DK166272B - Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer Download PDF

Info

Publication number
DK166272B
DK166272B DK149885A DK149885A DK166272B DK 166272 B DK166272 B DK 166272B DK 149885 A DK149885 A DK 149885A DK 149885 A DK149885 A DK 149885A DK 166272 B DK166272 B DK 166272B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
naphthyl
methoxy
formula
acid
Prior art date
Application number
DK149885A
Other languages
English (en)
Other versions
DK149885D0 (da
DK149885A (da
DK166272C (da
Inventor
Claudio Giordano
Graziano Castaldi
Fulvio Uggeri
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of DK149885D0 publication Critical patent/DK149885D0/da
Publication of DK149885A publication Critical patent/DK149885A/da
Publication of DK166272B publication Critical patent/DK166272B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166272C publication Critical patent/DK166272C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

i
DK 166272B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive α-arylalkansyrer med den i krav l's indledning angivne formel I. Specielt angår opfindelsen en total enantio-selektiv fremgangsmåde 5 til fremstilling af optisk aktive α-arylalkansyrer, der omfatter de to hovedtrin: en stereoselektiv halo-genering af hidtil ukendte chirale (optisk aktive) ketaler og en stereoselektiv omlejring af de således fremstillede forbindelser.
10 a-Arylalkansyrerne udgør en meget stor gruppe forbindel ser, af hvilke adskillige har fået betydelig kommerciel interesse inden for de senere år som anti-inflammatoriske og analgetiske lægemidler.
Disse omfatter 2-(4-isobutylpheny1)-propionsyre kendt '15 som Ibuprofen, 2-(3-phenoxypheny1)propionsyre kendt som som Fenoprofener 2-(2-fluor-4-dipheny1)propionsyre kendt som Fluorbiprofen 2-[4-(2-thienylcarbonyl)phenyl]-propionsyre kendt som Suprofen, 2-(6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre, af hvilken den (S) isomere er kendt som 20 Naxprofen og andre forbindelser.
En anden gruppe α-arylalkansyrer er velkendte som mellemprodukter ved fremstillingen af pyrethroidinsecticider.
Disse omfatter 2-(4-chlorphenyl)-3-methylsmørsyre og 2-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methylsmørsyre.
25 En hel række α-arylalkansyrer eksisterer som en blanding af optisk aktive isomere.
Meget ofte er en udpræget højere biologisk aktivitet associeret med en enantiomer, der således er betydelig vigtigere end den anden enantiomere set ud fra et indu-30 strielt synspunkt.
2
DK 166272B
Et særligt vigtigt eksempel er 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, hvor den (S)-isomere (Naproxen) er i besiddelse af farmakologiske egenskaber, der er betydelig bedre end den (R)-isomeres egenskaber og end den racemis-5 ke blandings egenskaber, således at det i praksis kun er den (S)-isomere, der anvendes som farmaceutisk lægemiddel.
Blandt de mange metoder til at fremstille a-arylalkansy-rer, der er beskrevet i litteraturen i de senere år, 10 er de mest interessante de, der anvender omlejring af .
ary1-alkyl-ketaler, der er funktionaliseret ved alkylstil-lingen α til ketalen. Sådanne metoder er beskrevet i europæiske patentansøgninger nr. 34871 (Blaschim), 35305 (Blaschim), 48136 (Sagami), 64394 (Syntex), 89711 (Blas-15 chim), og 101124 (Zambon), og i italiensk patentansøg ninger numrene 21841 A/82 (Blaschim og CNR), 22760 A/82 (Zambon) og 19438 A/84 (Zambon), og i J. Chem. Soc.,
Perkin I, 11, 2575 (1982).
Alle disse metoder fører til racemiske blandinger af 20 de to optiske isomere.
Optisk aktive α-arylalkansyrer kan fremstilles ved at skille den enantiomere fra den opnåede racemiske blanding under anvendelse af ovennævnte metoder (f.eks. ved at anvende optisk aktive baser), eller ved at anvende 25 en af omlejringerne til optisk aktive ketaler, der er blevet fremstillet forud og isoleret som beskrevet f.eks. i europæisk patentansøgning nr. 67698 (Sagami) og i nr. 81993 (Syntex).
Imidlertid er fremstillingen af de optisk aktive ketaler 30 beskrevet i disse europæiske patentansøgninger meget arbejdskrævende og kostbare, og de indebærer også fremstillinger af mellemprodukter ved indviklede metoder 3
DK 166272B
> med lave udbytter, og de er derfor ikke velegnede til industriel fremstilling.
Opløsningen af α-arylalkansyrer fra den racemiske blanding på almindelig måde, dvs. under anvendelse af optisk 5 aktive baser, har den ulempe der er fælles for alle disse metoder: materialeomkostninger, besværlig fremstilling og specielt udstyr til udvindelse og racimisering af den uønskede optiske isomere.
Det er derfor vigtigt at være i besiddelse af en stereo-10 selektiv metode til fremstilling af den ønskede isomer direkte. En sådan metode undgår nødvendigheden af efterfølgende opløsning af de d- og 1-isomere under anvendelse af optisk aktive baser som f.eks. cinchonidin, brucin, α-phenylethylamin eller N-methylglucamin.
13 Undgåelsen af opløsningstrinnene bevirker betydelige besparelser både med hensyn til materialeomkostninger og med hensyn til håndtering og udstyr. Besparelserne kan være særlig signifikante med hensyn til forbindelser, der er anerkendt til farmaceutisk anvendelse som 20 en i det væsentlige ren, optisk aktiv isomer som f.eks.
S(+)2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre (Naproxen) eller en precursor herfor, der let kan omdannes til denne syre.
Af hensyn til entydigheden forklares i det efterfølgende 23 visse af de anvendte udtryk: "Chiral" betegner en kemisk opbygning, der er i besiddelse af mindst ét asymmetricenter. Konfigurationen af et. asymmetrisk carbonatom er klassificeret som "R" eller "S" i overensstemmelse med Cahn-Ingold-Prelog-metoden.
30 "Enantiomer" eller "enantiomorph" betegner et molekyle, 4
DK 166272B
der ikke kan lægges over- dets tilsvarende spejlbillede.
En nødvendig og tilstrækkelig betingelse for at et molekyle viser optisk aktivitet (dvs. at det er en enantiomer) er, at et sådant molekyle ikke kan lægges over sit spejl-5 billede. Dette fænomen forekommer ofte inden for den organiske kemi, dersom ét carbonatom er knyttet til fire forskellige atomer eller kemiske grupper. "Enantiomer" og "optisk isomer" er ofte anvendt i flæng med hensyn til denne betydning.
10 "Enantiomert overskud" eller "e.e." hentyder til en definition; dvs. procentdelen af den dominerende enantio-mere minus den andens. Således vil en blanding af 95% ( + ) isomer og 5% (-) isomer have en 90?i e.e.
"Optisk udbytte" eller "optisk renhed" kan være defineret 15 som enantiomert overskud. Imidlertid refererer det helt nøjagtig til den målte drejning udvist af blandingen, der kan eller der ikke kan afspejle de egentlige forhold mellem de enantiomerer. I denne ansøgning er disse to udtryk anvendt i flæng.
20 "Optisk aktiv" henviser til et system eller en forbin delse, der drejer det polariserede lys's plan.
"Epimere" er to diastereoisomere, der har en forskellig konfiguration ved kun det chirale center.
"Diastereoisomerer" er stereoisomerer, der ikke er spejl-25 billeder af hinanden: de har samme konfiguration med mindst ét asymmetrisk center og på den samme tid forskellig konfiguration med mindst ét asymmetrisk center.
"Diastereotop" henfører til det tilfælde, hvor to atomer eller grupper i et molekyle f.eks. CX2WY er i en sådan 30 stilling, at ombytning af hver af dem med en gruppe 5
DK 166272B
Z fører til diastereoisomerer.
"Stereoselektiv syntese" betyder en hvilken som helst reaktion, ved hvilken der udelukkende eller i overvejende grad dannes en forbindelse blandt en række stereoiso-5 merer.
"Enantioselektiv syntese" omhandler en hvilken som helst reaktion, ved hvilken der udelukkende eller i overvejende grad dannes en af to enantiomerer.
"Racemisering" betyder omdannelsen af molekylerne af 10 en enantiomer til en racemisk blanding af begge.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en enantioselektiv fremgangsmåde til fremstilling af a-aryl-alkansyrer ved diastereoselektiv halogenering i a-stil-lingen i forhold til ketalgruppen af optisk aktive ke-15 taler med formlen A, hvori X = H, og den enantioselek- tive omlejring af de fremstillede halogenketaler til de tilsvarende a-arylalkansyrer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
20 Den enantioselektive fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive a-arylalkansyrer er således ikke tidligere beskrevet.
Arylalkansyrerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har formlen
R
Ar - CH - COOH (I) 25 hvori R betegner en -Chalkylgruppe; Ar betegner det 6
DK 166272B
tidligere definerede og fortrinsvis en monocyclisk-, polycyclisk- eller orthokondenseret polycyclisk aromatisk eller heteroaromatisk gruppe med indtil 12 carbonatomer i det aromatiske ringsystem som f.eks. phenyl, diphenyl, 5 naphthyl, thienyl eller pyrrolyl. De mulige substituen- ter på. disse aromatiske grupper omfatter en eller flere halogenatomer, C^-C^alkylgrupper, C^-CgCycloalkylgrupper, benzyl, hydroxy, C^-C^alkoxygrupper, C^-C^alky1thiogrup-per, C^-C^halogenalkylgrupper, C^-C^halogenalkoxygrup-10 per, phenoxy, thienylcarbony1 og benzoyl.
Særlige eksempler på disse substituerede arylgrupper er 4-isobutyl-phenyl, 3-phenoxy-pheny1, 2-fluor-4-diphe-nyl, 4'-fluor-4-dipheny1, 4-(2-thienylcarbonyl)-phenyl, 6-methoxy-2-naphthy1, 5-chlor-6-methoxy-2-naphthyl og 13 5-brom-6-methoxy-2-naphthy1, 4-chlor-pheny1, 4-difluor- methoxy-pheny1, 6-hydroxy-2-naphthy1 og 5-brom-6-hydroxy-2-naphthyl.
Ved fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser anvendes som udgangsforbindelser ketaler 20 af alkyl-arylketoner med formlen:
Vc°v ·/“ -c *η \vcor2 (a) °\ /
Ar __ C _ CH - R
x hvori
Ar betegner aryl, der eventuelt er substitueret; R betegner en lige eller forgrenet C^-C^alkylgruppe; R^ og R^, der kan være ens eller forskellige, betegner 25 en hydroxy, en 0~M -, 0R^ eller N(R^)(R^)-gruppe, hvori R^ betegner C^-C^^aikyl, C^-CgCycloalky1, phenyl eller 7
DK 166272B
benzyl; M betegner kationen af et alkalimetal; R^ og R,., der kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom, en C^-C^alkyl, en C^-C^cycloalky1- eller en “(£^2)H-CH^OH-gruppe, hvori n er 1, 2 eller 3; eller 5 og Rj. danner sammen en -(CH^)m~gruppe, hvori m er 4 eller 3, eller en -Ct^-Ct^-Ry-d^-Ct^-gruppe, hvori R^ betegner et oxygenatom, en NH-gruppe eller en C^-C^-N-alkyIgruppe; X betegner et hydrogen-, chlor-, brom-eller iodatom. Carbonatomerne mærket med en stjerne 10 er begge samtidig i (R) eller (S) konfiguration. Keta- lerne med formlen A er således optisk aktiv.
Ketalerne med formlen A har vist helt uventede egenskaber, hvilket muliggør at den hidtil ukendte fremgangsmåde kan anvendes.
15 Man har fundet, at dersom ketaler med formlen A, hvori X betegner hydrogen, behandles med achirale halogenerende midler, sker der en kemoselektiv halogenering i højt udbytte ved det diastereotope carbonatom i a-stil-lingen i forhold til ketalgruppen, og i de således frem-20 stillede a-halogenketaler (formlen A, X = Cl, Br, 1) dannes kun én af de epimerer eller findes i betydelig større mængde end den anden. Det er værd at bemærke, at den absolutte konfiguration (R,R eller S,5) af de chirale centre, der allerede findes på udgangsketalerne 25 A (X=H) er uberørte. Der er ikke tidligere beskrevet stereoselektiv halogenering i α-stillingen af en ketal. Yderligere har det vist sig, at ketalerne med formlen A,. hvori X = Cl, Br eller I giver store udbytter af a-arylalkansyrer, hvori det enantiomere forhold afspej-30 ler det epimere forhold af udgangsketalerne eller af hængig af omlejringsbetingelserne, det syreenantiomere forhold er højere end det epimere forhold i udgangsketalerne.
8
DK 166272B
Det antages således at være første gang, at en omlejring af ketaler er beskrevet, som giver anledning til kemisk rene a-arylalkansyrer med et enantiomert overskud der er større end det epimere overskud af udgangsketa-5 lerne.
Ketalerne med formlen A, der er udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles ved ketalisering af en keton med formlen
Ar - C - CH? - R (II)
I* L
o (hvori Ar og R har ovennævnte betydninger), ved hjælp 10 af L( + )~vinsyre (2R, 3R-dihydroxy-butandisyre) eller D(-)-vinsyre (2S,3S-dihydroxybutandisyre) er derivater heraf.
Ketonerne med formel II er forbindelser, der er velkendte og som let fremstilles ved kendte metoder f.eks. ved 15 af Friedel-Crafts-acylering. Ketaliseringen udføres ved hjælp af almindelige metoder f.eks. i nærværelse af en syrekatalysator og en orthoester. Alternativt kan det under reaktionen dannede vand fjernes ved azeotro-pisk destillation f.eks. med benzen, toluen, xylen, 20 heptan eller andre velegnede opløsningsmidler. Den abso lutte konfiguration og den optiske renhed af ketalerne med formlen A, hvori X betegner hydrogen, er den samme som i udgangsdiolen (vinsyre eller derivatet deraf).
Idet man således går ud fra L(+)-vinsyre har den fremstil-25 lede ketal med formlen A begge carbonatomerne mærket med en stjerne i formlen A ovenfor i R-konfigurationen.
Denne reaktion er særlig velegnet til at fremstille forbindelser med formlen A, hvori R^ og R£ betegner en OR^-gruppe ved omsætning af ketonerne med formlen 9
DK 166272B
II med en vinsyreester. Ketalerne med· formlen A, hvori R^ og R2 er forskellig fra OR^ fremstilles fortrinsvis ved passende omdannelse af OR^-gruppen.
Ved f.eks. at gå ud fra estere med formlen A, hvori 5 Rj og R2 betegner OR^-grupper, kan de tilsvarende mono salte (f.eks. Rj = 0~M+ og R2 = OR^) fremstilles ved delvis forsæbning med et ækvivalent af en base (f.eks. alkalihydroxid), og ud for disse kan de tilsvarende monosyrer (f.eks. = OH, R2 = OR^) fremstilles ved 10 syrning.
Hydrolyse af estrene med to ækvivalenter af en alkalibase fører til dannelsen af de tilsvarende salte (R^ = R2 = 0 M+), som ved syrning frembringer de frie dicarb-oxylsyrer (R^ = R^ = OH), der er udgangsforbindelserne 15 til fremstilling af forskellige derivater som f.eks.
andre mono- eller di-estere (R^ og/eller R2 = 0R^) eller mono- eller di-amider (R^ og/eller R2 = NR^R^).
Amiderne kan også fremstilles direkte ud fra esterne med formlen A ved behandling med en passende amin med 20 formlen R^R^-N-H. Som angivet tidligere er forbindel serne A, hvori X = H, anvendelige som udgangsforbindelserne til fremstilling af forbindelser med formlen A, hvori X betegner et chlor, brom eller iodatom.
Forbindelserne med formlen A halogeneres ved hjælp af 25 kendte halogeneringsmidler som f.eks. brom, kvaternære ammoniumperhalogenider, sulforylchlorid, cuprichlorid eller -bromid, N-brom eller N-chlorsuccinimid, N-chlor-phthalimid, pyridin eller pyrrolidonperbromid eller pyridinperchlorid eller de analoge iodider, hexachlor-30 2,4-cyclohexadienon, iod og iodchlorid eller analoge systemer.
10
DK 166272B
Det har vist sig, at halogeneringen af ketaler med car-bonatomer mærket med en stjerne i formlen A ovenfor begge i konfiguration R, der er ketaler fremstillet ud fra L(+)-vinsyre eller et derivat heraf (dvs. den 5 naturlige forekommende vinsyre) giver anledning til dannelse af en blanding af epimere α-halogenketaler, i hvilken den epimere, hvori carbonatomet bundet til halogenet er i S-konfigurationen, forefindes i langt den største mængde. Da konfigurationen af carbonatomer-10 ne mærket med en stjerne i formlen A ovenfor forbliver uforandret, vil hovedepimeren af de a-halogenerede keta- ler stammende fra den naturligt forekommende vinsyre eller et derivat heraf i det efterfølgende blive betegnet RRS-epimer og den mindre forekommende som RRR-epimer.
15 Man har også fundet, at når man går ud fra ketaler stam mende fra D(-)-vinsyre, har hovedepimeren carbonatomer bundet til halogenatomer i R-konfigurationen.
Af ovennævnte fremgår det klart, at den beskrevne haloge-neringsreaktion er en ikke tidligere beskrevet stereo-20 selektiv reaktion.
Forholdet mellem de epimere RRS/RRR er sædvanligvis højere end 75:25 og i de fleste tilfælde højere end 94:6. Afhængig af substratet og reaktionsbetingelserne er det også muligt at opnå den RRS-epimere som den eneste 25 kemisk rene α-halogenketal, idet den anden epimer RRR, dersom den overhovedet findes, findes i en mængde på mindre end 1%.
Sædvanligvis er udbytterne af α-halogenketalerne højere end 90%.
30 Stereoselektiviteten af halogeneringsreaktionen er kun i ringe grad påvirket af opløsningsmidlets polaritet.
11
DK 166272B
En række opløsningsmidler som carbontetrachlorid, 1,2-di-chlorethan, chlorbenzen, benzen, toluen, acetonitril, cyclohexan, ethylacetat, carbondisulfid, eddikesyre osv. kan anvendes. De bedste resultater fås, dersom 5 der anvendes opløsningsmidler med lav polaritet. Omsæt ningen kan udføres ved stuetemperatur med tilfredsstillende resultater. Stereoselektiviteten af halogenerings-reaktionen stiger ved at sænke reaktionstemperaturen. Reaktionen sker stadigvæk ved indtil -70 °C.
10 Fortrinsvis er spor af en mineralsyre nødvendig for at starte halogeneringsreaktionen, der sædvanligvis er løbet til ende i løbet af nogle få minutter. Hvad angår udbytter og stereoselektivitet er den foretrukne halogenering bromering. Denne omsætning udføres sæd-15 vanligvis med brom som det halogenerende middel ved en temperatur på mellem -40 og +20 °C i opløsningsmidler som f.eks. carbontetrachlorid, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan og carbondisulfid.
De specielle egenskaber ved ketalerne med formlen A 20 og specielt den viste høje stereoselektivitet ved halo generingen var absolut ikke til at forudse på basis af det hidtidige kendskab til stereokontrollerede reaktioner.
Uafhængig af det ovenfor nævnte er den kendsgerning, 25 at ketalerne med formlen A, hvori X = halogen, eksisterer i form af diastereoisomere, der let kan adskilles ved kendte metoder som f.eks. fraktioneret krystallisation, også vigtig.
Dersom det er nødvendigt er derfor muligt at fraskille 30 den ønskede isomer af ketalen med formlen A og underkaste denne omlejring til opnåelse af α-arylalkansyren i næsten ren optisk aktiv form.
12
DK 166272B
Det er også vigtigt at bemærke, at vinsyrer og estere heraf specielt L(+)-vinsyre og methyl og ethylestere heraf ikke koster mere end at de er konkurrencedygtige med prisen for de glycoler, der er-beskrevet som ketali-5 serende midler ved de hidtil kendte metoder, og frem stillingen af vinsyrederivaterne (estere, amider eller salte) er bestemt ikke en kostbar proces.
Muligheden af at have grupper af forskellig art i keta-lerne med formlen A med hensyn til substituenterne 10 og R£ muliggør at variere de hydrophile og lipophile egenskaber ved disse ketaler inden for vide grænser, idet man kan ændre forbindelserne indeholdende polære grupper (alkalisalte, amider) til lipophile forbindelser (estere af langkædede alkoholer).
15 Det store udvalg muliggør at udvælge den ketal med formlen A, der er mest egnet til forsøgsbetingelserne (opløsningsmidler, temperatur, katalysatorer) der anvendes ved de forskellige processer til fremstilling af a-arylalkan-syrer eller deres derivater ved omlejring.
20 Hvad angår omlejringen af ketalerne med formlen A (hvori X = Cl, Br, I) har det vist sig, at ketalerne ved konfigurationen RRS (hvori S er konfigurationen af carbonatomet bundet til halogenatomet) giver den S-enantiomere af den tilsvarende α-arylalkansyre.
25 Dette er særligt vigtigt fordi (a) den S-enantiomere af a-arylalkansyre sædvanligvis er den biologisk mest aktive isomer, og at de α-arylalkansyrer, der for øjeblikket findes på markedet i optisk aktive former, alle er af S-konfigurationen, og fordi (b) ketalerne med 30 formlen A med konfigurationen RRS selektivt fås ved halogenering af ketalerne med formlen A, X = H, der for sit vedkommende let fremstilles ud fra den passende 13
DK 166272B
keton og den naturligt forekommende L(+)-vinsyre (eller derivatet heraf, der er et virkeligt billigt materiale.
For bekvemt at omdanne de optisk aktive ketaler med formlen A (X = Cl, Br, I) er det nødvendigt at anvende 5 en omlejring, der giver optisk aktive a-arylalkansyrer med et enantiomert forhold der er meget tæt ved forholdet af epimerene i udgangsketalerne. Dette medfører, at omsætningen skal være stereospecifik, og at reaktions-betingelserne er sådan, at der ikke forekommer nogen 10 racemisering i slutprodukterne. Det har vist sig, at de kendte metoder giver ά-arylalkansyrer med enantiomere forhold lig med eller lavere end det epimere forhold af udgangsketalerne. Det har imidlertid vist sig, at den ikke tidligere beskrevne enanti oselektive omlejrings-15 metode løser og overskrider ovennævnte grænser.
En sådan proces er således defineret som enanti oselektiv på den måde, at den enantiomere sammensætning (forholdet mellem enantiomere S og R) af de fremstillede a-arylalkan-syrer er forskellig fra den epimere sammensætning af 20 udgangsketalerne med formlen A og mere præcist og særdeles overraskende svarer til en forøgelse i den optiske renhed af a-arylalkansyren i forhold til den epimere sammensætning af udgangsketalerne.
På grund af denne overraskende omlejringsproces, der 25 går ud f.eks. fra en blanding af epimere ketaler med formlen A (hvori X = Cl, Br, I) tilstrækkelig beriget i RRS-epimeren, er det muligt at fremstille i en optisk ren form den S-enantiomere af den tilsvarende a-arylal-kansyre.
30 Det skal bemærkes, at udbyttet af den omhandlede omlej ringsmetode er så høj som 80 - 90?i.
14
DK 166272B
Den omhandlede enantioselektive fremgangsmåde består i det væsentlige i omlejring af en ketal med formlen A, hvori X betegner et chlor, brom eller iodatom, i et vandigt substrat ved en sur pH-værdi ved en temperatur 5 mellem stuetemperatur og 100 DC.
Ovennævnte omlejringsbetingelser er specielt uventede og overraskende, fordi det er en velkendt metode at behandle en ketal med vand under sure betingelser til omdannelse af ketalerne til de tilsvarende ketoner og 10 alkohol eller diol. Som en følge heraf undergår de tidli gere kendte α-halogenalkylarylketaler under de ovennævnte reaktionsbetingelser en hurtig hydrolyse, der giver den tilsvarende α-halogenalkyl-arylketon og alkohol eller diol.
15 I modsætning hertil giver de omhandlede ketaler med formlen A, dersom de behandles i vandigt surt medium, i højt udbytte den tilsvarende a-arylalkansyre, idet ketonerne, dersom de overhovedet er til stede, kun findes i uendelig små mængder.
20 Den omhandlede omlejring udføres fortrinsvis under anven delse af ketaler med formlen A (hvori X = Cl, Br, I), der er opløselige eller delvis opløselige i vand under reaktionsbetingelserne dvs. ketaler med formlen A, hvori R^ og/eller er hydrophile grupper.
25 Omlejringen udføres fortrinsvis ved at opvarme ketaler med formlen A i vand ved en pH-værdi mellem 3,5 og 6,5.
Den ønskede pH-værdi kan opretholdes ved tilsætning af passende mængder af en puffer.
Reaktionens varighed afhænger især af arten af ketalen 30 med formlen A og af reaktionstemperaturen. Sædvanligvis opnås en høj omdannelsesgrad efter nogle timers forløb.
15
DK 166272B
Sædvanligvis er α-arylalkansyrerne dårligt opløselige i vand, hvorfor den optisk aktive α-arylalkansyre ved reaktionens afslutning kan isoleres ved simpel filtrering.
Et farmaceutisk produkt, der er så rent som der kræves 5 af USA Pharmacopeia, opnås ved simpel syre-basebehand- ling af Slut forbindelsen isoleret ved filtrering. Dette er, antages det, den første gang, at en omlejring af halogenketaler til fremstilling af α-arylalkansyrer udføres i vand som det eneste reaktionsopløsningsmiddel.
10 Hovedfordelene ved den omhandlede omlejring set fra et industrielt synspunkt kan opsummeres som følgende: (a) fremgangsmåden er enantioselektiv og giver a-arylal-kansyrer med høj udbytte og med et enantiomert forhold, der er højere end det epimere forhold af udgangsketaler-15 ne; (b) reaktionsopløsningsmidlet er vand med den heraf følgende konsekvens i form af økonomiske og sikkerhedsfordele; (c) det er ikke nødvendig med nogen metalkatalysator og (d) de optisk aktive α-arylalkansyrer fraskilles reaktionsblandingen ved simpel filtrering.
:20 Når man betragter den totale omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive α-arylalkansyrer kan det siges, at den består af to helt hidtil ukendte trin: dens stereoselektive halogenering af en ketal med formlen A, hvori X betegner hydrogen, og den enantioselektive 25 omlejring af den fremstillede ketal med formlen A, hvori X betegner et chlor-, brom- eller iodatom.
Mere specielt består den omhandlede totale proces til den selektive fremstilling af den S-enantiomere af en ot-arylalkansyre af to ikke tidligere omtalte trin: den 30 stereoselektive halogenering af den passende ketal med formlen A, hvori X betegner hydrogen, og hvori carbon-atomerne mærket med en stjerne begge er i R-konfigu-rationen til selektiv fremstilling af den epimere RRS af ketalen med formlen A, hvori X betegner chlor, brom 35 eller iod, og den enantioselektive omlejring af den 16
DK 166272B
fremstillede ketal i vand under sure betingelser.
En sådan fremgangsmåde er mulig på grund af de uventede egenskaber ved ketalerne med formlen A udvist både i α-halogeneringstrinnet og i det vandige omlejringstrin.
5 .Omlejringen kan også udføres på en anden mindre fordel agtig måde afhængig af udgangsketalen.
F.eks. kan ketaler med formlen A, hvori X betegner et iodatom, dersom Ar er 6-methoxy-2-naphthylgruppen, og R betegner en methyIgruppe, omlejres således som beskre-10 vet i europæisk patentansøgning nr. 89711 eller ved hjælp af oxideringen beskrevet i italiensk patentansøgning 21841 A/82.
Ligeledes kan ketalerne med formlen A, hvori X betegner et vilkårligt halogenatom, omlejres i nærværelse af 15 visse metalsalte således som beskrevet i europæiske patentansøgninger nr. 34871 og 35305 og i J. Chem. Soc., Perkin I, 11, 2575 (1982), eller i et protisk polært medium under neutrale eller svagt basiske betingelser, eventuelt i nærværelse af et inert fortyndingsmiddel 20 som beskrevet i italiensk patentansøgning nr. 22760 A/82 eller i europæisk patentansøgning nr. 101 124.
Sidstnævnte ovenstående metode udviser kraftige fordele specielt med hensyn til den lethed hvormed metoden kan effektueres rent industrielt og på grund af den kends-25 gerning, at den ikke kræver tilstedeværelse af metalsalte som katalysatorer.
Ovennævnte omlejringer fører sædvanligvis til dannelsen af α-arylalkansyrer i form af deres derivat, specielt i form af deres estere. Disse hydrolyseres herefter 30 til de tilsvarendes fri syrer ved almindelige metoder.
17
DK 166272B
Blandt de optisk aktive α-aryJaJkansyrer er den vigtigste set fra et farmakologisk synspunkt 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre, af hvilken S(+)-isomeren er kendt som Naproxen.
5 I en særlig udførelsesform for opfindelsen angår denne forbindelser med formlen
V» H
\e__ / 1V(:or? °. O (B) „ xr ^ y (hvori R^, R£ og X har de for formlen A angivne betydninger, Y betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller et alkalimetal) og deres anvendelse ved fremstillingen 10 af Naproxen ved omlejring.
Carbonatomerne angivet med en stjerne har R-konfiguration, og dersom X er forskellig fra hydrogen, har det carbon-atom, hvortil det er bundet, S-konfiguration.
En forbindelse med formlen B, hvori X betegner et halogen-15 atom, og Z betegner en methylgruppe, kan omlejres i nærværelse af visse metalsalte som f.eks. Ag og Zn eller i et polært opløsningsmiddel under neutrale eller svagt alkaliske betingelser.
Herudover kan en forbindelse med formlen B, hvori Z 20 betegner et alkalimetal, omlejres i et vandigt eller organisk substrat under neutrale eller alkaliske betingelser .
18
DK 166272B
Under alle omstændigheder er den foretrukne udførelsesform for den foreliggende opfindelse omlejringen af ketalerne med formlen 8 (hvori X = Cl, Br, I) i vand, under sure betingelser· 5 Omlejringen af den epimere RRS af ketalerne med formlen B fører til S( + )-Naproxen og dens direkte precursorer, f.eks. indeholdende Y-substituenten.
Når man fremstiller Naproxen, er det nødvendigt at fjerne substituenten Y, dersom denne er et chlor- eller bromatom.
10 Dette foretages ved hydrogenolyse enten på a-arylalkansy- ren eller den tilsvarende ester. Omsætningen, der indebærer omlejringen af forbindelserne med formlen A, specielt når den udføres i et substrat uden alkoholer og glycoler under milde betingelser, kan føre til dannelsen af de 15 hidtil ukendte mellemprodukt-estere med formlen R COR.
f I 1
Ar - CH - C00 - CH - JH - R6 (C) C0R2 (hvori Ar, R, R^ og har de for formlen A angivne betydninger), og R^ betyder OH, Cl, Br eller I. Afhængig af reaktionsbetingelserne kan R^ have andre betydninger 20 som f.eks. acetat, propionat eller benzoat.
Hydrolyse af forbindelserne med formlen C, fører herefter til de tilsvarende α-arylalkansyrer.
På samme måde kan omlejringen af forbindelserne med formlen B, dersom den udføres i et substrat uden alkoho-25 ler og glycoler, føre til fremstillingen af mellempro dukt-esterne med formlen: 19
DK 166272B
CH I 3 CH f0R1
^ C-O-CH-CH-R
V ) V J 11 1 6 (D) AWAo COR Z -O 2
Y
(hvori R^, R 2» Rg og Y har de for formlen B angivne betydninger, og Z betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe), der ved hydrolyse danner a-arylalkansyren betegnet Naproxen eller forbindelsens mellemprodukt-pre-5 cursorer. Atter er der i dette tilfælde, hvori omdannel sen af halogenketalerne til arylalkansyrerne foregår i to trin, ingen væsentlig racemisering, og således fås den ønskede optisk aktive aryl-alkansyre selektivt i alt overvejende grad. Forbindelserne med formlen C 10 er hidtil ukendte forbindelser, der yderligere udgør en udførelsesform for den foreliggende opfindelse, idet de udviser interessante egenskaber, der gør dem værdifulde i forskellige henseender. Som allerede angivet danner forbindelserne med formlen C de tilsvarende a-arylalkan- 15 syrer ved hydrolyse.
På grund af tilstedeværelsen af de to asymmetriske carbon-atomer i alkoholgruppen (atomerne, hvortil henholdsvis CORj- og C0R2~grupperne er bundet), er estrene med formlen C værdifulde ved den optiske opløsning af a-arylalkansy-20 rerne.
Opløsningen af en syre i dennes optiske isomere udføres sædvanligvis ved at danne salte med en optisk aktiv base. Anvendelsen af forbindelserne C udgør en ikke tidligere beskrevet metode til opløsning af blandinger 25 af optisk aktive a-arylalkansyrer ved at danne en ester med vinsyre eller en af dennes derivater, i stedet for at danne et salt med en optisk aktiv base.
20
DK 166272B
Anvendelsen af forbindelserne med formlen C til opløsning af en α-arylalkansyre er særlig fordelagtig, dersom ved hjælp af den tidligere omtalte fremgangsmåde til omlejring af ketalerne A, esterne med formlen C 5 er fremstillet beriget med hensyn til den ønskede isomer.
Det er klart, at forbindelserne med formlen C kan anvendes til optisk adskillelse af α-arylalkansyrer uafhængigt af fremstillingsmetoden.
Med hensyn hertil er det muligt at fremstille forbindel-10 serne med formlen C ved at esterificere en racemisk α-arylalkansyre (eller en, der allerede er beriget med hensyn til en af de to enantiomere) uafhængigt af, hvorledes denne er blevet fremstillet.
Forbindelserne med formlen D anvendes, uafhængigt af, 15 om de er fremstillet ved omlejring af en forbindelse med formlen B eller fremstillet ved esterificering af racemisk 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre eller en af dennes mellemprodukt-precursorer under anvendelse af vinsyre eller en af dennes derivater, til adskillelse 20 ved hjælp af krystallisation af esteren med formlen D, der ved hydrolyse frembringer Naproxen i, i det væsentlige ren form.
En yderligere uventet egenskab ved forbindelserne med formlen C er, at de i sig selv er farmakologisk aktive 25 forbindelser. Forbindelserne med formlen D har vist sig særlig interessant. Følgende tabel giver resultater med hensyn til anti-inflammatorisk og anti-pyretisk virkning af forbindelserne med formlen D, hvori:
Rx = R2 = 0CH3; R6 = OH; Y = Η; Z = CH3 (a) 30 R1 = R2 = OCH-j; R6 = OHj Y = Br; Z = CH3 (b) 21
DK 166272B
i forhold til Naproxen og 5-Br Naproxen (c).
Ud fra disse resultater er det klart, at de omhandlede forbindelser, skønt de udviser mindre aktivitet end Naproxen, stadig udviser en interessant virkning, der 5 kan anvendes i praksis inden for den humane terapi under visse bestemte betingelser.
TABEL 1
Anti-inflammatorisk virkning af derivaterne (a) og (b) i forhold til Naproxen og 5-brom-Naproxen(c) ved peroral 10 administrering.
Forbindelse Dosis H“nini> ED50 ^uM/kg/os (efter 3 timer) % (L.C. 95%) (a) 10 0 175 15 30 0 (110-280) 100 16 (b) 10 3 160 30 14 (100-250) 100 20 20 (c) 10 6 30 34 100 34 196 300 56 (120-304)
Naproxen 10 38 25 30 45 31 100 66 (19-49) i 22
DK 166272B
ε ^ 0 ej p P ° 0
_Q E
1 -H
lp, u -i-> <N i—i vo r-i os co m vo r-· <+ n m o\ o: ovor^co i-ι \o vo so ό m up <r ao cn -p cm ^ ^ ~ ~ ~ o ' CO CD O O O OOO O Ή r-l O rH -Ρ f-t f-i
C 0 0 + I I I 111 III III
CD Q 44 X Ξ «ι-
Ο <D CD
t-ι 44
CL CD
CO E
Z CD
σ
rP CD CD
•η μ ε
-P -H
H 44
TJ cs| P Η Μ P ff\ SO P D N CO Csl SO
i—I σ Η O CD CD CD rl <f 4 rp ΙΛ <f ID Cs| ffl Q Q r> »s ts rs *n *» ^ *s Λ Λ
_C **H P Ο Ο Ο O OOO Ο—!,—I O >P —I
ρ ρω
O TO -P 1+ + + 111 III III
+- c +- co ω
•Η · P
P o ø u_
JO 44 w 44 CM O
O P
_l o
LiJ i—I
CD p—' -H
< CO -P
l— W
CD
c c ω ·η
CD P
rH ω ω ρ TO 4-)
c CD
•H C
JO -H
ρ ε i—i
O TO CO
+- CO p o
Cl- 1-1 CO \ OOOO OOO OOO ΓΛΟΟ coco -ρσΐΉΐΛαα ρ ιλ o cpoo ρ np
P CD .X Ρ ΙΛ i—I P 1*P
cn o o \
C P Q Z
•HØ 03 CO. \
-X
Ρ TO
•H CD
> > V ^—x cd u ω
•H w CD
44 P
ω c ω c ρ ω το ø
>N X C X
CL O -H 0 JD 0 O
•Η P JO p
44 CL P CL
c ro o ro
< Z Lu Z
i 23
DK 166272B
ε ^ O 0
t, E
X Ή
LTs ,-h ίΛ CM <T O ON CO
<j" *\ Ψ> W\ 9s »\ *\ *\ cn — αοοαοοο o c_) ø
O CD 11 II +1 I
c —' 4-J
0 Cl—
X h ID
o 3
U X
Q. CO
CO C-t
Z CD
Q CD
·—i E E
•rt CD -H
J_> 4-> -P CM CM CM P- H 1A o co lTiO m es O <t "—i c Ε ή - ·* ~ ~ >, ø o·—i o o -i 1—11 —11 CD cr c c QJ CD II II II 1
ø i—I -P
X ^ h ø x ø x E · c f-j ·Η ·
x—s 0 U C
_Q 4J "O Ή
'w' -u> C E
O co vo —i <r in æ o CO ti PO N MJ CM t" lAI^- o O O ΡΊ ·* *> ~ ~ ~
Ld i—I u. o o o o o o -I
m »r·} f-i
< CO -P CD I I II II I
h— 1—’ 4—1 CO t*- ø c ω 0 Ή CO ø rH 0 0 ø
X X
C CO
•H C
O ·Η X
0 Ε Ή O XI f-i ci_ m ø
Cl- r-\ 0 \ o o o o o o o
COCO Ή Ο1 Ή I—ixn ΙΛΟ I—I
ti ω Ds: —i CO o o \ C t t O 5ϋ •HØ 3 c α \
Di
ti X
•H 0 > 5
Di
ØØ (D
•H v^ CO
4J I—i 0 C (D c
ø 0 X <D
>, x c x
Cl O -hø X O O
H ti X f->
X Q. ø CL
c ro o ro < Z Li- z 24
DK 166272B
Uisse praktiske eksempler på den omhandlede fremgangsmåde er beskrevet i det efterfølgende.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af forbindelsen 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naph-5 thyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propan-l-on (46,5 g; 0,217 mol), L(+)vinsyredimethylester (300 g), trimethylorthofor-miat (94 g; 0,887 mol) blev langsomt varmet op indtil fuldstændig opløsning. Herefter tilsattes methansulfonsyre 10 (1,48 g; 0,0154 mol), og den fremstillede opløsning opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling; den afkøledes til stuetemperatur, og reaktionsblandingen sattes langsomt til en 10% opløsning af ^£00^ (500 ml). Blandingen ekstraheredes med methylenchlorid, og de organiske eks-15 trakter vaskedes flere gange med vand.
Den organiske fase tørredes over Na2S0^, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Remanensen omkry-stalldseredes med methanol (250 ml).
Den fremstillede forbindelse (51,68 g; 0,138 mol; udbytte 20 63,6%) havde følgende egenskaber:
smp. =73-74 °C
[a]p° = +33,04 (c = 1%, CHC1,) I.R. (Nujol): 1770, 1740 crn (udstrakt C = 0) NMR (CDC13 - TMS, 200 MHz)£ (ppm): 0,94 (t, 3H, 0=7,5 25 Hz); 2,08 (q, 2H, 0=7,5 Hz); 3,46 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,86 (2H, ABς,ΔΛ>= 10,80, 0 = 6 Hz); 7,1 - 7,9 (m, 6H).
DK 166272 B
EKSEMPEL 2 25
Fremstilling af blandingen af de diastereoisomere af 2-(l-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_ 5 Til en opløsning af forbindelsen fremstillet i eksempel 1 (37,4 g; 0,1 mol) i 1,2-dichlorethan (100 ml) sattes tetra-n-butylammoniumperbromid [Nin.C^H^)^ Br^] (48,2 g; 0,1 mol).
Reaktionsblandingen henstod 24 timer ved 20 °C, og sattes 10 herefter langsomt under omrøring til en 10¾ opløsning af ^£00^ (200 ml). Forbindelsen ekstraheredes med toluen (2 x 200 ml), og de forenede organiske ekstrakter vaskedes med en 2¾ opløsning af N a H C 0 3 (3 x 100 ml). Den organiske fase tørredes over Na2S0^, og opløsningsmidlet 15 afdampedes under reduceret tryk. Den urensede fremstille de forbindelse (48 g) rensedes ved chromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel hexen:diethylether = 75:25), hvorved der opnåedes 13 g af den ønskede blanding af diastereoisomere.
20 Forholdet mellem de to diastereoisomerer (1:2) blev bestemt ved ^H-NMR (200 MHz) og viser sig at være 7:3.
Diastereoisomer 1 (RRS) 1H-NMR (CDC13 - TMS), Å(ppm): 1,68 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 3,54 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,48 (q, IH, 25 J = 7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, Λ l) = 26,8; J = 7,2 Hz); 7,1 -8,0 (6H, m).
Diastereoisomer 2 (RRR) 1H-NMR (CDC13 - TMS) , <£ (ppm) : 1,64 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,50 (q, IH, 30 J = 7,5 Hz); 4,89 (2H, ABq,AV = 36,3, J = 6,3 Hz); 7,1 - 26
DK 166272B
8,0 (6H , m).
EKSEMPEL 3
Fremstilling af 2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(6-methoxy-2-naph-thyl)propanoyloxy]-butandisyredimethylester_ 5 En blanding af de diastereoisomerer 1:2 = 67:33 fremstillet som beskrevet i eksempel 2 (5 g; 0,011 mol) blev opløst i (61 ml) og henstod ved 0 °C under en inert atmosfære og tilsattes sølvtetrafluorboran (2,33 g; 0,012 mol). Reaktionsblandingen henstod 30 minutter 10 ved 0 °C, hvorefter man lod temperaturen stige til stue temperatur .
Blandingen filtreredes, og bundfaldet vaskedes med De organiske faser vaskedes med vand og tørredes over Na2S0^. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret 13 tryk, hvorved der opnåedes en blanding af diastereoisomere estere (forhold bestemt ved NMR, 200 MHz, A:B = 64:36).
XH-NMR (CDC13 - TMS),<$ , (ppm-):
Diastereoisomer A (RRS): 1,62 (d, 3H, J = 8 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,92 20 (s, 3H), 3,21 (d, IH, J = 7,2 Hz); 3,95 (q, IH, J=8 Hz); 4,68 (dd, IH, Jch_oh=7,2 Hz, Jch_ch=2,47 Hz); 5,37 (d, IH, 0=2,47 Hz); 7,1 - 7,8 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer B (RRR): 1,66 (d, 3H, J=8 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,92 25 (s, 3H); 3,24 (d, IH, J = 7,6 Hz); 3,97 (q, IH, J=8 Hz), 4,78 (dd, IH, Jch_qh=7,6 Hz, Jch_ch=2,47 Hz); 5,45 (d, IH, J=2,47 Hz); 7,1 - 7,8 (6H, aromatiske protoner).
EKSEMPEL 4
DK 166272B
27
Fremstilling af 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre
En blanding af de diastereoisomere estere A og B fremstillet som beskrevet i eksempel 3 (men med forhold A:B = 62:38) (3,2 g), dimethoxyethan (24 ml), saltsyre 12 N (24 ml) 5 blev omrørt ved 95 DC i 2,5 timer. Der afkøledes til stuetemperatur, udhældtes i vand og ekstraheredes med CH2Clr
De forende organiske ekstrakter vaskedes med en mættet opløsning af natriumbicarbonat. Den vandige fase syrnedes 10 til opnåelse af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre (1,3 g).
En analytisk ren prøve opnået ved søjlechromatografi på silicagel (elueringsmiddel hexen:diethylether = 1:1), o n med [ B ] p = +12,9° (c = 1 ?ό, C H C1 ^ ) blev esterificeret 15 med diazomethan.
Den fremstillede methylester analyseredes ved hjælp af ^H-NMR (200 MHz), idet der anvendtes et optisk aktivt shift-middel (Europium (III) - tris- [3-(eptafluorpropyIhy-droxymethylen)-d-camphorat] i CDCl^).
20 Det enantiomere forhold er (+)S:(-)R = 62:38.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre
En blanding af diastereoisomere ketaler fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i forholdet 1:2 = 67:33, 25 opvarmedes ved 125 °C i ethylglycol i nærværelse af kaliumacetat i 20 timer. Efter oparbejdning af reaktionsblandingen fås en blanding af estere, der hydrolyseres som beskre- 28
DK 166272B
vet i eksempel 4. (+)(5)-2-(6-methoxy-2-naphthy1)propion-syre (Naproxen) fås med en optisk renhed pa 40¾; smp. = 151 - 152 °C.
EKSEMPEL 6 5
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af forbindelsen 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_
Til en opløsning af 2-ethy1-2-(6-methoxy-2-naphthy1)-1,3-10 dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (3,74 g; 0,01 mol) i CCl^ (70 ml) holdt i en inert atmosfære ved 0 °C, dryppes en opløsning af brom (3,2 g; 0,02 mol) i CCl^ (7 ml) afkølet til 0 °C i løbet af 1 time.
Blandingen henstår 2 timer ved 0 °C, hvorefter den under 15 kraftig omrøring udhældes i 10¾ vandig opløsning af
Na£C03 (250 ml) og ekstraheres med (3 x 50 ml).
De forenede organiske ekstrakter tørres over Na^SO^, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen (5 g; 0,0093 mal; udbytte 93¾) består af en blanding af 20 de to diastereoisomerer betegnet 3 og 4.
Forholdet mellem de diastereoisomerer 3:4, bestemt ved HPLC og 1H-NMR, er 95:5.
Hovedisomeren har samme konfiguration (S) som den diastereoisomere 1 beskrevet i eksempel 2, idet man refererer 25 til det alifatiske carbonatom bundet til bromet.
Diastereoisomer 3 (RR5) 1H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS) , £(ppm):l,66 (d, 3H, J=6,8 Hz): 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 29
DK 166272B
4,46 (q, IH, 3=6,8 Hz); 4,94 (2H, ABq, 3=6 Hz); 7,28 - 8.24 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 4 (RRR) 1H-NMR (200 MHz) (CDC13 - TMS),<£ (ppm): 1,63 (d, 3H, 5 J=6,8 Hz); 3,56 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,48 (q, IH, J=6,8 Hz); 4,91 (2H, ABq, 0=6 Hz); 7,28 - 8.24 (5H, aromatiske protoner).
HPLC-analysen (højtryksvæskechromatografi) blev udført under følgende betingelser: 10 Hewlett Packard instrumentmodel 1084/B med variabel bølgelængde UV-detektor:
Analytiske betingelser: - Søjle BRAWNLEE LABS RP8 (5 ^u) omkreds 250 mm x 4,6 mm (indre diameter) 15 - Opløsning A: dobbelt-destilleret vand, strømningshas tighed 0,9 ml/min.
- Opløsningsmiddel B: methanol, strømningshastighed 1,1 ml/min.
- Opløsningsmiddel A temperatur: 60 °C
20 - Opløsningsmiddel B temperatur: 40 °C
- Søjletemperatur: 50 °C
- Bølgelængde (^): 254 nanometer - Indførsel: 10 ^ul af en opløsning indeholdende 3 mg/ml af en prøve i acetonitril.
25 Tilbageholdelsestider:
Diastereoisomer 3: 18,20 min.
Diastereoisomer 4: 19,90 min.
DK 166272 B
30
En blanding af diastereoisomer 3 og 4 i forholdet 93:5 fremstillet som beskrevet ovenfor chromatograferes på silicagel under anvendelse af en elueringsmiddelblanding bestående af diethylether:hexan på 3:7. De opsamlede 5 fraktioner analyseres hver for sig ved hjælp af HPLC.
De fraktioner, der indeholder diastereoisomeren 3, viser en diastereoisomerrenhed på mere end 99%, og denne forbindelse opsamles.
Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvorved der opnås 10 den rene diastereoisomer 3.
1H-NMR (200 MHz) (CDC13-TMS) S (ppm): 1,66 (d‘, 3H, J = 7,5 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,46 (q, IH, 3 =7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, 3=7,2 Hz); 7,28 - 8,24 (5H, aromatiske protoner).
15 EKSEMPEL 7
Fremstilling af en blanding af diastereoisomerer af forbindelsen 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- 1.3- dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_
Omsætningen beskrevet i eksempel 6 blev gentaget med 20 forskellige opløsningsmidler og ved forskellige tempera turer efter følgende metode.
Til en opløsning af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- 1.3- dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (0,01 mol) i det angivne opløsningsmiddel i følgende tabel 25 (70 ml) holdt under en inert atmosfære ved den i tabellen angivne temperatur, sattes en opløsning af brom (0,02 mol) i samme opløsningsmiddel (7,0 ml) forudkølet til den ovennævnte blandings temperatur. Den fremstillede reaktionsblanding henstod ved den angivne temperatur 30 for at få i det væsentlige fuldstændig omdannelse. Her- 31
DK 166272B
efter blev blandingen oparbejdet som beskrevet i eksempel 6. Forholdet mellem de diastereoisomerer 3 og 4 er angivet i tabellen.
TABEL
3 Forhold
Opløsningsmiddel T diast. 3 (°C ) diast. 4
Carbontetrachlorid 20 93/7 1.2- Dichlorethan 20 93/7 10 1,2-Dichlorethan 0 91/9 1.2- Dichlorethan -30 . 92/8 1.1.2.2- Tetrachlorethan 20 89/11
Chlorbenzen 20 90/10
Benzen 20 91/9 15 Benzen 0 92/8
Toluen 20 91/9
Ethylenglycoldimethylether 20 86/14
Acetonitril 20 82/18
Cyclohexan 20 88/12 20 Orthodichlorbenzen 20 89,2/10,8
Sulfolan 27 78/22
Ethylacetat 20 91/9
Para-dichlorbenzen 60 87/13
Carbondisulfid 15 92,3/7,7 25 Eddikesyre 15 89/11
Hexafluorbenzen 15 90,3/9,7
Moludbytte 90 - 95?a EKSEMPEL 8 32
DK 166272B
Fremstilling af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl-ester__ 5 Til en opløsning af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3- dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (70 g; 0,187 mol) i 1,2-dichlorethan (175 ml) holdt ved -30 DC i en inert atmosfære og under omrøring sattes en bromopløsning (59,8 g; 0,374 mol) i· 1,2-dichlorethan 10 (140 ml) i løbet af 2 timer. Reaktionsblandingen henstod ved -30 °C indtil fuldstændig omdannelse af udgangsforbindelsen, hvorefter den langsomt sattes til en 10% opløsning af ^£00^ (1000 ml) dråbevis under kraftig omrøring. Den organiske fase fraskiltes, der vaskedes 15 med vand, tørredes over Na2S0^, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Der fås en blanding af de to dia-, stereoisomerer 3:4 i et forhold på 9:1. Dette forhold blev bestemt ved hjælp af HPLC og ^H-NMR.
EK5E.MPEL 9 20 Fremstilling af 2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy- 2-naphthyl)propanoyloxy]-butandisyredimethylester_
Til en opløsning af 2-(1-bromethy1)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredi-methylester (2,66 g; 0,005 mol; forholdet diastereoisomer 25 3 til diastereoisomer 4 = 85:15 bestemt ved hjælp af HPLC) i 1,2-dichlorethan (20 ml) holdt under omrøring ved -15 °C i en inert atmosfære, blev tilsat sølvtetra-fluorborat (1,17 g, 0,006 mol).
Reaktionsblandingen henstod 2 timer ved -15 °C, hvoref-30 ter man lod temperaturen stige til stuetemperatur i 33
DK 166272B
løbet af ca. 1 time og filtreret. Den .organiske fase vaskedes med vand, tørredes over ^£50^, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum.
Den ønskede forbindelse fås (2,2 g; 0,0047 mol; udbytte 5 94%) som en blanding af to diastereoisomerer betegnet.
C og D, i forhold C:D på 84:16 bestemt ved ^H-NMR, 200 MHz .
1H-NMR (CDC13 - TMS).
Diastereoisomer C (RRS) 10 Resultaterne er i overensstemmelse med den angivne opbyg ning; de resultater, der refererer til den alifatiske del, er analoge med resultaterne fra den diastereoiso-mere A beskrevet i eksempel 3.
Diastereoisomer D (RRR) 15 Resultaterne er helt i overensstemmelse med den angivne opbygning; de resultater, der refererer til den alifatiske del, er analoge med de, der er beskrevet for den diaste-reoisomere B beskrevet i eksempel 3.
Den diastereoisomere C er blevet fraskilt i ren form 20 ved krystallisation ved hjælp af methanol. Smp. = 124 - ? n 126 °C; [a]p = + 60,2 (c = 1% i CHClj).
EKSEMPEL 10
Fremstilling af S(+)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre_ 25 a) en blanding af: - 2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthylpro- 34
DK 166272B
panoy1]butandisyredimethylester (diastereoisomer C fra eksempel 9; 0,5 g; 1,065 mmol) - natriumhydroxid (0,170 g; 4,26 mmol) - vand (2,5 ml) 5 - methanol (3,5 ml) omrøres 18 timer ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med dichlormethan. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre og ekstraheres med dichlormethan.
10 Herefter vaskes den organiske fase med vand, der tørres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Den således opnåede urensede syre renses ved hjælp af chromatografi på silica-gel (elueringsmiddel (hexan:diethylether = 8:2).
S(+)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre fås 15 i ren form; smp. = 155 - 157 °C; [a]^g = +20,5 (c = 0,5?6 i CHClj). Idet man går ud fra denne syre ved at debro-minere som beskrevet i belgisk patent nr. 892 689 fås Naproxen, der har samme optiske renhed som udgangs 5-brom-derivatet.
20 b) en blanding af: - 2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl-propanoyloxy)]butandisyredimethylester (diastereoisomer C fremstillet som beskrevet i eksempel 9; 0,2 g; 0,426 mmol), 25 - 1,2-dimethoxyethan (3 ml) - koncentreret saltsyre (3 ml) henstår 2 timer ved 95 °C. Herefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, fortyndes med vand og ekstraheres med Den organiske fase vaskes med vand, 30 og der ekstraheres med 10¾ natriumbicarbonat. Den basiske
DK 166272 B
35 vandige ekstrakt syrnes med koncentreret saltsyre og ekstraheres med Cf^C^· Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk.
5 Der opnås den optisk rene S( +)-2-(5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsyre: [c]^g = +44,9 (c = 0,5¾ i CHC13).
Denne syre debromeres til opnåelse af Naproxen, der har den samme optiske renhed ved at arbejde som beskre- ? Π 10 vet i belgisk patentskrift nr. 892 689: [c:]q = +66° (c = 1¾ i CHClj).
EKSEMPEL 11
Fremstilling af 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre _______ 15 En blanding af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl-ester fremstillet som beskrevet i eksempel 8 (2,66 g; 5 mmol; diastereoisomer 3:diastereoisomer 4 = 9:1 bestemt ved HPLC), natriumbicarbonat (1,7 g; 20 mmol) og vand 20 opvarmes. 22 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandin gen afkøles til stuetemperatur og ekstraheres med diethyl-ether. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre, og bundfaldet frafiltreres, og der vaskes med vand.
Den således fremstillede urensede syre (1,13 g) renses 25 på en silicagelsøjle (elueringsmiddel hexan:diethylether i forholdet 8:2).
2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre (0,92 g; 3 mmol; udbytte 60S) fås med smeltepunktet 156 - 158 °C; [c;]^y8 = +23,5 (c = 0,5¾ i CHClj).
EKSEMPEL 12 36
DK 166272B
Fremstilling af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dio-xolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyrediethylester_ l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propan-l-on (20,0 g; 0,093 3 mol), diethylester af L(+)vinsyre (160 g) og triethyl- orthoformiat (37 g; 0,25 mol) opvarmes langsomt til fuldstændig opløsning. Methansulfonsyre (0,68 g; 0,007 mol) tilsættes, oq opløsningen opvarmes 1 time med tilbagesvaling.
10 Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og sættes til en 1096 opløsning af ^£00^ (250 ml) under kraftiq omrøring. Der ekstraheres med og de organiske ekstrakter vaskes flere gange med vand. Den organiske fase tørres over Na^SO^, og opløsningsmidlet afdampes 15 under reduceret tryk. Den urensede forbindelse opvarmes gradvis til 180 °C (udvendig bad) under et tryk på 0,1 mm Hg.
Der opnås den ønskede forbindelse (33,6 g; 0,084 mol; udbytte 90?£) med følgende egenskaber: 20 [nOj = +20,59° (c = 18, CHC13) I.R. (NEAT): 1770, 1740 cm-1 (udstrakt C=0) 1H-NMR (CDC13 - TMS) £(ppm): 0,95 (t, 3H, 0 = 6,4 Hz); 1,02 (t, 3H, 0=7,3 Hz); 1,3 (t, 3H, 0 = 7,3 Hz); 2,08 (q, 2H, 0=6,4 Hz); 3,9 (s, 3H); 3,88 (dq, 2H, 0=11 Hz, 25 0=7,3 Hz); 4,30 (q, 2H, 0=7,3 Hz); 4,82 (ABq, 2H, 0=5,94
Hz); 7-8 (6H, aromatiske protoner).
EKSEMPEL 13 37
DK 166272B
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2 —(1 — bromethyl )-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyrediethylester_ 5 Til en opløsning af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3- dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyrediethylester (2 g; 0,005 mol) i C C1^ (35 ml) sættes en opløsning af brom (1,6 g; 0,01 mol) i CCl^ (3,5 ml) under en inert atmosfære ved 20 °C. Blandingen henstår 2 timer ved 20 °C, 10 hvorefter der oparbejdes som beskrevet i eksempel 6.
Den ønskede diastereoisomere blanding opnås (betegnet 5 og 6) med et udbytte på 93¾.
Forholdet mellem de diastereoisomere, bestemt ved HPLC er 5:6 = 91,5:8,5.
15 Den diastereomere 5 (der er den dominerende) viser samme konfiguration (S) som den diastereoisomere 1 (eksempel 2) og som den diastereoisomere 3 (eksempel 6) med hensyn til det alifatiske carbonatom bundet til bromet.
1H-NMR (CDC13 - TMS (200 MHz) 20 Diastereomer 5 (RRS):<C (ppm) 1,04 (t, 3H, J=7 Hz); 1,31 (t, 3H, J=7 Hz); 1,65 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 3,92 (dq, 2H, J=ll,3 Hz, J=7 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,3 (q, 2H, J=7 Hz); 4,48 (q, IH, J=6,8 Hz); 4,88 (ABq, 2H, J=6,5 Hz); 7,2 - 8.2 (5H, aromatiske protoner).
25 Diastereoisomer 6 (RRR):^(ppm) 1,09 (t, 3H, J=7 Hz); 1,29 (t, 3H, J=7 Hz); 1,62 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,29 (q, 2H, J=7 Hz); 4,85 (ABq, 2H, J=6,5 Hz); 7.2 - 8,2 (5H, aromatiske protoner).
HPLC-analysen blev udført under i det’ væsentlige de , 30 samme betingelser som beskrevet i eksempel 6, men bortset 38
DK 166272B
fra, at procentdelen af opløsningsmidlet B er 58¾ (total strømning 2 ml/min.).
Diastereoisomer 5: tilbageholdelsestid 24,03 min. Diastereoisomer 6: tilbageholdelsestid 25,00 min.
5 EKSEMPEL 14
Fremstilling af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre_
En blanding af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxo-lan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (4,68 g; 12,5 10 mmol), NaOH (1 g, 25 mmol) og vand (50 ml) omrørtes 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, og den vandige fase syrnedes med koncentreret saltsyre indtil pH 1.
Herefter ekstraheredes med diethylether, og de forenede 15 organiske ekstrakter vaskedes med vand og tørredes over
Na^SO^. Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum gav 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre (3,46 g; 10 mmol; udbytte 80¾) med smeltepunktet 100 - 102 °C.
20 1H-NMR (200 MHz) (CDC13-TMS) <$(ppm): 0,92 (t, 3H, J=7
Hz);' 2,07 (g, 2H, 3 = 1 Hz); 3,86 (s, 3H); 4,78 (2H, ABq,2iP = 4,2; 3 - 5,8 Hz); 7,0 - 8,0 (6H, aromatiske protoner).
En prøve esterificeredes med diazomethan i diethylether, 25 hvilket gav udgangsmethylesteren med uforandret ^HNMR, I. R . , smp . , og [al.
EKSEMPEL 13 39
DK 166272B
Fremstilling af 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-1,3-dioxolan-4(R),3(R)-dicarboxylsyre_
En blanding bestående af de to diastereoisomerer af 5 2-(lbromethyl )-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan- 4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester i forholdet 9:1 (6,63 g; 12,5 mmol), NaDH (1 g; 25 mmol), dimethoxy-ethan (10 ml) og vand (10 ml) omrørtes 2 timer ved stuetemperatur .
10 Reaktionsblandingen fortyndedes med vand og ekstrahere- des med diethylether. Herefter syrnedes den vandige fase med koncentreret saltsyre til pH 1, og der ekstrahe-redes med diethylether. De forende organiske ekstrakter vaskedes med vand, og der tørredes over ^£50^. Afdamp-15 ning af opløsningsmidlet i vakuum gav de to diastereoiso merer 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- 1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre (5,8 g; 11,5 mmol; udbytte 92%) betegnet 7 og 8. Forholdet mellem disse diastereoisomerer 7 og 8 bestemtes ved hjælp af ^HNMR 20 (200 MHz), til 9:1.
Diastereoisomer 7 (RRS) (CDC1^-TMS)S (ppm): 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, IH, 3 = 7 Hz); 4,87 (2H, ABq ,ΔΥ* = 18,9; J = 6,5 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromatiske protoner).
25 EKSEMPEL 16
Fremstilling af 2-(1-bromethy1)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre
En blanding af 2-[l(S)bromethyl]-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl- 40
DK 166272B
ester (diastereoisomer 3 i ren form; 6,65 g; 12,5 mmol),
NaOH (1 g; 25 mmol), dimethoxyethan (10 ml) og vand (10 ml) omrøres 2 timer ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen fortyndes me.d vand, og der ekstra-5 heres med diethylether. Den vandige fase syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre, og der ekstraheres med diethylether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over Na^SO^.
Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum giver 2-[l(S)-10 bromethyl]-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl-l,3-dioxolan- 4(R),5(R)-dicarboxylsyre (diastereoisomer 7).
1H NMR (200 MHz) (CDC13-TMS)S (ppm): 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, IH, J = 7 Hz); 4,87 (2H, ABq,£l^= 18,9; 0 = 6 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromatiske 15 protoner) .
EK5EMPEL 17
Fremstilling af 2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)propanoyloxy]-butandisyredimethylester_
Til en blanding af de diastereoisomere 3 og 4 i forholdet 20 94:6 (bestemt ved HPLC) (10,0 g; 0,0188 mol) i 1,2-di- chlorethan (75 ml) holdt under omrøring ved +15 °C i en inert atmosfære sættes en opløsning af sølvtetra-fluorborat (4,4 g; 0,0226 mol) i 1,2-dichlorethan (30 ml) i løbet af 15 minutter. Reaktionsblandingen henstår ved +15 °C i 7 timer, hvorefter den langsomt udhældes 25 i koldt vand (100 ml) på en sådan måde, at temperatu ren ikke stiger over +10 °C. Herefter filtreres blandingen på Celite, og filtratet vaskes med CH2CI2 (100 ml). Den organiske fase vaskes med vand (2 x 200 ml) og tørres over Na2S0^. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver en remanens (7,2 g; 0,154 mol, udbytte 82?ό), der 41
DK 166272B
består af en blanding af diastereoisomere estere (forhold diastereoisomer C:D = 91:9 bestemt ved ^H-NMR-analyse).
EKSEMPEL 18
Fremstilling af forbindelsen 2-ethy1-2-(6-methoxy-2-naph-5 thyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyrediisopropyl- ester_ 1- (6-Methoxy-2-naphthy1)-propan-l-on (10,3 g; 0,048 mol), diisopropylesteren af L(+)vinsyre (94 g) og trimet hy lor t ho f ormi at (7,57 g; 0,071 mol) opvarmes langsomt 10 til fuldstændig opløsning. Herefter tilsættes methan- sulfonsyre (0,37 g; 0,0039 mol), og opløsningen opvarmes 2 1/2 time ved tilbagesvaling (temperatur af opløsningen 90 °C). Reaktionsblandingen afkøles, og den sættes langsomt til en 10% opløsning af ^£00^ (100 ml) under kraf-15 tig omrøring.
Der ekstraheres med C^C^, og de organiske ekstrakter vaskes med vand (100 ml). Den organiske fase tørres over Na2S0^, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, hvorved man får 94 g af den urensede forbindelse.
20 Denne urensede forbindelse opvarmes herefter langsomt indtil 220 °C (ydre bad) ved 0,2 - 0,3 mm/Hg. Remanensen renses ved chromatografi på en silicagelsøjle (eluerings-middel hexen:diethylether = 85:15) hvorved der opnås 2- ethyl-2(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)- 25 dicarboxylsyrediisopropylester (14,2 g; 0,033 mol; udbyt te 69%).
I.R. (rent): 1770, 1740 cm ^ (udstrakt C = 0) XH NMR (CDC13-TMS) (200 MHz)£(ppm): 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 0,96 (d, 3H, 3 = 6,4 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 30 6,4 Hz); 1,29 (d, 6H), 3 = 6,4 Hz); 3,8 (s, 3H); 4,75 (ABq, 2H, 3 = 6,6 Hz); 4,79 (g, IH, 3 = 6,4 Hz); 5,14
DK 166272 B
42 (ept., IH, 3 = 6,4); 7-8 (m, 6H).
EKSEMPEL 19
Fremstilling af den diastereomere blanding af 2-(l-brom-ethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-l,3-dioxolan-4(R), 5 5(R)-dicarboxylsyrediisopropylester___
En opløsning af brom (16; 0,01 mol) i CCl^ (3,5 ml) sættes dråbevis ved 15 °C i en inert atmosfære i løbet af 1 time til en opløsning af 2-ethy1-2-(6-methoxy-2- . naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyrediisopro-10 pylester (2,15 g; 0,005 mol) i CCl^ (35 ml). Blandingen holdes 2 timer ved 15 °C, hvorefter der oparbejdes som beskrevet i eksempel 6. Den ønskede diastereoisomere blanding (isomere 9 og 10) fås i et udbytte på 94¾.
Forholdet mellem de to diastereoisomere bestemt ved 15 HPLC er 9:10 = 93,9:6,1.
1H NMR (CDC13-TMS) (200 MHz)
Diastereoisomer 9 (RRS):δ (ppm): 0,96 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,3 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,67 (d, 3H, 3 = 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, IH, 20 3 = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, 3 = 6,6 Hz); 4,80 (m, IH, 3 = 6,4 Hz); 5,15 (m, IH, 3 = 6,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 10 (RRS):S (ppm): 0,96 (d, 3H, 3 = 6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, 3 = 6,4 Hz); 1,28 (d, 6H, 3 = 6,4 25 Hz); 1,63 (d, 3H, 3 = 7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, IH, 3 = 7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, 3 = 6,8 Hz); 4,80 (m, IH, 3 = 6,4 Hz); 5,15 (m, IH, 3 = 6,4 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromatiske protoner).
HPLC-analyse blev udført som beskrevet i eksempel 6 30 bortset fra at procentdelen af opløsningsmidlet B er 43
DK 166272B
62,5?i (totalstrømning 2 ml/min.).
Diastereoisomer 9: tilbageholdelsestid 23,68 min. Diastereoisomer 10: tilbageholdelsestid 24,46 min.
EKSEMPEL 20 5 Fremstilling af 2(R )hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)propanoyloxy]-butandisyrediisopropylester_
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 17 fås af en blanding af diastereoisomere ketaler 9 og 10 (eksempel 19) i et forhold på 9:10 = 94:6 bestemt ved HPLC (2,0 10 g; 3,4 mmol) en rest (1,6 g), der efter rensning ved chromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel hexen: diethylether = 1:1) giver en blanding af diastereoisomere estere (E og F) i et forhold på 90:10 (bestemt ved^H-NMR (200 MHz) analyse) 15 *H-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz)
Diastereoisomer E (RRS):S (ppm): 0,55 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,02 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,24 (d, 3H, 3 = 6,12 Hz); 1,27 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,61 (d, 3H, 3 = 7 Hz); 3.17 (d, IH, J = 6,8 Hz); 4,00 (q, IH, J r 7 Hz); 4,02 20 (s, 3H); 4,52 (ept, IH, J = 6,12 Hz); 4,62 (dd, IH, JCH-CH = 2,2 Hz’ JCH-0H = 6,8 Hz^; 5,13 1Hj 3 = 6,12 Hz); 5,30 (d, IH, J = 2,2 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aromatisk system).
Diastereoisomer F (RRR) : <£ (ppm) : 0,95 (d, 3H, J = 6,12 25 Hz); 1,12 (d, 3H, 3 = 6,12 Hz); 1,14 (d, 3H, J = 6,12
Hz); 1,19 (d, 3H, J = 6,12 Hz); 1,62 (d, 3H, J = 7 Hz); 3.17 (d, IH, J = 6,8 Hz); 4,00 (q, IH, J = 7 Hz); 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, IH, 3 = 6,12 Hz); 4,62 (dd, IH, JCH-CH = 2,2 Hz’ JCH-0H = 6,8 Hz^; 5,13 (ept, IH, J = 30 6,12 Hz); 5,41 (d, IH, 3 = 2,2 Hz); 7,2 - 8,2 (5H, aro matisk system).
EKSEMPEL 21
DK 166272 B
44
Fremstilling af 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-propion-syre__
En blanding af de diasteredisomere E og F (eksempel 5 20) i et forhold E:F = 90:10 (0,35 g; 0,648 mmol), di- methoxyethan (4,6 ml) og 12 N HC1 (4,6 ml) henstår under omrøring i 2 timer ved 88 DC. Blandingen afkøles til stuetemperatur, hvorefter den oparbejdes som beskrevet i eksempel 10(b).
10 Det således fremstillede urensede produkt elueres gennem en silicagelsøjle (elueringsmiddel hexen:ethylether = 8:2), hvorved der opnås 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- 7Π propionsyre: smp. = 148 - 151 °C [a],-^g = +38 °C (c = 0,5¾ CHC13).
15 Methylesteren af ovennævnte syre fås ved esterificering med diazomethan, der analyseredes ved hjælp af ^H-NMR (200 MHz), idet der anvendtes det optisk aktive hjælpemiddel (europium (III) tris-[3-(eptafluorpropylhydroxy-methylen)-d-camphorat] i CDCl^, hvilket viser et forhold 20 mellem enantiomere af S(+):R(-) = 90:10.
EKSEMPEL 22
Fremstilling af 2(R)hydroxy-3(R)-[2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)propanoyloxy]-butandisyrediethylester_
Ued at arbejde som beskrevet i eksempel 17 fås af en 25 blanding af diastereoisomere ketaler 5 og 6 (eksempel 13), der findes i et forhold på 5:6 = 93:7 bestemt ved HPLC (2,4 g;4,3 mmol) en rest (1,95 g), der ved eluering gennem en silicagelsøjle (elueringsmiddel hexan:diethyl-ether - 1:1) giver en blanding af diastereoisomere estere 45
DK 166272B
betegnet G og Η (1,77 g; 3,6 mmol; udbytte 83¾) i forholdet G:H = 86:14 bestemt ved XH-NMR, 200 MHz, XH-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz):
Diastereoisomer G ( R R 5 ) : £ (ppm): 0,76 (t, 3H, J = 7,2 5 Hz); 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,58 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,10 (d, IH, J = 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jggm = 12 Hz, J = 7,2 Hz); 4 (q IH, 3 = 1 Hz); 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,65 (dd, IH, JCH_0H = 7,12 Hz); JCH_0H = 2,4 Hz); 5,32 (d, IH, 3 = 2,4 Hz); 7,2 -10 8,2 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer H (RRR): S (ppm): 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,14 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,62 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,1 (d, IH, 3 = 7,12 Hz); 3,58 (q di AB, Jgem = 12 Hz, J = 7,2 Hz); 4,00 (q, IH, J = 7 Hz) 4,01 (s, 3H); 4,27 15 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,65 (dd, IH, JCH_0H = 7,12 Hz; JCH-CH = 2’4 Hz)’’ 5,44 (d’ 1H’ 3 = 2,4 Hz)i 7,2 " 8,2 (5H, aromatiske protoner).
EKSEMPEL 23
En blanding af diastereisomere estere G og H fremstillet 20 som beskrevet i eksempel 22 (forhold G:H = 86:14) (0,64 g; 1,28 mmol), dimethoxyethan (9 ml) og 12 N HC1 (9 ml) henstår ved 95 °C (badets temperatur) under omrøring i 1 t i m e .
Det afkøles til stuetemperatur, hvorefter man oparbejder 25 som beskrevet i eksempel 10(b). Den fremstillede urensede syre elueres gennem en silicagelsøjle (elueringsmiddel hexan:diethylether = 1:1).
Der fremstilles 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre. Smp. = 149 - 151 °C og [a]28g = +33,94° (c = 0,5 ?ό, 30 CHClj).
46
DK 166272B
En prøve esterificeres med diazomethan, og den fremstillede methylester analyseres med ^H-NMR (200 MHz) under anvendelse af et optisk aktivt hjælpemiddel (europium (III) tris [3-(eptafluorpropylhydroxymethylen)-d-campho-5 rat] i CDCl^.
Det enantiomere forhold er S(+):R(-) = 86:14.
EKSEMPEL 24
Fremstilling af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(S),5(S)-dicarboxylsyredimethylester_ 10 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propan-l-on (20 g; 0,093 mol), dimethylester af D(-)vinsyre (129 g) og trimethylortho-formiat (29 g; 0,27 mol) opvarmes gradvist til fuldstændig opløsning. Herefter tilsættes blandingen methansul-fonsyre (0,74 g; 7,7 mmol), og opløsningen opvarmes 15 med tilbagesvaling (84 °C) i 1 time, hvorefter den afkøles til stuetemperatur, og blandingen langsomt udhældes i en 10¾ opløsning af Na^CO^ (250 ml) under kraftig omrøring. Blandingen ekstraheres med (250 ml), og de organiske ekstrakter vaskes med vand.
20 De organiske faser tørres over ^£50^, og opløsningsmid let afdampes under reduceret tryk.
Den urensede forbindelse (40,3 g) opvarmes gradvis til 180 °C under omrøring ved 0,1 - 0,5 mm Hg.
Remanensen (33,3 g) udkrystalliseres med methanol (100 25 ml), hvorved den ønskede forbindelse (23,7 g; 0,0635 mol; udbytte 68¾) fås med følgende egenskaber:
Smp. 72 - 73 °C; [a]^0 = -34 °C (c = 1%, CHCl^) I.R. (Nujol): 1770, 1740 cm'1 (udstrakt C = 0) 1H-NMR (CDC12, TMS) (200 MHz).
47
DK 166272B
Resultaterne er identiske med resultaterne for forbindelsen 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R )-dicarboxylsyredimethylester beskrevet i eksempel 1.
5 EKSEMPEL 25
Fremstilling af 2-(1-bromethy1)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(S),5(S)-dicarboxylsyredimethyl-ester ____.
Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 19 af 2-ethyl-10 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxoian-4(S),5(S)-dicarboxyl- syredimethylesteren (9,33 g; 0,023 mol) fås den ønskede blanding af diastereoisomere (identificeret som 3' og 4') i et udbytte på 93%.
Forholdet mellem de diastereoisomere bestemtes ved hjælp 15 af HPLC til 3':4' = 93:7. Den diastereoisomere 3', der er den dominerende, er den enantiomere af diastereoiso-mer 3 beskrevet i eksempel 6.
1H-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz)
Diastereoisomer 3' (SSR): resultaterne er identiske 20 med de, der opnåedes for den diastereoisomere 3 beskrevet i eksempel 6.
Diastereoisomer 4' (SSS): resultaterne er identiske med de, der er opnået for den diastereoisomere 4 beskrevet i eksempel 6.
25 HPLC-analyse blev udført som beskrevet i eksempel 6.
Diastereoisomer 3': tilbageholdelsestid 18,41 min. Diastereoisomer 4': tilbageholdelsestid 19,33.
EKSEMPEL 26 48
DK 166272B
Fremstilling af 2(S)-hydroxy-3(S)-[2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)propanoyloxy]-butandisyredimethylester_
Ved behandling som beskrevet i eksempel 17 af en diaste-5 reoisomer blanding af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy- 2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(S),5(S)-dicarboxylsyredimethyl-ester (forbindelserne 3' og 4' fra eksempel 23 i forholdet 3':4' = 93:7; 2,66 g; 5,0 mmol) fås en blanding af de ønskede diastereoisomere (1,98 g; 4,2 mmol; udbytte 10 84,4¾) identificeret som forbindelserne C og D').
Forholdet bestemt ved 1H-NMR (200 MHz) er C':D' = 85:15.
1H-NMR (CDC13-TM5) (200 MHz)
Diastereoisomer C (SSR): resultaterne er identiske med de, der opnåedes for den diastereoisomere C beskre-15 vet i eksempel 9.
Diastereoisomer D' (SSS): resultaterne er identiske med de, der er opnået for diastereoisomeren D beskrevet i eksempel 9.
EKSEMPEL 27 20 Fremstilling af R(-)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsyre_
En blanding af diastereoisomere C og D' fremstillet som beskrevet i eksempel 26 (forhold C':D' = 85:15; 1,2 g; 2,56 mmol), dimethoxyethan (18 ml), 12 N HC1 25 (18 ml) omrøres 1 time ved 88 °C.
Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, hvorefter den oparbejdes som beskrevet i eksempel 10 (b).
49
DK 166272B
Den fremstillede urensede syre elueres gennem en silica-gelsøjle (elueringsmiddel hexan: diethyl ether = 1:1).
Der fremstilledes 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)propion-
2D
syre med smeltepunkt 146 - 148 °C; [a]^g = -33,39° 5 (c = 0,5¾} CHClj).
Syren esterificeredes med diazomethan, og den fremstillede methylester analyseredes ved hjælp af ^H-NMR (200 MHz) under anvendelse af et optisk aktivt hjælpemiddel (europium (III)-tris[3-(eptafluorpropylhydroxymethylen)-10 d-camphorat] i CDCl^.
Forholdet mellem de enantiomere er R(-):S(+) = 85:15.
Methylesteren fører, dersom den udkrystalliseres med methanol og hydrolyseres med en syre, til R(-)-2-(5-brom- 6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyren i optisk aktiv form.
15 EKSEMPEL 28
Fremstilling af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dio-xolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_ 1-(6-Methoxy-2-naphthy1)-propan-l-on (465 g; 2,17 mol), dimethylesteren af L(+)vinsyre (773 g; 4,34 mol) og 20 trimethylorthoformiat (461 g; 4,34 mol) opvarmes grad vis til fuldstændig opløsning. Opløsningen tilsættes methansulfonsyre (15 g; 0,155 mol). Reaktionsblandingen henstår 4 timer ved 100 °C, og de flygtige forbindelser % afdestilleres (ca. 400 g).
25 Blandingen afkøles til 50 °C og udhældes langsomt under omrøring i en 10% vandig opløsning af NaHCO^ (5 liter).
Der ekstraheres med og den organiske ekstrakt vaskes og tørres over N^SO^.
DK 166272 B
50
Ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk opnås en remanens, der indeholder den ønskede forbindelse, hvilket bestemtes ved HPLC-analyse (743 g; udbytte 91,6¾).
5 Et analytisk rent produkt fås ved omkrystallisation med 1,3 liter methanol (672 g; 1,8 mol; udbytte 82,8¾).
EKSEMPEL 29
Fremstilling af 2-ethyl-2-[4-(2-methylpropy1)-phenyl]- l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester 10 En blanding af l-[4-(2-methylpropy1)pheny1]-propan-i on (110 g; 0,58 mol), dimethylester af L(+)vinsyre (206 g; 1,16 mol) og trimethylorthoformiat (122,7 g; 1,16 mol) opvarmes gradvis til fuldstændig opløsning (50 °C). Opløsningen tilsættes methansulfonsyre (3,9 g; 15 0,04 mol).
Reaktionsblandingen opvarmes til 85 °C og henstår ved denne temperatur i 2 timer, herefter afkøles til stuetemperatur, og der oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Den urensede forbindelse (210 g) elueres gennem en 20 silicagelsøjle (elueringsmiddel hexan:diethylether = 8:2), og den ønskede forbindelse (175,2 g; 0,501 mol; udbytte 86,5¾) opnås med følgende egenskaber: I.R. (rest): 1730 - 1760 cm-1 (udstrakt C = 0) 1H-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz)<i(ppm): 0,84 (d, 6H, J = 25 ' 6,4 Hz); 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 1,8 (t-ept, IH, JCH_CH = 6,4 Hz, JCH_CH = 7,1 Hz); 1,97 (q, 2H, 3 = 7,5 Hz); 2,41 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,78 (AB, 2H, J = 5,7 Hz); 7 - 7,4 (AA'BB1, 4H, aromatiske protoner).
\ EKSEMPEL 30 51
DK 166272B
Fremstilling af diastereoisomerer af forbindelsen 2 — (1 — bromethyl)-2-[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester___ 5 TU en opløsning i 1,2-dichlorethan (70 ml) af 2-ethyl- 2-[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-carboxylsyredimethylester (7,0 g; 20 mmol fremstillet som beskrevet i eksempel 29), der var deoxygeneret og tilsat hydrogenbromidsyre (0,324 g; 4 mmol) dryppedes 10 gradvist i løbet af 1 time i en inert atmosfære ved +15 °C en opløsning af brom (3,20 g; 20 mmol) i 1,2-di-chlorethan (7,0 ml), der forud var deoxygeneret. Blandingen henstod yderligere 1 time ved 15 °C, hvorefter der oparbejdedes som beskrevet i eksempel 6.
15 Den fremstillede remanens elueredes gennem en silicagel- søjle (elueringsmiddel hexan:diethylether = 8:2), hvorved der opnåedes en blanding af de ønskede diastereoisomere betegnet 11 og 12 i et udbytte på 11%.
Forholdet mellem forbindelserne 11 og 12 bestemt ved 20 hjælp af HPLC er 88:12 1H-NMR (CDClj-TMS) (200 MHz):
Diastereoisomer 11 (RRS):6(ppm) 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1>61 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,84 (t-ept, IH, JCH_CH = 6.4 Hz, JCH_CH = 7,1 Hz); 2,45 (s, 2H, J2= 1,1 Hz); 3,53 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 25 4,38 (q, IH, J = 7,1 Hz); 4,9 (AB, 2H, 3 = 5,9 Hz); 7 - 7,4 (AA'BB', 4H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 12 (RRR):S (ppm) : 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, 3 = 7,1 Hz); 1,87 (t-ept, IH, JCH_CH = 6.4 Hz); JCH_CH = 7,1 Hz); 2,53 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3 30 3,6 (s, 3H); 3,§3 (s, 3H); 4,41 (q, IH, J = 7,1 Hz); 4,85 (AB, 2H, J = 6,5 Hz); 7 - 7,4 (AA'BB', 4H, aroma- 52
DK 166272B
tiske protoner).
HPLC-analysen blev udført under følgende betingelser:
Hewlett Packard-instrumentmodel 1090 med en variabel bølgelængde UV-detektor (model 1040 DAD).
5 Analytiske betingelser: - søjle BROWNLEE LABS RPS (5 ^u) kugler, 250 mm x 4,6 mm (indre diameter) - opløsningsmiddel A: dobbeltdestilleret vand - opløsningsmiddel B: acetonitril:methanol = 40:60 10 - strømningshastighed: 2 ml/min.
- procent opløsningsmiddel B: 54%
- søjletemperatur: 50 °C
- bølgelængde (^\) : 222 nanometer - indsprøjtning: 4 ^uliter af en opløsning indeholdende 15 0,5 mg/ml af forbindelsen i acetonitril:methanol 40:60 - tilbageholdelsestider: diastereomer 11 = 22,61 min.
diastereomer 12 = 23,63 min.
EKSEMPEL 31
Fremstilling af 2(R)-hydroxy-3(R)-(2-[4-(2-methylpropyl)-20 phenyl]-propanoyloxy-butandisyredimethylester_
Ved at arbejde under samme betingelser som beskrevet i eksempel 17 efter oparbejdning af reaktionsblandingen, og idet man går ud fra en blanding af diastereoisomer 11 og 12 (3,0 g; 7,0 mmol) (forholdet bestemt ved HPLC 25 11:12 = 88:12) og med en reaktionstid på 6 timer ved +28 °C fås blandingen af diastereoisomere estere betegnet som I og J.
1H-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz)
Diastereoisomer I (RRS)S(ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 53
DK 166272B
1- ,485 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,8 (t-hept, IH, JCH_CH = 6.4 Hz), JCH_CH = 7,1 Hz); 2,42 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3.15 (d, IH, J 1 7,05 Hz); 3,32 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,8 (q, IH, J = 7,1 Hz); 4,67 (dd, IH), JCH_CH = 2,3 Hz, 5 JCH~0H = 7,05 Hz); 5,36 (d’ 1H’ J = 2’3 Hz); 7,02 " 7.16 (AA'BB1, 4H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 3 (RRR):S (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,525 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,825 (t-hept, IH, JCH_CH = 6.4 Hz, JCH_CH = 7,1 Hz); 2,43 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 3 10 3,15 (d, IH, J2= 7,05 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,82 (q, IH, J = 7,1 Hz); 4,73 (dd, IH, JCH_CH = 2,3 Hz, JCH_0H = 7,05 Hz); 5,43 (d, IH, J = 2,3 Hz); 7,04 - 7,2 (AA'BB', 4H, aromatiske protoner).
EKSEMPEL 32 15 Fremstilling af 2-[4-(2-methylpropy1)-phenyl]-propionsy- re (Ibuprofen )_
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 10(b) fås urenset 2- [4-(2-methylpropy1)-pheny1]-propionsyre fra en blanding af diastereoisomere estere I og J fremstillet som beskre- 20 vet i eksempel 31 (1,37 g; 3,74 mmol). Efter chromato- grafi på silicagel fås den rene syre (0,7 g).
7 n [a]p = +19° (C = 1«, 95¾ ethanol).
EKSEMPEL 33
Fremstilling af 2-(1-bromethyl)-2-[4-(2-methylpropy1)-25 pht iyl]-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre_
En opløsning af diastereisomer 11 og 12 (se eksempel 30) (10,0 g; 0,0233 mol) i methylenchlorid (20 ml) dryppes til en opløsning af natriumhydroxid (1,87 g; 0,0466 mol) i vand (25 ml) og methanol (100 ml), der omrøres 54
DK 166272B
ved 20 °C.
Reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i 1 time. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Remanensen optages i vand (100 ml), der syrnes til pH 5 1 med koncentreret saltsyre.
Der ekstraheres med diethylether (3 x 50 ml). Den organiske fase ekstraheres med en 10% nat'riumbicarbonatopløs-ning (3 x 50 ml). Den alkaliske opløsning syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre, og der ekstraheres med 10 diethylether (3 x 50 ml). De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, hvorved den urensede forbindelse opnås (8,3 g; acidimetrisk bestemmelse 92%; udbytte 81¾) .
15 HPLC-analyse af en prøve esterificeret med diazomethan viser, at forholdet mellem de to diastereoisomere 13 og 14 er 87:13.
1H-NMR (CDC13-TMS)£(ppm)
Diastereoisomer 13 (RRS):£ (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 20 Hz); 1,59 (d, 3H, 3 = 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, IH, JqH_ch = 6.4 Hz, JCH_CH = 7 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 1 Hz); 4,42 3 (q, IH, J = 7,? Hz); 4,88 (AB, 2H, 3 - 6,4 Hz); 7 - 7.4 (AA'BB', 4H, aromatiske protoner); 8,2 (s, 2H).
Diastereoisomer 14 (RRR): c9 (ppm): 0,87 (d, 6H, J = 6,4 25 Hz); 1,58 (d, 3H, 3 = 7,1 Hz); 1,95 (t-ept, IH, JCH_CH = 6.4 Hz, JCH_CH = 7 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,42 3 (q, IH, J = 7,? Hz); 4,8 (AB, 2H, J = 6,4 Hz); 7 - 7,44 (AA'BB1, 4H, .aromatiske protoner); 8,2 (s, 2H).
55
DK 166272B
eksempel 34
Fremstilling af (+)-2(R)-hydroxy-3(R)-[2(S)(6-methoxy-2-naphthyl)propanoyl]-butadisyredimethylester_
En opløsning af triethylamin (4,45 g; 0,044 mol) i methy-5 lenchlorid (10 ml) sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en blanding af 2(R),3(R)-dihydroxybutandisyredimethy1-ester (L(+)vinsyredimethylester) (44,5 g; 0,25 mol) og methylenchlorid (90 ml), afkøles til -10 °C og omrøres, hvorefter der i løbet af 20 minutter tilsættes en opløs-10 ning i methylenchlorid (25 ml) af S(+)-2-(6-methoxy-2- naphthy1)-propionylchlorid (5,0 g; 0,020 mol) fremstillet som beskrevet i japansk patentansøgning 57/145841 (C.A. 98, 72492h).
Reaktionsblandingen udhældes herefter i en 10?i natrium-15 bicarbonatopløsning (200 ml), der ekstraheres med methy lenchlorid (100 ml), og den organiske fase vaskes med fortyndet saltsyre og tørres over natriumsulfat. Den opnåede remanens (5,5 g) ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk omkrystalliseres med en blanding 20 af heptan og diethylether (1:1, 165 ml).
Den ønskede forbindelse (diastereoisomer A, se eksempel 3) (2,75 g) udviser følgende egenskaber: I.R. (C = 5S i CHC13) 1750 cm'1 [a]p° = 73,7° (C = 1K, CHC13)
25 Smp. =77-79 °C
1H-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz): £(ppm): 1,58 (d, 3H, J = 7,4 Hz); 3,07 (s, 3H); 3,31 (d, IH, J = 7,4 Hz); 3,79 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,96 (q, IH, J = 7,4 Hz); 4,66 (dd, IH, JCH_CH = 2,3 Hz, JCH_QH = 7,4 Hz); 5,37 (d, 30 IH, J = 2,3 Hz); 7 - 7,8 (6H, aromatisk system).
En opløsning af brom (0,410 g; 2,56 mmol) i 1,2-dichlor- 56
DK 166272B
ethan (3 ml) sættes i løbet af 15 minutter til en opløsning af den fremstillede ester i 1,2-dichlorethan (10 ml), der er afkølet til 0 °C.
Reaktionsblandingen henstår 1 time ved 0 °C, hvorefter 5 den udhældes i en 10¾ natriumbicarbonatopløsning (10 ml), og der ekstraheres med methylenchlorid (10 ml).
De forenede organiske faser vaskes med vand (20 ml x 2), der tørres over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdatn-pes under reduceret tryk.
10 Remanensen (1,14 g) omkrystalliseres med methanol. Der opnås (+)-2(R)-hydroxy-3(R)-[2-(S)-(5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propanoyl)]-butandisyredimethylester (0,889 7 Π g; 1,9 mmol; udbytte 74¾) Smp. 124 - 126 °Cj [cO^ = +61,4° (C = 1¾} CHClj).
15 De kemisk-fysiske data (M.P., [tx]p og ^H-NMR^GO MHz) er lig med de beskrevet for den diastereoisomere ester C i eksempel 9. Dersom der behandles med palladium-på-car-bin og hydrogen ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur i nærværelse af triethylamin frembringer forbindelsen 20 diastereoisomeren A.
EKSEMPEL 35
Fremstilling af en blanding af diastereoisomer 7 og 8 af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)- l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre_ 25 En opløsning af brom (171 g; 1,68 mol) i carbontetra-chlorid (360 ml) sættes dråbevis i løbet af 1 time til en opløsning af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (200 g; 0,534 mol) i carbontetrachlorid (2000 ml) i en inert 57
DK 166272B
atmosfære ved 0 °C. Reaktionsblandingen henstår 2 timer ved 0 °C, hvorefter der oparbejdes som beskrevet i eksempel 6.
Den fremstillede urensede forbindelse (351 g) opløses 5 i methanol (2000 ml), og en opløsning af natriumhydroxid (38,4 g; 0,96 mol) i vand (384 ml) sættes dråbevis til den fremstillede opløsning ved stuetemperatur i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen henstår under omrøring ved stuetemperatur i 20 timer. Methanolen afdampes under 10 vakuum, idet man opretholder begyndelsesrumfanget ved tilsætning af vand.
pH af den vandige opløsning indstilles til 7 med fortyndet saltsyre. Herefter ekstraheres opløsningen med methy-lenchlorid, og den vandige opløsning syrnes med koncen-15 treret saltsyre til pH 1.
Der ekstraheres med diethylether (3 x 250 ml), og de forenede organiske faser vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum, hvorved der opnås en remanens, der omkrystalliseres 20 med methylenchlorid.
Der fås en blanding af de to diastereoisomere 7 og 8 af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre (205 g; 0,407 mol; udbytte 76¾) i et forhold på 7:8 = 94:6.
25 EKSEMPEL 36
En blanding af de to diastereoisomere 3 og 4 af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester i forholdet 3:4 = 9:1 (1 g; 1,87 mmol), zinkbromid (0,84 g; 3,75 mmol) 2ø og 1,2-dichlorethan (12 ml) opvarmes med tilbagesva- 58
DK 166272B
ling (83 °C) under omrøring og i en nitrogenatmosfsre i 66 timer.
Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og vand (5 ml) tilsættes. Faserne adskilles, og den organiske 5 fase tørres over natriumsulfat.
Opløsningsmidlet afdampes i vakuum til opnåelse af en remanens (0,9 g) hvortil dioxan (10 ml) og koncentreret saltsyre (5 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes under omrøring i 2 timer til 70 °C, fortyndes herefter med 10 vand (10 ml), og der ekstraheres med diethylether (3 x 20 ml).
De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum giver en remanens, der ved chromatografi 15 på silicagel (elueringsmiddel hexan:ethylether = 7:3) giver 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre (0,28 g; 0,9 mmol; udbytte 48¾).
Smp. 166 - 167 °C
[a]p0 = +15,44° (C = 0,5, CHClj).
20 Forholdet mellem de enantiomere syrer S(+)/R(-) er 65:35.
EKSEMPEL 37
Fremstilling af 2-(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-pro-pionsyremethylester fra 2-(l-(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxyl-25 syredimethylester_
En blanding af ren 2-(l-(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl-ester (1,03 g, 1,93 mmol), sølvtrifluormethansulfonat (0,6 g, 2,31 mmol) og methanol (5 ml) opvarmes 7 timer 59
DK 166272B
med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, filtreres, udhældes i vand og ekstrahe-res med dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og filtreres.
5 Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver den optisk rene 2-(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyremethylester.
Smp. 94 - 95 °C
[»]p° = +52 °C (c = 0,5, CHC13)
10 Forbindelsen viser sig at være optisk ren ved ^H-NMR
• (200 MHz)-analyse udført i CDCl^, idet der anvendes det optisk aktive hjælpemiddel (europium (III) tris-[3-(eptafluorpropylhydroxymethylen)-d-camphorat] EKSEMPEL 38 15 Bromering af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-di-oxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre_
Brom (0,32 g; 2 mmol) sættes dråbevis i løbet af 5 minutter ved 15 °C og under argon til en suspension af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxyl-20 syre (0,346 g, 1 mmol). Reaktionsblandingen opvarmes ved 40 >°C og holdes ved denne temperatur i 12 timer; herefter udhældes den i en 10% vandig opløsning af natri-umbicarbonat, og der ekstraheres med diethylether. Den vandige fase syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre, 25 og der ekstraheres med diethylether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres (natriumsulfat) og filtreres. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver en urenset reaktionsmasse, der efter rensning fører til en diastereoisomerblanding af 2-(l-bromethyl)-30 2-(5-brom-6~methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)- dicarboxylsyre i forholdet 7:8 = 81:19 (bestemt ved 60
DK 166272B
hjælp af 1H-NMR).
^H-NMR (90 MHz, Acetone-dg-TMS ) <£ (ppm ) :
Diastereoisomer 7 (RRS): 1,70 (3H, d, 3 = 6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (IH, q, 3 = 6,8 Hz); 4,95 (2H, ABq ,Δ'ν> = 5 15,31, J = 6,9 Hz); 7,45 - 8,18 (5H, m).
Diastereoisomer 8 (RRR): 1,70 (3H, d, J = 6.8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (IH, q, 3 = 6,8 Hz); 4,95 (2H, ABq,AV = 14,46, 3 - 6,6 Hz); 7,'45 - 8,18 (5H, m).
Det diastereoisomere forhold bekræftes ved analyse ved 10 hjælp af ^H-NMR og HPLC af forbindelsen, der er fremstil let ved esterificering med diazomethan.
EKSEMPEL 39
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2-(l-iodethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-15 dicarboxylsyredimethylester__
En opløsning af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (0,935 g, 2,5 mmol) og iodmonochlorid (0,81 g, 5 mmol) i dichlor-methan (5 ml) henstår 24 timer under nitrogen ved 15 20 °C. Reaktionsblandingen udhældes i en 10¾ vandig opløs ning af natriumbicarbonat, og der ekstraheres med yderligere dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 5¾ vandig opløsning af natriumthiosulfat, med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og koncen-25 treres i vakuum. Rensning af remanensen ved hjælp af søjlechromatografi (silicagel, elueringsmiddel hexan:di-ethylether = 7:3) giver den diastereoisomere blanding af 2-(l-iodethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylesteren 15 og 16 i forhol-30 det 15:16 = 60:40 (bestemt ved ^H-NMR).
61
DK 166272B
1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) £(ppm) :
Diastereoisomer 15 (RRS): 1,80 (3H, d, J = 7 Hz): 3.44 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (IH, q, J = 1 Hz); 4,95 (2H, ABq,AV>= 20,70, J = 6 Hz); 7,8 - 8,0 5 (6H, m).
Diastereoisomer 16 (RRR): 1,80 (3H, d, J = 7 Hz); 3,58 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (IH, q, J = 7 Hz); 4,87 (2H, ABq,AY> = 46,04, J = 6,8 Hz); 7,8 -8,0 (6H, m).
10 EKSEMPEL 40
Fremstilling af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fra en diastereoisomer blanding af 2-(l-iodethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxy1-syredimethylester ______________ 15 Sølvtrifluormethansulfonat (1,2 g, 4,8 mmol) sættes under argon og omrøring ued 15 °C til en opløsning af en diastereoisomer blanding af 2-(l~iodethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4( R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl-ester i forholdet 60:40 (1,6 g, 3,2 mmol) i 1,2-dichlor-20 ethan (20 ml). Reaktionsblandingen henstår i mørke i 3 timer ved 15 °C; herefter filtreres og udhældes i vand. Det organiske lag fraskilles, der vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, hvorefter der filtreres og koncentreres i vakuum.
25 Remanensen opløses i dioxan (5 ml) og koncentreret salt syre (5 ml). Blandingen opvarmes 2 timer ved 70 °C, afkøles til stuetemperatur, udhældes i vand og ekstra-heres med diethylether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, og der ekstraheres atter med 2% 30 vandig opløsning af natriumbicarbonat. Den vandige fase 62
DK 166272B
syrnes med koncentreret saltsyre, og der ekstraheres med diethylether. De forende organiske ekstrakter vaskes med vand, der tørres over natriumsulfat og filtreres. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk 5 giver 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre.
Smp. = 154 - 155 °C.
[σ]ρ° = +6,02 (c = 1,CHC13) HPLC-analyse udføres som beskrevet i 3. Pharm. Sci.
68, 112 (1979) og H-NMR (200 MHz) analyse udført på 10 methylesteren i CDCl^ under anvendelse af et optisk aktivt hjælpemiddel (europium (III) Tris-[3(eptafluor-propylhydroxymethylen)-d-camphorat]) viser et enantiomert forhold S(+):R(-) = 55:45.
EKSEMPEL 41 15 Fremstilling af 2-ethyl-2-(6-hydroxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_
En blanding af 1-(6-hydroxy-2-naphthyl)-propan-l-on (25 g, 0,125 mol), 2(R),3(R)-dihydroxybutandisyredimethyl-ester (178 g, 1 mol), trimethylorthoformiat (54 g, 0,51 20 mol) og methansulfonsyre (0,84 g, 0,088 mol) opvarmes under argon og omrøring i 4 timer ved 70 °C.
Reaktionsblandingen afkøles ved stuetemperatur, udhældes i en 10¾ vandig opløsning af natriumcarbonat (400 ml) og ekstraheres med diethylether (4 x 50 ml). De forenede 25 organiske ekstrakter vaskes med vand (3 x 150 ml), der tørres over natriumsulfat og filtreres, hvorefter der koncentreres i vakuum.
Rensning af den urensede forbindelse ved hjælp af søjle-chromatografi (silicagel, elueringsmiddel hexan:diethyl-30 ether = 1:1) giver den rene 2-ethyl-2-(6-hydroxy-2-naph- 63
DK 166272B
thyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5 (R)-dicarboxylsyredimethyles-ter (17 g) som en olie.
1H-NM'R (90 MHz, CDC13-TMS) <?(ppm): 1,93 (3H, t, J = 6,5 Hz); 2,10 (2H, q, J = 6,5 Hz); 3,43 (3H, s); 3,80 5 (3H, s); 4,83 (2H, ABq,AV)= 6,7, 0 = 6 Hz); 6,00 (IH, s, OH); 7,07 - 7,85 (6H, m).
EKSEMPEL 42
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-hydroxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-10 4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_
En opløsning af brom (5,12 g, 32 mmol) i carbontetra-chlorid (5 ml) sættes dråbevis i løbet af 10 minutter under argon og ved 15 °C til en opløsning af 2-ethyl-2-(6-hydroxy-2-(naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxyl-15 syredimethylester (6 g, 16 mmol) i carbontetrachlorid (60 ml). Reaktionsblandingen henstår 2 timer ved 15 °C og udhaldes i en 5% vandig opløsning af natriumthio-sulfat (200 ml). Det organiske lag fraskilles, der vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, filtreres og 20 inddampes i vakuum.
Oprensning af den urensede forbindelse ved hjælp af søjlechromatografi (silicagel, hexan:diethylether = 1:1) giver en diastereoisomer blanding af 2-(1-bromethyl) -2-(5-brom-6-hydroxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-25 dicarboxylsyredimethylester (8 g, 15 mmol; udbytte 93?ό) som et fast materiale.
Forhold mellem de diastereoisomere 17:18 = 90:10 (bestemt ved hjalp af ^H-NMR og HPLC).
Smp. = 116 - 117 °C.
30 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) £(ppm): 64
DK 166272B
Diastereoisomer 17 (RRS): 1,66 (3H, d, J = 7 Hz); 3,52 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,48 (IH, q, 3 = 7 Hz); 4,96 (2H, ABq ,Å\) - 27,80, 3 = 6,1 Hz); 7,2 - 8,0 (5H, m).
Diastereoisomer 18 (RRR): 1,62 (3H, d, J = 7 Hz); 3,56 5 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,48 (IH, q, J = 7 Hz); 4,90 (2H, ABq, Δ\) = 35,44, 3 = 6,3 Hz); 7,2 - 8,0 (5H, m).
Det diastereoisomere forhold 17 (RRS):18 (RRR) = 90:10 bekræftes ved at omdanne produktet i den diastereoisomere blanding af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-10 naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl- ester 3 og 4 efter følgende metode:
En blanding af forbindelsen (0,52 g, 1 mmol), kaliumcar-bonat (1,38 g, 10 mmol), methyliodid (0,426 g, 3 mmol) og acetone (10 ml) omrøres 4 timer ved stuetemperatur.
15 Reaktionsblandingen filtreres og koncentreres i vakuum.
Den opnåede remanens er en diastereoisomer blanding af 2-(l-brommethyl)2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester i forholdet 3 (RRS) 14 (RRR) = 90:10 (bestemt ved hjslp af ^H-NMR 20 og HPLC).
EKSEMPEL 43
Fremstilling af 2-(5-brom-6-hydroxy-2-naphthyl)-propion-syre_
En blanding af de diastereoisomere 17 og 18 i forholdet 25 90:10 (se eksempel 42) (0,57 g; 11 mmol), natriumhydroxid (0,132 g; 33 mmol) og vand (20 ml) opvarmes 2 timer ved 60 °C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med diethylether.
DK 166272B
65 ,
De forenede organiske faser vaskes med vand, der tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Den opnåede remanens renses ved hjælp af chromatografi på silicagel, hvorved den rene 2-(5-brom-6-hydroxy-2-naphthy1)-propion-5 v syre opnas.
På basis af ^H-NMR-analysen som beskrevet i eksempel’ 4 er forholdet mellem den S- og R-enantiomere 90:10.
EKSEMPEL 44
Fremstilling af 2-(1-bromethy1)-2-(5-brom-6-hydroxy-2-naphthyl)-!,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre_
En blanding af de diastereoisomere 17 og 18 i forholdet 90:10 (se eksempel 42) (5,6 g; 0,0108 mol), vand (52 ml), methanol (30 ml) og en vandig 10¾ (vægt/rumfang) natriumhydroxidopløsning (11,5 ml) omrøres 6 timer ved 15 stuetemperatur.
Herefter syrnes reaktionsblandingen med koncentreret saltsyre til pH 1, og der ekstraheres med diethylether.
De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over natriumsulfat.
20 Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum giver de diastereoisomere 19 og 20 (4,8 g; 0,0098 mol; udbytte 90¾) i forholdet 19:20 = 92:8.
!H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS)£ (ppm):
Diastereomer 19 (RRS): 1,66 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,63 25 (q, IH, J = 7 Hz); 4,93 (2H, ABq,AV = 16,42, J = 6,5
Hz); 7,23 - 8,15 (m, 5H); 8,27 (IH, bred).
66
DK 166272B
EKSEMPEL 45
Fremstilling af 2-( 5-bronv-6-hydroxy-2-naphthy 1)-propion-syre_
En blanding af de diastereoisomere 2-(l-bromethyl)-2-(5-5 brom-6-hydroxy-2-naphthyl).-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di- carboxylsyre 19 og 20 (1,76 g; 3,6 mmol) i forholdet 19:20 = 92:8 (se eksempel 44), natriumbicarbonat (2,4 g; 28 mmol) og vand (50 ml) opvarmes under omrøring med tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles 10 til stuetemperatur, der syrnes til pH 1 med 6 N saltsyre, og der ekstraheres med diethylether. De forenede organiske faser vaskes med vand og tørres over natriumsulfat.
Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum giver en urenset forbindelse, hvortil dimethoxyethan (17 ml) 15 og 12 N saltsyre (17 ml) tilsættes. Reaktionsblandingen opvarmes med tilbagesvaling og omrøring i 2 timer, der afkøles og ekstraheres med dimethylether. De samlede organiske faser vaskes med vand og tørres over natrium-sulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum 20 giver en remanens, der chromatograferes på silicagel (elueringsmiddel diethylether:hexan = 7:3). På denne 20 måde opnås den rene syre C ex ] p = +42,3 (C = 1 i acetone).
En prøve esterificeres med diazomethan. Methylesteren analyseres ved hjælp af H-NMR (200 MHz) under anvendelse 25 af et optisk aktivt hjælpemiddel. Forholdet mellem de enantiomere syrer (+)S/(-)R er 98:2.
- . EKSEMPEL 46
En opløsning af sølvtetrafluorborat (0,6 g; 3,08 mmol) i 1,2-dichlorethan (4 ml) sættes dråbevis til en blanding 30 af 2-(1-bromethy1)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-1,3- dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (diastereo-isomer 3:diastereoisomer 4 = 94:6, forholdet bestemt 67
DK 166272B
ved hjælp af HPLC) (1,33 q; 2,5 mmol) og 1,2-dichlorethan (10 ml) omrøres ved +15 °C. Efter 73 timers forløb udhældes reaktionsblandingen i vand (20 ml), og der filtreres gennem celite, filtratet vaskes med methylenchlorid 5 (10 ml).
Den organiske fase vaskes med vand (2 x 20 ml), og der tørres over natriumsulfat.
Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver en remanens (0,95 g), hvori de diastereoisomere 10 C og D af esteren findes i forholdet C:D = 79:21, bestemt ved hjælp af ^H-NMR-analyse ved 60 MHz.
I et analogt forsøg udført parallelt, hvori vand (0,1 g; 6 mmol) sattes til reaktionsblandingen inden tilsætning af natriumtetrafluorborat var forholdet mellem de diaste-15 reoisomere efter 73 timer C:D = 94:6.
EKSEMPEL 47
Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-butan-l-on 1-Methyl-butyrylchlorid (128,6 g; 1,07 mol) sættes i løbet af 15 minutter til en suspension af aluminiumchlorid 20 (153,8 -g; 1,15 mol) i methylenchlorid (200 ml) afkølet til -5 QC og omrørt i en inert atmosfære.
Efter tilsætningen er fuldført opvarmes blandingen til +20 °C, og chlorbenzen (100 g; 0,89 mol) tilsættes i løbet af 15 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes til 25 +45 °C i 7 timer, herefter afkøles til stuetemperatur, og der udhældes under omrøring i koncentreret saltsyre (200 ml) og is (1500 g).
Den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid (3 x 68
DK 166272B
300 ml).
De organiske ekstrakter vaskes med 1¾ natriumhydroxid-opløsning (3 x700 ml) og vand (3 x 700 ml). Efter tørring over natriumsulfat afdampes det organiske opløsnings-5 middel under reduceret tryk, hvorved der opnås en remanens (161 g) der efter omkrystallisation med n-hexan (100 ml) giver l-(4-chlorphenyl)-3-methylbutan-l-on (121,5 g; 0,62 mol; udbytte 69,4¾).
Smp. = 39 - 40° 10 I.R. (Nujol) = 1680 - 1700 cm ^ (udstrakt C = 0) 1H-NMR (CDC13-TMS) (90 MHz): £(ppm) : 0,97 'd, 6H, J = 6,7 Hz); 2,27 (m, IH, JqH_ch = 6,7 Hz); 2,77 (del AB af et ABX system, 2H); 7,3 - 7,9 (AA'BB', 4H atomatiske protoner).
15 EKSEMPEL 48
Fremstilling af 2-(4-chlorphenyl)-2-(2-methylpropyl)- l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester
En blanding af 1-(4-chlorphenyl)-3-methylbutan-l-on (40,0 g; 0,204 mol), 2(R),3(R)-dihydroxy-butandisyredi-20 methylester (92,4 g; 0,407 mol) og trimethylorthoformiat (43,1 g; 0,406 mol) opvarmes gradvist til fuldstsndig opløsning (60 °C). Methansulfonsyre (1,4 g; 0,015 mol) sættes til opløsningen, der herefter opvarmes til 75 °C.
25 Efter en reaktionstid på 3 timer afkøles blandingen til stuetemperatur og udhældes i en 10¾ natriumbicarbonat-opløsning (250 ml) under kraftig omrøring. Den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid (2 x 250 ml), og de organiske ekstrakter vaskes med vand (2 x 400 ml).
30 Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk.
69
DK 166272B
Den tilbageblevne remanens (68,7 g) chromatograferes over silicagel (elueringsmiddel hexan:diethylether = 8:2).
2-(4-Chlorphenyl)-2-(2-methylpropyl)-l,3-dioxolan-4(R), 3 3(R)-dicarboxylsyredimethylester (41 g; 0,115 mol; udbyt te 56,4¾) opnås.
Smp. = 40 °C
[a]p° = +21,6° (c = 1», CHC13) I.R. (Nujol) = 1770 - 1740 cm ^ (udstrakt C = 0) 10 1H-NMR (200 MHz) (CDCl-j-TMS) : £ (ppm) : 0,87 (d, 6H, J = 6,9 Hz); 1,67 (m, IH, JCH_CH = 6,9 Hz); 1,86 (del AB af et ABX system, 2H); 3,55 ?s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,74 (ABq, 2H, 3 = 6,0 Hz); 7,2 - 7,4 (AA’BB', 4H aromatiske protoner).
15 EKSEMPEL 49
Fremstilling af 2-(l-brom-2-methylpropyl).-2-(4-chlor-phenyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl-ester_
En opløsning af brom (8,06 g; 0,05 mol) i 1,2-dichlor-20 ethan (18 ml) sættes i løbet af 1 1/4 time til en opløsning af 2-(4-chlorpheny1)-2-(2-methylpropy1 )-l, 3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (18,0 g; 0,05 mol) i 1,2-dichlorethan (180 ml), hvortil methansulfon-syre (3,6 g; 0,038 mol) forud var sat, idet reaktionsblan-25 dingen holdes i en inert atmosfære under omrøring ved +15 °C. Efter 1 time ved 15 °C udhaldtes blandingen i 10¾ natriumcarbonatopløsning (400 ml) under kraftig omrøring, og der ekstraheres med methylenchlorid (2 x 250 ml).
30 Den organiske fase vaskes med vand (2 x 400 ml), og der tørres over natriumsulfat.
70
DK 166272B
Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk fås en remanens (20,5 g), der indeholder de to diastereoisomere af 2-(l-brom-2-methylpropyl)-2-(4-chlor-phenyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethyl-5 ester betegnet 21 og 22 i forholdet 21:22 = 97:3 (forholdet bestemt ved ^H-NMR (300 MHz) analyse og bekræftet ved HPLC-analyse).
Ved omkrystallisation med n-hexan (60 ml) fås den diastereoisomere 21 (13,6 g; 0,031 mol; udbytte 62,5%), der 10 viste sig at være ren ved ^H-NMR-analyse (300 MHz).
1H-NMR (300 MHz) (CDClj-TMS)
Diastereoisomer 21 (RRS): 0,93 (d, 3H, 3 = 6,9 Hz); 0,98 (d, 3H, 3 = 6,6 Hz); 1,70 (m, IH, JrH_CH = 1,8 Hz, JCH_CH = 6,6 Hz, JCH_CH = 6,9 Hz); 3,59 (s, 3H); 15 3,85 (s, 33), 4,28 (d, IH, J3= 1,8 Hz); 4,87 (ABq, 2H, J = 6,2 Hz); 7,3 - 7,5 (AA'BB1, 4H aromatiske protoner).
HPLC-analysen blev udført under følgende betingelser:
Hewlett Packard-instrument model 1090 med U.V. variabel bølgelængde U.V.-detektor (model 1040 DAD).
20 Analysebetingelser: - Brownlee søjle LABS RP 8 (5 ^uliter) kugler; 250 ml x 4,6 mm (indre diameter) - opløsningsmiddel A: dobbeltdestilleret vand - opløsningsmiddel B: methanol 25 - strømningshastighed: 1,7 ml/min.
- procent opløsningsmiddel B: 63%
- søjletemperatur: 40 °C
- bølgelængde (λ): 230 nanometer - injektion 5 .uliter af en opløsning indeholdende 0,5 30 mg/ml produkt i methanol
DK 166272 B
71 - tilbageholdelsestider: diastereoisomer 21 = 11,71 min. diastereoisomer 22 = 12,85 min.
DK 166272 B
72
Eksempel 50
Fremstilling af 2(R)-hydroxy-3(R)-[2(S)-(4-chloropheny1)-3-methylbutanoyloxyl-butanedisyredimethylester_
En opløsning af sølvtetrafluoroborat (1,6 g, 8,2 mmol) 5 i 1,2-dichlorethan (15 ml) sættes i løbet af 20 minutter til en blanding af 2-(l-brom-2-methylpropyl)-2-(4-chlorphe-nyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester (diastereoisomer 21) (3 g, 6,9 mmol), vand (0,2 g) og 1,2-dichlorethan (18 ml) ved 20 °C. Reaktionsblandingen 10 opvarmes 7 timer ved 50 °C, afkøles til 20 °C og udhældes i vand (50 ml). Blandingen filtreres på celit, og bundfaldet vaskes med dichlormethan (30 ml).
Den organiske fase fraskilles, der vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum.
15 Rensning af den urensede reaktionsblanding (2,3 g) ved søjlechromatografi (silicagel; elueringsmiddel hexan:di-ethylether = 1:1) giver den rene diastereoisomer 2(R)-hy-droxy-3(R)-[2-(S)-(4-chlorphenyl)-3-methylbutanoyl]-butan-disyredimethylester K (1,95 g, 5,2 mmol; udbytte 75,9 %).
20 1H-NMR (300 MHz, CDC13-TMS) delta (ppm): 0,68(d, 3H, 0CH_CH =6,9 Hz); l,06(d, 3H, J=6,2 Hz); 2,33(m, IH, JC:H-CH = ;L0’6 Hz’ JCH-CH, = 6’9 Hz’ JCH-CH, = 6’2 Hz^J 3,22(d, IH Kcj_ch=6,95 HZ); 3,24(β, IH, J=10,6 Hz!; 3,30(s, 3H); 3,77(s, 3H); 4,63(dd, IH, JCH_CH=2,6 Hz); 5,36(d, IH, JCH_CH=2,6 Hz); 25 7,21-7,28(AA'BB 1 , 4H, aromatiske protoner).
Eksempel 51
Fremstilling af 2(R)-hydroxy-3(R)-[2(S)-(4-chlorphenyl)-3-methylbutanoyloxy]-butandisyre._
En blanding af 2(R)-hydroxy-3(R)-[2(S)-(4-chlorphenyl)-3- 73
DK 166272B
methylbutanoyl]-butandisyredinethylester (diastereoisomer K) (1 g, 2,6 mmol), 1,2-dimethoxyethan (18,3 ml) og koncentreret saltsyre (18,3 ml) opvarmedes ved 70 °C i 1 time under omrøring. Reaktionsblandingen afkøledes 5 til stuetemperatur, udhsldedes i vand (50 ml) og ekstra- heredes med dichlormethan (2 x 50 ml). Den organiske fase ekstraheredes med en 10 % vandig opløsning af natrium-bicarbonat (4 x 50 ml). Den vandige fase syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1 og ekstraheredes med 10 dichlormethan (3 x 50 ml). Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i vakuum.
Omkrystallisation af remanensen 80,8 g) gav den rene 2(R)-hydroxy-3(R)-[2(S)-(4-chlorphenyl)-3-methylbutanoyl]-15 butandisyre (0,4 g) (diastereisomer L).
Smp. = 173 - 175 °C
1H-NMR (300 MHz, CDClj-TMS) delta (ppm): Diastereoisomer L (RRS) 0,56(d, 3H, J = 6,7 HZ); 0,94(d, 3H, J = 6,5 Hz); 2,2Q(m, IH, ^CH — CH“6’7 Hz’ JCH-CH,= 6,5 Hz’ JCH-CH = 10’4 Hz^J 3,16^d’ 1H’ 20 8=10,4 Hz); 4,65(d, IR, JCH_CH=2,1 Hz); 5,33(d, IH, J=2,l Hz); 7,00-7,27(AA'BB', 4H aromatiske protoner).
^H-NMR analyse udført på den tilsvarende dimethylester, der var fremstillet ved omsstning med diazomethan, viste kun tilstedeværelsen af diastereoisomeren K (RRS).
25 Eksempel 52
Fremstilling af (*)-2(S)-(4-chlorphenyl)-3-methylbutansyre.
En blanding af den diastereoisomere K (0,9 g, 2,3 mmol), 1,4-dioxan (16 ml) og koncentreret saltsyre (16 ml) opvarmedes under omrøring i 18 timer ved 90 °C. Reaktions-30 blandingen afkøledes til stuetemperatur, der fortyndedes med vand (30 ml), og ekstraheredes med dichlormethan (3 - 20 ml). Den organiske fase ekstraheredes med 10 % 74
DK 166272B
vandig opløsning af natriumbicarbonat (5 x 10 ml). Den vandige fase syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1, og der ekstraheredes med dichlormethan (5 - 10 ml).
Den samlede organiske fase vaskedes med vand, tørredes 5 over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum.
Oprensning af den urensede .reaktionsblanding (0,25 g) ved hjslp af søjlechromatografi (silicagel; eluerings-middel hexan:diethylether=80:20) gav den rene 2(5)-(4-chlorphenyl)-3-methylbutansyre (0,2 g).
10 =-:-38,6° (c = l %, chloroform)
Eksempel 53
Fremstilling af 2-(l(S)-brom-2-methylpropyl)-2-(4-chlorphe-nyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre_
En opløsning af den diastereoisomere 21 (10 g, 23 mmol) 15 i dichlormethan (10 ml) sattes dråbevis i løbet af 15 minutter ved 20 °C til en opløsning af natriumhydroxid (2 g, 50,6 mmol) i vand (25 ml) og methanol (100 ml). Reaktionsblandingen henstod i 1 time ved 20 °C og opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Vand (100 ml) 20 tilsattes. Den fremstillede opløsning syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1, og der ekstraheredes med diethyl-ether (3 x 75 ml). Den organiske fase ekstraheredes med en 10 % vandig opløsning af natriumbicarbonat (3 x 75 ml). Den vandige fase syrnedes med koncentreret saltsyre 25 til pH 1 og der ekstraheredes med diethylether (3 x 75 ml).
De samlede organiske ekstrakter vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav 2-(l(s)-brom-2-methylpropyl)-2-(4-chlorphenyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre 30 (diastereoisomer 23) (7,2 g, 19,8 mmol; udbytte 86 %).
^H-NMR (300 MHz, CDCl^-TMS) delta (ppm): diastereoisomer 23(RRS) 75
DK 166272B
O,92(d, 3H, 3=6,6 Hz); 0,9B(d, 3H, J = 6,2 Hz); l,58(m, IH, Jch_ch=1,8 Hz, Jch_ch = 6,6 Hz, JCH_CH =6,2 Hz); 4,37(d, IH, J=1,E HZ); 4,86(ABq, 2H, J = ^,2 HZ); 7,36-7,le(AA'BB ' , 4H, aromatiske protoner).
5 Tilstedeværelsen af én diastereoisomer bekræftedes ved HPLC analyse udført på en prøve af den tilsvarende dimethyl-ester (diastereoisomer 21) fremstillet ved omsætning med diazomethan.
Eksempel 54 10 Fremstilling af 2-ethyI-2-(6-methoxy-2-naphthyi)-i,3-dioxolan- 4(R),5(R)-dicarboxylsyre-N,N,Nl,Nl-tetraethylamid.___
En blanding af 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxyIsyredinethylester (9,36 g, 25 nmol), diethylamin (25 ml) og vand (20 ml) henstod under omrøring 15 15 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlerne fjernedes ved afdampning under reduceret tryk ved stuetemperatur.
Remanensen tilsattes diethylether (50 ml), og blandingen opvarmedes 1 time med tilbagesvaling; herefter afkøledes den til stuetemperatur, der filtreredes, og filtratet 20 tørredes under reduceret tyrk.
Der fremstilledes 2-ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthy1)-l,3-dioxo-lan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid (11 g, 24 nmol; udbytte 96 S).
Snp. = 108-112 °C
25 1H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS) delta (ppm): 0,83(t, 3H, j = 7 Hz): l,il(t, 12H, J = 7 Hz); 2,C0(q, 2H, J = 7 Hz); 2,79(q, 8H, J = Hz); 3,83 (s , 3H ); 4,32(2H, ABq, £ 9 =17> 8 J = 8 Hz); 6,9-7m8(6H, aromatiske protoner).
IR (Nujol): 1605, 1630 (udstrakt C=0) 76
DK 166272B
Eksempel 55
Fremstilling af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naph-thyl)-l,3-dioxolan-ii(R),5(R)-dicarboxylsyre-N,N,N,,N,-tetra-ethylamid ._________ 5 En blanding af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethy1)- 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-carboxylsyredimethylester 3 og 4 i forholdet 3:4 = 9:].
(6,65 g, 12,5 mmol), diethylamin (27,5 ml) og vand (20 ml) henstod under omrøring ved stuetemperatur i 15 timer.
10 ' Opløsningsmidlerne f.iernedes under reduceret tryk. Diethyl- ether (50 ml) sattes til remanensen. Det uopløselige materiale frafiltreredes, der vaskedes med diethylether og tørredes under reduceret tryk. Den diastereoisomere blanding af 2—(1-bromethy1)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-15 l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre N,N,N',N'-tetraethyl- amid 24 og 25 (6,75 g, 11 mmol; udbytte 88 %), opnåedes i forhold på 24:25=9:1 (bestemt ved hjælp af ^H-NMR, 200 MHz) 1h-NMR (200 MHZ, CDC13-TMS) delta (ppm) : diastereoisomer 24 (RRS): 1,06(T, 12H, J = 7 Hz); l,69(d, 3H, J=' 20 Hz); 2,76 (q, 8H, J = 8 Hz) 4,00(s, 3H); 4,55(2H, ABq , 4^ = 35,1, J=8 Hz); 4,54(q, 2H, J = 7 Hz); 7,2-8,2(5H, aromatiske protoner).
Eksempel 56
Fremstilling af 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naph-thyl)-l,3-dioxolan-4(R)-dicarboxylsyredinatriumsalt._ 25 En blanding af de to diastereoisomere af 2-(l-bromethyl)-2- (5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicar-boxylsyredimethylester 3 og 4 i forholdet 3:4=9:1 (6,65 g, 12,5 mmol), natriumhydroxyd (1 g, 25 mmol), dimethoxyethan (10 ml), og vand (10 ml) henstod 2 timer ved stuetemperatur 30 under omrøring. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand, og 77
DK 166272B
der ekstraheredes med diethylether. Den vandige fase, koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af den diastereoisomere blanding af 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-carboxylsyredinatriumsalt 26 og 27 (11,5 mmol; udbytte 5 92 %) i forholdet 26:27=9:1 (bestemt ved ^H-NMR 200 MHz).
Eksempel 57
Fremstilling af (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphtyl)-pro-pionsyre fra en diastereoisomerblanding af 2-(1-bromethyl)-2Q 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R) ,5(R)—di — carboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7:8 = 93:7.__
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphtyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-carboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7:8=93:7 (9,3 g, 18,45 mmol) 25 og en vandig opløsning (110 ml) fremstillet ved at opløse K2HP0^ (26,1 g) og KH^O^ (5,7 g) i vand (384 ml) opvarmedes under omrøring i 21 timer ved 100 °C. Reaktionsblandingen afkøledes ved stuetemperatur (pH 4,2), syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1, og der ekstraheredes 20 med diethylether (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en remanens, der på basis af GLC analyse udført på en prøve behandlet med diazomethan bestod af 2-(5-brom-25 6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre (4,33 g, 14,02 mmol; udbytte 76 %) og udgangsdiastereoisomeren 7 (1,3 g).
Rensning ved hjælp af søjlechromatografi af den urensende reaktionsmasse (silicagel; elueringsmiddel hexan: diethylether = 7:3) gav den rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naph-Tj q thyl)-propionsyre (4,22 g, 13,66 mmol; udbytte 74 %) i 97 % enantiomert overskud.
Smp. = 168-170 °C
[ot]p^ =+40,8° (c = 0,5 %, chloroform) 78
DK 166272B
HPLC analyse udført som beskrevet i J.Pharm.Sci. 68, 112 (1979) viste et enantiomert forhold S(+):R(-)=98,5:1,5.
Det enantiomere forhold blev bekræftet ved ^H-NMR 200 MHz analyse udført i CDCl^ under anvendelse af et optisk 5 aktivt hjælpemiddel (europium (III) tris-[3-(eptafluorpro- pylhydroxymethylen)-d-camphorat]) på den tilsvarende methylester, der var fremstillet ved at behandle en prøve med diazomethan.
Eksempel 58 10 En blanding af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)- 2(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-carboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7:8=93,7 (2,27 g, 4,5 mmol) og af en vandig opløsning (31,5 ml) fremstillet ved at opløse K^HPO^ (26,1 g) og KH^PO^ (5,7 g) i vand (384 ml) 15 opvarmedes under omrøring ved 100 °C i 42 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 4,2) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57. (+)-2(S)-(5-brom- 6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre (1,32 g, 4,2 mmol; udnytte 93 %) opnåedes i 97 % enantiomert overskud.
20 Det enantiomere forhold S(+):R)-)=98,5:1,5 bekræftedes ved HPLC og ved^H-NMR analyse udført som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 59
Fremstilling af den rene 2-(l(S)-bromethyl)-2-(5-brom-6-me-25 thoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre diastereoisomer 7)._
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)-2-( 5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxyl-· syre 7 og 8 i forholdet 7(RRS):8(RRR)=94:6 (134,42 g, 30 0,266 mol) og en vandig opløsning (1726 ml) fremstillet ved 79
DK 166272B
opløsning af K^HPO^ (174 g) og Kh^PO^ (38 g) i vand (200 ml) opvarmedes 14 timer under omrøring ved 90 °C. Reaktionsblandingen afkøledes ved stuetemperatur (surt pH), syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1, og 5 der ekstraheredes med diet.hylether (3 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskedes med vand og tørredes og natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gennem en remanens, der tørredes 12 timer under vakuum ved 80 °C. En opløsning af methansulfonsyre 10 (1 ml) i methanol (2000 ml) tilsattes remanensen (118 g).
Opløsningen opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling, afkøledes til stuetemperatur, neutraliseredes med natriumbi-carbonat. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og vand (1000 ml) sattes til remanensen. Opløsningen 15 ekstraheredes med diethylether (2 x 500 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum. Oprensning af remanensen ved søjlechromatografi (silicagel; eluerings-middel hexan:diethylether = 8:2) gav den rene 2-(1(S)-brom-20 et.hyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R) ,5 (R)-dicarboxylsyredimethylester 3 (56 g, 0,0105 mol).
En opløsning af natriumhydroxid (5,32 g, 0,133 mol) i vand (70 ml) sattes dråbevis i løbet af 1 time under omrøring til en opløsning af den diastereoisomere 3 25 (35,4 g, 0,0665 mol) i methanol (250 ml) ved 20 °C.
Reaktionsblandingen henstod 2 timer ved 20°C; herefter fjernedes methanolen under reduceret tryk, idet man opretholdt det oprindelige rumfang af opløsningen ved tilsætning af vand. Den opnåede vandige opløsning ekstra-30 heredes med dichlormethan, der syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1, og der ekstraheredes med diethylether (3 x 100 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, der syrnedes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i vakuum. Omkrystallisation af rema-35 nensen med dichlormethan gav den rene 2-(1(S-bromethy1) - 80
DK 166272B
2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di- carboxylsyre (diastereoisomer 7).
Snip. = 184-186 °C ? n [g]q =+39,73°(c=1 %, acetone) 3 ^H-NMR (200 MHs, esadeuteroacetone-TMS) delta (ppm): 1,68(d, 3H, J=7 Hz); 4,03(s, 3H); 4,66(q, IH, J = 7 Hz); 4,95(2H, ΑΒρ,Δ"} =34,67 Hz J = 6,5 Hz); 7,46-8,18(m, 5H, aromatiske protoner).
Eksempel 60 10 Fremstilling af (+)-2(S)-[4-(2-methylpropyl)-phenyl]propion- syre___________
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(l-bromethyl)-2[4- (2-methylpropyl)-phenyl]-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxyl- syre 13 og 14 i forholdet 13:14=87:13 (3,29 g, 8,2 mmol) 15 sattes til en vandig opløsning (49 ml) af I^HPO^ (4,26 g) og KH2P0^ (0,93 g). Opløsningen (pH 6,6) opvarmedes under omrøring 68 timer ved 100 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 5,5), der fortyndedes med vand (100 ml), syrnedes den koncentrerede saltsyre 20 til pH 1, og der ekstraheredes med diethylether (3 x 40 ml).
Den organiske fase ekstraheredes med en 10 % vandig opløsning af natriumbicarbonat (6 x 40 ml). De forenede vandige ekstrakter syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1, og der ekstraheredes med diethylether (3 x 50 ml).
25 De samlede organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum. Rensning ved søjlechromatografi (silicagel: elueringsmiddel hexan:di- ethylether =8:2) gav den rene 2)4-(2-methylpropyl)-phenyl]- propionsyre (0,28 g).
?n 30 [a]D =+47’9° (c=1 ethano1 95 %)
DK 166272 B
81
Eksempel 61
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)-2-[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-carboxylsyre 13 og 14 i forholdet 13:14=87:13 (3,29 g, 5 8,2 mmol) sattes til en vandig opløsning (115 ml af KH^PO^ (16,4 g) og NaOH (0,82 g). Opløsningen (pH 5) opvarmedes under omrøring i 90 timer ved 100 °C.
Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 3,5), og der oparbejdedes som beskrevet i eksempel 60.
10 Der fremstilledes den rene 2-[4-(2-methylpropy1)-phenyl]- propionsyre (0,66 g).
?n [a]p =+48,8° (c = 1 S, ethanol 95 ,¾)
Eksempel 62
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(l-bromethyl)-15 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di- carboxylsyre 7 og 8 i forholdet 7:8=94:6 (2,52 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (70 ml) af KH^PO^ (10 g) og NaOH (1,4 g). Opløsningen (pH 6) opvarmedes 50 timer ved 90 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetempera-20 tur (pH 6,0) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
Den rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre (1,3 g, 4,2 mmol; udbytte 84 %) opnåedes et enantiomert overskud på 90 %.
25 Smp. = 168-170 °C
[a]D20 =+37,85° (c=0,5 %, chloroform)
Det enantiomere forhold S(+):R(—)=95:5 bekræftedes ved HPLC og ved ^H-NMR analyse som beskrevet i eksempel 57.
82
DK 166272B
Eksempel 63
Den rene diastereoisomere 2-(l(S)-bromethyl)-2-(5-brom- 6-methoxy-2-naphthyl-l,3-dioxolan-4(R)-dicarboxylsyre 7 (2,52 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (70 ml) 5 af KI^PO^ (10 g) og NaOH (1,4 g). Opløsningen (pH 6) opvarmedes 50 timer ved 90 .°C. Reaktionsblandingen afkøledes ved stuetemperatur (pH 5,9) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
Den rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre 10 (1,02 g, 3,3 mmol, udbytte 66 %) opnåedes i 98 °l> enantiomert overskud.
Smp. = 168-170 °C ?n [a]p =+40,74° (c = 0,5 ?a, chloroform)
Det enantiomere forhold S(+):R(—)=99:1 bekræftedes ved 15 HPLC og ved ^H-NMR analyse udført som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 64
Sammenlignende eksempel ved pH højere end 7.
Den rene diastereoisomer 8(RRS) 2,52 g, 5 mmol) sattes 20 til en vandig opløsning (70 ml) af KH^PO^ (10 g) og NaOH (2,5 g).
Opløsningen (pH 7,2) opvarmedes 50 timer ved 90 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 7,0) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
25 Den rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre (0,88 g, 2,85 mmol; udbytte 57 SS) opnåedes i 78 SS enantiomert overskud.
Smp. = 166-168 °C
[a]D20 =+32,58° (c = 0,5 SS, chloroform) 83
DK 166272B
Det enantiomere forhold S(+):R(-)=89:11 bekræftedes ved HPLC og ^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 65
Sammenlignende eksempel ved pH højere end 7,5.
5 Den rene diastereoisomer 7(RRS) 2,52 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (70 ml) af KH2p0^ (10 g) og NaOH (3 g).
Opløsningen (pH 7,65) opvarmedes 50 timer ved 90 °C.
, Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH
10 7,5) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
Den rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propion-syre (1,03 g, 3,33 mmol; udbytte 67 %) opnåedes i 74¾ enantiomert overskud.
Smp. = 164-168 °C
15 l>-3D20 =+31,20° (c = 0,5 %, chloroform)
Det enantiomere forhold S(+):R(-)=87:13 bekræftedes ved HPLC og “H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 66
En blanding af de to diastereoisomere 7(RRS og (RRR) 20 i forholdet 7:8=94:6 (2,52 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (70 ml) af KH2P0^ (10 g) og NaOH (0,5 g).
Opløsningen (pH 5,1) opvarmedes 52 timer ved 90 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 4,2) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
25 Der opnåedes den optisk rene (-:-)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphty 1)-propionsyre (1,27 g, 4,11 mmol; udbytte 82 ?ό).
DK 166272B
84
Smp. = 167-169 °C 9Π [a]p =42,2° (c = 0,5.?o, chloroform)
Den optiske renhed konfirmeredes ved HPLC og ^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
5 Eksempel 67
Den rene diastereoisomer 7(RRS) 2,52 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (70 ml) af KI^PO^ (10 g) og NaOH (0,5 g).
Opløsningen (pH 5,15) opvarmedes 52 timer ved 90 °C.
10 Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH
4,2 g) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
Der opnåedes den optisk rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre (1,30 g, 4,20 mmol; udbytte 84 %) .
15 Smp. = 168-170 °C
? n [ci]^ =+42,2° (c=0,5 %, chloroform)
Den optiske renhed blev konfirmeret ved HPLC og ved H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 68 20 Den rene diastereoisomer 7 (RRS) (2,52 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (35 ml) fremstillet ved at opløse KH2PO4 (26,1 g) og KH^PO^ (5,7 g) i vand (384 ml).
Opløsningen opvarmedes 45 timer ved 100 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 4,1), og 25 der oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
Der opnåedes den optisk rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2- 85
DK 166272B
naphtyD-propionsyre (1,3 g, 4,2 mmol; udbytte 84 %).
Smp. = 168-170 °C ?n [ci]^ =+42,23° (c = Q,5 %, chloroform)
Den optiske renhed konfirmeredes ved HPLC og "H-NMR 5 som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 69
En blanding af de to diastereoisomere 7(RRS) og 8(RRR) i forholdet 7:8=93:7 (2,52 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (70 ml) af Kl^PO^ (10 g).
10 Opløsningen (pH 4,2) opvarmedes 50 timer ved 90 °C.
Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 3,2) og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
Den rene (+)-2(S )-(5-brom-6-methoxy-2-naphty1)-propion-syre (0,65 g, 2,10 mmol; udbytte 42 %) opnåedes 94 % 15 enantiomert overskud.
Smp. = 164-165 °C
[a]D20 =+40,08° (c=Q,5 %, chloroform)
Det enantiomere forhold S(+):R)-)=97:3 bekræftedes ved HPLC og ved ^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
20 Eksempel 70
En opløsning af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethy1)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-carboxylsyre IM, N, N 1 , N '-tetraethylamid 24(RRS) og 25(RRR) i forholdet 24:25=9:1 (2,93 g, 5 mmol) i vand (70 ml) 25 opvarmedes 50 timer ved 90 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 5,6), der oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
86
DK 166272B
Den rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphtyl)-propion-syre (0,58 g) opnåedes i 98¾ enantiomert overskud.
Snip. =164-165 DC
9 n [ci]p =-1-41,74° (c = Q,5 %, chloroform) 5 Det enantiomere forhold S( + ):R(-)=99,1 bekrsftedes ved HPLC og. ^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.
Eksempel 71
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R,5(R)-dicar-10 boxylsyre N,N,N',N'-tetraethylamid 24(RRS) og 25(RRR) i forholdet 24:25=9:1 (2,93 g, 5 mmol) sattes til en vandig opløsning (70 ml) af Kh^PO^ (10 g) og NaOH (0,5 g).
Opløsningen (pH 5,7) opvarmedes 50 timer ved 90 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur (pH 4,2) 15 og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 57.
Den rene (+)-2(S)-(5-brom-6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre (0,54 g) opnåedes i 98 % enantiomert overskud.
Smp. = 166-168 °C ?n [ci]p =+41,86° (c = 0,5 %, chloroform) 20 Det enantiomere forhold S(+):R(-)=99:1 bekrsftedes ved HPLC og ^H-NMR som beskrevet i eksempel 57.

Claims (6)

87 DK 166272B
1. Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive alpha-arylalkansyrer med formlen R Ar - CH - COOH ( I ) hvori R betegner en C^-C^alkylgruppe og Ar betegner en monocyclisk-, polycyclisk- eller orthokondenseret 5 polycyclisk aromatisk eller heteroaromatisk gruppe med indtil 12 carbonatomer i det aromatiske ringsystem som phenyl, diphenyl, naphthyl, thienyl eller pyrrolyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere halogenatomer, C^-C^alkylgrupper, C^-Cgcycloalkylgrupper, 10 benzyl, hydroxy, C^-C^alkoxygrupper, C^-C^alkylthiogrup-per, C^-C^halogenalkylgrupper, C^-C^halogenalkoxygrup-per, phenoxy, thienylcarbony1 og benzoyl, kendetegnet ved, at en ketal med formlen R CO H 1 \ ._ H /j ^ C0S2 O O Ar —^ C —— CH2-R hvori
15 Ar og R betegner det ovenfor definerede; Rj og R2> der kan være ens eller forskellige betegner en hydroxy-, 0~M+-, 0R^- eller N(R^)(R,.)-gruppe, hvori R^ betegner 0^-02^ alkyl, C^-Cg cycloalkyl, phenyl eller benzyl; M+ er kationen af et alkalimetal;
20 R^ og R,., der kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom, en C^-C^ alkyl-, en C^-C^ cycloalkyl eller en - () ^Ct^OH gruppe, hvor n er 1, 2 eller 88 DK 166272B 3, eller hvor R^ og sammen danner en -(CH^)m~gruppe, hvor m er 4 eller 5, eller en -C^-C^-Ry-C^Ch^-g ruppe, hvori Ry betegner et oxygenatom, en NH-gruppe eJler en N-(C^-C^) alkylgruppe, og hvori C-atomer mærket med 3 en stjerne begge har (R)- eller (S)-konfiguration, ha logeneres i alpha-stillingen til den tilsvarende ketal-gruppe med achirale halogenerende midler i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -40 og +30 °C, hvorved der opnås en epimer blan-10 ding af alpha-halogenketaler med formlen R CO „ K c ·— C h'I \X cor / \ 2 (A) O O Ar —> C - CH-R l X hvori Ar, R, R^ og R2 betegner det ovenfor definerede, og X betegner Cl, Br eller I, idet blandingen i det væsentlige eller overvejende består af én af de to enan-tiomert rene epimere, hvilken blanding omlejres til 13 en enantiomer blanding af alpha-arylalkansyrer med et enantiomert forhold i det væsentlige svarende til eller højere end det epimere forhold imellem udgangs-alpha-ha-logen-ketalerne, idet reaktionen foregår i et enkelt trin i et vandholdigt medium ved en pH-værdi mellem 20 4 og 6 og ved en temperatur mellem 20 og 100 °C eller i to trin i et medium uden indhold af alkoholer og gly-coler under milde betingelser med fraskillelse af mellemprodukterne med formlen R C0-R, I t 1 , , Ar - CH - COO - CH - CH - (C) co-r2 89 DK 166272B hvori Ar, R, Rj og R^ er som ovenfor, og R^ betegner OH, Cl, Br, I, acetat, propionat eller benzoat, efterfulgt af hydrolyse.
2 Nc-c' H ^ COR2 o o \t/ jØoTx z-o Y hvori og R2 er som defineret i krav 1, V betegner 90 DK 166272B et hydrogen-, chlor- eller bromatom, og Z betegner hydrogen, methyl eller alkalimetal, halogeneres i alpha-stillingen til ketalgruppen med et achiralt halogenerende middel, hvorved der opnås en epimer blanding af alpha-5 halogen-ketaler med formlen V'\ O o (B) \c/ X?H'CK3 ϊ hvori Rp R2> Y og Z betegner det ovenfor definerede, og X betegner chlor, brom eller iod, og hvori de carbonatomer, der er mærket med en stjerne, begge har R-konfiguration, 10 idet blandingen i det væsentlige eller overvejende består af den epimer, hvori carbonatomet, hvortil X er bundet, har S-konfiguration, hvorefter blandingen omlejres til de tilsvarende alpha-aryl-alkansyrer med et enantiomert forhold i det væsentlige lig med eller højere end det 15 epimere forhold imellem udgangsketalerne, idet reaktionen foregår i et enkelt trin eller i to trin med fraskillelse af mellemprodukter med formlen CH^ iYY'V-h " Z -O 0 cos 1 ? y 91 DK 166272B hvori Rj, R2, R , Y, Z betegner det tidligere definerede, efterfulgt af hydrolyse og endvidere af hydrogenolyse, dersom Y betegner halogen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det halogenerende trin udføres med et achiralt halogenerende system valgt blandt brom, kvaternære am-moniumperhalogenider, sulfurylchlorid, cuprichlorid eller bromid, N-chlorsuccinimid, pyridin eller pyrroli-10 donperbromid, hexachlor-2,4-cyclohexadienon, iod og iodchlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det halogenerende middel er brom.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at omlejringen udføres ved en pH-værdi mellem 4 og 6.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en kétal med formlen R CC K
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet 5 ved, at halogeneringstrinnet udføres med brom i nærvæ relse af et inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -40 og 30 °C.
DK149885A 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer DK166272C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT720484 1984-04-06
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT720784 1984-08-06
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT720684 1984-08-06
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK149885D0 DK149885D0 (da) 1985-04-02
DK149885A DK149885A (da) 1985-10-07
DK166272B true DK166272B (da) 1993-03-29
DK166272C DK166272C (da) 1993-10-25

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK149885A DK166272C (da) 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer
DK149785A DK166876B1 (da) 1984-04-06 1985-04-02 Alkylarylketaler og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK149785A DK166876B1 (da) 1984-04-06 1985-04-02 Alkylarylketaler og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4697036A (da)
EP (2) EP0158255B1 (da)
JP (7) JPH0784457B2 (da)
KR (2) KR920007223B1 (da)
AT (2) ATE39691T1 (da)
AU (2) AU575927B2 (da)
CA (3) CA1282410C (da)
DE (2) DE3567209D1 (da)
DK (2) DK166272C (da)
ES (5) ES8701748A1 (da)
FI (2) FI91393C (da)
GR (2) GR850847B (da)
HU (2) HU197711B (da)
IE (2) IE58032B1 (da)
MX (1) MX169453B (da)
NO (2) NO169385C (da)
PT (2) PT80243B (da)
YU (2) YU43942B (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
CN1053010A (zh) * 1989-05-16 1991-07-17 梅迪斯化学药物工厂普特两合股份公司 药物制剂
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
WO2000075365A2 (en) 1999-06-08 2000-12-14 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
US20050095225A1 (en) 2003-03-31 2005-05-05 Engelhardt John F. Compounds and methods for pharmico-gene therapy of epithelial sodium channel associated disorders
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
MA43735A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Univ Iowa Res Found Expression médiée par aav utilisant un promoteur et un activateur synthétiques
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (da) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
EP0034781B1 (de) * 1980-02-21 1984-02-01 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES542641A0 (es) 1986-12-16
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
AU4084085A (en) 1985-10-10
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
HUT37931A (en) 1986-03-28
US4855464A (en) 1989-08-08
CA1281029C (en) 1991-03-05
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
DK149885D0 (da) 1985-04-02
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
HUT40598A (en) 1987-01-28
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
FI91528C (fi) 1994-07-11
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
NO169385C (no) 1992-06-17
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
ES551476A0 (es) 1987-05-01
PT80243A (en) 1985-05-01
MX169453B (es) 1993-07-06
FI91528B (fi) 1994-03-31
KR850007594A (ko) 1985-12-07
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
FI91393C (fi) 1994-06-27
CA1282410C (en) 1991-04-02
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
DK149885A (da) 1985-10-07
NO170685C (no) 1992-11-18
AU577362B2 (en) 1988-09-22
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
PT80243B (en) 1987-04-28
ES542640A0 (es) 1988-05-01
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
PT80244A (en) 1985-05-01
AU575927B2 (en) 1988-08-11
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
PT80244B (en) 1987-04-23
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
FI851318L (fi) 1985-10-07
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
ES554936A0 (es) 1987-07-01
KR850008484A (ko) 1985-12-18
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
GR850847B (da) 1985-11-25
YU43686B (en) 1989-10-31
DK149785D0 (da) 1985-04-02
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
IE58258B1 (en) 1993-08-25
US4734507A (en) 1988-03-29
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
NO851349L (no) 1985-10-07
US4888433A (en) 1989-12-19
FI851317L (fi) 1985-10-07
GR850846B (da) 1985-11-25
YU43942B (en) 1989-12-31
HU197711B (en) 1989-05-29
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
IE58032B1 (en) 1993-06-16
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
DK166272C (da) 1993-10-25
IE850880L (en) 1985-10-06
AU4084285A (en) 1985-10-10
FI91393B (fi) 1994-03-15
CA1320495C (en) 1993-07-20
DK149785A (da) 1985-10-07
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
NO851350L (no) 1985-10-07
IE850879L (en) 1985-10-06
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
DK166876B1 (da) 1993-07-26
NO169385B (no) 1992-03-09
NO170685B (no) 1992-08-10
US4697036A (en) 1987-09-29
YU57985A (en) 1987-12-31
YU57085A (en) 1987-12-31
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
ES557037A0 (es) 1987-08-01
HU198439B (en) 1989-10-30
EP0158913A3 (en) 1985-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166272B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
JP2538540B2 (ja) 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92823C (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive
EP0272644B1 (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
CA1318917C (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and novel intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PTS Application withdrawn