NO170685B - Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler - Google Patents

Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler Download PDF

Info

Publication number
NO170685B
NO170685B NO851350A NO851350A NO170685B NO 170685 B NO170685 B NO 170685B NO 851350 A NO851350 A NO 851350A NO 851350 A NO851350 A NO 851350A NO 170685 B NO170685 B NO 170685B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
ketals
naphthyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO851350A
Other languages
English (en)
Other versions
NO851350L (no
NO170685C (no
Inventor
Claudio Giordano
Graziano Castaldi
Fulvio Uggeri
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of NO851350L publication Critical patent/NO851350L/no
Priority to NO920816A priority Critical patent/NO173055C/no
Publication of NO170685B publication Critical patent/NO170685B/no
Publication of NO170685C publication Critical patent/NO170685C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye optisk aktive alkyl-aryl-ketaler, som er utgangsmaterialer for fremstilling av alfa-arylalkansyrer. Det er vel kjent at alfa-arylalkansyrer representerer en stor klasse av forbindelser hvor mange av disse er anvendbare som anti-inflammatoriske og analgesiske legemidler.
Blant disse kan nevnes 2-(4-isobutylfenyl)-propion-syre kjent som Ibuprofen, 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre kjent som Fenoprofen, 2-(2-fluor-4-difenylyl)-propionsyre kjent som Flurbiprofen, 2-[4-(2-thienylcarbonyl)-fenyl]-propionsyre kjent som Suprofen, 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre hvis S(+) isomer er kjent som Naproxen.
En annen gruppe av alfa-arylalkansyrer er anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av pyrethroidinsec-ticider, blant hvilke 2-(4-klorfenyl)-3-methylsmørsyre og 2-(4-difluormethoxyfenyl)-3-methylsmørsyre kan nevnes.
Mange alfa-arylalkansyrer har minst et asymmetrisk senter på carbonatomet i alfastilling til carboxylgruppen, og de foreligger følgelig i form av stereoisomerer. Ofte er en definitivt høyere biologisk aktivitet forbundet med den ene av isomerene (enantiomerer).
Et særlig tydelig eksempel er gitt ved 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre, hvis S(+) enantiomer (Naproxen) har0 betydelig høyere farmakologiske egenskaper enn R(-) enantio-meren og den racemiske blanding.
Blant de fremgangsmåter for fremstilling av alfa-arylalkansyrer som i den siste tid er beskrevet, er de mest interessante de som omfatter omleiring av alkyl-aryl-ketaler substituert i alfa-stilling i forhold til ketalgruppen.
Fremgangsmåtene beskrevet i Europa patentsøknader 34871 (Blaschim), 35305 (Blaschim), 48136 (Sagami), 64394 (Syntex), 89711 (Blaschim), 101124 (Zambon), i italienske patentsøknader 21841 A/82 (Blaschim og CNR), 22760 A/82 (Zambon) og 19438 A/84 (Zambon) og i publikasjon i J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982) kan nevnes.
Alle disse prosesser gir mer eller mindre enkelt alfa-arylalkansyrer i form av racemisk blanding.
Fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer kan utføres ved oppløsning av de således erholdte racemiske blan-dinger etter konvensjonelle prosedyrer, f.eks. med optisk aktive baser, eller ved utførelse av den ovenfor angitte omleiringsprosess på optisk aktive ketaler som på forhånd er blitt fremstilt i henhold til de prosedyrer som er beskrevet i Europa patentsøknad 67698 (Sagami) og 81993 (Syntex).
Alle de ovenfor angitte fremgangsmåter anvender som utgangsmateriale for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
ketaler erholdt ved omsetning av aryl-alkyl-ketoner med alifa-tiske alkoholer eller glycoler. Det er nå funnet nye chirale, enantiomert rene ketaler av aryl-alkyl-ketoner som i ketalgruppen har to asymmetriske sentra som begge er i R- eller S-konfigurasjon, som er anvendbare som utgangsmaterialer for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer eller deres
forløpere enten med ekvivalent eller forbedret optisk renhet i forhold til utgangsketalene.
Oppfinnelsen angår optisk aktive alkyl-aryl-ketaler, som erkarakterisert vedat de har formel I
hvori Ar betegner naftyl substituert i 6-stilling med en C-^- C^ alkoxygruppe og i 5-stilling med et hydrogen- eller halogenatom; eller hvor Ar betegner fenyl substituert i 4-stilling med en C^-Qj-alkylgruppe eller med et halogenatom; R betegner Ci-C^-alkyl; Rx og R2som er lik eller forskjellig, betegner en hydroxy-, en 0R3- eller en N(R3)2-gruppe, R3betegner en Cx- C4-alkylgruppe, X betegner et klor-, brom- eller jodatom eller en hydroxy-, C1-C4-alkanoyloxy-, eller en C1-C4-alkylsulfonyloxy-gruppe, og karbonatomene merket med en stjerne er begge samtidig i R- eller S-konfigurasjon.
Forbindelsene av formel I hvori X er forskjellig fra hydroxy er anvendbare for fremstilling av alfa-arylalkansyrer ved omleiring, og en slik omleiringsprosess utgjør gjenstanden for norsk patentsøknad 920816.
Fremstillingen av forbindelsene av formel I kan utføres i henhold til én av følgende alternative prosedyrer:
(a) Ketalisering av et keton av formel
hvori Ar, R og X har de ovenfor angitte betydninger, med L(+)-vinsyre eller D(-)-vinsyre eller et derivat derav av formel
hvori Rx og R2har de ovenfor angitte betydninger. Ketalise-ringsreaksjonen utføres ved oppvarming i nærvær av en sur katalysator og av en orthoester; alternativt destilleres det vann som dannes ved ketaliseringen azeotropt av i nærvær av et egnet organisk løsningsmiddel, slik som benzen, toluen, xylen eller heptan. Denne fremgangsmåte er særlig egnet for dannelse av ketalene av formel I hvori Rx og R2, som er lik eller forskjellig, betegner en 0R3-gruppe. Ved å starte ut fra angitte ketaler er det mulig å fremstille alle ketalene hvori Rx og R2har de ovenfor angitte betydninger. Eksempelvis vil partiell hydrolyse med én ekvivalent av en base (f.eks. et alkalihydroxyd) av ketalene av formel I hvori R1=R2=OR3, gi de tilsvarende mono-salter (f.eks. R1=0"M<+>, R2=OR3), og fra disse sistnevnte fremstilles de tilsvarende monosyrer (f.eks. R1=0H, R2=OR3) ved surgjøring. Hydrolysen av ketalene hvori R1=R2=OR3med to ekvivalenter av en base (f.eks. et alkalihydroxyd) gir de tilsvarende salter (f. eks. R1=R2=0"M<+>) som ved surgj øring gir de tilsvarende bicarboxylderivater R1=R2=0H). Disse sistnevnte kan lett omdannes til andre derivater, slik som estere (f.eks. Rx og/eller R2=OR3) eller amider. Amidderivatene kan også fremstilles direkte fra ketalene av formel I hvori R1=R2=OR3ved omsetning med det egnede amin av formel R4R5N-H.
Ved direkte ketalisering er det også mulig å fremstille ketaler av formel I hvori substituenten X har en betyd-ning som er forskjellig fra betydningen i utgangsketonet (II).
Ved således å starte fra et keton av formel II hvori X er et klor- eller bromatom er det mulig å oppnå et ketal av formel I hvori X=OH, ved behandling med en sterk base, slik som et alkalialkoholat.
Ketalene av formel I hvori X er en acyloxy-, alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, kan fremstilles ved omsetning av ketalene av formel I hvori X er hydroxy, med det egnede acyl-, alkylsulfonyl- eller arylsulfonylhalogenid. Om ønsket er det ut fra ketalene av formel I hvori X er en acyl-oxygruppe mulig å fremstille ved hydrolyse ketalene av formel I hvori X er hydroxy.
(b) Transketalisering av et ketal av formel
hvori Ar, R og X har de ovenfor angitte betydninger, R8og R9betegner en C1- C6 alkylgruppe eller hvor R8og R9sammen betegner et C2-C6alkylenradikal under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring sammen med O-C-0-gruppen.
Transketaliseringsreaksjonen utføres ved oppvarming til en temperatur på fra 20 til 100°C i en inert gassatmosfære av en blanding av et ketal av formel III og L(+)- eller D(-)-vinsyre eller et derivat derav, i nærvær av en sur katalysator under vannfrie betingelser.
Egnede sure katalysatorer er uorganiske eller sul-fonsyrer. Også i dette tilfelle er det mulig å modifisere betydningene av Rx, R2og X i henhold til hva som er beskrevet under (a). Både ketonet av formel II og ketalene av formel III er kjente forbindelser som lett fremstilles etter kjente prosedyrer. Det er verdt å merke seg at carbonatomene merket med en stjerne i ketalene av formel I, uavhengig av fremstil-lingsmetoden, har samme konfigurasjon som utgangsvinsyren, dvs. de er begge i R- eller i S-konfigurasjon.
Det er ganske overraskende funnet at reaksjonene for fremstilling av ketalene av formel I i henhold til metode (a) såvel som metode (b) er diastereogene og, avhengig av reaksjo-nsbetingelsene, kan de også være stereoselektive i den forst-and at de gir en blanding av ketaler av formel I hvori én av de to epimerer (i forhold til carbonatomet bundet til X-grup-pen) er dominerende eller sterkt dominerende. Ved å velge det egnede keton av formel II og det egnede vinsyrederivat er det mulig å oppnå hovedsakelig den ønskede optisk aktive epimer.
Det er innlysende at ved å starte fra et allerede optisk aktivt keton av formel II er det mulig å oppnå epimere ketaler av formel I hvori forholdet mellom de to epimerer er høyere enn forholdet mellom enantiomerene i utgangsketonene.
Uavhengig av hva som her er angitt er det også viktig at ketalene av formel I eksisterer i form av epimerer som kan lett anrikes eller separeres i henhold til kjente prosedyrer, f.eks. ved krystallisering. Det er således mulig å separere den ønskede epimer av ketalet av formel I og å omleire dette under dannelse av den tilsvarende optisk aktive alfa-aryl-alkansyre i hovedsakelig ren form. En isomerseparasjon utført på en forløper, dvs. en mellomproduktforbindelse er ofte mer hensiktsmessig enn separasjon (oppløsning) av sluttproduktet på grunn av den lavere pris på mellomproduktet.
Muligheten for å kunne fremstille ketaler av formel I inneholdende et utall av forskjellige grupper når det gjelder Rx og R2substituenter, gjør det mulig å modulere i et vidt område den hydrofile og lipofile karakter av angitte ketaler: fra forbindelser med sterke polare grupper (alkalisalter, amider) til lipofile forbindelser (estere av langkjedede alkoholer).
Denne brede valgmulighet gjør det mulig å velge det best egnede ketal av formel I i forhold til forsøksbetingel-sene anvendt ved de forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av alfa-arylalkansyrer ved omleiring.
Det er verdt å merke seg at vinsyrederivater, og i særdeleshet L(+)-vinsyre har en pris på markedet som er kon-kurrerende med prisen på de glycoler som hittil har vært anvendt for ketalisering i henhold til de ovenfor angitte, kjente omleiringsprosesser.
Fremstilling av alfa-arylalkansyrer ved omleiring av ketalene av formel I kan utføres ved anvendelse av forsøks-prosedyrer som er kjent for andre forskjellige ketaler, i ett trinn eller i to trinn.
Det er også funnet at når slike prosesser anvendes på ketalene av formel I (hvori X er forskjellig fra hydroxy) gir disse alfa-arylalkansyrer hvori det enantiomere forhold gjen-speiler det epimere forhold i utgangsketalene.
Den valgte omleiringsprosess avhenger av arten av utgangsketalet og i særdeleshet av den spesifikke substituent X som er tilstede på ketalet i seg selv.
Ketalene av formel I hvori X er et jodatom kan for eksempel når Ar er 6-methoxy-2-nafthyl-gruppen og R er CH3, hensiktsmessig omleires under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i Europa patentsøknad 89711 eller i italiensk patentsøknad 21841 A/82.
Ketalene hvori X er et halogenatom og Ar er hvilke som helst av arylgruppene, kan omleires i nærvær av visse metallsalter som katalysator etter de prosedyrer som er beskrevet i Europa patentsøknad 34871 eller 35305 og i publikas-jonen J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982), alternativt kan omleiringen utføres i et polart protisk medium under nøytrale eller svakt alkaliske betingelser, eventuelt i nærvær av et inert fortynningsmiddel i henhold til den prosedyre som er beskrevet i italiensk patentsøknad 22760 A/82 eller i Europa patentsøknad 101124.
Blant angitte prosedyrer er den sistnevnte foretruk-ket på grunn av at den er lettere å utføre og fordi den ikke krever metallsalter som katalysator.
Ketalene av formel I hvori X er en god forlatende gruppe slik som acyloxy, alkylsulfonyloxy eller arylsul-fonyloxy kan omdannes til derivater av alfa-arylalkansyrer etter den prosedyre som er beskrevet i Europa patentsøknad 48136.
Alle de ovenfor angitte omleiringsprosedyrer gir generelt alfa-arylalkansyrer i form av derivater derav, i særdeleshet i form av estere. Disse hydrolyseres deretter til de tilsvarende syrer etter kjente metoder. Det er også funnet, en ny omleiringsprosess som leder til alfa-arylalkansyrer med et enantiomert forhold høyere enn det epimere forhold i ut gangsketalene. En slik fremgangsmåte er definert som enantio-selektiv ved at den enantiomere sammensetning (forhold mellom enantiomer S og R) i de således erholdte alfa-arylalkansyrer avviker fra den epimere sammensetning av utgangsketalene av formel I og ganske overraskende tilsvarer en økning i den optiske renhet av alfa-arylalkansyrene. Den enantioselektive omleiringsprosess består i behandling av et ketal av formel I hvori X er forskjellig fra hydroxy, i vandig medium, ved en sur pH, ved en temperatur mellom romtemperatur og 150°C som beskrevet i NO 920816.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
A. Ketalisering av 2- brom- l-( 6- methoxv- 2- nafthyl)- propan- l- on med 2( R), 3( R)- dihydroxv- butandionsyre dimethylester ( L (+) - dimethyltartrat)
En blanding av 1,465 g (0,005 mol) 2-brom-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan-1-on, 7,5 g L(+)-dimethyltartrat, 2,5 g (0,0236 mol) trimethylorthoformiat og 0,075 g (0,0005 mol) trifluormethansulfonsyre ble holdt under omrøring og nitrogen ved 50°C i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumcarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk av et urent materiale som ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel, - hexan:diethylether = 8:2).
Blandingen av de to diastereoisomerer av 2-(l-brom-ethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 1 og 2, (0,9 g, 0,002 mol) i forholdet 1:2=1:1 (bestemt ved<X>H-NMR 200 MHz) ble erholdt.
Diastereoisomer 1 (RRS)
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,48 (q, 1H, J=7,5 Hz), 4,94 (2H, ABq, Av =26,8, J=7,2 Hz), 7,1-8,0 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 2 (RRR)
^-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,50 (q, 1H,
J=7,5 Hz), 4,89 (2H, ABq, Av=36,3, J=6,3 Hz), 7,1-8,0 (6H, aromatiske protoner).
B. Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-(1-brom-ethvl) - 2- ( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1. 3- dioxolan- 4( R), 5 ( R)- dicarb-ox<y>ls<y>re i forholdet 1:1
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(l-brom-ethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre diethylester 3 og 4 (fremstilt på lignende måte som
beskrevet i eksempel 1) (21,18 g, 0,044 mol, forhold 3:4=1:1), 3,52 g (0,088 mol) natriumhydroxyd, 35 ml dimethoxyethan og 35 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert
med diethylether. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1 og ekstrahert med diethylether. Den organiske fase ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk gav de to diastereoisomerer av 2-(l-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre 5 og 6 (16 g, 0,0367 mol; utbytte 85,5%) i forholdet 5:6=1:1 (bestemt ved<X>H-NMR 200 MHz).
En prøve erholdt ved forestring i diethylether med diazomethan gav en blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-bromethyl) -2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5-(R)-dicarboxylsyre dimethylester 1 og 2 i forholdet 1:2=1:1 (bestemt ved HPLC og ved ^-NMR 200 MHz).
Eksempel 2
Fremstilling av 2-( 1- klorethyl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- l, 3-dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel IB og starte ut fra en blanding av de to diastereoisomerer av 2-(l-klorethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R) -dicarboxylsyre dimethylester (38,4 g, 0,094 mol, forhold 7:8= 1:1, bestemt ved HPLC) ble en blanding av de to diastereoisomerer av det ønskede produkt 9 og 10 erholdt (32,5 g, 0,085 mol; 90,0% utbytte) i forholdet 9:10=1:1.
Det diastereoisomere forhold ble bestemt ved HPLC analyse utført på en prøve erholdt ved forestring med diazomethan.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) delta (ppm), signifikante data: Diastereoisomer 9: 1,44 (d, 3H, J=6,85Hz), 4,42 (q, 1H, J=6,85 Hz), 4,88 (ABq, 2H, J=6 Hz), 7,0-8,0 (6H, aromatiske protoner), 9,0 (s, 2H).
Diastereoisomer 10: 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz), 4,42 (g, 1H, J=6,85Hz), 4,82 (ABq, 2H, J=6,7 Hz), 7,0-8,0 (6H, aromatiske protoner), 9,0 (s, 2H).
Eksempel 3
Fremstilling av 2-( 1- bromethyl)- 2-( 5- brom- 6- methoxy- 2-nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre diethylester
En løsning av 13,42 g (0,084 mol) brom i 30 ml carbontetraklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av én time til en løsning av de to diastereoisomerer av 2-(1-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre diethylester 3 og 4 i forholdet 3:4=1:1 (39,48 g, 0,082 mol) i 457 ml carbontetraklorid holdt under omrøring ved 0°C og under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i én time og ble deretter helt over i en godt omrørt 10%-ig vandig løsning av natriumcarbonat (500 ml). Den organiske fase ble fraskilt, vasket med 2 x 500 ml vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan4(R), 5(R)-dicarboxyl-xylsyre diethylester 11 og 12 (43,6 g; renhet 98% og forhold 11:12=1:1, bestemt ved HPLC).
Eksempel 4
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- brom-ethyl ) - 2- ( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1. 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre N, N, N'. N'- tetraethylamid
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl )-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 1 og 2 i forholdet 1:2=1:1(12,5 mmol; fremstilt som beskrevet i eksempel 1), 27,5 ml diethylamin og 20 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmidlene ble fjernet ved romtemperatur under redusert trykk og 50 ml diethylether ble tilsatt til residuet. Bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum. En diastereoisomer blanding av 2-(1-bromethyl)-2-( 6-methoxy-2-naf thyl )-l, 3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid 13 og 14 (11 mmol; utbytte 88%) ble erholdt i forholdet 13:14=1:1
(bestemt ved<1>H-NMR 200 MHz).
Eksempel 5
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- acetoxy-ethyl)- 2-( 5- brom- 6- methoxy- 2- nafthyl)- l, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)-dicarboxylsyre dimethylester
1,22 g (3,46 mmol) 2-acetoxy-l,l-dimethoxy-l-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propan ble tilsatt under argon til en løsning erholdt ved oppvarming til 65°C av en blanding av 2(R),3(R)-dihydroxybutandionsyre dimethylester, 1 ml thionylklorid og 0,03 g methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C i 30 minutter, ble helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silica-
gel, elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 9:1) gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-acetoxyethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 15 og 16 (0,7 g, 1,37 mmol; utbytte 40%) i forholdet 15:16=65:35(bestemt ved ^-NMR ogHPLC). Krystallisering fra methanol gav en diastereoisomer blanding i forholdet 15:16=95:5.
^■H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 15 (major): 1,28 (3H, d, J=6 Hz), 1,93 (3H,
s), 3,47 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,96 (2H, ABq,
Av =12,35, J=5,4 Hz), 5,38 (1H, q, J=6 Hz), 7,23-8,30 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 16 (minor): 1,23 (3H, d, J=6 Hz), 2,05 (3H,
s), 3,60 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,90 (2H, ABq,
Av =22,95, J=7 Hz), 5,38 (1H, q, J=6 Hz), 7,23-8,30 (5H, aromatiske protoner).
Eksempel 6
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- acetoxy-ethyl )- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R). 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
23,5 g (73,8 mmol) 2-acetoxy-l,1-dimethoxy-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan ble tilsatt under argon til en løsning erholdt ved oppvarming til 65°C av en blanding av 150 g 2(R), 3(R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester, 15,6 ml thionylklorid og 0,7 g (7,4 mmol) methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C i 30 minutter og ble deretter helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 7:3) gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-acetoxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 17 og 18 (15 g, 34,7 mmol; utbytte 47%) i forholdet 17:18=64:36(bestemt ved<X>H-NMR og HPLC).
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 17 (major): 1,23 (3H, d, J=6 Hz), 1,95 (3H,
s), 3,45 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,90 (2H, ABq, Av =6,82, J=5,4 Hz), 5,33 (1H, q, J=6 Hz), 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 18 (minor): 1,20 (3H, d, J=6 Hz), 2,00 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,80 (2H, ABq, Av =15,54, J=6,6 Hz), 5,33 (1H, q, J=6 Hz), 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner).
Eksempel 7
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- hydroxy-ethyl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
En løsning av en diastereoisomer blanding av 2^(1-acetoxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l, 3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 17 og 18 i forholdet 17:18=1:1 (4,33 g, 10 mmol) i 20 ml methanol ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 4 g (100 mmol) natriumhydroxyd i 40 ml vann. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 24 timer og ble deretter surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk gav den urene diastereoisomere blanding av 2-(1-hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (3,26 g).
Det således erholdte urene produkt ble tilsatt til en løsning av 0,086 g (0,9 mmol) methansulfonsyre i 300 ml methanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer, ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 300 ml diklormethan og helt over i 100 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og med en 2%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Det erholdte urene reaksjonsprodukt erholdt ved fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble krys-tallisert fra methanol under dannelse av den diastereoisomere blanding av 2-(1-hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 19 og 20 (3 g, 7,7 mmol; utbytte 77%) i forholdet 19:20=56:44 (bestemt ved<X>H-NMR og HPLC).
IO
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 19 (major): 1,06 (3H, d, 3=6 Hz), 3,13 (1H, d, J=7,5Hz), 3,30 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (1H,<dg>,<J>CH_CH=6 Hz, JCH_OH=7,5 Hz), 5,06 (2H, ABq, Av =11,77, J=4,2 Hz), 7,13-8,00 (6H, aromatiske protoner). Diastereoisomer 20 (minor): 1,13 (3H, d, J=6 Hz), 3,13 (1H, d, J=7,5Hz), 3,56 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (1H,<dq>,<J>CH_CH=6 Hz, JCH_OH=7,5 Hz), 4,97 (2H, ABq, Av =2,94, J=l,5 Hz), 7,13-8,00 (6H, aromatiske protoner).
Eksempel 8
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-1" 1- (4-methylfenylsulfonyloxy)- ethyll- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- l. 3-dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
En løsning av 15 g (34,8 mmol) 1,l-dimethoxy-2-(4-methylfenylsulfonyloxy)-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan i 100 ml 1,2-diklorethan ble dråpevis tilsatt under argon til en løsning erholdt ved oppvarming til 95°C av en blanding av 75 g 2 (R), 3 (R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester, 7,5 ml thionylklorid og 0,37 g (3,8 mmol) methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C i én time og under dette tidsrom ble 1,2-diklorethan destillert fra.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat, og ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 8:2) gav den diastereoisomere blanding av 2-[l-(4-methyl-fenylsulfonyloxy )-ethyl] 2-( 6-methoxy-2-naf thyl )-l, 3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 21 og 22 (10,8 g, 19,81 mmol; utbytte 57%) i forholdet 21:22=40:60 (bestemt ved 4J-NMR og HPLC).
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 22 (major): 1,40 (3H, d, J=6Hz), 2,30 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,80 (2H, s), 4,90 (1H, q, J=6 Hz), 6,90-7,80 (10 H, aromatiske protoner).Diastereoisomer 21 (minor): 1,37 (3H, d, J=6Hz), 2,26 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,76 (2H, s), 4,90 (1H, q, J=6 Hz), 6,90-7,80 (10 H, aromatiske protoner).
En ytterligere rensing ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 1:1) førte til den rene hoveddiastereoisomer 22.
Eksempel 9
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( l- methan-sulfonyloxyethvl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
En løsning av 24 g (68 mmol) 1,l-dimethoxy-2-methan-sulfonyloxy-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan i 140 ml 1,2-diklorethan ble dråpevis tilsatt under argon til en løs-ning erholdt ved oppvarming til 95°C av en blanding av 120 g 2(R),3(R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester, 12 ml thionylklorid og 0,6 g (7,4 mmol) methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C i én time, og under dette tidsrom ble 1,2-diklorethan destillert fra. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 8:2) gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-methansulfonyl-oxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 23 og 24 (20 g, 42,7 mmol; utbytte 63%) i forholdet 23:24=63:37 (bestemt ved<X>H-NMR og HPLC). Krystallisering fra methanol gav en diastereoisomer blanding i forholdet 23(RRS):24(RRR) = 80:20.
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 23 (RRS): 1,38 (3H, d, J=6Hz), 2,93 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,80 (1H, q, J=6Hz), 5,03 (2H, ABq, Av =5,09, J=4,2 Hz), 7,06-8,00 (6 H, aromatiske protoner). Diastereoisomer 24 (RRR): 1,38 (3H, d, J=6Hz), 2,93 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,80 (1H, q,J=6Hz), 4,97 (2H, ABq, Av =11,94, J=6,3 Hz), 7,06-8,00 (6 H, aromatiske protoner).
Eksempel 10
Fremstilling av 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- propansvre methylester fra en diastereoisomer blanding av 2-( 1- methansulfonyloxy-ethyl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthvl)- 1. 3- dioxolan- 4( R). 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester i forholdet 80:20
Den diastereoisomere blanding av 2-(1-methansulfonyl-oxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 23 og 24 i forholdet 23:24=80:20(1 g, 2,13 mmol), 7,5 ml methanol og 2,5 ml vann ble oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i fem timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med vann og ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan) gav 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-pro-pansyre methylester (0,4 g, 1,64 mmol; utbytte 77%).
Sm.p. = 88°C
[a]D<20>= +48,0° (c=l%, kloroform)
4I-NMR (200 MHz) analyse utført i CDC13under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsreagens (europium III tris-[3-(epta-fluorpropylhydroxymethylen)-d-camforat]) viste et enantiomert forhold S(+):R(-)=80:20.

Claims (1)

  1. Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler, karakterisert vedat de har formel I
    hvori Ar betegner naftyl substituert i 6-stilling med en Cj-C^ alkoxygruppe og i 5-stilling med et hydrogen- eller halogenatom; eller hvor Ar betegner fenyl substituert i 4-stilling med en C^-C^-alkylgruppe eller med et halogenatom; R betegner Cj-C4-alkyl; Rx og R2som er lik eller forskjellig, betegner en hydroxy-, en 0R3- eller en N(R3)2-gruppe, R3betegner en C1-C4-alkylgruppe, X betegner et klor-, brom- eller jodatom eller en hydroxy-, C-L-C^-alkanoyloxy-, eller en Cj-C^-alkylsul-fonyloxygruppe, og karbonatomene merket med en stjerne er begge samtidig i R- eller S-konfigurasjon.
NO851350A 1984-04-06 1985-04-02 Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler NO170685C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO920816A NO173055C (no) 1984-04-06 1992-03-02 Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851350L NO851350L (no) 1985-10-07
NO170685B true NO170685B (no) 1992-08-10
NO170685C NO170685C (no) 1992-11-18

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851350A NO170685C (no) 1984-04-06 1985-04-02 Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler
NO851349A NO169385C (no) 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851349A NO169385C (no) 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4734507A (no)
EP (2) EP0158913B1 (no)
JP (7) JPH0784457B2 (no)
KR (2) KR920010927B1 (no)
AT (2) ATE39691T1 (no)
AU (2) AU577362B2 (no)
CA (3) CA1281029C (no)
DE (2) DE3563848D1 (no)
DK (2) DK166876B1 (no)
ES (5) ES8701748A1 (no)
FI (2) FI91528C (no)
GR (2) GR850846B (no)
HU (2) HU197711B (no)
IE (2) IE58258B1 (no)
MX (1) MX169453B (no)
NO (2) NO170685C (no)
PT (2) PT80244B (no)
YU (2) YU43942B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
KR920700613A (ko) * 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
JP4969002B2 (ja) 1999-06-08 2012-07-04 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン ｒＡＡＶ形質導入を増加するための化合物および方法
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
CA2520028A1 (en) 2003-03-31 2004-10-21 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
US11684679B2 (en) 2016-03-07 2023-06-27 University Of Iowa Research Foundation AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (no) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
EP0034781B1 (de) * 1980-02-21 1984-02-01 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
IE850880L (en) 1985-10-06
DK166272C (da) 1993-10-25
HU197711B (en) 1989-05-29
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
FI851318L (fi) 1985-10-07
CA1282410C (en) 1991-04-02
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
FI91393B (fi) 1994-03-15
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
DK149785A (da) 1985-10-07
PT80243A (en) 1985-05-01
FI91528B (fi) 1994-03-31
DK149885D0 (da) 1985-04-02
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
PT80244B (en) 1987-04-23
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
DK166876B1 (da) 1993-07-26
NO851350L (no) 1985-10-07
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
NO169385C (no) 1992-06-17
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
NO169385B (no) 1992-03-09
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
AU575927B2 (en) 1988-08-11
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
KR850007594A (ko) 1985-12-07
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
KR850008484A (ko) 1985-12-18
DK166272B (da) 1993-03-29
US4697036A (en) 1987-09-29
ES542640A0 (es) 1988-05-01
US4734507A (en) 1988-03-29
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
AU4084285A (en) 1985-10-10
HUT37931A (en) 1986-03-28
FI851317L (fi) 1985-10-07
HU198439B (en) 1989-10-30
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
IE850879L (en) 1985-10-06
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
US4888433A (en) 1989-12-19
IE58032B1 (en) 1993-06-16
PT80244A (en) 1985-05-01
AU4084085A (en) 1985-10-10
CA1281029C (en) 1991-03-05
YU43686B (en) 1989-10-31
FI91528C (fi) 1994-07-11
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
IE58258B1 (en) 1993-08-25
NO170685C (no) 1992-11-18
DK149785D0 (da) 1985-04-02
US4855464A (en) 1989-08-08
ES557037A0 (es) 1987-08-01
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
NO851349L (no) 1985-10-07
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
HUT40598A (en) 1987-01-28
GR850847B (no) 1985-11-25
YU43942B (en) 1989-12-31
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
MX169453B (es) 1993-07-06
ES542641A0 (es) 1986-12-16
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
ES551476A0 (es) 1987-05-01
CA1320495C (en) 1993-07-20
PT80243B (en) 1987-04-28
YU57985A (en) 1987-12-31
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
GR850846B (no) 1985-11-25
FI91393C (fi) 1994-06-27
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
AU577362B2 (en) 1988-09-22
DK149885A (da) 1985-10-07
YU57085A (en) 1987-12-31
ES554936A0 (es) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170685B (no) Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler
HU191621B (en) Process for preparing alpha-phenyl- or -naphthyl-alkane-acid derivatives
EP0214426B1 (en) Intermediates in the synthesis of carboxylic acids
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
WO2007054105A2 (en) Method for the preparation of escitalopram
EP0254971B1 (en) Carboxylic acid synthesis process
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
EP0272644B1 (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
US5274186A (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
SU1431678A3 (ru) Способ получени оптически активных кеталей
FI92823B (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive