NO170685B - Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler - Google Patents
Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler Download PDFInfo
- Publication number
- NO170685B NO170685B NO851350A NO851350A NO170685B NO 170685 B NO170685 B NO 170685B NO 851350 A NO851350 A NO 851350A NO 851350 A NO851350 A NO 851350A NO 170685 B NO170685 B NO 170685B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- ketals
- naphthyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 aryl alkyl ketones Chemical class 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFYFBPCRUQZGJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(C(C)C(=O)OC)=CC=C21 ZFYFBPCRUQZGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CPLWWXZZFYHPJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-dimethylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C(C)(O)C(O)=O CPLWWXZZFYHPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJMSIIXXKNIDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VTJMSIIXXKNIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYXMBWYACLLRH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 ZRYXMBWYACLLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOAABZEUNQHQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=C(C(=O)C(C)Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 XCOAABZEUNQHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- JHCIAVKSBSYOLH-UHFFFAOYSA-N [1,1-dimethoxy-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(OC)(OC)C(C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JHCIAVKSBSYOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVHMSLZDCWAGMK-UHFFFAOYSA-N [1,1-dimethoxy-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propan-2-yl] acetate Chemical compound C1=C(C(OC)(OC)C(C)OC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AVHMSLZDCWAGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSFCYMBIFIDHI-UHFFFAOYSA-N [1,1-dimethoxy-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(C(OC)(OC)C(C)OS(C)(=O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 XFSFCYMBIFIDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHDTWQZHCFJIC-UHFFFAOYSA-N [1-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)-1,1-dimethoxypropan-2-yl] acetate Chemical compound C1=C(C(OC)(OC)C(C)OC(C)=O)C=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 DZHDTWQZHCFJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRATXCXJDHJJN-SYPWQXSBSA-N dimethyl (3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound COC(=O)C(O)[C@@H](O)C(=O)OC PVRATXCXJDHJJN-SYPWQXSBSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N suprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye optisk aktive alkyl-aryl-ketaler, som er utgangsmaterialer for fremstilling av alfa-arylalkansyrer. Det er vel kjent at alfa-arylalkansyrer representerer en stor klasse av forbindelser hvor mange av disse er anvendbare som anti-inflammatoriske og analgesiske legemidler.
Blant disse kan nevnes 2-(4-isobutylfenyl)-propion-syre kjent som Ibuprofen, 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre kjent som Fenoprofen, 2-(2-fluor-4-difenylyl)-propionsyre kjent som Flurbiprofen, 2-[4-(2-thienylcarbonyl)-fenyl]-propionsyre kjent som Suprofen, 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre hvis S(+) isomer er kjent som Naproxen.
En annen gruppe av alfa-arylalkansyrer er anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av pyrethroidinsec-ticider, blant hvilke 2-(4-klorfenyl)-3-methylsmørsyre og 2-(4-difluormethoxyfenyl)-3-methylsmørsyre kan nevnes.
Mange alfa-arylalkansyrer har minst et asymmetrisk senter på carbonatomet i alfastilling til carboxylgruppen, og de foreligger følgelig i form av stereoisomerer. Ofte er en definitivt høyere biologisk aktivitet forbundet med den ene av isomerene (enantiomerer).
Et særlig tydelig eksempel er gitt ved 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre, hvis S(+) enantiomer (Naproxen) har0 betydelig høyere farmakologiske egenskaper enn R(-) enantio-meren og den racemiske blanding.
Blant de fremgangsmåter for fremstilling av alfa-arylalkansyrer som i den siste tid er beskrevet, er de mest interessante de som omfatter omleiring av alkyl-aryl-ketaler substituert i alfa-stilling i forhold til ketalgruppen.
Fremgangsmåtene beskrevet i Europa patentsøknader 34871 (Blaschim), 35305 (Blaschim), 48136 (Sagami), 64394 (Syntex), 89711 (Blaschim), 101124 (Zambon), i italienske patentsøknader 21841 A/82 (Blaschim og CNR), 22760 A/82 (Zambon) og 19438 A/84 (Zambon) og i publikasjon i J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982) kan nevnes.
Alle disse prosesser gir mer eller mindre enkelt alfa-arylalkansyrer i form av racemisk blanding.
Fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer kan utføres ved oppløsning av de således erholdte racemiske blan-dinger etter konvensjonelle prosedyrer, f.eks. med optisk aktive baser, eller ved utførelse av den ovenfor angitte omleiringsprosess på optisk aktive ketaler som på forhånd er blitt fremstilt i henhold til de prosedyrer som er beskrevet i Europa patentsøknad 67698 (Sagami) og 81993 (Syntex).
Alle de ovenfor angitte fremgangsmåter anvender som utgangsmateriale for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
ketaler erholdt ved omsetning av aryl-alkyl-ketoner med alifa-tiske alkoholer eller glycoler. Det er nå funnet nye chirale, enantiomert rene ketaler av aryl-alkyl-ketoner som i ketalgruppen har to asymmetriske sentra som begge er i R- eller S-konfigurasjon, som er anvendbare som utgangsmaterialer for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer eller deres
forløpere enten med ekvivalent eller forbedret optisk renhet i forhold til utgangsketalene.
Oppfinnelsen angår optisk aktive alkyl-aryl-ketaler, som erkarakterisert vedat de har formel I
hvori Ar betegner naftyl substituert i 6-stilling med en C-^- C^ alkoxygruppe og i 5-stilling med et hydrogen- eller halogenatom; eller hvor Ar betegner fenyl substituert i 4-stilling med en C^-Qj-alkylgruppe eller med et halogenatom; R betegner Ci-C^-alkyl; Rx og R2som er lik eller forskjellig, betegner en hydroxy-, en 0R3- eller en N(R3)2-gruppe, R3betegner en Cx- C4-alkylgruppe, X betegner et klor-, brom- eller jodatom eller en hydroxy-, C1-C4-alkanoyloxy-, eller en C1-C4-alkylsulfonyloxy-gruppe, og karbonatomene merket med en stjerne er begge samtidig i R- eller S-konfigurasjon.
Forbindelsene av formel I hvori X er forskjellig fra hydroxy er anvendbare for fremstilling av alfa-arylalkansyrer ved omleiring, og en slik omleiringsprosess utgjør gjenstanden for norsk patentsøknad 920816.
Fremstillingen av forbindelsene av formel I kan utføres i henhold til én av følgende alternative prosedyrer:
(a) Ketalisering av et keton av formel
hvori Ar, R og X har de ovenfor angitte betydninger, med L(+)-vinsyre eller D(-)-vinsyre eller et derivat derav av formel
hvori Rx og R2har de ovenfor angitte betydninger. Ketalise-ringsreaksjonen utføres ved oppvarming i nærvær av en sur katalysator og av en orthoester; alternativt destilleres det vann som dannes ved ketaliseringen azeotropt av i nærvær av et egnet organisk løsningsmiddel, slik som benzen, toluen, xylen eller heptan. Denne fremgangsmåte er særlig egnet for dannelse av ketalene av formel I hvori Rx og R2, som er lik eller forskjellig, betegner en 0R3-gruppe. Ved å starte ut fra angitte ketaler er det mulig å fremstille alle ketalene hvori Rx og R2har de ovenfor angitte betydninger. Eksempelvis vil partiell hydrolyse med én ekvivalent av en base (f.eks. et alkalihydroxyd) av ketalene av formel I hvori R1=R2=OR3, gi de tilsvarende mono-salter (f.eks. R1=0"M<+>, R2=OR3), og fra disse sistnevnte fremstilles de tilsvarende monosyrer (f.eks. R1=0H, R2=OR3) ved surgjøring. Hydrolysen av ketalene hvori R1=R2=OR3med to ekvivalenter av en base (f.eks. et alkalihydroxyd) gir de tilsvarende salter (f. eks. R1=R2=0"M<+>) som ved surgj øring gir de tilsvarende bicarboxylderivater R1=R2=0H). Disse sistnevnte kan lett omdannes til andre derivater, slik som estere (f.eks. Rx og/eller R2=OR3) eller amider. Amidderivatene kan også fremstilles direkte fra ketalene av formel I hvori R1=R2=OR3ved omsetning med det egnede amin av formel R4R5N-H.
Ved direkte ketalisering er det også mulig å fremstille ketaler av formel I hvori substituenten X har en betyd-ning som er forskjellig fra betydningen i utgangsketonet (II).
Ved således å starte fra et keton av formel II hvori X er et klor- eller bromatom er det mulig å oppnå et ketal av formel I hvori X=OH, ved behandling med en sterk base, slik som et alkalialkoholat.
Ketalene av formel I hvori X er en acyloxy-, alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, kan fremstilles ved omsetning av ketalene av formel I hvori X er hydroxy, med det egnede acyl-, alkylsulfonyl- eller arylsulfonylhalogenid. Om ønsket er det ut fra ketalene av formel I hvori X er en acyl-oxygruppe mulig å fremstille ved hydrolyse ketalene av formel I hvori X er hydroxy.
(b) Transketalisering av et ketal av formel
hvori Ar, R og X har de ovenfor angitte betydninger, R8og R9betegner en C1- C6 alkylgruppe eller hvor R8og R9sammen betegner et C2-C6alkylenradikal under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring sammen med O-C-0-gruppen.
Transketaliseringsreaksjonen utføres ved oppvarming til en temperatur på fra 20 til 100°C i en inert gassatmosfære av en blanding av et ketal av formel III og L(+)- eller D(-)-vinsyre eller et derivat derav, i nærvær av en sur katalysator under vannfrie betingelser.
Egnede sure katalysatorer er uorganiske eller sul-fonsyrer. Også i dette tilfelle er det mulig å modifisere betydningene av Rx, R2og X i henhold til hva som er beskrevet under (a). Både ketonet av formel II og ketalene av formel III er kjente forbindelser som lett fremstilles etter kjente prosedyrer. Det er verdt å merke seg at carbonatomene merket med en stjerne i ketalene av formel I, uavhengig av fremstil-lingsmetoden, har samme konfigurasjon som utgangsvinsyren, dvs. de er begge i R- eller i S-konfigurasjon.
Det er ganske overraskende funnet at reaksjonene for fremstilling av ketalene av formel I i henhold til metode (a) såvel som metode (b) er diastereogene og, avhengig av reaksjo-nsbetingelsene, kan de også være stereoselektive i den forst-and at de gir en blanding av ketaler av formel I hvori én av de to epimerer (i forhold til carbonatomet bundet til X-grup-pen) er dominerende eller sterkt dominerende. Ved å velge det egnede keton av formel II og det egnede vinsyrederivat er det mulig å oppnå hovedsakelig den ønskede optisk aktive epimer.
Det er innlysende at ved å starte fra et allerede optisk aktivt keton av formel II er det mulig å oppnå epimere ketaler av formel I hvori forholdet mellom de to epimerer er høyere enn forholdet mellom enantiomerene i utgangsketonene.
Uavhengig av hva som her er angitt er det også viktig at ketalene av formel I eksisterer i form av epimerer som kan lett anrikes eller separeres i henhold til kjente prosedyrer, f.eks. ved krystallisering. Det er således mulig å separere den ønskede epimer av ketalet av formel I og å omleire dette under dannelse av den tilsvarende optisk aktive alfa-aryl-alkansyre i hovedsakelig ren form. En isomerseparasjon utført på en forløper, dvs. en mellomproduktforbindelse er ofte mer hensiktsmessig enn separasjon (oppløsning) av sluttproduktet på grunn av den lavere pris på mellomproduktet.
Muligheten for å kunne fremstille ketaler av formel I inneholdende et utall av forskjellige grupper når det gjelder Rx og R2substituenter, gjør det mulig å modulere i et vidt område den hydrofile og lipofile karakter av angitte ketaler: fra forbindelser med sterke polare grupper (alkalisalter, amider) til lipofile forbindelser (estere av langkjedede alkoholer).
Denne brede valgmulighet gjør det mulig å velge det best egnede ketal av formel I i forhold til forsøksbetingel-sene anvendt ved de forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av alfa-arylalkansyrer ved omleiring.
Det er verdt å merke seg at vinsyrederivater, og i særdeleshet L(+)-vinsyre har en pris på markedet som er kon-kurrerende med prisen på de glycoler som hittil har vært anvendt for ketalisering i henhold til de ovenfor angitte, kjente omleiringsprosesser.
Fremstilling av alfa-arylalkansyrer ved omleiring av ketalene av formel I kan utføres ved anvendelse av forsøks-prosedyrer som er kjent for andre forskjellige ketaler, i ett trinn eller i to trinn.
Det er også funnet at når slike prosesser anvendes på ketalene av formel I (hvori X er forskjellig fra hydroxy) gir disse alfa-arylalkansyrer hvori det enantiomere forhold gjen-speiler det epimere forhold i utgangsketalene.
Den valgte omleiringsprosess avhenger av arten av utgangsketalet og i særdeleshet av den spesifikke substituent X som er tilstede på ketalet i seg selv.
Ketalene av formel I hvori X er et jodatom kan for eksempel når Ar er 6-methoxy-2-nafthyl-gruppen og R er CH3, hensiktsmessig omleires under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i Europa patentsøknad 89711 eller i italiensk patentsøknad 21841 A/82.
Ketalene hvori X er et halogenatom og Ar er hvilke som helst av arylgruppene, kan omleires i nærvær av visse metallsalter som katalysator etter de prosedyrer som er beskrevet i Europa patentsøknad 34871 eller 35305 og i publikas-jonen J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982), alternativt kan omleiringen utføres i et polart protisk medium under nøytrale eller svakt alkaliske betingelser, eventuelt i nærvær av et inert fortynningsmiddel i henhold til den prosedyre som er beskrevet i italiensk patentsøknad 22760 A/82 eller i Europa patentsøknad 101124.
Blant angitte prosedyrer er den sistnevnte foretruk-ket på grunn av at den er lettere å utføre og fordi den ikke krever metallsalter som katalysator.
Ketalene av formel I hvori X er en god forlatende gruppe slik som acyloxy, alkylsulfonyloxy eller arylsul-fonyloxy kan omdannes til derivater av alfa-arylalkansyrer etter den prosedyre som er beskrevet i Europa patentsøknad 48136.
Alle de ovenfor angitte omleiringsprosedyrer gir generelt alfa-arylalkansyrer i form av derivater derav, i særdeleshet i form av estere. Disse hydrolyseres deretter til de tilsvarende syrer etter kjente metoder. Det er også funnet, en ny omleiringsprosess som leder til alfa-arylalkansyrer med et enantiomert forhold høyere enn det epimere forhold i ut gangsketalene. En slik fremgangsmåte er definert som enantio-selektiv ved at den enantiomere sammensetning (forhold mellom enantiomer S og R) i de således erholdte alfa-arylalkansyrer avviker fra den epimere sammensetning av utgangsketalene av formel I og ganske overraskende tilsvarer en økning i den optiske renhet av alfa-arylalkansyrene. Den enantioselektive omleiringsprosess består i behandling av et ketal av formel I hvori X er forskjellig fra hydroxy, i vandig medium, ved en sur pH, ved en temperatur mellom romtemperatur og 150°C som beskrevet i NO 920816.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
A. Ketalisering av 2- brom- l-( 6- methoxv- 2- nafthyl)- propan- l- on med 2( R), 3( R)- dihydroxv- butandionsyre dimethylester ( L (+) - dimethyltartrat)
En blanding av 1,465 g (0,005 mol) 2-brom-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan-1-on, 7,5 g L(+)-dimethyltartrat, 2,5 g (0,0236 mol) trimethylorthoformiat og 0,075 g (0,0005 mol) trifluormethansulfonsyre ble holdt under omrøring og nitrogen ved 50°C i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumcarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk av et urent materiale som ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel, - hexan:diethylether = 8:2).
Blandingen av de to diastereoisomerer av 2-(l-brom-ethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 1 og 2, (0,9 g, 0,002 mol) i forholdet 1:2=1:1 (bestemt ved<X>H-NMR 200 MHz) ble erholdt.
Diastereoisomer 1 (RRS)
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,48 (q, 1H, J=7,5 Hz), 4,94 (2H, ABq, Av =26,8, J=7,2 Hz), 7,1-8,0 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 2 (RRR)
^-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,50 (q, 1H,
J=7,5 Hz), 4,89 (2H, ABq, Av=36,3, J=6,3 Hz), 7,1-8,0 (6H, aromatiske protoner).
B. Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-(1-brom-ethvl) - 2- ( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1. 3- dioxolan- 4( R), 5 ( R)- dicarb-ox<y>ls<y>re i forholdet 1:1
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(l-brom-ethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre diethylester 3 og 4 (fremstilt på lignende måte som
beskrevet i eksempel 1) (21,18 g, 0,044 mol, forhold 3:4=1:1), 3,52 g (0,088 mol) natriumhydroxyd, 35 ml dimethoxyethan og 35 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert
med diethylether. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1 og ekstrahert med diethylether. Den organiske fase ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk gav de to diastereoisomerer av 2-(l-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre 5 og 6 (16 g, 0,0367 mol; utbytte 85,5%) i forholdet 5:6=1:1 (bestemt ved<X>H-NMR 200 MHz).
En prøve erholdt ved forestring i diethylether med diazomethan gav en blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-bromethyl) -2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5-(R)-dicarboxylsyre dimethylester 1 og 2 i forholdet 1:2=1:1 (bestemt ved HPLC og ved ^-NMR 200 MHz).
Eksempel 2
Fremstilling av 2-( 1- klorethyl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- l, 3-dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel IB og starte ut fra en blanding av de to diastereoisomerer av 2-(l-klorethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R) -dicarboxylsyre dimethylester (38,4 g, 0,094 mol, forhold 7:8= 1:1, bestemt ved HPLC) ble en blanding av de to diastereoisomerer av det ønskede produkt 9 og 10 erholdt (32,5 g, 0,085 mol; 90,0% utbytte) i forholdet 9:10=1:1.
Det diastereoisomere forhold ble bestemt ved HPLC analyse utført på en prøve erholdt ved forestring med diazomethan.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) delta (ppm), signifikante data: Diastereoisomer 9: 1,44 (d, 3H, J=6,85Hz), 4,42 (q, 1H, J=6,85 Hz), 4,88 (ABq, 2H, J=6 Hz), 7,0-8,0 (6H, aromatiske protoner), 9,0 (s, 2H).
Diastereoisomer 10: 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz), 4,42 (g, 1H, J=6,85Hz), 4,82 (ABq, 2H, J=6,7 Hz), 7,0-8,0 (6H, aromatiske protoner), 9,0 (s, 2H).
Eksempel 3
Fremstilling av 2-( 1- bromethyl)- 2-( 5- brom- 6- methoxy- 2-nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre diethylester
En løsning av 13,42 g (0,084 mol) brom i 30 ml carbontetraklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av én time til en løsning av de to diastereoisomerer av 2-(1-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre diethylester 3 og 4 i forholdet 3:4=1:1 (39,48 g, 0,082 mol) i 457 ml carbontetraklorid holdt under omrøring ved 0°C og under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i én time og ble deretter helt over i en godt omrørt 10%-ig vandig løsning av natriumcarbonat (500 ml). Den organiske fase ble fraskilt, vasket med 2 x 500 ml vann og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan4(R), 5(R)-dicarboxyl-xylsyre diethylester 11 og 12 (43,6 g; renhet 98% og forhold 11:12=1:1, bestemt ved HPLC).
Eksempel 4
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- brom-ethyl ) - 2- ( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1. 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre N, N, N'. N'- tetraethylamid
En blanding av de to diastereoisomerer av 2-(1-brom-ethyl )-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 1 og 2 i forholdet 1:2=1:1(12,5 mmol; fremstilt som beskrevet i eksempel 1), 27,5 ml diethylamin og 20 ml vann ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmidlene ble fjernet ved romtemperatur under redusert trykk og 50 ml diethylether ble tilsatt til residuet. Bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum. En diastereoisomer blanding av 2-(1-bromethyl)-2-( 6-methoxy-2-naf thyl )-l, 3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid 13 og 14 (11 mmol; utbytte 88%) ble erholdt i forholdet 13:14=1:1
(bestemt ved<1>H-NMR 200 MHz).
Eksempel 5
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- acetoxy-ethyl)- 2-( 5- brom- 6- methoxy- 2- nafthyl)- l, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)-dicarboxylsyre dimethylester
1,22 g (3,46 mmol) 2-acetoxy-l,l-dimethoxy-l-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propan ble tilsatt under argon til en løsning erholdt ved oppvarming til 65°C av en blanding av 2(R),3(R)-dihydroxybutandionsyre dimethylester, 1 ml thionylklorid og 0,03 g methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C i 30 minutter, ble helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silica-
gel, elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 9:1) gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-acetoxyethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 15 og 16 (0,7 g, 1,37 mmol; utbytte 40%) i forholdet 15:16=65:35(bestemt ved ^-NMR ogHPLC). Krystallisering fra methanol gav en diastereoisomer blanding i forholdet 15:16=95:5.
^■H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 15 (major): 1,28 (3H, d, J=6 Hz), 1,93 (3H,
s), 3,47 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,96 (2H, ABq,
Av =12,35, J=5,4 Hz), 5,38 (1H, q, J=6 Hz), 7,23-8,30 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 16 (minor): 1,23 (3H, d, J=6 Hz), 2,05 (3H,
s), 3,60 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,90 (2H, ABq,
Av =22,95, J=7 Hz), 5,38 (1H, q, J=6 Hz), 7,23-8,30 (5H, aromatiske protoner).
Eksempel 6
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- acetoxy-ethyl )- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R). 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
23,5 g (73,8 mmol) 2-acetoxy-l,1-dimethoxy-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan ble tilsatt under argon til en løsning erholdt ved oppvarming til 65°C av en blanding av 150 g 2(R), 3(R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester, 15,6 ml thionylklorid og 0,7 g (7,4 mmol) methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C i 30 minutter og ble deretter helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 7:3) gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-acetoxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 17 og 18 (15 g, 34,7 mmol; utbytte 47%) i forholdet 17:18=64:36(bestemt ved<X>H-NMR og HPLC).
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 17 (major): 1,23 (3H, d, J=6 Hz), 1,95 (3H,
s), 3,45 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,90 (2H, ABq, Av =6,82, J=5,4 Hz), 5,33 (1H, q, J=6 Hz), 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 18 (minor): 1,20 (3H, d, J=6 Hz), 2,00 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,80 (2H, ABq, Av =15,54, J=6,6 Hz), 5,33 (1H, q, J=6 Hz), 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner).
Eksempel 7
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( 1- hydroxy-ethyl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
En løsning av en diastereoisomer blanding av 2^(1-acetoxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l, 3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 17 og 18 i forholdet 17:18=1:1 (4,33 g, 10 mmol) i 20 ml methanol ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 4 g (100 mmol) natriumhydroxyd i 40 ml vann. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 24 timer og ble deretter surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk gav den urene diastereoisomere blanding av 2-(1-hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (3,26 g).
Det således erholdte urene produkt ble tilsatt til en løsning av 0,086 g (0,9 mmol) methansulfonsyre i 300 ml methanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer, ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 300 ml diklormethan og helt over i 100 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og med en 2%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Det erholdte urene reaksjonsprodukt erholdt ved fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble krys-tallisert fra methanol under dannelse av den diastereoisomere blanding av 2-(1-hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 19 og 20 (3 g, 7,7 mmol; utbytte 77%) i forholdet 19:20=56:44 (bestemt ved<X>H-NMR og HPLC).
IO
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 19 (major): 1,06 (3H, d, 3=6 Hz), 3,13 (1H, d, J=7,5Hz), 3,30 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (1H,<dg>,<J>CH_CH=6 Hz, JCH_OH=7,5 Hz), 5,06 (2H, ABq, Av =11,77, J=4,2 Hz), 7,13-8,00 (6H, aromatiske protoner). Diastereoisomer 20 (minor): 1,13 (3H, d, J=6 Hz), 3,13 (1H, d, J=7,5Hz), 3,56 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (1H,<dq>,<J>CH_CH=6 Hz, JCH_OH=7,5 Hz), 4,97 (2H, ABq, Av =2,94, J=l,5 Hz), 7,13-8,00 (6H, aromatiske protoner).
Eksempel 8
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-1" 1- (4-methylfenylsulfonyloxy)- ethyll- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- l. 3-dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
En løsning av 15 g (34,8 mmol) 1,l-dimethoxy-2-(4-methylfenylsulfonyloxy)-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan i 100 ml 1,2-diklorethan ble dråpevis tilsatt under argon til en løsning erholdt ved oppvarming til 95°C av en blanding av 75 g 2 (R), 3 (R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester, 7,5 ml thionylklorid og 0,37 g (3,8 mmol) methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C i én time og under dette tidsrom ble 1,2-diklorethan destillert fra.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat, og ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 8:2) gav den diastereoisomere blanding av 2-[l-(4-methyl-fenylsulfonyloxy )-ethyl] 2-( 6-methoxy-2-naf thyl )-l, 3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 21 og 22 (10,8 g, 19,81 mmol; utbytte 57%) i forholdet 21:22=40:60 (bestemt ved 4J-NMR og HPLC).
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 22 (major): 1,40 (3H, d, J=6Hz), 2,30 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,80 (2H, s), 4,90 (1H, q, J=6 Hz), 6,90-7,80 (10 H, aromatiske protoner).Diastereoisomer 21 (minor): 1,37 (3H, d, J=6Hz), 2,26 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,76 (2H, s), 4,90 (1H, q, J=6 Hz), 6,90-7,80 (10 H, aromatiske protoner).
En ytterligere rensing ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 1:1) førte til den rene hoveddiastereoisomer 22.
Eksempel 9
Fremstilling av den diastereoisomere blanding av 2-( l- methan-sulfonyloxyethvl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- 1, 3- dioxolan- 4( R), 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester
En løsning av 24 g (68 mmol) 1,l-dimethoxy-2-methan-sulfonyloxy-l-(6-methoxy-2-nafthyl)-propan i 140 ml 1,2-diklorethan ble dråpevis tilsatt under argon til en løs-ning erholdt ved oppvarming til 95°C av en blanding av 120 g 2(R),3(R)-dihydroxy-butandionsyre dimethylester, 12 ml thionylklorid og 0,6 g (7,4 mmol) methansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C i én time, og under dette tidsrom ble 1,2-diklorethan destillert fra. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en 10%-ig vandig løsning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan:hexan = 8:2) gav den diastereoisomere blanding av 2-(1-methansulfonyl-oxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 23 og 24 (20 g, 42,7 mmol; utbytte 63%) i forholdet 23:24=63:37 (bestemt ved<X>H-NMR og HPLC). Krystallisering fra methanol gav en diastereoisomer blanding i forholdet 23(RRS):24(RRR) = 80:20.
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), delta (ppm):
Diastereoisomer 23 (RRS): 1,38 (3H, d, J=6Hz), 2,93 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,80 (1H, q, J=6Hz), 5,03 (2H, ABq, Av =5,09, J=4,2 Hz), 7,06-8,00 (6 H, aromatiske protoner). Diastereoisomer 24 (RRR): 1,38 (3H, d, J=6Hz), 2,93 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,80 (1H, q,J=6Hz), 4,97 (2H, ABq, Av =11,94, J=6,3 Hz), 7,06-8,00 (6 H, aromatiske protoner).
Eksempel 10
Fremstilling av 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- propansvre methylester fra en diastereoisomer blanding av 2-( 1- methansulfonyloxy-ethyl)- 2-( 6- methoxy- 2- nafthvl)- 1. 3- dioxolan- 4( R). 5( R)- dicarboxylsyre dimethylester i forholdet 80:20
Den diastereoisomere blanding av 2-(1-methansulfonyl-oxyethyl)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre dimethylester 23 og 24 i forholdet 23:24=80:20(1 g, 2,13 mmol), 7,5 ml methanol og 2,5 ml vann ble oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i fem timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med vann og ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi (silicagel; elueringsmiddel - diklormethan) gav 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-pro-pansyre methylester (0,4 g, 1,64 mmol; utbytte 77%).
Sm.p. = 88°C
[a]D<20>= +48,0° (c=l%, kloroform)
4I-NMR (200 MHz) analyse utført i CDC13under anvendelse av et optisk aktivt skiftningsreagens (europium III tris-[3-(epta-fluorpropylhydroxymethylen)-d-camforat]) viste et enantiomert forhold S(+):R(-)=80:20.
Claims (1)
- Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler, karakterisert vedat de har formel Ihvori Ar betegner naftyl substituert i 6-stilling med en Cj-C^ alkoxygruppe og i 5-stilling med et hydrogen- eller halogenatom; eller hvor Ar betegner fenyl substituert i 4-stilling med en C^-C^-alkylgruppe eller med et halogenatom; R betegner Cj-C4-alkyl; Rx og R2som er lik eller forskjellig, betegner en hydroxy-, en 0R3- eller en N(R3)2-gruppe, R3betegner en C1-C4-alkylgruppe, X betegner et klor-, brom- eller jodatom eller en hydroxy-, C-L-C^-alkanoyloxy-, eller en Cj-C^-alkylsul-fonyloxygruppe, og karbonatomene merket med en stjerne er begge samtidig i R- eller S-konfigurasjon.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO920816A NO173055C (no) | 1984-04-06 | 1992-03-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8407204A IT1214809B (it) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici. |
IT07206/84A IT1199447B (it) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici |
IT8407207A IT1207420B (it) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851350L NO851350L (no) | 1985-10-07 |
NO170685B true NO170685B (no) | 1992-08-10 |
NO170685C NO170685C (no) | 1992-11-18 |
Family
ID=27272674
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851349A NO169385C (no) | 1984-04-06 | 1985-04-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer |
NO851350A NO170685C (no) | 1984-04-06 | 1985-04-02 | Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851349A NO169385C (no) | 1984-04-06 | 1985-04-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive alfa-arylalkansyrer |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4697036A (no) |
EP (2) | EP0158255B1 (no) |
JP (7) | JPH0784457B2 (no) |
KR (2) | KR920007223B1 (no) |
AT (2) | ATE39691T1 (no) |
AU (2) | AU575927B2 (no) |
CA (3) | CA1282410C (no) |
DE (2) | DE3567209D1 (no) |
DK (2) | DK166272C (no) |
ES (5) | ES8701748A1 (no) |
FI (2) | FI91393C (no) |
GR (2) | GR850847B (no) |
HU (2) | HU197711B (no) |
IE (2) | IE58032B1 (no) |
MX (1) | MX169453B (no) |
NO (2) | NO169385C (no) |
PT (2) | PT80243B (no) |
YU (2) | YU43942B (no) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE39691T1 (de) * | 1984-04-06 | 1989-01-15 | Zambon Spa | Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren. |
IT1201443B (it) * | 1985-07-31 | 1989-02-02 | Zambon Spa | Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici |
IT1190399B (it) * | 1985-10-04 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi |
IT1190398B (it) * | 1985-10-04 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi |
IT1190436B (it) * | 1985-12-13 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi |
IT1197800B (it) * | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Zambon Spa | Processo per la sintesi di acidi carbossilici |
IT1198234B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Zambon Spa | Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi |
US4912248A (en) * | 1987-05-18 | 1990-03-27 | The Procter & Gamble Company | Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation |
IT1227537B (it) * | 1987-07-28 | 1991-04-12 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico |
CN1053010A (zh) * | 1989-05-16 | 1991-07-17 | 梅迪斯化学药物工厂普特两合股份公司 | 药物制剂 |
US5266723A (en) * | 1989-05-16 | 1993-11-30 | Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US6194140B1 (en) | 1990-04-04 | 2001-02-27 | Chiron Corporation | HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility |
IT1251958B (it) * | 1991-10-18 | 1995-05-27 | Zambon Spa | Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene |
US5434302A (en) * | 1994-02-18 | 1995-07-18 | Paradies; H. Henrich | Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom |
US5756851A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
US5942527A (en) * | 1997-08-27 | 1999-08-24 | K & K Biosciences, Inc. | Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists |
WO2000075365A2 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-14 | University Of Iowa Research Foundation | Compounds and methods to enhance raav transduction |
IT1315212B1 (it) * | 1999-07-26 | 2003-02-03 | Consiglio Nazionale Ricerche | Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati. |
US20050095225A1 (en) | 2003-03-31 | 2005-05-05 | Engelhardt John F. | Compounds and methods for pharmico-gene therapy of epithelial sodium channel associated disorders |
JP4511809B2 (ja) * | 2003-06-19 | 2010-07-28 | 川口薬品株式会社 | ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに(±)−ムスコンの光学分割方法 |
GB0501237D0 (en) * | 2005-01-21 | 2005-03-02 | Givaudan Sa | Organic compounds |
DE102010063609A1 (de) | 2010-12-20 | 2012-06-21 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure |
US11702672B2 (en) | 2016-02-08 | 2023-07-18 | University Of Iowa Research Foundation | Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus |
MA43735A (fr) | 2016-03-07 | 2018-11-28 | Univ Iowa Res Found | Expression médiée par aav utilisant un promoteur et un activateur synthétiques |
US11142775B2 (en) | 2017-01-13 | 2021-10-12 | University Of Iowa Research Foundation | Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof |
CN110229069A (zh) * | 2019-07-16 | 2019-09-13 | 重庆医药高等专科学校 | 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法 |
CN114644554A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 上海医药工业研究院 | (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2249519A (en) * | 1940-10-09 | 1941-07-15 | Eastman Kodak Co | Yarn conditioning process and compositions therefor |
US3247240A (en) * | 1962-01-05 | 1966-04-19 | Geigy Ag J R | Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group |
SE367181B (no) * | 1969-05-14 | 1974-05-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
US4107439A (en) * | 1976-06-16 | 1978-08-15 | The Upjohn Company | Process for preparing arylalkanoic acid derivatives |
EP0034781B1 (de) * | 1980-02-21 | 1984-02-01 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen |
IE50898B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-08-06 | Blaschim Spa | Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one |
JPS5810525A (ja) * | 1981-06-15 | 1983-01-21 | Sagami Chem Res Center | 光学活性な1−芳香族基置換−1−アルカノン類の製造方法 |
IT1190741B (it) * | 1982-03-22 | 1988-02-24 | Blaschim Spa | Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
US4623736A (en) * | 1982-07-09 | 1986-11-18 | The Upjohn Company | Arylalkanoic acid process improvement |
DE3362024D1 (en) * | 1982-08-06 | 1986-03-13 | Zambon Spa | Process for preparing alpha arylalkanoic acids |
JPS6071271A (ja) * | 1983-09-29 | 1985-04-23 | Fuji Xerox Co Ltd | 感熱記録装置 |
ATE39691T1 (de) * | 1984-04-06 | 1989-01-15 | Zambon Spa | Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren. |
JPH0585102A (ja) * | 1991-09-24 | 1993-04-06 | Nissan Motor Co Ltd | トルクチユーブ装置 |
-
1985
- 1985-04-01 AT AT85103907T patent/ATE39691T1/de active
- 1985-04-01 EP EP85103907A patent/EP0158255B1/en not_active Expired
- 1985-04-01 AT AT85103906T patent/ATE35810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 EP EP85103906A patent/EP0158913B1/en not_active Expired
- 1985-04-01 DE DE8585103907T patent/DE3567209D1/de not_active Expired
- 1985-04-01 DE DE8585103906T patent/DE3563848D1/de not_active Expired
- 1985-04-02 NO NO851349A patent/NO169385C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 DK DK149885A patent/DK166272C/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-02 FI FI851317A patent/FI91393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 NO NO851350A patent/NO170685C/no unknown
- 1985-04-02 FI FI851318A patent/FI91528C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 DK DK149785A patent/DK166876B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 ES ES542641A patent/ES8701748A1/es not_active Expired
- 1985-04-03 HU HU851282A patent/HU197711B/hu unknown
- 1985-04-03 HU HU851281A patent/HU198439B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 ES ES542640A patent/ES8802295A1/es not_active Expired
- 1985-04-04 IE IE87985A patent/IE58032B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 GR GR850847A patent/GR850847B/el unknown
- 1985-04-04 IE IE88085A patent/IE58258B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 CA CA000478585A patent/CA1282410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-04 PT PT80243A patent/PT80243B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 PT PT80244A patent/PT80244B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 AU AU40842/85A patent/AU575927B2/en not_active Ceased
- 1985-04-04 AU AU40840/85A patent/AU577362B2/en not_active Ceased
- 1985-04-04 GR GR850846A patent/GR850846B/el unknown
- 1985-04-04 CA CA000478586A patent/CA1281029C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-05 JP JP60071271A patent/JPH0784457B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-05 US US06/720,380 patent/US4697036A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-05 YU YU570/85A patent/YU43942B/xx unknown
- 1985-04-05 US US06/720,379 patent/US4734507A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-06 KR KR1019850002311A patent/KR920007223B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-06 KR KR1019850002312A patent/KR920010927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-06 JP JP60073388A patent/JPH0791214B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-08 YU YU579/85A patent/YU43686B/xx unknown
- 1985-04-08 MX MX005727A patent/MX169453B/es unknown
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551476A patent/ES8705415A1/es not_active Expired
- 1986-05-14 ES ES554936A patent/ES8706661A1/es not_active Expired
- 1986-08-01 ES ES557037A patent/ES8707490A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-08-05 US US07/082,196 patent/US4888433A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 US US07/134,197 patent/US4855464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-02 CA CA000598530A patent/CA1320495C/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-22 JP JP5085104A patent/JPH07107018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-22 JP JP5085103A patent/JPH06100498A/ja active Pending
- 1993-03-22 JP JP5085102A patent/JPH0776193B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-06 JP JP7045381A patent/JP2700024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-06 JP JP7045380A patent/JP2700023B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO170685B (no) | Optisk aktive alkyl-aryl-ketaler | |
CS259510B2 (en) | Method of optically active 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acid production | |
EP0214426B1 (en) | Intermediates in the synthesis of carboxylic acids | |
EP1951726A2 (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
EP0254971B1 (en) | Carboxylic acid synthesis process | |
FI93642B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
NO173055B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer | |
FI92688B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
EP0272644B1 (en) | Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds | |
SU1431678A3 (ru) | Способ получени оптически активных кеталей | |
FI92823B (fi) | Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita | |
NO178335B (no) | Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive |