JP2538540B2 - 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法 - Google Patents
光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法Info
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- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性α−アリール
アルカン酸類の製造方法に係り、また詳細には光学活性
ケタール類を転位させることによる上記酸類の製造方法
に関する。
アルカン酸類の製造方法に係り、また詳細には光学活性
ケタール類を転位させることによる上記酸類の製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】多数のα−アリールアルカン酸は、それ
らの薬剤特性（抗炎症、鎮痛）に対して公知である。
らの薬剤特性（抗炎症、鎮痛）に対して公知である。
【０００３】これらは、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏ
ｆｅｎ）として公知の２−（４−イソブチルフェニル）
−プロピオン酸、フェノプロフェン（Ｆｅｎｏｐｒｏｆ
ｅｎ）として公知の２−（３−フェノキシフェニル）−
プロピオン酸、フルールビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐ
ｒｏｆｅｎ）として公知の２−（２−フルオロ−４−ジ
フェニル）−プロピオン酸、スプロフェン（Ｓｕｐｒｏ
ｆｅｎ）として公知の２−〔４−（２−チエニルカルボ
ニル）−フェニル〕−プロピオン酸、（Ｓ）異性体がナ
プロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）として公知の２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸等を含んで
いる。
ｆｅｎ）として公知の２−（４−イソブチルフェニル）
−プロピオン酸、フェノプロフェン（Ｆｅｎｏｐｒｏｆ
ｅｎ）として公知の２−（３−フェノキシフェニル）−
プロピオン酸、フルールビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐ
ｒｏｆｅｎ）として公知の２−（２−フルオロ−４−ジ
フェニル）−プロピオン酸、スプロフェン（Ｓｕｐｒｏ
ｆｅｎ）として公知の２−〔４−（２−チエニルカルボ
ニル）−フェニル〕−プロピオン酸、（Ｓ）異性体がナ
プロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）として公知の２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸等を含んで
いる。
【０００４】別の群のα−アリールアルカン酸は，除虫
菊殺虫剤の製法の中間体として有用である。これらは２
−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸及び２−
（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メチル−酪
酸を含んでいる。
菊殺虫剤の製法の中間体として有用である。これらは２
−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸及び２−
（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メチル−酪
酸を含んでいる。
【０００５】適当なα−官能化アルキル−アリール−ケ
トンのケタールを転位することによるα−アリールアル
カン酸をつくる各種の方法、例えば、ヨーロッパ特許出
願第３４８７１号及び第３５３０５号（ブラシム）、第
４８１３６号（サガミ）及び第１０１１２４号（ザンボ
ン）及び化学協会誌、パーキン、アイ、１１、２５７５
（１９８２）及び応用化学、国際版、２３、４１３、
（１９８４）に記載される方法が公知である。
トンのケタールを転位することによるα−アリールアル
カン酸をつくる各種の方法、例えば、ヨーロッパ特許出
願第３４８７１号及び第３５３０５号（ブラシム）、第
４８１３６号（サガミ）及び第１０１１２４号（ザンボ
ン）及び化学協会誌、パーキン、アイ、１１、２５７５
（１９８２）及び応用化学、国際版、２３、４１３、
（１９８４）に記載される方法が公知である。
【０００６】光学活性α−官能化アルキル−アリール−
ケトンをつくりまたこれらから対応するケタールをつく
りかつ公知の方法によってそれらに転位することも公知
である（ヨーロッパ特許出願第８１９９３号、シンテッ
クス）。
ケトンをつくりまたこれらから対応するケタールをつく
りかつ公知の方法によってそれらに転位することも公知
である（ヨーロッパ特許出願第８１９９３号、シンテッ
クス）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本出願人は、本発明の対
象すなわち、転位によって光学活性α−アリールアルカ
ン酸を生成する光学活性α−官能化アルキル−アリール
−ケトンを直接つくる方法を発見した。
象すなわち、転位によって光学活性α−アリールアルカ
ン酸を生成する光学活性α−官能化アルキル−アリール
−ケトンを直接つくる方法を発見した。
【０００８】本発明による方法は、式
【０００９】
【化４】 ［式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリールを示
し、Ｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキルを示し、Ｘは、水素原子、
塩素、臭素或は沃素原子、或はヒドロキシル、アシルオ
キシ、アルキルスルホニルオキシ或はアリールスルホニ
ルオキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素原
子；１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ホルミル、アルキレンジオキシ或はベンジルオキシ
基；１から３個のハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル或は
Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいフェニルを
示し； 或はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つだけがカルボキシル或
は光学活性アルコールを含むアルキルエステル、アミド
或いはアルカリ塩の１つを示し；或はＲ1及びＲ3或はＲ
2及びＲ4がともにアルキル置換されていてもよいトリ或
はテトラメチレン鎖を構成し、かつ星印によって指示さ
れた炭素原子の少なくとも１つが非対称中心となるよう
に置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がされ、また星印によっ
て指示された両炭素原子が非対称である場合式１−Ａが
光学活性になるという条件である。］で表わされるケタ
ールのハロゲン化から成る。
し、Ｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキルを示し、Ｘは、水素原子、
塩素、臭素或は沃素原子、或はヒドロキシル、アシルオ
キシ、アルキルスルホニルオキシ或はアリールスルホニ
ルオキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素原
子；１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ホルミル、アルキレンジオキシ或はベンジルオキシ
基；１から３個のハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル或は
Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいフェニルを
示し； 或はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つだけがカルボキシル或
は光学活性アルコールを含むアルキルエステル、アミド
或いはアルカリ塩の１つを示し；或はＲ1及びＲ3或はＲ
2及びＲ4がともにアルキル置換されていてもよいトリ或
はテトラメチレン鎖を構成し、かつ星印によって指示さ
れた炭素原子の少なくとも１つが非対称中心となるよう
に置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がされ、また星印によっ
て指示された両炭素原子が非対称である場合式１−Ａが
光学活性になるという条件である。］で表わされるケタ
ールのハロゲン化から成る。
【００１０】化合物Ｉ−Ａのハロゲン化は、式
【００１１】
【化５】 で表わされる化合物をもたらし、（式中Ａｒ、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式Ｉ−Ａに対して示される意味
をもちまたＸ2は、塩素、臭素或は沃素原子を示す。） 必要に応じて、化合物Ｉ−Ｂから式
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式Ｉ−Ａに対して示される意味
をもちまたＸ2は、塩素、臭素或は沃素原子を示す。） 必要に応じて、化合物Ｉ−Ｂから式
【００１２】
【化６】 で表わされる化合物をつくることができ、（式中Ａｒ、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉ−Ａに対して示され
る意味をもちまたＸ3は、ヒドロキシル、アシルオキ
シ、アルキルスルホニルオキシ、或はアリールスルホニ
ルオキシ基を示す）。
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉ−Ａに対して示され
る意味をもちまたＸ3は、ヒドロキシル、アシルオキ
シ、アルキルスルホニルオキシ、或はアリールスルホニ
ルオキシ基を示す）。
【００１３】式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ及びＩ−Ｃの化合物は新
規である。
規である。
【００１４】従って本発明の対象は、式
【００１５】
【化７】 （式中Ａｒ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉ−Ａ、
Ｉ−Ｂ及びＩ−Ｃに対して示される意味をもちまたＸ
は、水素原子、塩素、臭素或は沃素原子、或はヒドロキ
シル、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ或はア
リールスルホニルオキシ基を示し；置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3及びＲ4は星印によって指示される炭素原子の少なくと
も１つが非対称の中心になるようにされており、Ｘが水
素原子である場合ですら、式Ｉの化合物は光学活性にさ
れている）。で表わされる化合物である。
Ｉ−Ｂ及びＩ−Ｃに対して示される意味をもちまたＸ
は、水素原子、塩素、臭素或は沃素原子、或はヒドロキ
シル、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ或はア
リールスルホニルオキシ基を示し；置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3及びＲ4は星印によって指示される炭素原子の少なくと
も１つが非対称の中心になるようにされており、Ｘが水
素原子である場合ですら、式Ｉの化合物は光学活性にさ
れている）。で表わされる化合物である。
【００１６】化合物Ｉ−Ａのハロゲン化反応は、驚くべ
きことに置換基Ｘ2を有する炭素原子によって構成され
る非対称中心に関して２つのジアステレオ異性体の１つ
が優勢である式Ｉ−Ｂの化合物をもたらすように立体選
択性のように進行する。
きことに置換基Ｘ2を有する炭素原子によって構成され
る非対称中心に関して２つのジアステレオ異性体の１つ
が優勢である式Ｉ−Ｂの化合物をもたらすように立体選
択性のように進行する。
【００１７】このようにして化合物Ｉ−Ｂは、立体選択
性に得られ、この化合物では星印によって指示される炭
素原子の配置に従って、Ｒ或はＳ配置に置換基Ｘ2を有
する炭素原子を備える異性体が優勢である。
性に得られ、この化合物では星印によって指示される炭
素原子の配置に従って、Ｒ或はＳ配置に置換基Ｘ2を有
する炭素原子を備える異性体が優勢である。
【００１８】化合物Ｉ−Ｂが化合物Ｉ−Ｃへ転位される
条件に従って、化合物Ｉ−Ｃは、化合物Ｉ−Ｂの同じ非
対称中心の配置に関して置換基Ｘ3を有する炭素原子で
その配置を維持或は反転する。
条件に従って、化合物Ｉ−Ｃは、化合物Ｉ−Ｂの同じ非
対称中心の配置に関して置換基Ｘ3を有する炭素原子で
その配置を維持或は反転する。
【００１９】公知の方法により化合物Ｉ−Ｂ或は化合物
Ｉ−Ｃ（これではＸ3がヒドロキシルと異なる）を転位
することは、式
Ｉ−Ｃ（これではＸ3がヒドロキシルと異なる）を転位
することは、式
【００２０】
【化８】 の対応する光学活性α−アリールアルカン酸、（式中Ａ
ｒ及びＲは、式Ｉ−Ａに示される意味をもち）或は２つ
の鏡像異性体の１つが優勢であるエステルのようなそれ
らの官能誘導体（functional derivatives）をもたら
す。
ｒ及びＲは、式Ｉ−Ａに示される意味をもち）或は２つ
の鏡像異性体の１つが優勢であるエステルのようなそれ
らの官能誘導体（functional derivatives）をもたら
す。
【００２１】所要光学活性形状は、それぞれ化合物Ｉ−
Ｂ及びＩ−Ｃの置換基Ｘ2或はＸ3を有する炭素原子の配
置に左右され、またこの非対称中心が主としてＳ配置を
もつ場合特に対応するα−アリールアルカン酸が主とし
てＳ配置をもつだろう。
Ｂ及びＩ−Ｃの置換基Ｘ2或はＸ3を有する炭素原子の配
置に左右され、またこの非対称中心が主としてＳ配置を
もつ場合特に対応するα−アリールアルカン酸が主とし
てＳ配置をもつだろう。
【００２２】式Ｉ−Ａの化合物は、式
【００２３】
【化９】 （式中Ａ及びＲは式Ｉ−Ａに対して示される意味をも
つ）で表わされる適当なアリール−アルキル−ケトン
を、
つ）で表わされる適当なアリール−アルキル−ケトン
を、
【００２４】
【化１０】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式Ｉ−Ａに対し示される
意味をもつ）で表わされる光学活性ジオールと反応させ
ることによってつくられる。
意味をもつ）で表わされる光学活性ジオールと反応させ
ることによってつくられる。
【００２５】化合物IIと化合物IVとの間の反応は、トリ
アルキルオルトホルメートのような脱水剤の存在下、或
は反応している間生成される水を共沸蒸留することによ
って行なわれる。
アルキルオルトホルメートのような脱水剤の存在下、或
は反応している間生成される水を共沸蒸留することによ
って行なわれる。
【００２６】これと異なり、式Ｉ−Ａの化合物は、トラ
ンスケタル化、すなわちジオールIVのケタールとケトン
III を反応させることによってつくることができる。
ンスケタル化、すなわちジオールIVのケタールとケトン
III を反応させることによってつくることができる。
【００２７】トランスケタル化によって式Ｉの化合物を
つくるに有用であるジオールIVのケタールの例は、アセ
トンとジオールIVのケタル化によって得られる２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン誘導体を含む。
つくるに有用であるジオールIVのケタールの例は、アセ
トンとジオールIVのケタル化によって得られる２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン誘導体を含む。
【００２８】式III の化合物は、下記を含む。すなわ
ち、１−（４−イソブチル−フェニル）−プロパン−１
−オン、１−（３−フェノキシ−フェニル）−プロパン
−１−オン、１−（２−フルオロ−４−ジフェニル）−
プロパン−１−オン、１−〔４−（２−チエニルカルボ
ニル）−フェニル〕−プロパン−１−オン、１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−オン、１−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパ
ン−１−オン、１−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）
−プロパン−１−オン、１−（４−クロロフェニル）−
３−メチル−ブタン−１−オン、１−（４−ジフロロメ
トキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン。
ち、１−（４−イソブチル−フェニル）−プロパン−１
−オン、１−（３−フェノキシ−フェニル）−プロパン
−１−オン、１−（２−フルオロ−４−ジフェニル）−
プロパン−１−オン、１−〔４−（２−チエニルカルボ
ニル）−フェニル〕−プロパン−１−オン、１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−オン、１−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパ
ン−１−オン、１−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）
−プロパン−１−オン、１−（４−クロロフェニル）−
３−メチル−ブタン−１−オン、１−（４−ジフロロメ
トキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン。
【００２９】式IVの化合物は、下記を含む。すなわち、
（２Ｒ）−１，２−プロパンジオール、（２Ｓ）−１，
２−プロパンジオール、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタ
ンジオール、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ブタンジオー
ル、（１Ｒ）−１−フェニル−１，２−エタンジオー
ル、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２−エタンジオー
ル、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エ
タンジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−
１，２−エタンジオール、（２Ｒ）−２−メチル−１，
２−ブタンジオール、（２Ｓ）−２−メチル−１，２−
ブタンジオール、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ペンタンジ
オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ペンタンジオール、
（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２，３−ブタンジオー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２，３−ブタンジオ
ール、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチル−３，４−ヘ
キサンジオール、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−
３，４−ヘキサンジオール、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−
ヘキサンジオール、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ヘキサン
ジオール、（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１，２−プロ
パンジオール、（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１，２−
プロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジ
オール、３−メチル−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン
ジオール；のような置換されていてもよい脂肪族ジオー
ル；（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸、メチ
ル（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸塩、
メチル（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸
塩、エチル（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオ
ン酸塩、エチル（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロ
ピオン酸塩、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピ
オンアミド、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピ
オンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２Ｒ）−２，３−ジ
ヒドロキシ−プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ブタン酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ブタン酸、エ
チル（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ブタン酸
塩、エチル（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ブ
タン酸塩のようなカルボン酸及び誘導体；Ｄ（−）−ア
ラビノース、Ｌ（＋）−アラビノース、Ｄ（＋）−アラ
ビトール、Ｌ（−１）−アラビトール、５−デオキシ−
Ｌ−アラビノース、Ｄ（−）−リボース、Ｌ（＋）−リ
ボース、２−デオキシ−リボース、Ｄ（＋）−キシロー
ス、Ｌ（−）−キシロース、Ｄ−マンニトール、１，２
−５，６−ジ−ｏ−イソプロピレン−Ｄ−マンニトー
ル、Ｌ（−）−マンノース、Ｄ（＋）−マンノースのよ
うなアセタニドとして部分的に多分保護される糖及び誘
導体；および学術印刷会社出版（１９８４）、ジェー．
デー．モリソン及びジェー．ダブリュー．スコットによ
る“非対称合成”第４巻１０〜５７頁で報告されるジオ
ール構造を含む各種の化合物。
（２Ｒ）−１，２−プロパンジオール、（２Ｓ）−１，
２−プロパンジオール、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタ
ンジオール、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ブタンジオー
ル、（１Ｒ）−１−フェニル−１，２−エタンジオー
ル、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２−エタンジオー
ル、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エ
タンジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−
１，２−エタンジオール、（２Ｒ）−２−メチル−１，
２−ブタンジオール、（２Ｓ）−２−メチル−１，２−
ブタンジオール、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ペンタンジ
オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ペンタンジオール、
（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２，３−ブタンジオー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２，３−ブタンジオ
ール、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチル−３，４−ヘ
キサンジオール、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−
３，４−ヘキサンジオール、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−
ヘキサンジオール、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ヘキサン
ジオール、（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１，２−プロ
パンジオール、（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１，２−
プロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジ
オール、３−メチル−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン
ジオール；のような置換されていてもよい脂肪族ジオー
ル；（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸、メチ
ル（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸塩、
メチル（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオン酸
塩、エチル（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオ
ン酸塩、エチル（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロ
ピオン酸塩、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピ
オンアミド、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピ
オンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２Ｒ）−２，３−ジ
ヒドロキシ−プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ブタン酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ブタン酸、エ
チル（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−ブタン酸
塩、エチル（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ブ
タン酸塩のようなカルボン酸及び誘導体；Ｄ（−）−ア
ラビノース、Ｌ（＋）−アラビノース、Ｄ（＋）−アラ
ビトール、Ｌ（−１）−アラビトール、５−デオキシ−
Ｌ−アラビノース、Ｄ（−）−リボース、Ｌ（＋）−リ
ボース、２−デオキシ−リボース、Ｄ（＋）−キシロー
ス、Ｌ（−）−キシロース、Ｄ−マンニトール、１，２
−５，６−ジ−ｏ−イソプロピレン−Ｄ−マンニトー
ル、Ｌ（−）−マンノース、Ｄ（＋）−マンノースのよ
うなアセタニドとして部分的に多分保護される糖及び誘
導体；および学術印刷会社出版（１９８４）、ジェー．
デー．モリソン及びジェー．ダブリュー．スコットによ
る“非対称合成”第４巻１０〜５７頁で報告されるジオ
ール構造を含む各種の化合物。
【００３０】式III の化合物は、適当な芳香族化合物と
選択される塩化アシル（例えば塩化プロピオニル）との
間でのフリーデルクラフト反応により容易につくること
ができる公知の化合物である。
選択される塩化アシル（例えば塩化プロピオニル）との
間でのフリーデルクラフト反応により容易につくること
ができる公知の化合物である。
【００３１】式IVの化合物は、同様公知の化合物であり
かつしばしばクロマトグラフ法によって分離することが
できる少なくとも立体異性体の混合物として市場で入手
できるか或は容易につくることができる。式IVの化合物
のうちには、ケタール形状（例えばアセタニド）で使用
できるものもあり、それらから、これまで説明したよう
に化合物Ｉ−Ａを同様につくることができる。
かつしばしばクロマトグラフ法によって分離することが
できる少なくとも立体異性体の混合物として市場で入手
できるか或は容易につくることができる。式IVの化合物
のうちには、ケタール形状（例えばアセタニド）で使用
できるものもあり、それらから、これまで説明したよう
に化合物Ｉ−Ａを同様につくることができる。
【００３２】式Ｉ−Ａの化合物では、２つ或は３つの非
対称中心（置換基Ａｒ及びＲの他の非対称中心を考え
ず）があり、それらが以下に示される式において文字
ａ，ｂ及びｃによって指示されていることに注意するの
が重要である。すなわち、
対称中心（置換基Ａｒ及びＲの他の非対称中心を考え
ず）があり、それらが以下に示される式において文字
ａ，ｂ及びｃによって指示されていることに注意するの
が重要である。すなわち、
【００３３】
【化１１】 ３つの非対称中心（ａ，ｂ及びｃ）は、Ｒ1がＲ2と異な
り、Ｒ3がＲ4と異なりまた置換基対Ｒ1及びＲ2が対Ｒ3
及びＲ4と異なる場合、存在する。
り、Ｒ3がＲ4と異なりまた置換基対Ｒ1及びＲ2が対Ｒ3
及びＲ4と異なる場合、存在する。
【００３４】対照的に、対称中心ａ（或はｂ）及びｃの
みは、Ｒ3がＲ4と異なるがしかしＲ 1がＲ2に等しい（或
はその逆）の場合に、存在する。
みは、Ｒ3がＲ4と異なるがしかしＲ 1がＲ2に等しい（或
はその逆）の場合に、存在する。
【００３５】以下に示される実験的条件に従ってジアス
テレオ選択性のように進行する化合物Ｉ−Ａのハロゲン
化は、置換基Ｘ2を有する炭素原子によって新しい非対
称中心（ｄ）を構成して創世される化合物Ｉ−Ｂをもた
らす。
テレオ選択性のように進行する化合物Ｉ−Ａのハロゲン
化は、置換基Ｘ2を有する炭素原子によって新しい非対
称中心（ｄ）を構成して創世される化合物Ｉ−Ｂをもた
らす。
【００３６】
【化１２】 本出願人は、非対称中心ａ及びｂの配置が、それらの２
つしか存在しない場合ですら、新しい非対称中心ｄを決
定することを発見した。
つしか存在しない場合ですら、新しい非対称中心ｄを決
定することを発見した。
【００３７】また本出願人は、非対称中心ｄの配置が、
他の非対称中心の配置に無関係に、これまで説明される
手順によって式Ｉ−Ｂ（或はＩ−Ｃ）の化合物から得ら
れるα−アリールアルカン酸の鏡像異性体比率を決定す
ることを発見した。
他の非対称中心の配置に無関係に、これまで説明される
手順によって式Ｉ−Ｂ（或はＩ−Ｃ）の化合物から得ら
れるα−アリールアルカン酸の鏡像異性体比率を決定す
ることを発見した。
【００３８】そのハロゲン化は、環境温度と−７０℃と
の間の温度の不活性溶媒においてハロゲン化剤で化合物
Ｉ−Ａを処理することによって行なわれる。
の間の温度の不活性溶媒においてハロゲン化剤で化合物
Ｉ−Ａを処理することによって行なわれる。
【００３９】上記の反応で使用することのできるハロゲ
ン化剤は、臭素（Ｂｒ2）、第四アンモニウムペルハリ
ド、塩化沃素、塩化或は臭化第２銅、Ｎ−クロロ或はＮ
−ブロモスクシニミド、Ｎ−クロロ−フタルイミド、過
臭化ピリジン、三塩化燐、ヘキサクロロシクロヘキサン
ジエノン等を含んでいる。
ン化剤は、臭素（Ｂｒ2）、第四アンモニウムペルハリ
ド、塩化沃素、塩化或は臭化第２銅、Ｎ−クロロ或はＮ
−ブロモスクシニミド、Ｎ−クロロ−フタルイミド、過
臭化ピリジン、三塩化燐、ヘキサクロロシクロヘキサン
ジエノン等を含んでいる。
【００４０】適当な不活性溶媒は、四塩化炭素、塩化メ
チレン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエ
タンのような塩素化炭化水素；ベンゼン、クロロベンゼ
ンのような芳香族炭化水素；テトラヒドロフランのよう
な環状エーテル、及びアセトニトリル、ヘキサン及び一
般に低極性電子溶媒も含んでいる。
チレン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエ
タンのような塩素化炭化水素；ベンゼン、クロロベンゼ
ンのような芳香族炭化水素；テトラヒドロフランのよう
な環状エーテル、及びアセトニトリル、ヘキサン及び一
般に低極性電子溶媒も含んでいる。
【００４１】式Ｉ−Ａの化合物のハロゲン化を含む反応
は、極めて驚くべきことにジアステレオ選択性であるこ
とが判明した。この用語は、このように得られる化合物
Ｉ−Ｂにおいて非対称中心ｄに関して２対のジアステレ
オ異性体（Ｒ或はＳ）の１つが優勢であることを意味す
る。
は、極めて驚くべきことにジアステレオ選択性であるこ
とが判明した。この用語は、このように得られる化合物
Ｉ−Ｂにおいて非対称中心ｄに関して２対のジアステレ
オ異性体（Ｒ或はＳ）の１つが優勢であることを意味す
る。
【００４２】式Ｉ−Ａの化合物の立体異性を適当に選択
かつ従ってジオールIVの立体異性を適当に選択すること
によってジアステレオ異性体Ｒ或はＳの対が、非対称中
心ｄに関して、任意に、優勢である式Ｉ−Ｂの化合物を
得ることができる。
かつ従ってジオールIVの立体異性を適当に選択すること
によってジアステレオ異性体Ｒ或はＳの対が、非対称中
心ｄに関して、任意に、優勢である式Ｉ−Ｂの化合物を
得ることができる。
【００４３】例として、２−エチル−２−アリール−
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン（Ｒ1＝Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨであるＩ−Ａ）
の臭素化は、置換基Ｘ2（＝Ｂｒ）を有する炭素原子が
主としてＲ配置である対応する２−（１−ブロモエチ
ル）−２−アリール−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン（Ｘ2＝Ｂｒ、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｃ
Ｈ3、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨであるＩ−Ｂ）をもたらす。
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン（Ｒ1＝Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨであるＩ−Ａ）
の臭素化は、置換基Ｘ2（＝Ｂｒ）を有する炭素原子が
主としてＲ配置である対応する２−（１−ブロモエチ
ル）−２−アリール−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン（Ｘ2＝Ｂｒ、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｃ
Ｈ3、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨであるＩ−Ｂ）をもたらす。
【００４４】同様に２−エチル−２−アリール−（４
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン
の臭素化は、置換基Ｘ2（＝Ｂｒ）を有する炭素原子が
主としてＳ配置である対応する２−（１−ブロモエチ
ル）−２−アリール−（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチ
ル−１，３−ジオキソランをもたらす。
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン
の臭素化は、置換基Ｘ2（＝Ｂｒ）を有する炭素原子が
主としてＳ配置である対応する２−（１−ブロモエチ
ル）−２−アリール−（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチ
ル−１，３−ジオキソランをもたらす。
【００４５】式Ｉ−Ｃの化合物は、ヒドロキシ−トシル
オキシヨードベンゼンと化合物Ｉ−Ａを反応させること
による化合物Ｉ−Ａの直接トシル化によってつくること
ができる〔有機化学雑誌、４７、２４８７、（１９８
２）〕。再びこの場合では反応がジアステレオ選択性で
ある。
オキシヨードベンゼンと化合物Ｉ−Ａを反応させること
による化合物Ｉ−Ａの直接トシル化によってつくること
ができる〔有機化学雑誌、４７、２４８７、（１９８
２）〕。再びこの場合では反応がジアステレオ選択性で
ある。
【００４６】Ｘ3＝ｐ．トルエンスルホニルである式Ｉ
−Ｃの化合物から、Ｘ3＝ＯＨである化合物Ｉ−Ｃは、
加水分解によって得られ、またこれらから式Ｉ−Ｃの他
の化合物が適当なアシルハリドでのアシル化によって得
られる。
−Ｃの化合物から、Ｘ3＝ＯＨである化合物Ｉ−Ｃは、
加水分解によって得られ、またこれらから式Ｉ−Ｃの他
の化合物が適当なアシルハリドでのアシル化によって得
られる。
【００４７】式Ｉ−Ｂ及びＩ−Ｃの化合物（Ｘ3がヒド
ロキシルと異なる）は、α−アリールアルカン酸へα−
官能化ケタールを転位する公知の方法を適用することに
よって、例えば、中性或は若干アルカリ環境において、
高い誘電率の物質の存在下電子極性溶媒式は非電子双極
性溶媒で簡単に加熱することによって転位させることが
できる。反応溶媒に従って、その生成物は、アルカリ塩
或は式IIの対応する酸のエステルとなるだろう。後者
は、それぞれ直先駆物質の酸性化或は加水分解によって
遊離形状で得られる。
ロキシルと異なる）は、α−アリールアルカン酸へα−
官能化ケタールを転位する公知の方法を適用することに
よって、例えば、中性或は若干アルカリ環境において、
高い誘電率の物質の存在下電子極性溶媒式は非電子双極
性溶媒で簡単に加熱することによって転位させることが
できる。反応溶媒に従って、その生成物は、アルカリ塩
或は式IIの対応する酸のエステルとなるだろう。後者
は、それぞれ直先駆物質の酸性化或は加水分解によって
遊離形状で得られる。
【００４８】式Ｉ−Ｂの化合物は、プロトン供与性能の
弱いリユイス酸に属する金属触媒と不活性溶媒で式Ｉの
化合物を反応させることによって対応するα−アリール
アルカン酸或はそれらの先駆物質へ直接転位させること
ができる（ジョン ウイリ及びサン出版、第３版、ジェ
ー マーチによる“高等有機化学”２２９頁）。これら
の化合物の特定例は、下記のカチオンの有機或は無機塩
を含む。すなわち、Ｃｕ+、Ａｇ+、Ｃｕ++、Ｐｄ++、Ｐ
ｔ++、Ｈｇ++、Ｆｅ++、Ｃｏ++、Ｚｎ++、Ｓｎ ++、Ｓｂ
+++及びＢｉ+++。
弱いリユイス酸に属する金属触媒と不活性溶媒で式Ｉの
化合物を反応させることによって対応するα−アリール
アルカン酸或はそれらの先駆物質へ直接転位させること
ができる（ジョン ウイリ及びサン出版、第３版、ジェ
ー マーチによる“高等有機化学”２２９頁）。これら
の化合物の特定例は、下記のカチオンの有機或は無機塩
を含む。すなわち、Ｃｕ+、Ａｇ+、Ｃｕ++、Ｐｄ++、Ｐ
ｔ++、Ｈｇ++、Ｆｅ++、Ｃｏ++、Ｚｎ++、Ｓｎ ++、Ｓｂ
+++及びＢｉ+++。
【００４９】その反応は、エステル形状にした式IIの化
合物をもたらす。
合物をもたらす。
【００５０】これまで説明したように、化合物Ｉ−Ｂ及
びＩ−Ｃの非対称中心ｄの配置は、それらからつくられ
るα−アリールアルカン酸の配置を決定する。
びＩ−Ｃの非対称中心ｄの配置は、それらからつくられ
るα−アリールアルカン酸の配置を決定する。
【００５１】詳細には、例えばハロゲン（Ｘ2）を有す
る炭素原子が主としてＳ配置をもつ式Ｉ−Ｂの化合物か
ら出発すると、Ｓ配置の鏡像異性体或はその逆が優勢で
ある対応するα−アリールアルカン酸が転位によって得
られる。
る炭素原子が主としてＳ配置をもつ式Ｉ−Ｂの化合物か
ら出発すると、Ｓ配置の鏡像異性体或はその逆が優勢で
ある対応するα−アリールアルカン酸が転位によって得
られる。
【００５２】この特徴は、特殊な薬剤的関心のあるα−
アリールアルカン酸がナプロキセンの名称のもとに、Ｓ
（＋）鏡像異性体として光学活性形状で市販される２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸である
ことを考えて特に重要である。
アリールアルカン酸がナプロキセンの名称のもとに、Ｓ
（＋）鏡像異性体として光学活性形状で市販される２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸である
ことを考えて特に重要である。
【００５３】従って本発明の１つの特徴は、Ｓ（＋）鏡
像異性体が優勢である鏡像異性体の純粋形状或は混合物
のＳ（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸（ナプロキセン）の製造方法である。
像異性体が優勢である鏡像異性体の純粋形状或は混合物
のＳ（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸（ナプロキセン）の製造方法である。
【００５４】これまで説明されるように行なわれる上記
方法は、その出発物質としてまた中間体として式
方法は、その出発物質としてまた中間体として式
【００５５】
【化１３】 （式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉに示される意
味をもち、Ｙは、水素或は臭素原子を表わし、またＺ
は、メトキシ、ヒドロキシル或はＭ+がアルカリ金属の
カチオンであるＯ-Ｍ+基を表わす）で表わされるケター
ルを使用する。
味をもち、Ｙは、水素或は臭素原子を表わし、またＺ
は、メトキシ、ヒドロキシル或はＭ+がアルカリ金属の
カチオンであるＯ-Ｍ+基を表わす）で表わされるケター
ルを使用する。
【００５６】この方法は、これまで説明した方法と同じ
ようにＸ＝Ｈであるケタール（Ｉ−Ｂ）で出発して、対
応するハロゲン化ケタールＩ−ｂ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ）（或はアセトキシル化、メチル化、トシル化等）を
経由して、それから対応ハロゲン化ケタールＩ−ｂを転
位して進行する。
ようにＸ＝Ｈであるケタール（Ｉ−Ｂ）で出発して、対
応するハロゲン化ケタールＩ−ｂ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ）（或はアセトキシル化、メチル化、トシル化等）を
経由して、それから対応ハロゲン化ケタールＩ−ｂを転
位して進行する。
【００５７】化合物（Ｉ−ｂ）が臭素で臭素化される場
合、Ｘ＝Ｂｒである対応する誘導体が得られる。この誘
導体は、転位及び加水分解するときナプロキセンの直先
駆物質である２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸をもたらす。この点において、
位置５の臭素原子は、従来の方法による水素化分解（例
えば、炭素上パラジウムの存在下ヒドラジンでの処理）
によって容易に除去される。
合、Ｘ＝Ｂｒである対応する誘導体が得られる。この誘
導体は、転位及び加水分解するときナプロキセンの直先
駆物質である２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸をもたらす。この点において、
位置５の臭素原子は、従来の方法による水素化分解（例
えば、炭素上パラジウムの存在下ヒドラジンでの処理）
によって容易に除去される。
【００５８】
【実施例】下記の諸例は、本発明を十分例示するため以
降に示される。
降に示される。
【００５９】（実施例１）４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメチ
ル−２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−１，３−ジオキソラン（１）の製法 １−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−２−
オン（４．０７ｇ；１９ミリモル）、２（Ｒ），３
（Ｒ）−ブタンジオール（１．８０ｇ；２０ミリモ
ル）、トリメチルオルトホルメート（２．１２ｇ；２０
ミリモル）及びメタンスルホン酸（０．０１ｇ；１ミリ
モル）の混合物は、３時間５５℃へ加熱され、揮発物質
が窒素流で留去されている。
ル−２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−１，３−ジオキソラン（１）の製法 １−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−２−
オン（４．０７ｇ；１９ミリモル）、２（Ｒ），３
（Ｒ）−ブタンジオール（１．８０ｇ；２０ミリモ
ル）、トリメチルオルトホルメート（２．１２ｇ；２０
ミリモル）及びメタンスルホン酸（０．０１ｇ；１ミリ
モル）の混合物は、３時間５５℃へ加熱され、揮発物質
が窒素流で留去されている。
【００６０】それからこの反応混合物は、８％重炭酸ナ
トリウム水溶液へ注がれかつジクロロメタンを抽出され
る。次にプールされる有機抽出物は、水で洗浄されかつ
硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を蒸発して残留物を
残し、残留物は、シリカゲルカラム（溶離剤ヘキサン：
エーテル＝９：１）を介するクロマトグラフィー後油の
形状の純粋化合物（１）（５．１６ｇ；１８ミリモル；
収率９５％）をもたらす。
トリウム水溶液へ注がれかつジクロロメタンを抽出され
る。次にプールされる有機抽出物は、水で洗浄されかつ
硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を蒸発して残留物を
残し、残留物は、シリカゲルカラム（溶離剤ヘキサン：
エーテル＝９：１）を介するクロマトグラフィー後油の
形状の純粋化合物（１）（５．１６ｇ；１８ミリモル；
収率９５％）をもたらす。
【００６１】Ｉ．Ｒ．，1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分光測定
法は、指示構造と一致する。
法は、指示構造と一致する。
【００６２】 〔α〕D 20＝＋３３．８°（Ｃ＝１％、ＣＨＣｌ3） （実施例２）４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメチル−２−（１
−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン（２）の製法 −３０℃へ予冷却されるジクロロメタン（２ｍｌ）中Ｂ
ｒ2（１．４９ｇ；９．３２ミリモル）の溶液は、窒素
のもとに３０℃で維持されるジクロロメタン（１２ｍ
ｌ）中実施例１に従ってつくられる化合物（１）（１．
３０ｇ；４．５４ミリモル）の溶液に対し１０分間に亘
って添加される。
−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン（２）の製法 −３０℃へ予冷却されるジクロロメタン（２ｍｌ）中Ｂ
ｒ2（１．４９ｇ；９．３２ミリモル）の溶液は、窒素
のもとに３０℃で維持されるジクロロメタン（１２ｍ
ｌ）中実施例１に従ってつくられる化合物（１）（１．
３０ｇ；４．５４ミリモル）の溶液に対し１０分間に亘
って添加される。
【００６３】−３０℃で２時間後、−３０℃で維持され
るジクロロメタン（２ｍｌ）中トリエチルアミン（１．
４ｍｌ；２０ミリモル）の溶液が添加される。
るジクロロメタン（２ｍｌ）中トリエチルアミン（１．
４ｍｌ；２０ミリモル）の溶液が添加される。
【００６４】それから混合物は、環境温度へ昇温され、
水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥されかつ溶媒が真
空蒸発される。このようにして化合物（２）は、定量収
率（２．００ｇ；４．５０ミリモル）で得られる。
水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥されかつ溶媒が真
空蒸発される。このようにして化合物（２）は、定量収
率（２．００ｇ；４．５０ミリモル）で得られる。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲにより決定されるジアステレ
オ異性体比率は、ＲＲＲ：ＲＲＳ＝６６：３４を示す。
オ異性体比率は、ＲＲＲ：ＲＲＳ＝６６：３４を示す。
【００６６】Ｉ．Ｒ．，1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分光測定
法は、指示構造と一致する。
法は、指示構造と一致する。
【００６７】（実施例３） ２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸の３−ヒドロキシ−２−ブチルエステル
（３）の製法 １，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中テトラフルオロ硼
酸銀（４３０ｍｇ；２．１８ミリモル）の溶液は、撹拌
下１５℃で維持される実施例２に従ってジアステレオ異
性比ＲＲＲ：ＲＲＳ＝６２．５：３７．５につくられる
化合物（２）（０．８ｇ；１．８ミリモル）、１，２−
ジクロロエタン（８ｍｌ）及び水（６０ｍｇ；３．３３
ミリモル）の混合物に対して滴下状に添加される。
ロピオン酸の３−ヒドロキシ−２−ブチルエステル
（３）の製法 １，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中テトラフルオロ硼
酸銀（４３０ｍｇ；２．１８ミリモル）の溶液は、撹拌
下１５℃で維持される実施例２に従ってジアステレオ異
性比ＲＲＲ：ＲＲＳ＝６２．５：３７．５につくられる
化合物（２）（０．８ｇ；１．８ミリモル）、１，２−
ジクロロエタン（８ｍｌ）及び水（６０ｍｇ；３．３３
ミリモル）の混合物に対して滴下状に添加される。
【００６８】４時間後、反応混合物は、水（１０ｍｌ）
へ注がれかつセライトを介して濾過され、濾液が塩化メ
チレン（５ｍｌ）で洗浄される。有機相は、水で洗浄さ
れかつ硫酸ナトリウムで乾燥される。
へ注がれかつセライトを介して濾過され、濾液が塩化メ
チレン（５ｍｌ）で洗浄される。有機相は、水で洗浄さ
れかつ硫酸ナトリウムで乾燥される。
【００６９】溶媒を蒸発して残留物を残し、残留物は、
カラムクロマトグラフィーの後酸部分の非対称炭素原子
がＲ配置５２％及びＳ配置３８％をもつ（1Ｈ−ＮＭＲ
分析により測定）２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオン酸の３−ヒドロキシ−２−ブ
チルエステルの２つのジアステレオ異性体をもたらす。
カラムクロマトグラフィーの後酸部分の非対称炭素原子
がＲ配置５２％及びＳ配置３８％をもつ（1Ｈ−ＮＭＲ
分析により測定）２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオン酸の３−ヒドロキシ−２−ブ
チルエステルの２つのジアステレオ異性体をもたらす。
【００７０】Ｉ．Ｒ．，1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分光測定
法は、指示構造と一致する。
法は、指示構造と一致する。
【００７１】（実施例４） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４
（Ｒ）−メトキシカルボニル−１，３−ジオキソラン
（４）の製法 １−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン（１．０７ｇ；５ミリモル）、２，２−ジメチル−
４（Ｒ）−メトキシカルボニル−１，３−ジオキソラン
（０．９６ｇ；６ミリモル）、四塩化炭素（１ｍｌ）及
びメタンスルホン酸（２ｍｇ；０．０２ミリモル）の混
合物は、還流のもと２時間加熱され、メタンスルホン酸
１ｇが添加され、また混合物がさらに１時間加熱され
る。
（Ｒ）−メトキシカルボニル−１，３−ジオキソラン
（４）の製法 １−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン（１．０７ｇ；５ミリモル）、２，２−ジメチル−
４（Ｒ）−メトキシカルボニル−１，３−ジオキソラン
（０．９６ｇ；６ミリモル）、四塩化炭素（１ｍｌ）及
びメタンスルホン酸（２ｍｇ；０．０２ミリモル）の混
合物は、還流のもと２時間加熱され、メタンスルホン酸
１ｇが添加され、また混合物がさらに１時間加熱され
る。
【００７２】次に反応混合物が冷却され、８％炭酸ナト
リウム水溶液へ注がれかつジクロロメタンで抽出され
る。
リウム水溶液へ注がれかつジクロロメタンで抽出され
る。
【００７３】プールされる有機抽出物が水で洗浄されか
つ硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を蒸発して不純生
成物を残し、不純生成物がシリカゲルを介してクロマト
グラフ処理され（溶離剤ヘキサン：エーテル＝７５：２
５）、２つのジアステレオ異性体の形状の純粋化合物
（４）（０．６６ｇ；２．１ミリモル；収率４２％）を
得る。
つ硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を蒸発して不純生
成物を残し、不純生成物がシリカゲルを介してクロマト
グラフ処理され（溶離剤ヘキサン：エーテル＝７５：２
５）、２つのジアステレオ異性体の形状の純粋化合物
（４）（０．６６ｇ；２．１ミリモル；収率４２％）を
得る。
【００７４】Ｉ．Ｒ．，1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分光測定
法は、指示構造と一致する。
法は、指示構造と一致する。
【００７５】（実施例５） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−４（Ｒ）−メトキシカルボニ
ル−１，３−ジオキソラン（５）の製法 四塩化炭素（１ｍｌ）中臭素（５０５ｍｇ；３．１６ミ
リモル）の溶液は、１５℃で撹拌下維持される四塩化炭
素中実施例４で説明されるようにつくられる２つのジア
ステレオ異性体化合物（４）（５００ｍｇ；１．５８ミ
リモル）の溶液に対して添加される。
トキシ−２−ナフチル）−４（Ｒ）−メトキシカルボニ
ル−１，３−ジオキソラン（５）の製法 四塩化炭素（１ｍｌ）中臭素（５０５ｍｇ；３．１６ミ
リモル）の溶液は、１５℃で撹拌下維持される四塩化炭
素中実施例４で説明されるようにつくられる２つのジア
ステレオ異性体化合物（４）（５００ｍｇ；１．５８ミ
リモル）の溶液に対して添加される。
【００７６】臭素の完全脱色の後、反応混合物は、１０
％炭酸ナトリウム水溶液に対して滴下状に添加されかつ
塩化メチレンで抽出される。
％炭酸ナトリウム水溶液に対して滴下状に添加されかつ
塩化メチレンで抽出される。
【００７７】プールされる有機相は、水で洗浄されかつ
硫酸ナトリウムで乾燥される。
硫酸ナトリウムで乾燥される。
【００７８】溶媒を蒸発してジアステレオ異性体の形状
にした所要生成物（５）を定量収率で残す。
にした所要生成物（５）を定量収率で残す。
【００７９】Ｉ．Ｒ．，1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分光測定
法は、指示構造と一致する。
法は、指示構造と一致する。
【００８０】（実施例６） ２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸（６）の製法 １，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中テトラフルオロ硼
酸銀（３７０ｍｇ；１．９４ミリモル）の溶液は、撹拌
下１５℃で維持される１，２−ジクロロエタン（４ｍ
ｌ）及び水（７２ｍｇ；４ミリモル）中実施例５で説明
されるようにつくられるジアステレオ異性体化合物
（５）（７５０ｍｇ；４ミリモル）の溶液に対し滴下状
に添加される。
ロピオン酸（６）の製法 １，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中テトラフルオロ硼
酸銀（３７０ｍｇ；１．９４ミリモル）の溶液は、撹拌
下１５℃で維持される１，２−ジクロロエタン（４ｍ
ｌ）及び水（７２ｍｇ；４ミリモル）中実施例５で説明
されるようにつくられるジアステレオ異性体化合物
（５）（７５０ｍｇ；４ミリモル）の溶液に対し滴下状
に添加される。
【００８１】５時間後反応混合物は水（４０ｍｌ）へ注
がれかつセライトで濾過され、濾液が塩化メチレン（１
０ｍｌ）で洗浄される。
がれかつセライトで濾過され、濾液が塩化メチレン（１
０ｍｌ）で洗浄される。
【００８２】有機相が水（２×２０ｍｌ）で洗浄されか
つ硫酸ナトリウムで乾燥される。
つ硫酸ナトリウムで乾燥される。
【００８３】減圧下溶媒を蒸発して残留物（６５５ｍ
ｇ）を残し、残留物がジオキサン（５ｍｌ）及び濃塩酸
（５ｍｌ）で溶解される。溶液は、６時間７０℃へ加熱
される。
ｇ）を残し、残留物がジオキサン（５ｍｌ）及び濃塩酸
（５ｍｌ）で溶解される。溶液は、６時間７０℃へ加熱
される。
【００８４】反応混合物は、冷却されかつエチルエーテ
ルで抽出される。
ルで抽出される。
【００８５】次にプールされる有機相は、１０％炭酸ナ
トリウム水溶液で抽出される。水溶液は、塩酸でｐＨ１
へ酸性化されかつエーテルで抽出される。
トリウム水溶液で抽出される。水溶液は、塩酸でｐＨ１
へ酸性化されかつエーテルで抽出される。
【００８６】有機抽出部は、硫酸ナトリウムで乾燥され
かつ溶媒が蒸発され、純粋酸（６）（３６１ｍｇ；１．
１７ミリモル）を得る。化合物（５）に関して収率７２
％が計算される。
かつ溶媒が蒸発され、純粋酸（６）（３６１ｍｇ；１．
１７ミリモル）を得る。化合物（５）に関して収率７２
％が計算される。
【００８７】〔α〕D 20＝−８．１５° （実施例７）実施例４で説明されるように操作ならびに
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン及び２，２−ジメチル−４（Ｓ）−メトキシカルボ
ニル−１，３−ジオキソランから出発して、２−エチル
−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４（Ｓ）−メ
トキシカルボニル−１，３−ジオキソランがつくられ
る。
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−
オン及び２，２−ジメチル−４（Ｓ）−メトキシカルボ
ニル−１，３−ジオキソランから出発して、２−エチル
−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４（Ｓ）−メ
トキシカルボニル−１，３−ジオキソランがつくられ
る。
【００８８】これは、実施例５に説明される手順に従っ
て臭素化され、また臭素化生成物が転位及び加水分解さ
れ（実施例６の手順に従って）、正の値のパラメータ
〔α〕 D 20を有する２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸を生じる。
て臭素化され、また臭素化生成物が転位及び加水分解さ
れ（実施例６の手順に従って）、正の値のパラメータ
〔α〕 D 20を有する２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸を生じる。
【００８９】
【発明の効果】以上に説明したように本発明によれば、
光学活性ケタール類を転位させることにより、光学活性
α−アリールアルカン酸類を有利に製造することができ
る。
光学活性ケタール類を転位させることにより、光学活性
α−アリールアルカン酸類を有利に製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＡＨ ＡＢＥ ＡＢＥ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ａｒは、置換されていてもよいアリールを示し、 Ｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキルを示し、 Ｘは、塩素、臭素或は沃素原子、或はアシルオキシ、ア
ルキルスルホニルオキシ或はアリールスルホニルオキシ
基を示し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素原子；１〜４個のハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ホルミル、アルキレ
ンジオキシ或はベンジルオキシ基；１から３個のハロゲ
ン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル或はＣ1−Ｃ4アルコキシで置
換されていてもよいフェニルを示し； 或はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つだけがカルボキシル或
は光学活性アルコールを含むアルキルエステル、アミド
或いはアルカリ塩の１つを示し；或はＲ1及びＲ3或はＲ
2及びＲ4がともにアルキル置換されていてもよいトリ或
はテトラメチレン鎖を構成し、 かつ星印によって指示された炭素原子の少なくとも１つ
が非対称中心となるように置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
がされ、また星印によって指示された両炭素原子が非対
称である場合式（Ｉ）の化合物が光学活性になるという
条件である。］を転位させることからなる、式 【化２】 ［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール、ＲはＣ
1−Ｃ4アルキルを示す。］で表わされる光学活性α−ア
リールアルカン酸、或はそれらの官能誘導体の製造方
法。 - 【請求項２】 式 【化３】 ［式中、 Ｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキルを示し、 Ｘは、塩素、臭素或は沃素原子、或はアシルオキシ、ア
ルキルスルホニルオキシ或はアリールスルホニルオキシ
基を示し、このＸが結合している炭素原子が主としてＳ
配置である、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素原子；１〜４個のハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ホルミル、アルキレ
ンジオキシ或はベンジルオキシ基；１から３個のハロゲ
ン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル或はＣ1−Ｃ4アルコキシで置
換されていてもよいフェニルを示し； 或はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つだけがカルボキシル或
は光学活性アルコールを含むアルキルエステル、アミド
或いはアルカリ塩の１つを示し；或はＲ1及びＲ3或はＲ
2及びＲ4がともにアルキル置換されていてもよいトリ或
はテトラメチレン鎖を構成し、 Ｙは、水素又は臭素原子を示し、 Ｚは、メトキシ、ヒドロキシル或はＭ+がアルカリ金属
のカチオンであるＯ-Ｍ+基を示し、 かつ星印によって指示された炭素原子の少なくとも１つ
が非対称中心となるように置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
がされ、また星印によって指示された両炭素原子が非対
称である場合式（Ｉ−ｂ）の化合物が光学活性になると
いう条件である。］を転位させることを特徴とする、Ｓ
（＋）鏡像異性体に富んだ２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸或はその官能誘導体の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21802/85A IT1188181B (it) | 1985-07-31 | 1985-07-31 | Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi |
| IT21802A/85 | 1985-07-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61178971A Division JPS6277378A (ja) | 1985-07-31 | 1986-07-31 | 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330660A JPH07330660A (ja) | 1995-12-19 |
| JP2538540B2 true JP2538540B2 (ja) | 1996-09-25 |
Family
ID=11187041
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61178971A Pending JPS6277378A (ja) | 1985-07-31 | 1986-07-31 | 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法 |
| JP7126823A Expired - Lifetime JP2538540B2 (ja) | 1985-07-31 | 1995-05-25 | 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61178971A Pending JPS6277378A (ja) | 1985-07-31 | 1986-07-31 | 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4861903A (ja) |
| EP (1) | EP0210589B1 (ja) |
| JP (2) | JPS6277378A (ja) |
| AT (1) | ATE56966T1 (ja) |
| DE (1) | DE3674499D1 (ja) |
| IT (1) | IT1188181B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6158407B1 (ja) * | 2016-09-02 | 2017-07-05 | ドリームカプセル株式会社 | 商品操出装置 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190436B (it) * | 1985-12-13 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi |
| KR100497091B1 (ko) * | 2000-10-02 | 2005-06-27 | 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 | 환상 아세탈 화합물, 고분자 화합물, 레지스트 재료 및패턴 형성 방법 |
| CN110229069A (zh) * | 2019-07-16 | 2019-09-13 | 重庆医药高等专科学校 | 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法 |
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| IE50897B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-08-06 | Blaschim Spa | Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals |
| CA1186319A (en) * | 1980-09-11 | 1985-04-30 | Genichi Tsuchihashi | Alphasulfonyloxyketone acetals |
| IE53333B1 (en) * | 1980-09-11 | 1988-10-26 | Syntex Pharma Int | Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof |
| JPS5810525A (ja) * | 1981-06-15 | 1983-01-21 | Sagami Chem Res Center | 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法 |
| FI82680C (fi) * | 1981-12-11 | 1991-04-10 | Syntex Pharma Int | Framstaellning av - arylalkansyror. |
| US4605758A (en) * | 1981-12-11 | 1986-08-12 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Preparation of α-arylalkanoic acids |
| DE3362024D1 (en) * | 1982-08-06 | 1986-03-13 | Zambon Spa | Process for preparing alpha arylalkanoic acids |
| IT1173368B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| IT1173369B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| IT1180645B (it) * | 1984-10-15 | 1987-09-23 | Zambon Spa | Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici |
-
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- 1985-07-31 IT IT21802/85A patent/IT1188181B/it active
-
1986
- 1986-07-23 AT AT86110143T patent/ATE56966T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 EP EP86110143A patent/EP0210589B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 DE DE8686110143T patent/DE3674499D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-31 US US06/891,349 patent/US4861903A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-31 JP JP61178971A patent/JPS6277378A/ja active Pending
-
1995
- 1995-05-25 JP JP7126823A patent/JP2538540B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6158407B1 (ja) * | 2016-09-02 | 2017-07-05 | ドリームカプセル株式会社 | 商品操出装置 |
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| JPS6277378A (ja) | 1987-04-09 |
| IT8521802A0 (it) | 1985-07-31 |
| EP0210589B1 (en) | 1990-09-26 |
| EP0210589A2 (en) | 1987-02-04 |
| JPH07330660A (ja) | 1995-12-19 |
| DE3674499D1 (de) | 1990-10-31 |
| ATE56966T1 (de) | 1990-10-15 |
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