JPS6229582A - カルボン酸の合成用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルボン酸製造用新規中間体に関し、さらに
詳細には、ラクトン構造を有する新規化合物およびアル
ファーアリールアルカン酸の合成でのその使用に関する
。

多数のアルファーアリールアルカン酸が、医薬品特性（
抗炎症性、鎮痛正）を有することで公知である。

これらには、イブプロフェンとして公知の２−（４−イ
ソブチルフェニル）−プロピオン酸、フェノプロフェン
（Ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）として公知の２−（３−フェ
ノキシフェニル）−−７’ロビオン酸、フラービブロフ
ェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）として公知の２−（
２−フルオロ−４−ジフェニルイル）−フロピオン酸、
スプロフェン（Ｓｕｐｒｏｆｅｎ）として公知の２−　
［４−（２−チェニルカルボニル）−フェニル］−プロ
ピオン酸、（Ｓ）異性体がナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘ
ｅｎ）として公知の２−（６−メトキシ−２−ナフチル
）−プロピオン酸などがある。

もう１つの群のアルファーアリールアルカン酸は、ピレ
スラム殺虫剤（Ｐｙｒｅｔｈｒｕｍ　１ｎｓｅｃｔｉｃ
ｉｄｅ）の製造の中間体として有用である。これらには
、２−　（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸お
よび２−（−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３
−メチル−酪酸がある。

本発明は、アルファーアリールアルカン酸の合成で非常
に有用で、特に融通性のある中間体であることの解った
後記の式１の新規化合物をその主題として有する。

我々の知る限りでは、式１の化合物についても、また、
アルファーアリールアルカン酸の合成でのラクトン誘導
体の使用についてもこれまでに記載がなかった。

本発明に従う化合物は、次の一般式： Ａｒは、置換されていてもよいアリールを示し； Ｒは、Ｃｌ−Ｃ４アルキルを示し： Ｒ′は、モノアルキル置換またはジアルキル置換されて
いてもよいアミン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、
またはＯＭ−基（ここで、Ｍ◆は、アルカリ金属の陽イ
オンを示す）を示し、Ｘは、水素、塩素、臭素または沃
素原子、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、アルキルス
ルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を
示す］の化合物に属する。

前記の置換基の意味に関し、用語ｒ任意には置換されて
いてもよいアリールｊとは、医薬品分野または農業分野
で有用なアルファーアリールアルカン酸の７リール基を
特に意味し、たとえば４−イソブチル−フェニル、３−
フェノキシ−フェニル、２−フルオロ−４−ジフェニル
イル、４〜（２−チェニルカルボニル）−フェニル、６
−メトキシ−２−ナフチル、５−ブロモ−６−メトキシ
−２−ナフチル、６−ヒドロキシ−２−ナフチル、４−
クロロ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル
などある。

医薬品分野または農業分野で有用なアリールアルカン酸
の製造の目的に対するＲの特別な意味は、メチルとイソ
プロピルを含む。

基Ｃｏ−Ｒ’は、カルボキシルまたはその官能誘導体（
エステル、アミド、アルカリカルボキシレート）の１つ
を示す０通常の化学反応によるこれらの基の間の相互変
換の可能性は、式１の化合物のある種化学的−物理的パ
ラメータを変化させ得、特に後述して定めた手順に従う
アルファー７リールアルカン酸の製造で選択した特定の
溶剤中での広い範囲でその溶解度を変化させることを可
能とする。

基Ｘ（Ｘは、水素以外とする）の選択もアルファーアリ
ールアルカン酸の製造に対して選択した手順の種類に依
存する。

式Ｉの化合物は、強酸により、または強酸のアンモニウ
ム塩により触媒された式ＩＩのケタール誘導体の転位反
応により製造される。

我々の知る限りでは、ラフロンへのケタールの転位は、
文献では先例がない。

後述して定めた実験条件に従えば、式１の化合物の製造
にイｉ用なケタールは、次の一般式：（ここで、Ａｒ、
ＲおよびＲ′は、一般式１で示した意味を有し、ＸＩ　
は、水素、塩素、臭素または沃素原子またはヒドロキシ
ルを示し、そして星印で示した炭素原子はいずれもＲま
たはＳ立体配置を有している）に属する。

式ＩＩの化合物、その製造方法およびアルファーアリー
ルアルカン酸の合成でのその用途は、本出願人の名によ
る同時係属イタリヤ国特許出願第７２０４Ａ／８４、同
第７２０５Ａ／８４および同第７２０７Ａ／８４に記載
しである。

Ｘが、ｘｌと同じ意味を有する式１の化合物が５式ＩＩ
の化合物から得られる。

Ｘが＋＋、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ基を示す式１の化合物は
、所望であるなら、Ｘが、ヒドロキシルである式Ｉの化
合物から、慣用の方法により、たとえば、適当なアシル
オキシとの反応により製造される。

置換基Ａｒ、ＲおよびＲ゛に存在するであろう不斉の他
の中心を無視して、式Ｉの化合物は、次の式で文字ａ、
ｂ、ｃおよびｄで示される不斉の４つの中心を有する。

不斉の中心ａおよびｂの立体配置は、式Ｉｆで星印によ
り示される炭′Ｘ原イの立体配置により決定される。

不斉の中心ａおよびｂは、両方ともＲまたはＳ立体配置
を有する。

結果として、式Ｉの化合物は、４つのジアステレオマー
の形で存在する。

たとえば、不斉の中心ａおよびｂが両方ともＲ立体配置
を有する場合を考えると、４つのジアステレオマーは、
不斉の中心ａ、ｂ、ｃおよびｄに関しこの順番で１次の
立体配置を有することになるニーＲＲＲＲ，ＲＲＲ３，
ＲＲ３ＲおよびＲＲ３Ｓ。

不斉の中心Ｃが、式Ｉの化合物でＳ立体配置を有するな
ら、後述して定めた手順により得られるアルファーアリ
ールアルカン酸が、不斉の他の３つの中心の立体配置と
は関係なくＳ立体配置を有することを我々はｉ！！察し
た。

この事実は、最も実用的な関心は、アルファー７リール
アルカン酸のＳ鏡像体と通常関連するという点で特に重
要である。

不斉の中心Ｃが１式１の化合物でＲ立体配置を有すると
き、得られるアルファーアリールアルカン酸がＲ立体配
置を有すること、さらにいずれにしろ、式Ｉの化合物か
ら得られるアルファーアリールアルカン酸の特定の鏡像
体の相対的な豊富さが、不斉の中心Ｃに関し式１の化合
物のジアステレオマーの割合を反映するということに注
目することが重要である。

前記したように１式１の化合物は式ＩＩの化合物を強酸
またはアンモニウム塩で処理することにより製造される
。

反応は、不活性溶剤中に化合物ＩＩを含む溶液に酸また
はアンモニウム塩を加えることにより行われる。

別法として、アンモニウム塩は、第三アミンを加えるこ
とにより反応環境内で発生させてもよい。

特に適当な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、フルオロスルホン酸、およびヘキサフルオロアン
チモン酸である。

その場で発生させた。または別個に製造したアンモニウ
ム塩は、ピリジンプロミドおよびトリエチルアンモニウ
ムプロミドのような第三アミンとの強酸の塩を含む。

不活性溶剤は、塩素化炭化水素、芳香族炭化水素または
環状エーテル、たとえば、四塩化炭素、１．１−ジクロ
ロエタン、ベンゼン、トルエンおよびテトラヒドロフラ
ンから選択されてよい。

このようにして得られる式Ｉの化合物の不斉の中心Ｃの
立体配置は、式ＩＩの化合物（Ｘは、Ｈ以外である）の
は換基Ｘを有する炭素原子の立体配置を反映する。

このことは、Ｒ立体配置に不斉の中心Ｃを有する式１の
化合物の２つのジアステレオマーの合計と、Ｓ立体配置
に不斉の中心Ｃを有する２つのジアステレオマーの合計
の比は、置換基ｘ１を有する炭素原子に関し式Ｉ！の化
合物のエピマーの比（Ｒ／Ｓ）を反映することを意味す
る。

言いかえると、式ＩＩの化合物の個々のエピマー、たと
えば１Ｍ換基ｘ１を有する炭素原子に関しＳエピマーか
ら出発して、Ｓ立体配置に一不斉の中心を有する式Ｉの
化合物の２種のジアステレオマーだけが得られる。

式Ｉの化合物が、不斉の中心Ｃで定まった立体配置を有
するジアステレオマーに富んで直接得られることを可能
にする点で、確実な実用性ある利点を有する別の手順に
より式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物が製造され得るこ
とが驚くべきことに見出された。

前記したように、不斉の中心Ｃの立体配置が、式Ｉの化
合物から得られるアルファーアリールアルカン酸の２つ
の鏡像体の相対的な豊富さを決定する。

この別の手順は、Ｘ＝Ｈである化合物ＩＩをハロゲン化
すると同時に化合物Ｉに変換することを含む。

反応は、前記したのと同様な条件下、すなわち、アンモ
ニウム塩の存在下で、かつ適当なハロゲン化剤の存在下
で行われる。これらには、臭素、第四アンモニウム過塩
化物および塩化沃素がある。

Ｘが臭素、塩素または沃素原子を示す式１の化合物がこ
のようにして得られる。

しかしながら驚くべきことに、式１の化合物の４つのジ
アステレオマーが等モル量で得られないという点で反応
は、ジアステレオマー選択性（ｄｉａＳｔｅｒｅｏｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅ）である、特に、たとえば式ＩＩの星印
により示された炭素原子が両方ともＲ立体配置を有する
なら、Ｓ立体配置に不斉の中心Ｃ′を有するジアステレ
オマーの合計は、式Ｉの生成物中で支配的となろう、し
かしながら、星印により示された炭素原子が両方ともＳ
立体配置を有する式ＩＩの化合物から出発するなら、Ｒ
立体配置に不斉の中心Ｃを有するジアステレオマーの合
計は式１の生成物で支配的となろう。

変換収量は、非常に高く、実用的に定量的であることに
注目することが重要である。

°式１の化合物のもう１つの関心の持たれる特徴は、支
配的なジアステレオマーが、分別蒸留により純粋な形態
で得られることである。

式１の化合物およびその製造方法に加えて、本発明のも
う１つの主題は、式： ％式％） （ここで、ＡｒおよびＲは１式Ｉに示した意味を有する
）のアルファーアリールアルカン酸またはその直接の先
駆物質たとえば対応する塩またはエステルの製造で式１
の化合物を用いることである０式Ｉの化合物のラクトン
構造の固有の性質はこれらの化合物を非常に融通性のあ
るものとし、アルファーアリールアルカン酸を各種の方
法で製造できるようにする。

式Ｉの化合物の酸ＩＩＩへのまたはその先駆物質の１つ
への直接変換が最も直接的な関心がもたれる。Ｘ＝Ｃ１
，Ｂ　ｒ、Ｉ、Ｏ−アシル、０−　Ｓ　Ｏ２−７ルーｔ
−ルオＪ：び０−ＳＯ２−７ｊ）　−ルである式Ｉの化
合物は、中性または僅かにアルカリ性の環境で、高い誘
電率を肴する物質の存在下で、プロッチク極性溶剤中ま
たはアプロチック双極溶剤中で単に直接加熱することに
より変換され得る０反応溶剤に依存して、生成物は、式
ＩＩＩの対応する酸のアルカリ塩またはエステルであろ
う、後者は、直接の先駆物質の加水分解または酸性化に
よりそれぞれ遊離の形態で容易に得られる。

Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ、ｘ−ｃ’ある式Ｉ（７）化合物も、ル
イス酸のソフトクラスまたはボーダーラインに属する金
属触媒により不活性溶剤中で式１の化合物を反応させる
ことにより対応するアルファーアリールアルカン酸また
はその先駆物質に直接変換され得る［ジェー、マーチ著
ｒ高等有機化学１（Ｊ、Ｍａｒｃｈ″Ａｄｖａｎｃｅｄ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″）、第２２８
頁、第３版（ジョン、ウィリー＆サン（Ｊｈｏｎ　Ｗｉ
ｌｅ２　＆　Ｓｏ！＋）１　ｍ　これらの化合物の特別
な例は１次ぎの陽イオンの有機塩または無機塩である：
Ｃｕ番、Ａｇ◆、Ｃｕ＋＋、Ｐｂ＋＋、Ｐｔ−・、）ｉ
ｇ＋＋、Ｆｅ＋＋、Ｃｏ　ｗ、　　Ｚ　ｎ・’、Ｓｎ・
＋＋、ｓｂ・・・およびＢｉ・・。

反応は、エステルの形態の式ＩＩＩの化合物を与える。

式： （ココテ、Ｘ＋　＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｉである）のケトンを
与えるＸ＝Ｃ１，Ｂｒ、Ｉである式Ｉの化合物の塩基性
加水分解にも大きな実用的な関心がもたれる。

式ＩＶのケトンは公知の化合物であり、転位反応による
弐ＩＩＩの対応する酸へのその変換も公知である。前記
したように１式Ｉの化合物が、立体選択的に容易に製造
され得て、Ｓ立体配置の、または所望ならＲ立体配置の
不斉の中心Ｃを非常に支配的に有するジアステレオマー
の混合物が得られる事実は特に重要である。

これらを加水分解すると式Ｉｖの光学的に活性なケトン
が得られる。置換基ｘ１を有する炭素原子は出発ラクト
ンの不斉の中心Ｃと同じ立体配置を有する。

光学的に活性なケトンを含む式ＩＶのケトンからアルフ
ァーアリールアルカン酸を、これらから誘導される対応
するケクールの生成を経て製造する公知の合成方法の要
約は、シンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）のヨーロッパ特許
出願第８１９９３号に記載されていて、その発明は、ア
リールマグネシウムハリドを光学的に活性なアシルハリ
ドと反応させることにより光学的に活性なケトンＩＶの
合成に主に関するものである。

式ＩＶの光学的に活性なケトンから光学的に活性なアル
ファーアリールアルカン酸を製造する好都合な合成方法
は、ルイス酸のソフトグループまたはボーダーライング
ループに属する金属触媒でプロチック媒体中の式ＩＶの
光学的に活性なケトンを反応させることである。

医薬品として関心のもたれるアルファー７リールアルカ
ン酸のうちで、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
プロピオン酸は、そのＳ（＋）異性体がナプロキセンな
る通常の名の下で抗炎症薬および鎮痛薬として用いられ
ることで需要である。

ラセミ混合物からＳ（＋）異性体を分離する費用のかか
る段階を避けるためには、Ｓ（＋）異性体をもたらす、
またはＳ（＋）異性体に非常に富んだ混−合物を少なく
とももたらす鏡像体選択性（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃ
ｔｉｖｅ）合成方法が望ましい。

本発明の１つの態様は、前記の方法を用いて、式Ｉ−Ａ
： Ｙ ［ここで、ＲｏおよびＸは式１に示した意味を有し、Ｙ
は、水素または臭素原子を示し、Ｚは、ヒドロキシル、
メトキシまたは０−Ｍ”　　（ここで、Ｍ゛はアルカリ
金属の陽イオンである）を示す］の特別な化合物の変換
によるナプロキセンの製造である。

式Ｉ−Ａの化合物は前記の手順により式ＩＩの適当な化
合物から得られる。この場合、主目的は、ナプロキセン
をもたらす立体異性体に富んだ化合物Ｉ−Ａを得ること
であるので、好ましい手順は、Ｘ＋　＝Ｈである化合物
ＩＩの立体選択的ノ＼ロゲン化を含む手順、または所望
のエピマーに富んだ化合−？ｋＩＩを酸で処理すること
である。

前記したように、ナプロキセンの製造のためには、置換
基Ｘを有する化合物Ｉ−Ａの不斉の中心は、主にまたは
全くＳ立体配置でなくソばならない。

このことは、星印により示される炭素原子が両方ともＲ
立体配置を有する化合物ＩＩ（Ｘ＝Ｈ）をハロゲン化す
ることにより、または置換基ＸＩ　を有する炭素原子が
主にまたは全くＳ立体配置である化合物！■の酸処理に
より得られる。

化合物ＩＩ（Ｘ＝Ｈ）を臭素でハロゲン化すると、ナフ
タレン核も臭素化を受けてＹ＝Ｂ　ｒ−である化合物Ｉ
−Ａを生成する。

ナフタレン核の位置５に結合した臭素原子は、慣用の方
法に従う水添分解により化合物Ｉ−Ａのレベルで、また
はアリールアルカン酸のレベルで容易に除去される。

ナプロキセンは、式Ｉの化合物の対応するアルファー７
リールアルカン酸への変換に関連して前記した方法によ
り式！の化合物から製造される。

この場合も、Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒまたは工である化合物１−
Ａの塩基性加水分解は、対応する光学的に活性なナフチ
ル−アルファーハロアルキル−ケトンをもたらし、この
ものは、前記の手順によるナプロキセンの製造の有用な
中間体となる。

以下実施例を挙げ本発明を説明する。

実ＪＬ例」２ ？−（ｌ−ブロモエチル）　−２−（５−ブロモ−７−
メトキシ−２−ナフチル）　−５、（Ｒ）　−［（１（
Ｒ）−ヒドロキシ）カルボキシメチル１−１，３−ジオ
キソラン−４−オン（１−［２−（１−ブロモエチル）
−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４−オン−５（Ｒ）−イル］−
１（Ｒ）−ヒドロキシ酢酸の製造 ＲＲ３：　ＲＲＲ比＝９４：６の２−（１−ブロモエチ
ル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル
）　−４（Ｒ）　　、　５　（Ｒ）−ジカルボキシ−１
，３−ジオキソランのジアステレオマー（１）（０，５
０４ｇ；　１ミリモル）、メタンスルホ””７ｓ（０，
０６４ｍ１　；　１ミリモル）および１．２−ジクロロ
エタン（３、５ｍ　ｌ）からなる混合物を、攪拌下で、
アルゴンの下で、４．５時間４０℃に保つ１次ぎにこの
反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に滴下して
から、エチルエーテルで抽出する０次ぎに水性相を濃塩
酸によりｐＨ１の酸性としてから、エチルエーテルで抽
出する。−緒にした有機相を水洗してから、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下で溶剤を蒸発させると、所望の
生成物（２）が残り、これは、シリカゲルコラムでクロ
マトグラフィーにより精製される（収率８０％）。

生成物（ＩＩ）は、２ａ、ｂ、ｃおよびｄで示す４種の
ジアステレオマーからなる。

１、Ｒ，（ヌジョール）： ストレッチングＯＨ：　３５５０ｃｍ−１，３３００ｃ
ｍ−１ ストレッチングＣ＝Ｏ：　１８１５ｃｍ−１，１７４０
ｃ＋ｗ−１ 支舅ｌヱ １−　［２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキンテ
ン−４−オン−５−（Ｒ）−イル）−１（Ｒ）−ヒドロ
キシ酢酸の製造 メタノール（１０ｍ１）にメタンスルホン酸（２０ｍｇ
）および化合物（２）（実施例２参照）（１００ｍｇ）
を含む溶液を２時間還流温度に保つ、これを室温まで冷
却してからジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈する０次
ぎに、これを水洗後、２％重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶剤
を蒸発させると、所望の生成物（３）の４種のジアステ
レオマーが収率９５％で残る。

１、Ｒ，（ヌジョール）： ストレッチングＯＨ：　３５５０ｃｍ−’、ストレッチ
ングＣ＝Ｏ：　１８１５ａｍ−１，１７５０ｃ＋＋＋−
１ 元素分析： ＣＨＢｒ 計算値（％）　　４４−０４　　３．８９　　３０．８
４確認値（％）　４４．００　　３．７２　　３０．９
１混合物（３）のＨＰＬＣ分析は、４つのピークの存在
を示し、そのピークの関連化合物は、クロマトグラフィ
ー保持時間に基き、３ａ、ｂ、ｃおよびｄとして示され
、化合物２ａ、ｂ、ｃおよびｄ（実施例１を参照）のメ
チルエステルに相当する。

保持時間　　相対的百分率 ３ａ　　　１３．４９　　　３ ３ｂ　　　１３．８９　　６１ ３ｃ　　　１４．８９　　　３ ３ｄ　　　１５．５０　　３３ ＨＰＬＣ分析条件： °カラム　ＰＨ１、球　５１Ｌ、１＝２５０ｍｍ溶離剤
：メタノール５８．５％、水４１．５％第理量：　１　
、７　ｍ　１７　ｍ　ｉ　ｎ温度＝４０℃ 支ム亘Ｊ １−　［２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−オン−５（Ｒ）−イル］−１（Ｒ）−ヒドロキ
シ酢酸−（ヱＱ−の製造臭素（３，２ｇ；２０ミリモル
）を、２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル
）−４（Ｒ）、５　（Ｒ）−ジカルボキシ−１，３−ジ
オキソラン（３，４６ｇ、ｌＯミリモル）、ピリジン（
０，３５６ｇ；０．３２６ｍ１；４．５ミリモル）およ
びｌ、２−ジクロロエタン（３５膳１）からなる混合物
に１５℃で５分間かけて加える。

反応混合物を１５℃に３時間保ってから、エチルエーテ
ル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する０次ぎに水性相を濃ＭＣ
ＩでｐＨ１の酸性となしてから、エチルエーテル（３ｘ
　５０　ｍ　ｌ　）で抽出する。−緒にした有機相を水
洗してから硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶剤を
蒸留させると、所望の生成物（２）（４，７３ｇ；９．
４ミリモル；収率９４％）が残る。

ジアゾメタンでエステル化した（実施例２に従って行う
）サンプルのＨＰＬＣは、生成物が、比１３：６５＝５
：１７の４種のジアステレオマー’３ａ、ｂ、ｃおよび
ｄからなることを示す。

支ム皇１ 実施例２に記載したようにして得た化合物３（メチルエ
ステル）の立体異性体の混合物をメタノールから連続的
に結晶させて純粋な異性体３ｂ（９８％を越えるＨＰＬ
Ｃ純度）を得る。

ＩＨ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３−丁＞Ｉｓ
）デルタ（ＰＰｍ）：１．３２　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
）；　２．６２　（ｄ　、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３
．６９（ｓ、３Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；４．５２
　（ｄｄ、ＬＨ，ＪｃＨ−ｃＨ＝１．６Ｈｚ。

ＪＣＨ−ＯＨ＝７　、１Ｈｚ）　；　４　、６０　（ｑ
　、　１１（。

Ｊ＝６．８Ｈ２）；５．１６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．６
Ｈｚ）；７．２−８．３　（芳香族プロト　ン　、５Ｈ
）。

１、Ｒ，（ヌジョール）： ストレッチングＯＨ：　３５４０ｃｓ＋−１ストレツチ
ングＣ＝Ｏ：　１８１５ｃｍ−１，１７５０ｃｉ＋−１ 丈ＪＬｆＬ二 Ｓ（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオン酸（ナプロキサン）の製造１−　［２−（１−ブ
ロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン−５（Ｒ
）−イル］−１（Ｒ）−ヒドロキシ酢酸（そのメチルエ
ステルはＨＰＬＣにより分析すると次ざの異性体組成を
示す；３ａ：３ｂ：３ｃ：３ｄ＝１５：８０．５：０：
４．５）　　　　（０，４８６ｇ；０．９６５　　　ミ
　　リモル）のサンプルを、メタノール（２、５ｍ　ｌ
）にトリフルオロメタンスルホン酸銀（０，３７ｇ；１
．４５ミリモル）を含む溶液に加える０反応混合物は、
還流温度で、暗所で、攪拌しつつ２２時間保つ０次ぎに
この混合物を室温に冷却してから、ジクロロメタン（２
０ｍ　ｌ　）で希釈し、濾過後、水洗する。有機相は、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。

このようにして得た残留物をクロマトグラフにかけ（シ
リカゲル、溶離剤ニジクロロメタン：へキサン＝ｌ：１
）２−　（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオン酸のメチルエステル−（０，１１５ｇ；０
．３５８ミリモル；収率３７％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、９４−９５℃ ［α］　２０　ｘ　＋　３２．７５°（Ｃ−Ｏ，Ｓ、ク
ロロホルム）光学的に活性なシフト試薬（トリス−［３
−（ヘプタフルオロプ・ロピルヒドロキシメチレ〉・）
］−カンホレート、ユウロピウムＩＩＩ誘導体）の補助
の下に行なったＩＨ＋＋、ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ）
は、Ｓ　（＋）　　：　Ｒ（−）鏡像体比８２：１８を
示す。

炭素に担持させた５％パラジウムの存在下−でのヒドラ
ジンを用いて行なった位置５の臭素原子の水添分解を後
続させる化合物の酸加水分解は、同じ鏡像体比（Ｓ：Ｒ
＝８２：１８）を有する２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−プロピオン酸をもたらす。

支ム上１ ２−ブロモー１−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロパン−１−オンの製造水（１０ｍ　ｌ　
）に水酸化ナトリウム（０、４８ｇ：１２モル）を含む
溶液を１−［２−（１−ブロモエチル）−２−（５−／
コモ−６−メトキシ＝２−ナフチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−オン−５（Ｒ）−イル］−１（Ｒ）−ヒドロ
キシ酢酸（２ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝１６：５０：８：２６）
（５，０４ｇ；１０ミリモル）のジアステレオマーおよ
びメタノール（４５ミリモル）からなる混合物に１５℃
で滴下する。この反応混合物を３．５時間１５℃に保ち
、次ぎに、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する
。−緒にした有機抽出物を水洗してから、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。

減圧下で、溶剤を蒸発させると、２−ブロモ−１−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−
１−オン（４）　　（２、９８ｇ　；８ミリモル；収率
８０％） Ｍ、Ｐ、１６５−１６７℃ ［α］　２０＝　＋　８７．１７°（Ｃ−０，５、クロ
ロホルム）ＣＤＣ１３に含むようにした光学的に活性な
シフト試薬（トリス−［３−（ヘプタフルオロプロピル
ヒドロキシメチレン）１−カンホレート、ユウロピウム
ＩＩＩ誘導体）の補助の下に行なったＩＨ−ＮＭＲ分析
（２００ＭＨｚ）は、　Ｓ　（＋）：Ｒ（−）鏡像体比
７０　：　３０を示す。

支１１ユ 光学的に純粋なＳ　（＋）　−２−ブロモ−１−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１
−オンの製造 化合物２−　（Ｓ）−（１−ブロモエチル）−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−４（Ｒ）　
、　５　（Ｒ）−ジカルボキシ−１，３−ジオキソラン
から出発し、実施例１に記載した手順に従って操作して
、化合物２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）　−５（Ｒ）−ヒドロ
キシ−６（Ｒ）　−カルボキシ−１，３−ジオキサン−
４−オン（２）が収率６０％で得られ、ジアゾメタンで
エステル化したサンプルに行なったそのＨＰＬＣ分析は
６９：３１の比のジアステレオマー３ｂおよび３ｄの存
在だけを示す。

次ぎにラクトン２を実施例６に記載した手順により加水
分解する。

所望の化合物が収率９０％で得られる。

Ｍ、Ｐ、１６８−１６９℃ ［（！］　”＝＋１６２．２°（Ｃ−Ｏ，Ｓ、クロロホ
ルム）ＣＤＣ１３に含むようにした光学的に活性なシフ
ト試薬（トリス−［３−（ヘプタフルオロプロピルヒド
ロキシメチレン）］　−カンホレート、ユウロピウムＩ
ＩＩ　ｔｉ導体）の補助の下に行なったＩＨ−ＮＭＲ分
析（２００ＭＨｚ）は、Ｓ（＋）異性体だけを示す。

支凰遺１ Ｓ（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオン酸（ナプロキセン）の製造ＢＦ３．２ＣＨ３０Ｈ
（２ｍｌ）に炭酸銀（０゜５６８ｇ、２ミリモル）を溶
解させて得た溶液に１５℃で攪拌しつつＳ　（＋）　−
２−ブロモ−！−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパン−１−オン（Ｇ、Ｆ６８ｇ；２ミリモル）を加え
る。

反応混合物を１５℃で２０時間保ったのち、濾過する。

濾液をジクロロメタンで希釈してから、水洗の後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。

溶剤を減圧下で蒸留させると残留物が残り、これをシリ
カゲルコラム（溶離剤；ジクロロメタン：ヘキサン＝３
ニア）で精製するとＳ　（＋）　−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−プロピオン酸の光学的に純粋なメチ
ルエステル（０，３９０ｇ：収量８０％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、８８℃ 実施例５に記載したようような光学的に活性なシフト試
薬の補助の下に行なったＩＩ（−ＮＭＲ分析（２００Ｍ
Ｈりは、鏡像体だけの存在を示す。

このようにして得られたエステルの酸加水分解は光学的
に純粋なＳ　（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸をもたらす。

支皇亘遣 実施例２に記載したようにして得た４つのジアステレオ
マー１１、互、旦および益をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２３０−４００メツシユ、溶離剤：ヘキサ
ン：ジエチルエーテル；７：３）により分離させた。

ジアステレオマー３ａ Ｍ、Ｐ、＝１４１℃ １、Ｒ，（クロロホルム）ａｍ−１：１８１５、（Ｃ＝
　Ｏ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＣＤＣＩ３−ＴＭＳ
）δ（ｐｐｍ）：１．５５　（ｄ、３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）；　２．２９　（ｄ　、ＩＨ、Ｊ＝８　。

４Ｈ２）；３．８８　（３，３Ｈ）；４．０６（ｓ、３
Ｈ）；４．４９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝１
．４６Ｈｚ）；Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．８８　　（ｓ、
３Ｈ）；４−０６（ｓ、３Ｈ）；４．４９　（ｄｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ　、Ｊ＝　１．４６Ｈｚ）；　４．
５８（ＡＢｑ、ＩＨ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、Δδ＝１−１．
８Ｈｚ）　　；５．１３　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１　．４
６Ｈｚ）　　＋　　７　．２６−８　．３０　　（５Ｈ
。

芳香族プロトン）。

マス（イソブタン）ｍ／８（％）：５２１（２０，６１
）；５１９　（４１，１０）；５１７（２０，９８）。

ジアステレオマー３ｂ Ｍ、Ｐ、＝１９３℃ １、Ｒ，（クロロホルム）ａｍ−１：１８１５、（Ｃ＝
　Ｏ） Ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＣＤＣ１３−ＴＭＳ
）δ（ｐｐｍ）：１．５３　（ｄ、３Ｂ。

Ｊ＝７Ｈｚ）；２．６３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７゜３３Ｈ
ｚ）；３．９７　（ｓ、３Ｈ）；４．０５（５，３Ｈ）
；４．５６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ　、Ｊ＝２
．２Ｈｚ）；　４．６０（ＡＢｑ　、ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ
　、Δδ−１２，０３Ｈｚ）；５．１７　（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ）；　７．３３−８．２７　（５Ｈ，芳
香族プロトン）。

マス（イソブタン）ｍ／ｅ（％）＝５２１（５０，０９
）；５１９　（Ｚｏｏ）；５１７（５０，０）。

ジアステレオマー３０ １、Ｒ，（クロロホルム）ｃｍ−’：１８１５、（Ｃ＝
　Ｏ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＣＤＣ１３−ＴＭＳ
）δ（ｐｐｍ）：１．７０　（ｄ、３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）；３．３４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８゜０６Ｈ
ｚ）；３．９５　（ｓ、３Ｈ）；４．Ｇ５（ｓ　、３Ｈ
）；　４．５４　（ＡＢｑ　、ＩＨ、Ｊ＝７Ｈｚ、＝１
１．９Ｈｚ）；４．６３　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ）；　４．６８　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ）；７．３
−８．３　（５Ｈ，芳香族プロトン）。

ジアステレオマー３ｄ Ｍ、Ｐ、＝１７７℃ １、Ｒ，（クロロホルム）ｃｍ−’：１８１５、ｌ　７
５５ （Ｃ＝　０） ｌ　　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　　、ＣＤＣ１３−
ＴＭＳ）　　δ　（ｐｐｍ）　　＝　　１　．６６　　
（’ｄ、３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈ２）　　；　　３　．４０　　（ｄ　　、ＩＨ
、Ｊ＝８　　。

８Ｈｚ）　　；　　３．９１　　（ｓ　　、３Ｈ）　　
；　　４．０５（ｓ、３Ｈ）　　；４．５５　　（ＡＢ
ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ　　、　　Δ　δ　＝１２．６１
Ｈｚ）　　；４．５７（ｄ　、ＩＨ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ
）　　；４．７０（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝
１．８３Ｈｚ）；７．３−　８．３　（５Ｈ，芳香族プ
ロト　ン）　。

マス（イソブタン）ｍ／ｅ（％）：５２１（５０，６１
）；　５１９　（１００）；５１７（５１，４）。

全ての分析データ： Ｉ−Ｒ，ＩＨ−１３ｃｍＮＭＲ（カップル、ディカップ
ルドおよび選択的ディカップリング）および炭素−炭素
結合性−２ＯＮＭＲ［パックス、ニー、；７リーマン、
アール、ケンプセル（Ｂａｔ、Ａ、；Ｆｒｅｅ＋ｓａｎ
、　Ｒ，Ｋｅ＋５ｐｓｅｌ＋）、ニス、ビー、ジエー、
アム、ケム、ツク、　（Ｓ、Ｐ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、）（１９Ｂ　０　。

１０２．４８４８、ジェー、マグン、レゾナンス（Ｊ、
Ｍａｇｎ、Ｒｅ５ｏｎａｃｅ）　　（１９８０）　４ユ
、３４９）は・化合物３ａ、ｂ、ｃ、Ａの構造と一致す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［ここで、 Ａｒは、置換されていてもよいアリールを示し； Ｒは、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルを示し； Ｒ′は、モノアルキル置換またはジアルキル置換されて
   いてもよいアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、
   またはＯ＾−Ｍ・基（ここで、Ｍ＾＋は、アルカリ金属
   の陽イオンを示す）を示し、Ｘは、水素、塩素、臭素ま
   たは沃素原子、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、アル
   キルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキ
   シ基を示す］の化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ） （ここで、Ｒ′とＸは、特許請求の範囲第１項で示した
   意味を有し、Ｙは、水素または臭素原子を示し、Ｚは、
   ヒドロキシル基、メトキシ基またはＯ＾−Ｍ＾＋基（こ
   こで、Ｍ＾＋は、アルカリ金属の陽イオンを示す）の特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘが、塩素、臭素または沃素原子を示し、Ｒ′が、
   ヒドロキシル基またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基を示
   し、Ｙが、水素または臭素原子を示し、Ｚが、メトキシ
   基を示す特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法にお
   いて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ａｒ、ＲおよびＲ′は、特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有し、Ｘ＿１は、水素、塩素、臭素また
   は沃素原子またはヒドロキシルを示し、そして星印で示
   した炭素原子はいずれもＲまたはＳ立体配置を有してい
   る）の化合物を不活性溶剤中の強酸の存在下で強酸また
   はアンンモニウム塩で処理しすることを含み、Ｘが、ヒ
   ドロキシルである式 I の化合物が、適当なアシルハリ
   ドとの反応により対応するアシルオキシ、アルキルスル
   ホニルオキシまたはアリールスルホニル誘導体に任意に
   は変換されてもよいことを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の製造方法。 ５、Ｘが、塩素、臭素または沃素原子である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物を製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒ、ＲおよびＲ′は、特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有する）の化合物を不活性溶剤中でアン
   モニウム塩およびハロゲン化剤と反応させることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ６、アンモニウ塩が、第三アミンの添加による反応環境
   内で生ずることを特徴とする特許請求の範囲第４項また
   は第５項記載の製造方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物を中性または僅
   かにアルカリ性の環境で、高い誘電率を有する物質の存
   在下で、プロチック極性溶剤またはアプロチック双極溶
   剤中で加熱することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、Ａｒは、任意には置換されていてもよいアリ
   ールを示し、Ｒは、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルを示す）の
   アルファ−アリールアルカン酸またはその直接の先駆物
   質の製造方法。 ８、Ｒが、塩素、臭素または沃素原子である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物を、不活性溶剤中で、ルイス酸
   のソフトクラスまたはボーダーラインクラスに属する金
   属触媒で処理することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、Ａｒは、任意には置換されていてもよいアリ
   ールを示し、Ｒは、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルを示す）の
   アルファ−アリールアルカン酸またはその直接の先駆物
   質の製造方法。 ９、金属触媒が、次の陽イオン： Ｃｕ＾＋、Ａｇ＾＋＾＋、Ｃｕ＾＋＾＋、Ｐｄ＾＋＾＋
   、Ｐｔ＾＋＾＋、Ｈｇ＾＋＾＋、Ｆｅ＾＋＾＋、Ｃｏ＾
   ＋＾＋、Ｚｎ＾＋＾＋、Ｓｎ＾＋＾＋、Ｓｂ＾＋＾＋＾
   ＋およびＢｉ＾＋＾＋＾＋ のうちの１つの有機塩または無機塩であることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 １０、特許請求の範囲第２項記載の化合物を中性または
   僅かにアルカリ性の環境で、高い誘電率を有する物質の
   存在下で、プロチック極性溶剤またはアプロチック双極
   溶剤中で加熱することを特徴とする２−（６−メトキシ
   −２−ナフチル）プロピオン酸またはその直接の先駆物
   質のうちの１つの製造方法。 １１、Ｒが、塩素、臭素または沃素原子である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物を、不活性溶剤中で、ルイス
   酸のソフトクラスまたはボーダーラインクラスに属する
   金属触媒で処理することを特徴とする２−（６−メトキ
   シ−２−ナフチル）プロピオン酸またはその直接の先駆
   物質のうちの１つの製造方法。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここで、ＡｒとＲは、特許請求の範囲第１項に示した
   意味を有し、Ｘ＿１は、塩素、臭素または沃素原子を示
   す）の光学的に活性なアルキル−アリールケトンの製造
   方法において、Ｘが、塩素、臭素または沃素原子である
   特許請求の範囲第１項記載の式 I の対応する化合物を
   塩基性加水分解することを特徴とする光学的に活性なア
   ルキル−アリールケトンの製造方法。