あるいは２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸又はその前駆体のラ
セミ体と酒石酸又はその誘導体との反応により合成され
ると、ナプロキセン又はその前駆体を、加水分解により
実質的にこれらを純粋な形で与える一般式［VIII］のエ
ステルの分別結晶化により分割する際に有用である。 【００８９】前記エステルは、天然に産するＬ（＋）−
酒石酸（又はこのエステル、アミド等の誘導体）を伴っ
たＳ（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸（又はこのクロロもしくは５−ブロモ誘導体等
の前駆体）のエステルである。 【００９０】一般式［VI］及び［VIII］のエステルの更
に予期せぬ特徴は、薬学的に活性であるという事実にあ
る。 【００９１】特に興味のあるのは一般式［VIII］の化合
物である。 【００９２】以下の表は、一般式［VIII］の化合物の抗
炎症作用並びに解熱作用を測定した結果を示したもので
ある。 【００９３】表中、化合物（ａ）はＲ1＝Ｒ2＝ＯＣ
Ｈ3，Ｒ10＝ＯＨ，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＣＨ3の化合物であり、
化合物（ｂ）はＲ1＝Ｒ2＝ＯＣＨ3，Ｒ10＝ＯＨ，Ｙ＝
Ｂｒ，Ｚ＝ＣＨ3の化合物である。これらは、それぞれ
ナプロキセン並びに５−ブロモ−ナプロキセン（化合物
（ｃ））に対応している。 【００９４】これらの結果より、本発明による新規化合
物は、ナプロキセンよりも低い活性を有しているが、人
体治療への実際的な応用が見出されている興味ある薬学
的活性と共に寄与することができる。 【００９５】 【表１】 （経口投与によるNaproxenおよび5-bromo-Naproxen(c)に対する 化合物(a)および(b)の抗炎症作用） ─────────────────────────────────── 投与量 阻止率 ＥＤ50 化合物 μM/kg/os （3rd hour） （％） （C.L.95％） ─────────────────────────────────── （ａ） １０ ０ １７５ ３０ ０ （１１０−２８０） １００ １６ （ｂ） １０ ３ １６０ ３０ １４ （１００−２５０） １００ ２０ （ｃ） １０ ６ ３０ ３４ １００ ３４ １９６ ３００ ５６ （１２０−３０４） Naproxen １０ ３８ ３０ ４５ ３１ １００ ６６ （１９−４９） ─────────────────────────────────── 【００９６】 【表２】 ラットへの経口投与によるるNaproxenおよび5-bromo-Naproxen(c) に対する化合物(a)および(b)の鎮痛作用 ─────────────────────────────────── 投与量 下記時間経過後の体温の変化量（℃） ───────────────── 化合物 μM/kg/os １時間 ２時間 ─────────────────────────────────── （ａ） １０ −０．０２ ＋０．０２ ３０ ＋０．０７ −０．６１ １００ ＋０．０１ ＋０．７６ ３００ ＋０．０３ −０．８１ （ｂ） １０ −０．１７ −０．１９ ３０ −０．４９ −０．６８ １００ −０．４６ −０．６８ （ｃ） ３０ −０．１７ −０．６６ １００ −１．３３ −１．６７ ３００ −１．４２ −１．８４ Naproxen ３ −０．３８ −０．５２ １０ −１．２２ −１．４８ ３０ −１．８６ −１．８９ ─────────────────────────────────── 【００９７】 【表３】 ラットへの腹膜間投与によるラットへの経口投与によるるNaproxen および5-bromo-Naproxen(c)に対する化合物(a)および(b)の鎮痛作用 ─────────────────────────────────── 投与量 下記時間経過後の体温の変化量（℃） ───────────────── 化合物 μM/kg/ip ３０分 １時間 ４時間 ─────────────────────────────────── （ａ） １０ −０．２６ −０．５２ −０．１９ ３０ −０．６１ −１．０２ −０．５６ （ｂ） １０ −０．２４ −０．５２ −０．２６ ３０ −０．７７ −０．８７ −０．４４ （ｃ） ３０ −０．５５ −１．０１ −０．０６ １００ −０．７８ −１．４５ −０．９９ Naproxen １０ −１．００ −１．１０ −０．８６ ─────────────────────────────────── （実施例１）２−ブロモ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパン−１−オンの２（Ｒ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ
ブタン二酸ジメチルエステル（Ｌ（＋）−酒石酸ジメチ
ル）によるケタール化 ２−ブロモ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
パン−１−オン（１．４６５ｇ、０．００５モル）、Ｌ
（＋）−酒石酸ジメチル（７．５ｇ）、オルト蟻酸トリ
メチル（２．５ｇ、０．０２３６モル）及びトリフルオ
ロメタンスルホン酸（０．０７５ｇ、０．０００５モ
ル）の混合物を、攪拌下、窒素雰囲気中５０℃で６０時
間放置した。この反応混合物を炭酸ナトリウムの１０％
水溶液中に注入し、ジクロルメタンで抽出した。有機相
を水洗し硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶媒を蒸
発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；溶離剤（ヘキサン）：（ジエチルエー
テル）＝８：２）で精製した。これにより、２−（１−
ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジエチルエステルの２つのジアステレオアイソマ
ー（diastereoisomer）１及び２の混合物を得た。収量
０．９ｇ、０．００２モル。ジアステレオアイソマー１
と２の比率は１：１（1Ｈ−ＮＭＲ、２００ＭＨｚで同
定）。 ジアステレオアイソマー１（ＲＲＳ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），ｄ
ｅｌｔａ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ＝３Ｈ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３
Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）；４．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝２
６．８，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．１−８．０（６Ｈ，芳
香族プロトン）。 ジアステレオアイソマー２（ＲＲＲ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），ｄ
ｅｌｔａ（ｐｐｍ）：１．６４（ｄ＝３Ｈ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３
Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）；４．８９（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝３
６．３，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；７．１−８．０（６Ｈ，芳
香族プロトン）。 【００９８】尚、ＴＭＳはテトラメチルシランを示す略
号である。 【００９９】（実施例２）２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸のジアステレオアイソマー混合物
（比率１：１）の調製 【０１００】 【化１２】 ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジカルボン酸ジエチルエステルの２つのジアステレオ
アイソマー３及び４の混合物（実施例１と同様の方法に
より調製した。）（２１．１８ｇ、０．０４４モル、ア
イソマー３と４の比率は１：１）、水酸化ナトリウム
（３．５２ｇ、０．０８８モル）、ジメトキシエタン
（３５ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）の混合物を、攪拌下、
室温で２時間放置した。この反応混合物を水で希釈し、
ジエチルエーテルで抽出した水相を濃硫酸でｐＨ１まで
酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発
させ、２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）−ジカルボン酸の２つのジアステレオアイソマ
ー５及び６（１６ｇ、０．０３６７モル、収率８５．５
％）を得た。アイソマー５と６の比率は１：１（1Ｈ−
ＮＭＲ、２００ＭＨｚで同定）。これをジエチルエーテ
ル中でジアゾメタンでエステル化したところ、２−（１
−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジ
カルボン酸ジメチルエステルのジアステレオアイソマー
１及び２の混合物（比率１：１、ＨＰＬＣと1Ｈ−ＮＭ
Ｒ、２００ＭＨｚで同定）を与えることが確認された。 【０１０１】（実施例３）２−（１−クロロエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの調製 ２−クロロ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
パン−１−オン（１２．４ｇ、０．００５モル）、２
（Ｒ），３（Ｒ）−ジヒドロキシブタン二酸ジメチルエ
ステル（７５ｇ）及びオルト蟻酸トリメチル２５ｇ、
０．２３６モル）の混合物を５０℃まで徐々に加熱し
た。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（２．４
ｇ、０．０１６モル）を加えた。反応混合物を窒素ガス
雰囲気下で５０℃４５時間放置した。次いで、実施例１
の場合と同様に抽出、乾燥、蒸発を行ない、得られた粗
組成物（１９．２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；溶離剤（ヘキサン）：（ジエチルエーテル）
＝６：４）で精製し、所望するジアステレオアイソマー
７と８の混合物を得た。収量５．６ｇ。アイソマー７と
８の量比は５２：４８（ＨＰＬＣで同定）であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）：ジ
アステレオアイソマー７（ＲＲＳ）ｄｅｌｔａ（ｐｐ
ｍ）：１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）；３．
４８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８９
（ｓ，３Ｈ）；４．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈ
ｚ）；４．９５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．１
−８．０（６Ｈ，芳香族プロトン）。 ジアステレオソマー８（ＲＲＲ）ｄｅｌｔａ（ｐｐ
ｍ）：１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）；３．
５３（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８９
（ｓ，３Ｈ）；４．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈ
ｚ）；４．９２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．１
−８．０（６Ｈ，芳香族プロトン）。 【０１０２】ＨＰＬＣ分析は、ヒューレット・パッカー
ド社製測定装置（モデル１０８４／Ｂ、ＵＶ可変波長検
出器付）を用いて行なわれた。 カラム：Ｂｒｏｗｎｌｅｅ Ｌａｂｓ ＲＰ８（５ミク
ロン）、球状（ｓｐｈｅｒｉ），２５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ 溶媒Ａ：水、流量０．９６ｍｌ／分 溶媒Ｂ：メタノール、流量１．０４ｍｌ／分 溶媒Ａの温度：６０℃ 溶媒Ｂの温度：４０℃ カラムの温度：５０℃ 波長：２５．４ｎｍ 注入：アセトニトリル中３ｍｇ／ｍｌ溶液を１０マイク
ロリットル 保持時間： ジアステレオアイソマー７：１２．４６分 ジアステレオアイソマー８：１３．２１分 （実施例４）２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−［２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパノイル］ブタン二酸ジメチル
エステルの調製 【０１０３】 【化１３】 テトラフルオロ硼酸銀（２．４ｇ、０．０１２３モル）
の１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）を、不活性雰囲気
下で１５分かけて、１５℃で攪拌下におかれているジア
ステレオアイソマー７及び８の溶液（４．０９ｇ、０．
０１モル、７：８＝５２：４８）に加えた。反応混合物
を５０℃に加熱し、この温度で１６時間放置後、室温で
冷却し、濾過した。 【０１０４】濾液をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈
し、水洗（２回、各１００ｍｌ）し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を
得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤
（ｎ−ヘプタン）：（ジエチルエーテル）＝２．８）で
精製し、２つのジアステレオアイソマーＡ及びＢの混合
物（２．９ｇ、０．００７４モル、収率７４％）を得
た。Ａ：Ｂ＝５２：４８（1Ｈ−ＮＭＲ、２００ＭＨｚ
で同定）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），ｄ
ｅｌｔａ（ｐｐｍ）：ジアステレオアイソマーＡ（ＲＲ
Ｓ）：１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２２
（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，
３Ｈ）；３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．
９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．６８（ｄｄ，１
Ｈ，ＪCH-OH＝７．２Ｈｚ，ＪCH-CH＝２．４７Ｈｚ）；
５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）；７．１−
７．８（６Ｈ，芳香族プロトン）。ジアステレオアイソ
マーＢ（ＲＲＲ）：１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；
３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）；３．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．７
８（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-OH＝７．６Ｈｚ，ＪCH-CH＝２．
４７Ｈｚ）；５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４７Ｈ
ｚ）；７．１−７．８（６Ｈ，芳香族プロトン）。 【０１０５】（実施例５）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸の調製 ２つのジアステレオアイソマーＡ及びＢの混合物（２．
２ｇ、５．６４ミリモル、Ａ：Ｂ＝５２：４８、実施例
４で調製したもの）、１，２−ジメトキシエタン（２２
ｍｌ）及び濃塩酸（２２ｍｌ）の混合物を９５℃で２時
間放置した。反応混合物を室温で冷却し、水で希釈し、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、炭酸水素
ナトリウムの１０％水溶液で抽出した。塩基性水相は濃
塩酸で酸付与し、ジクロロエタンで抽出した。有機相を
水洗し炭酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸
発させ、粗組成物である２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン酸を得た。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶離剤（ヘキサン）：（ジエチルエーテ
ル）＝７：３）で精製後、分析学的に純粋な試料が得ら
れた。 【０１０６】 ［α］20 D＝＋２．２°（ｃ＝１％、クロロホルム） （実施例６）２−（１−クロロエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸 実施例２の方法に従って、２−（１−クロロエチル）−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエ
ーテルの２つのジアステレオアイソマー７，８の混合物
（３．８４ｇ、０．０９４モル、７：８＝１：１、ＨＰ
ＬＣで同定）を出発物質として、所望するジアステレオ
アイソマー９及び１０の混合物（３２．５ｇ、０．０８
５モル、９０．０％）を得た。９：１０＝１：１。 【０１０７】ジアステレオアイソマー比率は、試料をジ
アゾメタンでステル化し、ＨＰＬＣ分析で決定した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）：ｄｅｌｔａ（ｐｐ
ｍ）ｓｉｇｎｉｆｉｃａｔｉｖｅ ｄａｔａ： ジアステレオアイソマー９：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．８５Ｈｚ）；４．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈ
ｚ）；４．８８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．０
−８．０（６Ｈ，芳香族プロトン）；９．０（ｓ，２
Ｈ）。 ジアステレオソマー１０：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．８５Ｈｚ）；４．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈ
ｚ）；４．８２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；
７．０−８．０（６Ｈ，芳香族プロトン）；９．０
（ｓ，２Ｈ）。 【０１０８】（実施例７）２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジエチルエステルの調
製 臭素（１３．４２ｇ，０．０８４モル）のカーボンテト
ラクロライド（３０ｍｌ）溶液を１時間かけて、２−
（１−グロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−
ジカルボン酸ジエチルエーテルの２つのジアステレオア
イソマー３及び４の溶液（３：４＝１：１、３９．４８
ｇ、０．０８２モル）のカーボンテトラクロライド（４
５７ｍｌ）溶液に滴下して加え、攪拌下、０℃で不活性
雰囲気下で放置した。その後、これをよく攪拌された炭
酸ナトリウムの１０％水溶液（５００ｍｌ）に注入し
た。有機相を分離し、水洗し（２回、各５００ｍｌ）、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発さ
せ、２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジエチルエステルの
２つのジアステレオアイソマー１１，１２の混合物（４
３．６ｇ、純度９８％、１１：１２＝１：１、ＨＰＬＣ
で同定）を得た。 【０１０９】（実施例８）２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチ
ルアミドの調製 【０１１０】 【化１４】 ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの２つのジアス
テレオアイソマー１，２の混合物（１：２＝１：１、１
２．５ミリモル、実施例１の方法で調製）、ジエチルア
ミン（２７．５ｍｌ）、及び水（２０ｍｌ）の混合物を
室温で攪拌下１５時間放置した。溶媒を室温で減圧下で
除去し、残渣にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え
た。沈澱を濾別し真空乾燥させた。２−（１−ブロモエ
チル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３
−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチルアミドの２つのジア
ステレオアイソマー１３，１４の混合物（１１ミリモ
ル、収率８８％）を得た。１３：１４＝１：１（1Ｈ−
ＮＭＲ、２００ＭＨｚで同定）。 【０１１１】（実施例９）２−（１−アセトキシエチル）−２−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの
調製 ２−アセトキシ−１，１−ジメトキシ−１−（５−ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン（１．２２
ｇ、３．４６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で、２
（Ｒ），３（Ｒ）−ジヒドロキシブタン二酸ジメチルエ
ステル（２０ｇ）、チオニルクロライド（１ｍｌ）及び
メタンスルホン酸（０．０３ｇ）の混合物を６５℃に加
熱して得られた溶液に加えた。反応混合物を９５℃３０
分加熱した後、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液に注
入し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機抽出物
を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過、真空中
で濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；溶離剤（ジクロロメタン）：（ヘキサン）＝
９：１）を精製し、２−（１−アセトキシエチル）−２
−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
ジメチルエステルの２つのジアステレオソマー１５，１
６の混合物（０．７ｇ、１．３７ミリモル、収率４０
％）を得た。１５：１６＝６５：３５（1Ｈ−ＮＭＲ及
びＨＰＬＣで同定）。メタノールから晶出させ１５：１
６＝９５：５のジアステレオアイソマー混合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）：ｄｅ
ｌｔａ（ｐｐｍ） ジアステレオアイソマー１５（ｍａｊｏｒ）：１．２８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ）；１，９３（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，
ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），
４．００（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν
＝１２．３５，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；５．３８（１Ｈ，ｑ
Ｊ＝６Ｈｚ）；７．２３−８．３０（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。 ジアステレオソマー１６（ｍｉｎｏｒ）：１．２３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．０５（３Ｈ，ｓ）；３．６
０（３Ｈ，ｓ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；４．００（３
Ｈ，ｓ）；４．９０（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝２２．９
５，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）；７．２３−８．３０（５Ｈ，芳香族プロトン）。 【０１１２】（実施例１０）２−（１−アセトキシエチル）−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの調製 ２−アセトキシ−１，１−ジメトキシ−１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロパン（２３．５ｇ、７３．
８ミリモル）を、アルゴン雰囲気中で、２（Ｒ），３
（Ｒ）−ジヒドロキシ−ブタン二酸ジメチルエステル
（１５０ｇ）、チオニルクロライド（１５．６ｍｌ）及
びメタンスルホン酸（０．７ｇ、７．４ミリモル）の混
合物を６５℃に加熱して得られた溶液に加えた。反応混
合物を９５℃３０分加熱し、次いで炭酸水素ナトリウム
の１０％水溶液中に注入し、ジクロロメタンで抽出し
た。結合した抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮させた。 【０１１３】残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶離剤（ジクロロメタン）：（ヘキサン）＝７：
３）で精製し、２−（１−アセトキシエチル）−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルの２つのジアステレオアイソマー１７，１８の混合物
（１５ｇ、３４．７ミリモル、収率４７％）を得た。１
７：１８＝６４：３６（ 1Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣで同
定）。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）：ｄｅ
ｌｔａ（ｐｐｍ）： ジアステレオアイソマー１７（ｍａｊｏｒ）：１．２３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．９５（３Ｈ，ｓ），
３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８
８（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝６．
８２，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６
Ｈｚ）；７．０６−８．００（６Ｈ，芳香族プロト
ン）。 ジアステレオアイソマー１８（ｍｉｎｏｒ）：１．２０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．００（３Ｈ，ｓ）；
３．５７（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．８
８（３Ｈ，ｓ）；４．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１
５．５４，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ）；７．０６−８．００（６Ｈ，芳香族プロト
ン）。 【０１１４】（実施例１１）２−（１−ヒドキシエチル）−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの調製 ２−（１−アセトキシエチル）−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの２つのジアス
テレオアイソマー１７，１８の混合物を（１７：１８＝
１：１、４．３３ｇ、１０ミリモル）のメタノール（２
０ｍｌ）溶液を、室温下で水酸化ナトリウム（４ｇ、１
００ミリモル）の水溶液（４０ｍｌ）に滴下して加え
た。反応混合物を室温下で２４時間放置した後、濃塩酸
で酸付加し、ジエチルエーテルで抽出した。結合した有
機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
（３．２６ｇ）の異性体混合物の粗生成物を得た。 【０１１５】次いで、この粗生成物を、メタンスルホン
酸（０．０８６ｇ、０．９ミリモル）のメタノール（３
００ｍｌ）溶液に加えた。溶液を環流状態で２時間加熱
し、室温で冷却し、次いでジクロロメタン（３００ｍ
ｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）に注入した。有機相を
分離し、水洗し、炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗
浄し、濾過した。反応粗組成物を溶媒の減圧蒸発及びメ
タノールからの晶析により得、２−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３
−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステルの２つのジアステレオアイソマー１９，
２０の混合物（３ｇ、７．７ミリモル、収率７７％）を
得た。１９：２０＝５６：４４（1Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰ
ＬＣで同定）。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），ｄｅ
ｌｔａ（ｐｐｍ）：ジジアステレオアイソマー１９（ｍ
ａｊｏｒ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．
１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３０（３Ｈ，
ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）；
４．１６（１Ｈ，ｄｑ，ＪCH-CH＝６Ｈｚ，ＪCH-OH＝
７．５Ｈｚ）；５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１１．
７７，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．１３−８．００（６Ｈ，
芳香族プロトン）。 ジアステレオアイソマー２０（ｍａｊｏｒ）：１．１３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）；３．５６（３Ｈ，ｓ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）；４．１６（１Ｈ，ｄ
ｑ，ＪCH-CH＝６Ｈｚ，ＪCH-OH＝７．５Ｈｚ）；４．９
７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝２．９４，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）；７．１３−８．００（６Ｈ，芳香族プロトン）。 【０１１６】（実施例１２）２−［１−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−
エチル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
ジメチルエステルの調製 １，１−ジメトキシ−２−（４−メチルフェニルスルホ
ニルオキシ）−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロパン（１５ｇ、３４．８ミリモル）の１，２−ジクロ
ロエタン（１００ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、２
（Ｒ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−ブタン二酸ジメチル
エステル（７５ｇ）、チオニルクロライド（７．５ｍ
ｌ）、及びメタンスルホン酸（０．３７ｇ、３．８ミリ
モル）の混合物を９５℃に加熱して得られた溶液に滴下
して加えた。反応混合物を１２５℃１時間加熱し、この
間、１，２−ジクロロエタンを留去した。 【０１１７】次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム
の１０％水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。
結合した有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮させた。 【０１１８】残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶離剤（ジクロロメタン）：（ヘキサン）＝８：
２）で精製し、２−［１−（４−メチルフェニルスルホ
ニルオキシ）エチル］−２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−
ジカルボン酸ジメチルエステルの２つのジアステレオア
イソマー２１，２２の混合物（１０．８ｇ、１９．８１
ミリモル、収率５７％）を得た。２１：２２＝４０：６
０（1Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣで同定）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），ｄ
ｅｌｔａ（ｐｐｍ）；ジアステレオアイソマー２２（ｍ
ａｊｏｒ）：１．４０（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）；２．３０
（３Ｈ，ｓ）；３．４３（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３
Ｈ，ｓ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；４．８０（２Ｈ，
ｓ）；４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．９０−
７．８０（１０Ｈ，芳香族プロトン）。 ジアステレオアイソマー２１（ｍａｊｏｒ）：１．３７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；
３．４３（３Ｈ，ｓ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）；４．７
６（２Ｈ，ｓ）；４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）；
６．９０−７．８０（１０Ｈ，芳香族プロトン）。 【０１１９】この生成物を更にクロマトグラフィー（シ
リカゲル；溶離剤（ジクロロメタン）：（ヘキサン）＝
１：１）で精製し、純粋なジアステレオアイソマー２２
主体の生成物を得た。 【０１２０】（実施例１３）２−（１−メタンスルホニルエチル）−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸エステルの調製 １，１−ジメトキシ−２−メタンスルホニルオキシ−１
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン（２４ｇ、
６８ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１４０ｍ
ｌ）溶液を、アルゴンガス雰囲気下で、２（Ｒ）、３
（Ｒ）−ジヒドロキシ−ブタン二酸ジメチルエステル
（１２０ｇ）、チオニルクロライド（１２ｍｌ）及びメ
タンスルホン酸（０．６ｇ、７．４ミリモル）の混合物
を９５℃に加熱して得られる溶液に加えた。反応混合物
を１２５℃で１時間加熱し、この間１，２−ジクロロエ
タンを留去した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの１
０％水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。結合
した有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮させた。 【０１２１】残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶離剤（ジクロロメタン）：（ヘキサン）＝８：
２）で精製し、２−（１−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−
ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステルの２つのジアステレオアイソマー２３，２
４の混合物（２０ｇ、４２．７ミリモル、収率６３％）
を得た。２３：２４＝６３：３７（1Ｈ−ＮＭＲ及びＨ
ＰＬＣで同定）。メタノール中から晶析させ２３（ＲＲ
Ｓ）：２４（ＲＲＲ）＝８０：２０の混合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），ｄｅ
ｌｔａ（ｐｐｍ）： ジアステレオアイソマー２３（ＲＲＳ）：１．３８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．９３（３Ｈ，ｓ），３．７
３（３Ｈ，ｓ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；４．８０（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）；５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν
＝５．０９，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．０６−８．００
（６Ｈ，芳香族プロトン）。 ジアステレオアイソマー２４（ＲＲＲ）：１．３８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．９３（３Ｈ，ｓ）；３．５
３（３Ｈ，ｓ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；３．９０（３
Ｈ，ｓ）；４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４．９
７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１１．９４，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）；７．０６−８．００（６Ｈ，芳香族プロトン）。 【０１２２】（実施例１４）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン酸メチ
ルエステルの２−（１−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−
ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステルの８０：２０ジアステレオマー混合物から
の調製 ２−（１−メタンスルホニルオキシエチル）−２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの
ジアステレオマー２３，２４の混合物（２３：２４＝８
０：２０、１ｇ、２１．３ミリモル）、メタノール
（７．５ｍｌ）、及び水（２．５ｍｌ）を封入管中で１
５０℃５時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水
で希釈し、ジエチルエーテルで抽力した。結合した有機
抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させ
た。 【０１２３】残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶離剤ジクロロメタン）で精製し、２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロパン酸メチルエステル
（０．４ｇ、１．６４ミリモル、収率７７％）を得た。
収量０．４ｇ、１．６４ミリモル、収率７７％。 【０１２４】融点：８８℃、［α］20 D＝＋４８．０２
°（ｃ＝１％、クロロホルム）1 Ｈ−ＮＭＲ分析はＣＤＣｌ3中で光学活性シフト剤（ｏ
ｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｓｈｉｆｔ ｒｅａ
ｇｅｎｔ、ユーロピウム(III)トリス−［３−（ヘプタ
フルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレ
ート］）を用いて行なわれ、鏡像体比率Ｓ（＋）：Ｒ
（−）＝８０：２０を示した。 【０１２５】（実施例１５）２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸のジアステレオアイソマー混合物
からの２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸
の調製 ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸の２つのジアステレオアイソマー
５，６の混合物（５：６＝１：１、１２．７５ｇ、３０
ミリモル）、Ｋ2ＨＰＯ4（２６．１ｇ）及びＫＨ2ＰＯ4
（５．７ｇ）を水（３８４ｍｌ）に溶解させて得られた
溶液とを、攪拌下で、１００℃２１時間加熱した。反応
混合物を室温（ｐＨ３．７）で冷却し、濃ＨＣｌで酸付
与し、ｐＨを１とした。次いでジエチルエーテルで抽出
（３回、各１００ｍｌ）とした。結合した有機抽出物を
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を
蒸発させ、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパ
ン酸の粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；溶離剤（ヘキサン）：（ジエチルエーテル）＝
１：１）で精製した。 【０１２６】純粋な酸（４．８３ｇ、２１ミリモル、収
率７０％）が得られ、光学的純度（鏡像体の過剰度合）
は５０％であった。 【０１２７】Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．６８，１１
２（１９７９）に記載された方法によるＨＰＬＣ分析に
より、鏡像体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝７５：２５を示
した。 【０１２８】この鏡像体比率は、実施例１４でのメチル
エステルに対するのと同じ方法で、 1Ｈ−ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ）で確認された。 【０１２９】（実施例１６）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の２
−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチルアミ
ドからの調製 ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチ
ルアミドの２つのジアステレオマー１３，１４の混合物
（１３：１４＝１：１、１．０７ｇ、２ミリモル）、及
び水（４ｍｌ）の混合物を攪拌下、１００℃１６時間加
熱した（酸性ｐＨ）。実施例１５と同様に処理し、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤（ヘキサ
ン）：（ジエチルエーテル）＝１：１）で精製し、純粋
な２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸
（０．１２４ｇ、０．５４ミリモル、収率２７％）を得
た。光学的純度４０％。 【０１３０】融点：１５４−１５５℃ ［α］20 D＝＋２６．４°（ｃ＝１％、クロロホルム） 鏡像体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝７０：３０を、ＨＰＬ
Ｃ及び1Ｈ−ＮＭＲを実施例１５と同様に行なうことに
より確認した。 【０１３１】（実施例１７）２−（１−クロロエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸からの２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオン酸の調製 ２−（１−クロロエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸の２つのジアステレオアイソマー
９，１０の混合物（９：１０＝１：１、２４ミリモ
ル）、及びＫ2ＨＰＯ4（１４．６ｇ）とＫＨ2ＰＯ
4（３．１９ｇ）の水溶液（１６８ｍｌ）の混合物を攪
拌下、９８℃１１０時間加熱した。反応混合物を室温で
冷却した（ｐＨ５．７）。次いで、濃塩酸で酸付与さ
れ、ｐＨ１とされ、ジエチルエ−テルで抽出した（４
回、各５０ｍｌ）。有機相を炭酸水素ナトリウムの１０
％水溶液で抽出した。結合した有機抽出物を酸付与して
ｐＨ１とし、ジエチルエーテルで抽出した（４回、各９
０ｍｌ）。結合した有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮させた。 【０１３２】残渣（４．８ｇ）、１，２−ジメトキシエ
タン（７２ｍｌ）及び濃塩酸（３６ｍｌ）を攪拌下、７
５℃２時間加熱した。 【０１３３】反応混合物を実施例５と同様に処理し、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤（ヘキサ
ン）：（ジエチルエーテル）＝７：３）で精製し、純粋
な２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸
を得た。光学的純度４８％。 【０１３４】 ［α］20 D＝＋３１．６°（ｃ＝１％、クロロホルム） 鏡像体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝７４：２６を、実施例
１５と同様に、ＨＰＬＣと1Ｈ−ＮＭＲで確認した。 【０１３５】（実施例１８）２−（１−クロロエチル）
−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸の２つの
ジアステレオアイソマー９，１０の混合物（９：１０＝
１：１、１０ミリモル）と、ＫＨ2ＰＯ4（２０ｇ）及び
水酸化ナトリウム（１ｇ）の水溶液（１４０ｍｌ、ｐＨ
４．９）との混合物を還流下２４０℃加熱した。 【０１３６】反応混合物を室温で冷却した（ｐＨ３．
６）。次いで、実施例１７と同様に処理した。 【０１３７】純粋な２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸が得られた。光学的活性６２％。 【０１３８】［α］20 D＝＋４０．９°（ｃ＝１％、ク
ロロホルム）鏡像体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝８１：１
９を実施例１５と同様に、ＨＰＬＣと1Ｈ−ＮＭＲで確
認した。 【０１３９】（実施例１９）２−（１−ブロモエチル）
−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸の２つのジアステレオアイソマー２５，２６の混合
物（２５：２６＝１：１、２．５２ｇ、５ミリモル、ジ
アステレオマー１１，１２から実施例２と同様に調製）
と、ＫＨ2ＰＯ4（１０ｇ）及び水酸化ナトリウム（１．
４ｇ）の水溶液（７０ｍｌ、ｐＨ５．９）との混合物を
９０℃５０時間加熱した。 【０１４０】反応混合物を室温で冷却した（ｐＨ５．
９）。次いで実施例１５と同様に処理した。 【０１４１】純粋な２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸（０．８３ｇ、２．７ミリ
モル、収率５４％）が得られた。光学的活性７０％。 【０１４２】［α］20 D＝＋２９．４°（ｃ＝０．５
％、クロロホルム） 鏡像体比率Ｓ（＋），Ｒ（−）＝８５．１５を、実施例
１５と同様に、ＨＰＬＣと1Ｈ−ＮＭＲで確認した。 【０１４３】（実施例２０）２−（１−ブロモエチル）
−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸の２つのジアステレオアイソマー２５，２６の混合
物（２５：２６＝１．１、２５．２ｇ、５ミリモル）
と、ＫＨ2ＰＯ4（１０ｇ）及び水酸化ナトリウム（０．
５ｇ）の水溶液（７０ｍｌ、ｐＨ５．１５）との混合物
を９０℃５２時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し
（ｐＨ４．４０）、実施例１５と同様に処理した。 【０１４４】純粋な２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸（０．７２ｇ、２．３３ミ
リモル、収率４７％）が得られた。光学的活性６８％。 【０１４５】融点：１６８−１７０℃ ［α］20 D＝＋２８．８°（ｃ＝０．５％、クロロホル
ム） 鏡像体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝８４：１６を実施例１
５と同様に、ＨＰＬＣと1Ｈ−ＮＭＲで確認した。 【０１４６】（実施例２１）２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−［２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル−プロパノイル］ブタン二酸ジメチル
ステルの調製 トリエチルアミン（４４．５ｇ、０．０４４モル）のジ
クロロメタン（１０ｍｌ）水溶液を、−１０℃で５分間
かけて、２（Ｒ），３（Ｒ）−ジヒドロキシブタン二酸
ジメチルエステル（４４．５ｇ、０．２５モル）とジク
ロロメタン（９０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。混
合物に、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ニルクロライド（５ｇ、０．０２モル、特願昭５７−１
４５８４１及びＣ．Ａ．９８ ７２４９２ｈに記載され
た方法で調製）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、
−１０℃で２時間かけて滴下して加えた。反応混合物を
炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（２００ｍｌ）中に
注入し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍｌ）。有
機相を希ＨＣｌで洗浄し、また水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２（Ｒ）−
ヒドロキシ−３（Ｒ）−［２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロパノイル］ブタン二酸ジメチルエステルの
ジアステレオアイソマーＡ，Ｂの混合物（５．５ｇ、
Ａ：Ｂ＝１：１、1Ｈ−ＮＭＲで同定）の粗生成物を得
た。 【０１４７】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3−
ＴＭＳ）；ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）：全てのデータが実施
例４のジアステレオアイソマーＡ及びＢのデータと同一
であることが確認された。 【０１４８】メタノール中から、別のジアステレオアイ
ソマーＡの結晶を種として晶析を行なったところ、純粋
なジアステレオアイソマーＡ（ＲＲＳ）が得られた。 【０１４９】融点：７７−７９℃ ［α］20 D＝＋７３．７°（ｃ＝１％、クロロホルム）
フロントページの続き (72)発明者 シルビア・カビッチオリ イタリア国、ベローナ、コステルマノ、 ビア・ベルベデレ（無番地)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．光学活性を有するα−アリール飽和脂肪族カルボン
    酸をラセミ体より分離する方法であって、前記カルボン
    酸が下記一般式［IX］で示される化合物を加水分解する
    ことにより得られたものであることを特徴とするα−ア
    リール飽和脂肪族カルボン酸の分離方法。一般式［IX］ 【化３】 ［式中、 Ａｒ：置換されていてもよいアリール基、 Ｒ：炭素数１〜４のアルキル基、 Ｒ1及びＲ2：同一か又は異なる、ヒドロキシル基−Ｏ-
    Ｍ+、−ＯＲ3又はＲ4／−Ｎ＼Ｒ5基、Ｒ3は炭素数１〜
    ２４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、
    フェニル基又はベンジル基、 Ｍ+はアルカリ金属の陽イオン、 Ｒ4及びＲ5は、同一か又は異なり、水素原子、炭素数１
    〜４のアルキル基、炭素数５又は６のシクロアルキル
    基、又はｎが１，２又は３である−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｏ
    Ｈ、あるいはＲ4 とＲ5が共同してｍが４又は５である
    −（ＣＨ2）m−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ6−ＣＨ2−ＣＨ2
    −（Ｒ6は酸素原子）、 Ｎ−Ｈ又はＮ−Ｒ7（Ｒ7は炭素数１〜４のアルキル
    基）、Ｃ * は ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。Ｒ１０は
    ヒドロキシル基、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
    を表す］ ２．光学活性を有する２−（６−メトキシ−２−ナフチ
    ル）プロピオン酸のＳ（＋）鏡像体をラセミ体より分離
    する方法であって、前記２−（６−メトキシ−２−ナフ
    チル）プロピオン酸のＳ（＋）鏡像体が下記一般式
    ［Ｘ］で示される化合物を加水分解することにより得ら
    れたものであることを特徴とする方法。一般式［Ｘ］ 【化４】 ［式中、Ｒ1及びＲ2：同一か又は異なる、ヒドロキシル
    基−Ｏ-Ｍ+、−ＯＲ3又はＲ4／−Ｎ＼Ｒ5基、Ｒ3は炭素
    数１〜２４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
    ル基、フェニル基又はベンジル基、 Ｍ+はアルカリ金属の陽イオン、 Ｒ4及びＲ5は、同一か又は異なり、水素原子、炭素数１
    〜４のアルキル基、炭素数５又は６のシクロアルキル
    基、又はｎが１，２又は３である−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｏ
    Ｈ、あるいはＲ4 とＲ5が共同してｍが４又は５である
    −（ＣＨ2）m−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ6−ＣＨ2−ＣＨ2
    −（Ｒ6は酸素原子）、 Ｎ−Ｈ又はＮ−Ｒ7（Ｒ7は炭素数１〜４のアルキル
    基）、 Ｃ*はＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。Ｒ10はヒ
    ドロキシル基、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
    表す。Ｚは水素原子、メチル基又はアルカリ金属を表わ
    す。Ｙは水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わす。］
JP7045381A 1984-04-06 1995-03-06 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸 Expired - Lifetime JP2700024B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT7207A/84 1984-08-06
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT7204A/84 1984-08-06
IT7206A/84 1984-08-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60071271A Division JPH0784457B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-05 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0859552A JPH0859552A (ja) 1996-03-05
JP2700024B2 true JP2700024B2 (ja) 1998-01-19

Family

ID=27272674

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60071271A Expired - Lifetime JPH0784457B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-05 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法
JP60073388A Expired - Lifetime JPH0791214B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-06 光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法
JP5085102A Expired - Lifetime JPH0776193B2 (ja) 1984-04-06 1993-03-22 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法
JP5085103A Pending JPH06100498A (ja) 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−ハロゲン−ケタール
JP5085104A Expired - Fee Related JPH07107018B2 (ja) 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造方法
JP7045381A Expired - Lifetime JP2700024B2 (ja) 1984-04-06 1995-03-06 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸
JP7045380A Expired - Fee Related JP2700023B2 (ja) 1984-04-06 1995-03-06 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸のエステル

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60071271A Expired - Lifetime JPH0784457B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-05 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法
JP60073388A Expired - Lifetime JPH0791214B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-06 光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法
JP5085102A Expired - Lifetime JPH0776193B2 (ja) 1984-04-06 1993-03-22 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法
JP5085103A Pending JPH06100498A (ja) 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−ハロゲン−ケタール
JP5085104A Expired - Fee Related JPH07107018B2 (ja) 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7045380A Expired - Fee Related JP2700023B2 (ja) 1984-04-06 1995-03-06 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸のエステル

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4697036A (ja)
EP (2) EP0158255B1 (ja)
JP (7) JPH0784457B2 (ja)
KR (2) KR920007223B1 (ja)
AT (2) ATE39691T1 (ja)
AU (2) AU577362B2 (ja)
CA (3) CA1282410C (ja)
DE (2) DE3563848D1 (ja)
DK (2) DK166876B1 (ja)
ES (5) ES8701748A1 (ja)
FI (2) FI91528C (ja)
GR (2) GR850847B (ja)
HU (2) HU197711B (ja)
IE (2) IE58032B1 (ja)
MX (1) MX169453B (ja)
NO (2) NO169385C (ja)
PT (2) PT80244B (ja)
YU (2) YU43942B (ja)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
US5380927A (en) * 1989-05-16 1995-01-10 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for preparing optically active 2-aryl-alkanoic acids, in particular 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
AU782966B2 (en) 1999-06-08 2005-09-15 University Of Iowa Research Foundation, The Compounds and methods to enhance RAAV transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
AU2004227915A1 (en) 2003-03-31 2004-10-21 John F. Engelhardt Pharmico-gene theraphy of epithelial sodium channel associated disoders
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
WO2017139381A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
MA43735A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Univ Iowa Res Found Expression médiée par aav utilisant un promoteur et un activateur synthétiques
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (ja) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
DE3162065D1 (en) * 1980-02-21 1984-03-08 Basf Ag Process for making ductile laminates
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
HUT40598A (en) 1987-01-28
PT80243B (en) 1987-04-28
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
HU197711B (en) 1989-05-29
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
ES551476A0 (es) 1987-05-01
NO169385B (no) 1992-03-09
FI851317L (fi) 1985-10-07
US4855464A (en) 1989-08-08
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
NO851350L (no) 1985-10-07
ES542641A0 (es) 1986-12-16
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
NO170685C (no) 1992-11-18
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
CA1281029C (en) 1991-03-05
YU57085A (en) 1987-12-31
IE58258B1 (en) 1993-08-25
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
HUT37931A (en) 1986-03-28
ES557037A0 (es) 1987-08-01
NO169385C (no) 1992-06-17
DK149785D0 (da) 1985-04-02
AU577362B2 (en) 1988-09-22
US4697036A (en) 1987-09-29
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
AU4084285A (en) 1985-10-10
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
FI91393C (fi) 1994-06-27
GR850846B (ja) 1985-11-25
YU43686B (en) 1989-10-31
YU57985A (en) 1987-12-31
FI91528B (fi) 1994-03-31
ES542640A0 (es) 1988-05-01
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
PT80243A (en) 1985-05-01
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
IE850880L (en) 1985-10-06
NO170685B (no) 1992-08-10
DK149885A (da) 1985-10-07
US4888433A (en) 1989-12-19
DK149885D0 (da) 1985-04-02
IE850879L (en) 1985-10-06
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
HU198439B (en) 1989-10-30
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
DK166876B1 (da) 1993-07-26
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
DK149785A (da) 1985-10-07
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
YU43942B (en) 1989-12-31
KR850007594A (ko) 1985-12-07
MX169453B (es) 1993-07-06
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
US4734507A (en) 1988-03-29
FI91393B (fi) 1994-03-15
ES554936A0 (es) 1987-07-01
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
PT80244B (en) 1987-04-23
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
NO851349L (no) 1985-10-07
AU575927B2 (en) 1988-08-11
GR850847B (ja) 1985-11-25
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
PT80244A (en) 1985-05-01
CA1320495C (en) 1993-07-20
DK166272B (da) 1993-03-29
KR850008484A (ko) 1985-12-18
IE58032B1 (en) 1993-06-16
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
AU4084085A (en) 1985-10-10
FI91528C (fi) 1994-07-11
DK166272C (da) 1993-10-25
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
FI851318L (fi) 1985-10-07
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
CA1282410C (en) 1991-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2700024B2 (ja) α−アリール飽和脂肪族カルボン酸
JPS6229582A (ja) カルボン酸の合成用中間体
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
JP2538540B2 (ja) 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法
BE1009080A4 (fr) Procede de preparation de l'epibatidine.
JPH06508136A (ja) Ｌ−アスパラギン酸からの光学活性ラクトンの合成法及び光学活性ラクトンの中間体
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
JP2004300070A (ja) ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive