KR920007223B1

KR920007223B1 - 광학적 활성 알파-아릴알카노산의 제조방법

Info

Publication number: KR920007223B1
Application number: KR1019850002311A
Authority: KR
Inventors: 기오르다노 클라우디오; 카스탈디 그라지아노; 우게리 풀비오; 카비치올리 실비아
Original assignee: 잠본 에스.피.에이.; 알베르토 잠본
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1985-04-06
Publication date: 1992-08-28
Also published as: IE850880L; YU57985A; FI851317A0; JPH0791214B2; FI851317L; IE850879L; GR850846B; ES8707490A1; ES8706661A1; NO851349L; FI91528B; DE3563848D1; PT80244A; YU43942B; US4697036A; JPH0776193B2; EP0158913B1; AU4084085A; DK166272C; PT80243B

Abstract

내용 없음.

Description

광학적 활성 알파-아릴알카노산의 제조방법

본 발명은 광학적 활성 알파-아릴알카노산 및 이의 신규의 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 좀더 상세히 설명하면, 본 발명은 신규의 키랄(광학적 활성) 케탈을 입체선택적 할로겐화시키고, 수득된 생성물을 입체선택적으로 전위시키는 2개의 주요단계로 이루어진, 광학적 활성 알파-아릴알카노산의 에난티오 선택적 제조방법(enantio-selective process)에 관한 것이다.

알파-아릴알카노산은 최근 소염제 및 진통제로서 상당히 상업적으로 중요하다고 인정되는 매우 큰 부류의 화합물을 구성한다.

이들에는, 아이부프로펜(Ibuprofen)으로 공지된 2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산, 페노프로펜(Feno-profen)으로 공지된 2-(3-펜옥시페닐)-프로피온산, 플루르바이프로펜(Flurbiprofen)으로 공지된 2-(2-플루오로-4-디페닐)-프로피온산, 수프로펜 (suprofen)으로 공지된 2-[4-(2-티에닐-카보닐)-페닐]-프로피온산, 및 나프록센(Naproxen)으로 공지된 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 (S)이성체 등이 포함된다.

알파-아릴알카노산의 다른 그룹은 피레트로이드 살충제 제조의 중간체로 공지되어 있다. 이들에는 2-(4-클로로페닐)-3-메틸-부티르산과 2-(4-디플루오로메톡시 페닐)-3-메틸-부티르산이 포함된다.

다수의 알파-아릴알카노산은 광학적 활성 이성체의 혼합물로 존재한다. 그러나, 현저하게 높은 생물학적 활성은 한가지 에난티오머와 관련되며, 따라서 한가지 에난티오머는 공업적 견지에서 다른것 보다 더욱 더 중요하다. 특히 중요한 예는 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산이며, 이의 (S) 이성체(Naproxen)는 (R) 이성체 또는 이의 라세미 혼합물보다 현저하게 양호한 약리학적 특성들을 갖기 때문에 실제로는 (S) 이성체만이 약학적 약물로 사용된다.

최근의 문헌에 수록되어 있는 알파-아릴알카노산의 수많은 합성 방법중에서, 가장 주목을 받고 있는 방법은 케탈에 대해 알파 위치의 알킬에 작용을 미치는 아릴-알킬-케탈의 전위를 사용하는 방법이다. 이러한 방법의 예는 유럽 특허원 제34871호 (Blaschim), 제35305호(Blaschim), 제48136호(Sagami), 제64394호(Syntex), 제89711호(Blaschim) 및 제101124호(Zambon), 및 이탈리아공화국 특허원 제21841 A/82호(Blaschim 및 CNR), 제22760 A/82호(Zambon) 및 제19438 A/84호(Zambon), 및 공지문헌[J.Chem.Soc., Perkin I, 11, 2575(1982)]에 기술되어 있다. 이들 방법 모두에 의해서는 2개의 광학적 이성체의 라세미 혼합물이 제조된다.

광학적 활성 알파-아릴알카노산은, 예를들어 유럽 특허원 제67698호(Sagami) 및 제81993호(Syntex)에 기술된 방법에 따라 미리 제조하여 분리시킨 광학적 활성 케탈을 언급된 바와 같이 전위시키거나, 전술된 방법, 예를들어 광학적 활성 염기를 사용하여 수득된 라세미 혼합물로부터 에난티오머를 분리시켜 제조할 수 있다. 그러나, 이들 유럽 특허원에 기술된 대로 광학적 활성 케탈을 제조하는 것은 실험실적이고 비용이 많이 들며, 또한 복잡한 방법에 의해 저-수율로 중간체를 제조하는 단계를 포함하기 때문에, 공업적 제법으로는 적당하지 못하다.

통상적인 방법, 즉 광학적 활성 염기를 사용하는 알파-아릴알카노산의 분할은, 재료단가, 제조 노고, 및 바람직하지 못한 광학적 이성체의 라세미화와 회수를 위한 장치 등의 통상의 단점들을 갖는다. 따라서, 목적하는 이성체를 직접 제조하기 위하여 입체선택공정(Stereoselective process)를 갖는 것이 중요하다. 이와 같은 공정은 신코니딘, 브루신, 알파-페닐 에틸아민 및 N-메틸-글루카민등의 광학적 활성염기를 사용하 는 d- 및 l-이성체의 후속분할공정의 필요성의 배제시킨다. 분할 단계의 배제는 재료단가 및 제조노고 및 제조장치에 있어서 상당한 절감을 초래한다. 이와 같은 절감은, S(+)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(Naproxen) 또는 이것으로 쉽게 전환시킬 수 있는 이의 전구체와 같이 거의 순수한 광학적 활성 이성체로서 사용되는 화합물에 있어서는 특히 중요할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 몇몇 용어들의 정의는 하기와 같다.

"키랄"이라는 용어는 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학적 구조를 의미한다. 부제 탄소원자의 배위는 Cahn-Ingold-Prelog방법에 따라 "R" 또는 "S"로 분류한다.

"에난티오머" 또는 "에난티오모프"라는 용어는 각각의 거울상에 겹칠 수 없는 분자를 의미한다. 광학적 활성을 나타내는 분자, 즉 에난티오머이기 위한 필요 충분 조건은 이와 같은 분자가 이의 거울상과 겹치지 않아야 하는 것이다. 이와 같은 현상은, 통상적으로 특정 탄소원자에 4개의 상이한 원자 또는 화학적 그룹이 결합되어 있는 유기 화합물에서 발생하게 된다. 본 명세서에서는 "에난티오머" 및 "광학적 이성체"가 때때로 교체되어 사용되기도 한다.

"에난티오머 과량" 또는 "e.e."라는 용어는, 다량의 에난티오머의 퍼센테이지에서 다른 에난테포머의 퍼센테이즈를 뺀 값을 의미한다. 따라서, 95%의 (+)이성체와 5%의 (-)이성체와의 혼합물에 있어서 e.e.값은 90%이다.

"광학적 수율" 또는 "광학적 순도"는 에난티오머 과량으로서 정의할 수 있다. 그러나, 엄격히 말해서 이것은 에난티오머들의 참 비율을 반영할 수도 있고 반영하지 않을 수도 있는 혼합물에 의해 보여진 측정된 회전성을 의미한다. 본 명세서에서는 2가지의 용어를 교대로 사용한다.

"광학적 활성"이라는 용어는 분극화된 광선의 면을 회전시키는 화합물 또는 시스템을 의미한다.

"에피머"라는 용어는 단 1개의 키랄 중심에서 상이한 배위를 갖는 2개의 디아스테레오머이다.

"디아스테레오머"는 상호 거울상을 갖지 않는 입체 이성체로서, 이들은 1개 이상의 비대칭 중심에서 동일한 배위를 가짐과 동시에 1개 이상의 비대칭 중심에서 상이한 배위를 가진다.

"디아스테레오로픽"이라는 용어는 분자, 예를들어 CX₂WY중의 2개의 원자 또는 그룹이 이들 각각의 그룹 Z로의 치환에 의해 디아스테레오머를 형성할 수 있는 위치에 있는 경우를 의미한다.

"입체선택적 합성"이바라는 용어는 다수의 입체이성체 중에서 한가지 이성체가 단독으로 또는 다량으로 생성되는 반응을 의미한다.

"라세미화"라는 용어는 한 에난티오머의 분자들을 모두의 라세미 혼합물로 전환시키는 것을 의미한다.

본 발명자들에 의해 제조되었으며 본 발명의 목적물인 신규 알킬-아릴-케톤의 케탈은 하기 일반식(A)로 표시된다 :

상기식에서 Ar은 임의치환된 아릴이고 ; R은 직쇄 또는 측쇄 C₁내지 C₄의 알킬이며 ; R₁및 R₂는 동일 또는 상이하며, 각각 하이드록시, O^-M⁺(여기서 M은 알킬리 금속 양이온이다), OR₃(여기서 R₃는 C₁내지 C₂₄,알킬, C₃내지 C₆시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다) 또는 NR₄R₅[여기서 R₄및 R₅는 동일 또는 상이하며 각각 수소원자, C₁내지 C₄알킬, C₅내지 C₆시클로알킬 또는 -(CH₂)_n-CH₂OH그룹(여기서 n은 1, 2 또는 3이다)이거나 R₄및 R₅가 함께 -(CH₂)_m-그룹(여기서 m은 4 또는 5이다) 또는 -CH₂-CH₂-R₇-CH₂-Ch₂-그룹(여기서 R₇은 산소원자, NH그룹 또는 N-C₁내지 C₄알킬 그룹이다)을 형성한다]그룹이고 ; X는 수소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다. C^*은 둘다 동시에 (R) 또는 (S) 배위를 나타낸다. 그러므로 일반식 (A)의 케탈은 광학적 활성이다.

본 발명에 따라 제조된 일반식(A)의 케탈은 예기치 못했던 특성을 나타낸다.

X가 수소인 일반식(A)의 케탈을 비부재성 할로겐화제와 반응시킬 경우, 케탈 그룹에 대해 α위치의 부분 입체이성 탄소원자에서 화학선택적 할로겐화가 고수율로 일어나 수득된 α할로겐 케탈(일반식 A에서 X=Cl, Br, I)에서 한 가지의 에피머만이 생성되거나 다른 것에 비해 우세하게 생성된다. 출발물실인 X가 보인 일반식(A)의 케탈에 이미 존재하는 부재 중심의 절대 배위(R, R 또는 S, S)는 변하지 않았다는 것도 주목할만하다. 본 발명자들이 아는 한에 있어서, 케탈의 α위치에서의 입체선택적 할로겐화는 아직까지 기술된 적이 없었다. 또한 본 발명자들은 X가 Cl, Br 또는I인 일반식(A)의 케탈에서부터 고수율로 α-아릴알카노산이 수득됨을 발견하였으며 이와 같은 사실은 에난티오머 비율이 출발케탈의 에피머 비율을 반영하거나 전위조건에 따라 산 에난티오머 비율이 출발케탈의 에피머 비율보다 높다는 것으로써 입증된다.

본 발명자들이 아는 바로는 출발 케탈의 에퍼머보다 에난티오머가 과량인 화학적으로 순수한 α-알카노산이 생성되는 케탈의 전위 반응에 대해 기술된 것은 본 명세서가 최초이다.

그러므로 본 발명의 다른 목적은 X가 H인 일반식(A)의 광학 활성케탈의 케탈 그룹에 대해 α위치에서 부분입체 선택적 할로겐화시킨 후 생성된 할로-케탈을 상응하는 α-아릴 알카노산으로 에난티오 선택적 전위반응시켜 α-아릴-알카노산을 에난티오선택적으로 제조하는 방법에도 관련된다.

광학적 활성 α-아릴알카노산의 에난티오선택적 공정은 완전히 신규한 방법이다.

본 발명에 따라 제조된 아릴알카노산은 하기 일반식( I )로 표시된다.

상기식에서 R은 C₁내지 C₄의 알킬이고 ; Ar은 전술한 바와 같으며, 바람직하게는 페닐, 디페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피롤릴과 같이 방향족환중 12개 이하의 탄소원자를 함유하는 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 오르토축합된 폴리사이클릭 방향족 또는 헤테로 방향족 그룹이다. (상기 방향족 그룹상에 결합가능한 치환체는 1개 이상의 할로겐원자, C₁내지 C₄의 알킬, C₃내지 C₆의 시클로알킬, 벤진, 하이드록시, C₁내지 C₄의 알콕시, C₁내지 C₄의 알킬티오, C₁내지 C₄의 할로알킬, C₁내지 C₄의 할로알콕시, 페녹시, 티에닐카보닐 또는 벤조일이다).

치환된 아릴의 예로는 4-이소부틸-페닐, 3-페녹시-페닐, 2-플루오로-4-디페닐, 4'-플루오로-4-디페닐, 4-(2-티에닐카보닐)-페닐, 6-메톡시-2-나프틸, 5-클로로-6-메톡시-2-나프틸, 5-브로모-6-메톡시-2-나프틸, 4-클로로-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 6-하이드록시-2-나프틸 및 5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸을 들 수 있다.

본 발명의 신규 공정에 출발물질로 필요한 일반식(A)의 케탈은 하기 일반식(Ⅱ)의 케톤을 L(+)-타타르산(2R,3R-디하이드록시-부탄디오 산) 또는 D(-)-타타르산(2s,3s-디하이드록시부탄디오산), 또는 그의 유도체로 케탈화시켜 제조한다.

상기식에서 Ar 및 R은 전술된 바와 같다.

일반식(Ⅱ)의 케톤은 공지된 물질이거나 프리델-크래프트 아실화와 같은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조한다. 케탈화 반응은 통상의 방법, 예를들면 산 촉매 및 오르토에스테르의 존재하에 수행한다. 또한 반응중에 생성된 물은 공비증류, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헵탄 또는 그의 적절한 용매와 같이 증류시켜 제거할 수 있다. X가 수소인 일반식(A)의 케탈의 절대 배위 및 광학적 순도는 출발 디올(타타르산 또는 그의 유도체)의 배위 및 순도와 같다. 그러므로 L(+)-타타르산을 출발 물질로 할 경우, 수득된 일반식(A)의 케탈은 상기 일반식(A)에서 *표시된 R배위의 탄소원자 모두를 함유한다.

상기 반응은 일반식(Ⅱ)의 케톤을 타타르산 에스테르와 반응시켜 R₁및 R₂가 OR₃그룹인 일반식(A)의 화합물을 제조하는데에 특히 적합하다. R₁및 R₂가 OR₃가 아닌 일반식(A)의 케탈은 바람직하게는 R₁및 R₂가 OR₃그룹인 일반식(A)의 화합물의 OR₃그룹을 적절히 변형시켜 제조한다.

예를들면 R₁및 R₂가 OR₃그룹인 일반식(A)의 에스테르를 출발물질로 하여 1당량의 염기(예 : 알칼리 수산화물)로 부분적 검화시켜 상응하는 모노-염(예 ; R₁=O^-M⁺이고 R₂=OR₃)을 제조하고 이 모노염을 산성화시켜 상응하는 모노-산(예 ; R₁=OH, R₂=OR₃)을 제조할 수 있다.

R₁및 R₂가 OR₃그룹인 일반식(A)의 에스테르를 2당량의 알칼리 염기로 가수분해시켜 상응하는 염(R₁=R₂=O^-M⁺)을 생성한 다음 산성화시켜 유리 디카복실 산(R₁=R₂=OH)을 제조하며, 이들 유리 디카복실산은 다른 모노 또는 디-에스테르(R₁및/또는 R₂=OR₃) 또는 모노 또는 디-아미드(R₁및/또는 R₂=NR₄R₅와 같은 다른 유도체 제조시의 출발 화합물이다.

상기의 아미드는 일반식(A)의 에스테르를 일반식 R₄R₅-N-H의 적절한 아민으로 처리하여 직접 수득할 수 있다. 전술한 바와 같이 X가 H인 일반식(A)의 화합물은 X가 염소, 브롬 또는 요오드 원자인 일반식(A)의 화합물 제조시 출발 화합물로 유용하다.

일반식(A)의 화합물은 브롬, 4급 암모늄 퍼할라이드, 설퍼릴 클로라이드, 염화구리 또는 브롬화구리, N-브로모 또는 N-클로로-석신이미드, N-클로로-프탈이미드, 피리딘 또는 피롤리돈 퍼브로마이드 또는 피리딘 퍼클로라이드 또는 요다이드, 헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔, 요오드 및 염화요오드와 같은 공지의 할로겐화제 또는 유사한 시스템에 의해 할로겐화시킨다.

본 발명가들은 일반식(A)에 있어서 *표시된 탄소원자가 모두 R배위인 케탈, 즉 L(+)-타타르산 또는 그의 유도체(예 : 천연 타타르산)로부터 제조된 케탈을 할로겐화시켜 할로겐에 결합된 탄소원자가 S배위인 에퍼피머가 현저하게 우세한 α-할로케탈 에피머 혼합물이 생성된다는 것은 알았다. 일반식(A)의 *표시된 탄소원자의 배위는 변하지 않기 때문에 천연 타타르산 또는 그의 유도체에서 유도된 α-할로 케탈의 주 에피머를 이후부터 RRS에피머로, 부 에피머를 RRR에피머로 명명한다.

또한, 본 발명자들은 D(-)-타타르산에서 유도된 케탈을 출발 물질로 할 경우, 주 에피머의 할로겐 원자에 결합된 탄소원자는 R배위라는 사실도 발견하였다.

상기 기술된 바와 같은 본 발명가들의 발견에서 전술된 할로겐화 반응은 신규의 입체선택적 반응임이 결론지워진다. 에피머 RRS/RRR간의 비율은 일반적으로 75 : 25이상이며 대부분의 경우 94 : 6이상이다. 기질 및 반응 조건에 따라 화학적으로 순수한 α-할로-케탈만으로 RRS에피머를 수득할 수 있으며, 이때 RRR에피머는 존재한다 하더라도 1% 이하이다.

일반적으로 α-할로 케탈의 수율은 90%이상이다. 할로겐화 반응의 입체선택성은 용매의 극성에 의해 거의 영향을 받지 않는다. 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 시클로헥산, 에틸 아세테이트, 이황화탄소, 아세트산 등과 같은 용매를 사용할 수 있다. 극성이 낮은 용매를 사용할 경우 수율이 양호하다. 또한 상기 반응은 실온에서 수행할 경우 만족할만한 결과가 얻어진다. 할로겐화 반응의 입체선택성은 반응온도를 낮춤으로써 증가된다. 이 반응은 -70℃에서도 가능하다.

통상 수분내에 종결되는 할로겐화반응을 개시시키기 위해서는 미량의 무기산이 필요하다. 수율 및 입체선택성에 관한 한, 바람직한 할로겐화 반응은 브롬화이다. 이 반응은 할로겐화제로서 브롬을 사용하여 -40°내지 +20℃에서 및 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로-에탄 및 이황화탄소와 같은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.

특히, 할로겐화 반응에 있어서 입체선택성이 높은 일반식(A)의 케탈의 특성은 본 발명자들의 입체조절된 반응에 대한 지식을 기준으로 할때 전혀 예기치 못한 것이었다.

전술한 바와는 별도로 X가 할로겐인 일반식(A)의 케탈은 분별 결정과 같은 공지된 방법에 의해 용이하게 분리할 수 있는 부분입체 이성체 형태로 존재한다는 사실 또한 중요하다.

그러므로, 필요하면 일반식(A)의 케탈의 목적 이성체를 분리시켜 전위시킴으로써 거의 순수한 광학 활성 형태의 α-아릴알카노산을 수득할 수 있다.

또한 타타르산 및 에스테르, 특히 L(+)-타타르산 및 그의 메틸 및 에틸 에스테르는 공지된 분야의 공정에서 케탈화제로 기술된 글리콜에 비해 저렴하므로 타타르산 유도체(에스테르, 아미드, 염)의 제조공정은 확실히 비용이 많이 드는 공정이 아니다.

일반식(A)의 케탈중 치환체 R₁및 R₂가 다를 수 있기 때문에 극성 그룹을 함유하는 화합물(알칼리염, 아미드)을 친유성 화합물(장쇄 알코올의 에스테르)로 변화시키는 것과 같이 광범위한 범위내에서 케탈의 친수성 및 친유성을 변화시킬 수 있다.

또한 일반식(A)의 케탈중 치환체 R₁및 R₂가 다를 수 있기 때문에 α-아릴알카로노산의 제조공정 또는 전위 공정에 사용된 실험 조건(용매, 온도, 촉매)에 대해 가장 적절한 일반식(A)의 케탈을 선택할 수 있다.

X가 Cl, Br 또는 I인 일반식(A)의 케탈의 전위에 관한한, 본 발명자들은 RRS(여기서 S는 할로겐 원자에 결합된 탄소원자의 배위이다)배위를 갖는 케탈에서 상응하는 α-아릴알카노산의 S-에난티오머가 생성된다는 것을 발견하였다.

이와 같은 사실은 (a) α-아릴알카노산의 s-에난티오머는 일반적으로 생물학적 활성이 더 큰 이성체이며 시판되는 광학 활성형의 α-아릴알카노산은 모두 S-배위이고 (b) RRS배위를 갖는 일반식(A)의 케탈은 X가 H인 일반식(A)의 케탈[적절한 케톤 및 실제로 저렴한 물질인 천연의 L(+)-타타르산(또는 그의 유도체)에서부터 용이하게 제조됨]을 할로겐화시켜 선택적으로 수득할 수 있기 때문에 특히 중요하다.

일반식 A의 임의 환성 케탈(X=Cl, Br, I)을 용이하게 변형시키기 위하여, 전위법을 수행하여 출발케탈내의 에피머의 비율과 가장 유사한 에난티오머의 비율을 갖고있는 임의 활성 α-아릴알칸산으로 제조할 필요가 있다. 이 반응에는 입체특이성이 있으며 최종 생성물에서 라세미화가 일어나지 않도록 하는 반응조건하에서 수행하여야 한다. 본 발명자는 출발케탈의 에피머 비율보다 작거나 유사한 에난티오머 비율을 가지고 있는 α-아릴알칸산을 제조하는 공지된 방법을 발견하였다. 본 발명자는 또한 본 발명의 또다른 목적인 상기 한계점을 극복한 신규 에난티오 선택성 전위법을 개발하였다. 이러한 공정을 본원에서는 수득된 α-아릴알칸산의 에난티오머 조성(에난티오머 S 및 R과의 비율)이 일반식(A)의 출발 케탈의 에피머성 조성과 상이하고 출발 케탈의 에피머성 조성에 관해 α-아릴알칸산의 광학적 순도의 증가에 보다 정확하게 상응하는 한 "에난티오선택성"으로 정의한다.

본 발명에 의한 RRS에피머가 충분히 풍부하게 함유되어 있는 일반식(A)의 에피머성 케탈 혼합물(X= Cl, Br, I)을 출발물질로 사용한 신규의 전위법으로 인해, 상응하는 α-아릴알칸산의 S-에난티오머를 광학적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다.

본 발명에 의한 신규 전위법의 수득율은 80 내지 90%정도로 높다.

본 발명의 목적인 에난티오선택성 공정은 주로 X가 염소, 브롬 또는 요오드원자인 일반식(A)의 케탈을, 산성 pH 및 실온 내지 100℃의 온도하에, 수성 매질내에서 전위시키는 것으로 이루어진다. 상기에서 언급한 전위조건은, 케탈을 산성조건하에서 물로 처리하는 처리법이 케탈을 상응하는 케톤 및 알코올이나 디올로 전환시키기 위한 일반적인 방법으로 공지되어 있으므로, 특히 예기치 않은 놀라운 조건이다. 따라서, α-할로알킬-아릴케탈을 상기 반응조건하에서 재빨리 가수분해시켜 상응하는 α-할로알킬-아릴 케톤 및 알코올이나 디올을 제조하는 것은 이미 공지되어 있다. 반면에, 본 발명의 목적인 일반식(A)의 케탈을 수성 산 매질내에서 처리하면, 상응하는 α-아릴알칸산이 고수득율로 제조되며, 케톤은 설사 있다하더라도 무시할 수 있을 정도의 양으로 존재한다.

본 발명의 목적인 전위법은 반응 조건하에서 수용성이거나 적어도 부분적으로 수용성인 일반식(A)의 케탈(X=Cl, Br, I), 즉 R¹및/또는 R²가 친수성 그룹인 케탈을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이 전위법은 3.5 내지 6.5의 pH에서 일반식(A)의 케탈을 물내에서 가열하여 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 pH치는 적절한 양의 완충액을 첨가하므로써 유지할 수도 있다. 반응 기간은 주로 일반식(A)의 케탈의 성질 및 반응온도에 따라 좌우되며, 일반적으로 수시간후에 고 전환율에 도달한다.

보통, α-아릴알칸산은 거의 물에 용해되지 않으므로 반응의 말기에 광학적으로 활성인 α-아릴알칸산을 단순히 여과하여 분리할 수도 있다. 이렇게 여과하여 분리한 생성물을 단순히 산-염기 처리하여 u.s.약전에서 요구한 정도의 순도를 갖는 약제생성물을 수득한다. 우리가 알고있는 한, α-아릴알칸산을 제조하기 위한 할로겐케탈의 전위는 유일한 반응용매로서 물내에서 수행된다.

공업적인 관점에서, 본 발명에 의한 전위법의 주된 장점을 요약기술하면 하기와 같다.

(a) 본 방법은 에난티오 선택성이며 출발 케탈의 에피머성 비율보다 더 높은 에난티오머성 비율을 가지고 있는 α-아릴알칸산을 고수득율로 제조하며 ;

(b) 반응용매가 물이므로 경제적이고 안전하며 ;

(c) 금속촉매가 필요하지 않으며 ;

(d) 광학적으로 활성인 α-아릴알칸산이 단순여과법에 의해 반응 혼합물로부터 분리된다.

본 발명에 의한 광학적 활성 α-아릴알칸산을 제조하기 뒤한 전반적인 방법을 숙고하면, 두가지의 정확한 신규단계들로 이루어져 있다고 말할 수도 있다. 즉, X가 수소인 일반식(A)의 케탈을 입체선택성 할로겐화시킨 후, 이렇게 하여 수득한 X가 염소, 브롬 또는 요오드원자인 일반식(A)의 케탈을 에난티오선택성 전위시킨다.

본 발명에 의한 α-아릴알칸산의 S-에난티오머의 선택적 제조를 위한 보다 상세한 전반적인 공정은 두가지의 정확한 신규단계들로 이루어져 있다 : 즉, X가 수소이고, 별표를 붙인 탄소원자들이 둘다 R배위를 이루고 있는 일반식(A)의 적절한 케탈을 선택적 할로겐화시켜 X가 염소, 브롬 또는 요오드원자인 일반식(A)케탈의 에피머 RRS를 선택적으로 수득한 후, 이렇게 하여 수득한 케탈을 산성조건하의 물내에서 에난티오선택성 전위시킨다. 이러한 공정은 α-할로겐화 단계 및 수성 전위단계에서 나타난 일반식(A)케탈의 예기치 않은 특성들로 인하여 가능하다.

전위법은 또한 출발 케탈에 따라 상이한 덜 바람직한 방법으로 수행할 수도 있다. 예를들면, Ar이 6-메톡시-2-나프틸 그룹이고, R이 메틸일 경우, X가 요오드 원자인 일반식(A)의 케탈을 유럽 특허원 제89711호에 기술된 방법에 따라 전위시키거나 이탈리아공화국 특허원 제21841 A/82호에 기술된 바와 같이 산화시켜 전위시킬 수도 있다.

또한, X가 할로겐원자인 일반식(A)의 케탈을 유럽특허원 제34871호와 제35305호, 및 공지문헌[참조 : J. Chem.Soc., Perkin I, 11, 2575(1982)]에 기술되어 있는 바와 같이 어떤류의 금속염 존재하에 전위시키거나, 이탈리아공화국 특허원 제 22760A/82호 또는 유럽특허원 제101,124호에 기술되어 있는 바와 같이 중성이나 약 알칼리성 조건하의 양성 극성 매질내에서, 임의로 불활성 희석제의 존재하에 전위시킬 수도 있다.

상기에서 언급한 방법중 후술한 방법은 공업적인 현실화가 용이하며 촉매로서의 금속염의 존재가 필요치 않다는 등의 주된 장점들을 가지고 있다. 상기 전위방법들은, 일반적으로, 유도체형태 특히 에스테르형태로 α-아릴 알칸산의 형성을 야기시킨다. 그런다음, 이들을 통상적인 방법으로 가수분해시켜 상응하는 유리산으로 전환시킨다.

약리학적 측면에서 가장 중요한 광학 활성 α-아릴 알칸산은 S(+) 이성체가 나프록센(Naproxen)으로 공지되어 있는 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산이다.

특정 태양에서, 본 발명은 또한 하기 일반식(B)의 화합물 및 전위에 의해 나프록센을 제조하기 위한 이들의 용도도 제공한다.

상기 일반식에서, R₁, R₂및 X는 일반식(A)에서 정의한 바와 같고, Y는 수소, 염소 또는 브롬원자이고, Z는 수소, 메틸 또는 알칼리금속이다. 별표를 붙인 탄소원자들은 R배위를 가지며, X가 수소가 아니면, 이것이 결합된 탄소원자는 S배위를 갖는다.

X가 할로겐원자이고 Z가 메틸인 일반식(B)의 화합물은 Ag 및 Zn과 같은 금속염 존재하, 또는 중성이나 약알칼리성 조건하의 극성 용매내에서 전위시킬 수도 있다. 또한, 2가 알칼리금속인 일반식(B)의 화합물은 중성이나 알칼리성 조건하의 수성이나 유기성 매질내에서 전위될 수도 있다. 어떤 경우에 있어서, 본 발명에 의한 바람직한 태양은 일반식(B)의 케탈(X=Cl, Br, I)을 산성조건하에 물내에서 전위시킨다.

일반식(B)케탈의 에피머 RRS의 전위는 S(+)-나프록센 또는 이의 직접적인 전구체, 예를들면 Y치환체를 함유하고 있는 전구체의 생성을 야기시킨다. 나프록센을 제조하기 위하여, 치환체 Y가 염소 또는 브롬원자일 경우, 이의 제거가 필요한데, 이는 α-아릴 알칸산이나 이의 에스테르상에서의 가수소분해에 의해 수행된다.

일반식(A)화합물의 전위를 포함한 반응은, 특히 완화된 조건하에 알코올 및 글리콜이 없이 매질내에서 수행할 경우, 하기 일반식(C)의 신규 중간체의 생성을 야기시킬 수 있다.

상기 일반식에서, Ar, R, R₁및 R₂는 일반식(A)에서 정의한 바와 같고, R₆는 OH, Cl, Br 또는 I이며, 반응조건에 따라 R₆는 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트와 같은 다른 의미를 가질 수도 있다.

일반식(C)화합물이 가수분해는 상응하는 α-아릴알칸산의 생성을 야기시킨다. 또한, 일반식(B)화합물의 전위를 알코올 및 글리콜이 없는 매질내에서 수행할 경우, 하기 일반식(D)의 중간체 에스테르의 생성을 야기시킬 수 있으며, 이 화합물은 가수분해에 의해 나프록센이나 이의 전 전구체로서 공지되어 있는 α-아릴 알칸산을 형성한다.

상기 일반식에서 R₁, R₂, R₆및 Y는 일반식(B)에서 정의한 바와 같고, Z는 수소원자 또는 메틸이다. 이러한 경우에 할로겐 케탈의 아릴-알칸산으로의 전환은 두단계로 수행되며, 거의 라세미화가 일어나지 않으므로 목적한 광학 활성 아릴-알칸산이 선택적이면서 효율적으로 수득된다.

일반식(C)의 화합물은 본 발명의 또 다른 목적을 구성하는 신규 화합물이며, 이들은 여러가지 국면에서 유용한 특성들을 가지고 있다. 이미 상기에서 언급한 바와 같이, 일반식(C)의 화합물은 가수분해에 의해 상응하는 α-아릴알칸산을 형성한다. 또한 알코올성 잔기에 있는 두개의 비대칭 탄소원자들(즉, COR₁및 COR₂그룹이 각각 결합되어있는 원자들)의 존재로 인하여, 일반식(C)의 에스테르는 α-아릴알칸산을 광학적으로 분할하기에 유용하다.

산을 그의 광학 이성체로 분할하는 것은 일반적으로 광학 활성 염기와 염을 형성하므로써 수행된다. 일반식(C)의 화합물은, 광학 활성 염기와 염을 형성하는 대신에 타르타르산이나 이의 유도체중의 한가지와 에스테르를 형성하므로써, 광학 활성 α-아릴알칸산의 혼합물을 분할하기 위한 신규 방법에 사용한다. α- 아릴알칸산을 분할하기 위한 일반식(C)화합물의 사용은, 일반식(C)의 에스테르가 목적한 이성체를 풍부하게 함유할 경우, 케탈(A)을 전위시키기 위한 상기 방법의 수단으로써 특히 바람직하다. 이러한 관점에서, 이 화합물이 제조된 방법과는 달리 라세미성 α-아릴알칸산(또는 두가지 에난티오머중 한가지가 이미 많이 함유되어 있는 화합물)을 에스테르화시켜 일반식(C)의 화합물을 제조하는 것도 가능하다. 일반식(B)의 화합물을 전위시켜 제조하거나 타르타르산이나 이의 유도체중 한가지를 사용하여 라세미성 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로퍼온 산이나 이의 전 전구체중의 한가지를 에스테르화시켜 제조한 일반식(D)의 화합물은, 결정화법에 의해, 가수분해되어 나프록센을 거의 순수한 형태로 제조하는 일반식(D)의 에스테르를 분리하는데 유용하다.

일반식(C)화합물의 보다 예기치 않은 성질은 그 자체가 약리학적 활성 화합물이라는 것이며, 일반식(D)의 화합물은 특히 유용한 화합물이라는 것이 입증되었다. 일반식(D)화합물의 소염 및 해열 활성에 관한 데이타를 하기 표에 나열하는데, 이 표에서 (a)는 R₁=R₂=OCH₃; R₆=OH ; Y=H ; 2=CH₃인 일반식(D)의 화합물이며, (b)는 R₁=R₂=OCH₃; R₆=OH ; Y=Br ; Z=CH₃인 일반식(D)의 화합물이며, 나프록센 및 5-Br 나프록센(C)의 활성과 대조하였다. 이 데이타로부터, 신규화합물이 비록 나프록센보다 낮은 활성을 나타내지만, 측정 조건하에서 인간을 치료하기 위하여 실질적으로 투여할 수 있는 활성을 가지고 있다는 사실을 명백히 알 수 있다.

[표 1-경구투여시 나프록센과 5-브로모-나프록센(c)의 환성에 대한 유도체(a) 및 (b)의 소염 활성]

[표 2-생쥐에게 경구투여시 나프록센 및 5-브로모-나프록센(c)의 활성과 대조한 화합물(a) 및 (b)의 해열활성]

[표 3-생쥐에게 복강내 투여시 나프록센 및 5-브로모-나프록센(c)의 활성과 대조한 화합물(a) 및 (b)의 해열활성]

본 발명에 의한 방법에 몇가지 실시예를 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위하여 하기에 기술하였다 :

[실시예 1]

화합물 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R) -디카르복실산 디메틸 에스테르의 제조

1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-온(46.5g : 0.217몰), L(+) 타르타르산 디메틸 에스테르(300g), 트리메틸 오르토포르메이트(94g : 0.887moles)를 점차적으로 가열하여 용액을 완성시킨다. 이어서 메탄설폰산(1.48 ; 0.0154몰)을 첨가하고 수득된 용액을 2시간동안 환류시키고 ; 실온에서 냉각시키며 반응혼합물을 천천히 Na₂CO₃의 10% 용액(500㎖)에 첨가한다. 이를 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기 추출물을 반복하여 물로 세척한다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 메탄올(250㎖)로부터 결정화시킨다. 하기 특성을 갖는 목적한 생성물을 수득한다(51.68g ; 0.138몰 ; 수율 63.6%)

융점=73 내지 74℃

[α]²⁰ _D=+33.04(c=1%, CHCl₃)

I. R.(Nujol) : 1770, 1740㎝^-1[스트레칭(stretching) c=0]

NMR(CDCl₃-TMS, 200㎒) δ(rpm) : 0.94(t,3H,J=7,5㎐) ; 2.08(q,2H,J=7,5㎐) ; 3.46(s,3H) ; 3.84(s,3H) , 3.90(s,3H) ; 4.86(2H,ABq,Δυ=10.80,J=6㎐) ; 7.1-7.9(m,6H).

[실시예 2]

2-(1-브로모메틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸 에스테르의 부분입체 이성질체의 혼합물의 제조

1,2-디클로로에탄(100㎖)중의 실시예 1에서 수득한 화합물(37.4g ; 0.1몰)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 더브로마이드[N(n.C₄H₉)₄Br₃](48.2g 0.1몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간동안 20℃에서 유지시킨후 교반하면서 천천히 Na₂CO₃의 10% 용액(200㎖)에 첨가한다. 이를 톨루엔(2×200㎖)으로 추출하고 혼합된 유기추출물을 NaHCO₃의 2% 용액(3×100㎖)로 세척한다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 용 매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 조생성물(48g)을 실리카겔 컬럼(용출물 헥센 : 디에틸에테르=75 : 25)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물 13g을 제조한다.¹H-NMR(200㎒)에 의해 측정된 두개의 부분입체 이성질체(1 : 2)의 비율은 7 : 3이다.

부분입체 이성질체 1(RRS)

¹H-NMR(CDCl₃-TMS), δ(ppm) : 1.68(d,3H,J=7,5㎐) ; 3.54(s,3H) ; 3.90(s,3H) 4.08(s,3H) ; 4.48(q,1H,J=7.5㎐) ; 4.94(2H,ABq,Δυ=26.8 : J=7.2㎐) ; 7.1-8.0(6H,m).

부분입체 이성질체 2(RRR)

¹H-NMR(CDCl₃-TMS), δ(ppm) : 1.64(d,3H,J=7.5㎐) ; 3.58(s,3H) ; 3.89(s,3H) 4.08(s,3H) ; 4.50(q,1H,J=7.5㎐) ; 4.89(2H,ABq,Δυ=36.3,J=6.3㎐) ; 7.1-8.0(6H,m)

[실시예 3]

2(R) -히드록시 -3(R)-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-부탄디오산디 메틸 에스테르의 제조

불활성 대기하에 0℃에서 유지시키고 CH₂Cl₂(61㎖)중에 용해시킨 실시예 2에 따라 수득된 부분입체 이성질체 1 : 2=67 : 33의 혼합물(5g : 0.011몰)을 실버 테트라플루오로보레이트(2.33g ; 0.012몰)에 첨가한다. 반응혼합물을 30분동안 0℃에서 유지시킨 후 온도를 실온으로 상승시킨다. 혼합물을 여과하고 침전물을 CH₂Cl₂로 세척한다. 유기상을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 부분 입체 이성질체 에스테르의 혼합물(NMR에 의해 측정된 비율 200㎒,A : B=64 : 36)을 제조한다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS), δ(ppm-) ; 부분입체 이성질체 A(RRS)

1.62(d,3H,J=8㎐) ; 3.22(s,3H) ; 3.83(s,3H) ; 3.92(s,3H) ; 3.21(d,1H,J=7.2㎐) ; 3.95(q,1H,J=8㎐) ; 4.68(dd,1H,JCH-OH=7.2㎐,J CH-CH=2.47㎐) ; 5.37(d,1H,J=2.47㎐) ; 7.1-7.8(6H, 방향족 양성자).

[실시예 4]

2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조

실시예 3에서 기술한 바와같이 제조한 부분입체 이성질체 에스테르 A 및 B(비율 A : B=62 : 38) (3.2g), 디메톡시에탄(24㎖), 염산 12N(24㎖)의 혼합물을 2.5시간동안 교반하면서 95℃에서 유지시킨다. 이를 실온에서 냉각하며 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출시킨다. 혼합된 유기 추출물을 중탄산 나트륨의 포화용액으로 세척시킨다. 수성상을 산성화시켜서 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산(1.3g)을 제조한다. [α]²⁰ _D=+12.9°(c=1%, CHCl₃) 갖는 실리카겔상(용출액 헥산 : 디에틸에테르=1 : 1)에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 수득한 분석적으로 순수한 샘플을 디아조메탄으로 에스테르화시킨다. 수득된 메틸에스테르를 광학적 활성 변이제(CDCl₃중의 Europium(Ⅲ)-트리스-(3-엡타플루오로프로필히드록시메틸렌)-d-캄포레이트])를 이용한¹H-NMR(200㎒)에 의해 분석한다.

에난티오머 비율은 (+)S : (-)R=62 : 38이다.

[실시예 5]

2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조

실시예 2에서 기술한 바와같이 제조한 부분입체 이성질체(비율 1 : 2=67 : 33)의 혼합물을 20시간동안 칼륨 아세테이트 존재하에 에틸렌 글리콜중에서 125℃에서 가열시킨다. 반응혼합물을 끝처리한 후 실시예 4에서 기술한 바와같이 가수분해시킨 에스테르의 혼합물을 수득한다. 광학적 순도 40%를 갖는 (+)(S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산(나프록센)을 수득한다 : 융점=151 내지 152℃

[실시예 6]

화합물 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-6-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르 복실산 디메틸 에스테르의 제조

불활성 대기하에 0℃에서 유지시킨 CCl₄(70㎖)중의 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸에스테르(3.74g ; 0.01몰)의 용액에 0℃에서 냉각시킨 CCl₄(7㎖)중의 브롬(3.2g ; 0.02몰) 용액을 1시간동안 적가 시킨다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 유지시킨 후 강력하게 교반시키면서 Na₂CO₃의 10% 수용액(250㎖)에 붓고 CH₂Cl₂(3×50㎖)로 추출시킨다. 혼합된 유기 추출물을 Na₂SO₄상에 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물(5g ; 0.0093몰)은 3 및 4와 동일한 두개의 부분입체 이성질체의 혼합물로 구성된다. HPLC 및¹H-NMR에 의해 결정된 부분입체 이성질체 3 : 4 의 비율은 95 : 5이다. 주요 이성질체는 실시예 2에서 기술한 부분입체 이성질체 1의 동일한 배열을 가지며 브롬에 결합된 지방족 탄소원자를 말한다.

부분입체 이성질체 3(RRS)

¹H-NMR(200㎒)(CDCl₃-TMS), δ(ppm) 1.66(d,3H,J=6.8㎐) ; 3.52(s,3H) ; 3.88(s,3H) 4.05(s,3H) , 4.46(q,1H,J=6.8㎐) ; 4.94(2H,ABq,J=6㎐) , 7.28-8.24(5H,방향족 양성자).

부분입체 이성질체 4(RRR)

¹H-NMR(200㎐)(CDCl₃-TMS), δ(ppm) : 1.63(d,3H,J=6.8㎐) ; 3.56(s,3H) ; 3.87(s,3H) ; 4.05(s,3H) ; 4.48(q,1H,J=6.8㎐) ; 4.91(2H,ABq,J=6㎐) ; 7.28-8.24(5H,방향족 양성자).

HPLC(고압액체 크로마토그래피) 분석은 하기 조건하에 바람직하다 :

가변 파장 UV 검출기를 갖는 헤우레트 팩카드(Hewlett Packard) 기구(모델 1084/B) :

분석적 조건 :

- 컬럼 브로운리 랩스(Column BRAWNLEE LABS) RP8(5μ) 스페리(Spheri) 250㎜×4.6㎜(내부직경)

- 용매 A : 이차 증류수, 플로우(flow) 0.9㎖/분

- 용매 B : 메탄올, 플로우 1.1㎖/분

- 용매 A 온도 : 60℃

- 용매 B 온도 : 40℃

- 컬럼 온도 : 50℃

- 파장(λ) : 254나노미터

- 주사 아세토니트릴중의 샘플 3㎎/㎖를 함유하는 용액 10㎕.

체류시간 :

부분입체 이성질체 3 : 18.20분

부분입체 이성질체 4 : 19.90분

상술한 바와같이 수득한 비율 95 : 5의 부분입체 이성질체 3 및 4의 혼합물을, 용리제로서 디에틸에테르 : 헥산=3 : 7의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 수집된 분획들을 HPLC에 의해 분리하여 분석한다. 99% 이상의 부분입체 이성질체의 순도를 나타내는 부분입체 이성질체 3을 함유하는 분획들을 수집한다. 용매를 진공하에 증발시켜서 순수한 부분입체 이성질체 3을 제조한다.

¹H-NMR(200㎒)(CDCl₃-TMS) δ(ppm) : 1.66(d,3H,J=7.5㎐); 3.52(s,3H); 3.88(s,3H); 4.05(s,3H); 4.46(q,1H,J=7.5㎐); 4.94(2H,ABq,J=7.2㎐); 7.28-8.24(5H,방향족 양성자)

[실시예 7]

화합물 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르 복실산 디메틸 에스테르의 혼합물의 제조

실시예 6에 기술한 반응을 하기 방법에 따른 상이한 용매 및 온도에서 반복한다.

표에 나타낸 온도에서 불활성 대기하에 유지시킨 하기표에 나타낸 용매(70㎖)중의 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸에스테르(0.01몰) 용액에 상기 혼합물의 온도로 예비냉각시킨, 동일한 용매(7.0㎖)중의 브롬(0.02몰) 용액을 첨가한다. 이렇게 수득한 반응흔합물을 지시한 온도에서 유지시켜서 거의 완전한 전환에 도달시킨다. 이어서 실시예 6에서 기술한 바와같이 끝처리시킨다. 부분입체 이성질체 3 및 4의 비율은 표에 나타나 있다.

[표]

[실시예 8]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5 (R)-디카르복실산 디메틸에스테르의 제조

교반하면서 불활성 대기하에 -30℃에서 유지시킨, 1,2-디클로로에탄(175㎖)중의 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸에스테르(70g ; 0.187몰) 용액에 1,2-디클로로에탄(140㎖)중의 브롬용액(59.8g : 0.374몰)을 2시간동안 첨가한다.

반응 혼합물을 -30℃에서 유지시켜 출발 생성물을 완전히 전환시킨 후 강력하게 교반시키면서 Na₂CO₃의 10% 용액(1000㎖)에 천천히 적가한다. 유기상을 분리하고 물로 세척하여 Na₂SO₄상에 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킨다. 비율 9 : 1의 두개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득한다. 상기 비율은 HPLC 및¹H-NMR에 의해 측정한다.

[실시예 9]

2(R)-히드록시-3(R)-[2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-부탄디오산 디메틸에스테르의 제조

불활성 대기하에 -15℃에서 교반하에 유지시킨 1,2-디클로로에탄(20㎖)중의 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디 카르복실산 디메틸에스테르(HPLC에 의해 측정된 2.66g ; 0.005몰 ; 부분입체 이성질체 3 및 4의 비율=85 : 15) 용액에 실버 테트라플루오로보레이트(1.17g ; 0.006몰)를 첨가한다.

반응혼합물을 2시간동안 -15℃에서 유지시킨 후 약 1시간에 걸쳐 실온에 도달시키고 여과한다. 유기상을 물로 세척하며 Na₂SO₄상에 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 목적한 생성물을¹H-NMR, 200㎒에 의해 측정된 비율 C : D=84 : 16의 C 및 D로 명명된 두개의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득한다(2.2g ; 0.0047몰 : 수율 94%)

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)

부분입체 이성질체 C(RRS)-자료는 주어진 구조와 일치한다 ; 지방족 부분을 말하는 자료는 실시예 3에서 기술한 부분입체 이성질체 A의 것과 유사하다.

부분입체 이성질체 D(RRR)-자료는 주어진 구조와 잘 일치한다 ; 지방족부분을 말하는 자료는 실시예 3에서 기술한 부분입체 이성질체 B의 것과 유사하다.

부분입체 이성질체 C는 메탄올로부터 결정화시켜 순수한 형태로 분리시킨다. 융점=124 내지 126℃ ; [α]²⁰ _D=+60.2(CHCl₃중의 1%)

[실시예 10]

S(+)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조

a) 2(R)-히드록시-3(R)-[2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸-프로파노일)]부탄디오산 디메틸에스테르(실시예 9의 부분입체 이성질체 C ; 0.5g ; 1.065mmoles), 수산화나트륨(0.170g ; 4.26mmo1es), 물 (2.5㎖) 및 메탄올(3.5㎖)의 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하면서 유지시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 수성상을 진한 HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 이어서 유기상을 물로 세척하고 건조하며 용매를 진공하에 증발시킨다. 이렇게 수득된 조산을 실리카겔(용출액 헥센 : 디에틸에테르=8 : 2)상에서 크로마토그래피시켜 정제한다.

순수한 형태의 S(+)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 수득한다 : 융점 155 내지 157℃, [α]²⁰ ₅₇₈=+20.5(CHCl₃중의 C=0.5%). 이산으로부터 출발하고 하기 방법(참조 : 벨기에 왕국 특허원 제892.689호)에 따라 탈브롬화시켜서, 출발 5-브로모 유도체의 동일한 광학적 순도를 갖는 나프록센을 수득한다.

b) 2(R)-히드록시-3(R)-[2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-부탄디오산 디메틸에스테스(실시예 9에 따라 수득한 부분입체 이성질체 C ; 0.2g ; 0.426mmoles), 1,2-디메톡시-에탄(3㎖) 및 진한 HCl(3㎖)의 혼합물을 2시간 동안 95℃에서 유지시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석시키며 CH₂Cl₂로 추출시킨다. 유기상을 물로 세척하고 10% 중탄산 나트륨으로 추출한다. 염 기성 수성 추출물을 진한 HCl로 산성화시키고 CH₂Cl₂로 추출시킨다. 유기추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에 용매를 증발시킨다.

광학적으로 순수한 S(+)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 수득한다 : [α]²⁰ ₅₇₈=+44.9(CHCl₃중의 C=0.5%)

이산을 벨기에 왕국 특허 제892.689호에 기술한 방법에 따라 탈브롬화시켜서 동일한 광학적 순도를 갖는 나프록센을 제조한다 : [α]²⁰ _D=+66°(CHCl₃중의 C=1%)

[실시예 11]

2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조

실시예 8에 따라 제조된 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸 에스테르(2.66g ; 5mmoles ; HPLC에 의해 측정된 부분입체 이성질체 3 : 부분입체 이성질체 4=9 : 1), 중탄산나트륨(1.7g : 20mmole) 및 물의 혼합물을 22시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸에테르로 추출시킨다. 수성상을 진한 HCl로 산성화시키고 침전물을 여과하며 물로 세척한다.

이렇게 수득된 조산(1.13g)을 실리카겔 컬럼(용출액 헥산 : 디에틸에테르=8 : 2)상에서 정제시킨다.

2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(0.92g : 3mmoles ; 수율 60%)을 수득한다-융점=156 내지 158℃ ; [α]²⁰ ₅₇₈=+23.5(CHCl중의 C=0.5%)

[실시예 12]

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디 에틸에스테르의 제조

1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-은(20.0g ; 0.093몰), L (+)타르타르산의 디에틸에스테르(160g) 및 트리에틸 오르토포르메이트(37g ; 0.25몰)를 서서히 가열시켜 용액을 완성시킨다. 메탄설폰산(0.68g ; 0.007몰)을 첨가하고 용액을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 강력하게 교반하면서 Na₂CO₃의 10% 용액(250㎖)에 첨가시킨다. 이를 CH₂Cl₂로 추출시키고 유기추출물을 반복하여 물로 세 척한다.

유기상을 Na₂SO耘_B조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다.

조생성물을 0.1mmHg의 압력하에 180℃(의부욕조)로 서서히 가열시킨다.

하기 특성을 갖는 목적한 생성물을 수득한다(33.6g ; 0.084몰 ; 수율 90%) : [α]²⁰ _D=+20.59°(C=1%, CHCl₃)

I.R.(NEAT) : 1770,1740㎝^-1[스트레칭(stretching)C=0]¹H-NMR(CDC1₃- TMS)δ(ppm) : 0.95(t,3H,J=6.4㎐); 1.02(t,3H,J=7.3㎐); 1.3(t,3H,J=7.3㎐); 2.08(g,2H,J=6.4㎐); 3.9(s,3H); 3. 88(dg,2H,J=11㎐,J=7.3㎐); 4.30(g,2H,J=7.3㎐) 4.82(ABg,2H,J=5.9㎐); 7-8(6H,방향족 양성자)

[실시예 13]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소FKS-4(R) ,5(R)-디카르복실산 디에틸에스테르의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조

20℃에서 불활성 대기하에, CCl₄(3.5㎖)중의 브롬(1.6g; 0.01몰) 용액을 CCl₄(35㎖)중의 2-에XLF-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소FKS-4(R),5(R)-디카르복실산 디에틸에스테르의 용액에 첨가시킨다.

혼합물을 2시간동안 20℃에서 유지시키고, 이어서 실시예 6에서 기술한 바와 같이 끝처리한다.

목적한 부분입체 이성질체 혼합물(5 및 6으로 명명함)을 93%수율로 수득한다.

HPLC에 의해 측정한 부분입체 이성질체의 비는 5 : 6=91.5 : 8.5이다. 부분입체 이성질에 5(우세한 것이다)는 브롬에 결합된 지방족 탄소원자에 대하여 부분입체 이성질체 1(실시예 2) 및 3(실시예 6)의 동일한 배열을 나타낸다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒)부분입체 이성질체(RRS) : δ(ppm)1.04(t,3H,J=7㎐); 1.31(t,3H,J=7㎐); 1.65(6,3H,J=6.8㎐); 3.92(dg,2H,J=11.3㎐,J=7㎐); 3.98(5,3H); 4.3(g,2H,J=7㎐); 4.48(g,1H,J=6.8㎐); 4.88(ABg,2H,J=6.5㎐); 7.2-8.2(5H,방향족 양성자)

부분입체 이성질체 6(RRR) ; δ(ppm)1.09(t,3H,J=7㎐); 1.29(t,3H,J=7㎐); 1.62(6,3H,J=6.8㎐); 3.98(5,3H); 4.29(g,2H,J=7㎐); 4.85(ABg,2H,J=6.5㎐); 7.2-8.2(5H,방향족 양성자).

실시예 6에서 기술한 바와 동일한 조건하에 HPLC를 실시하는데 용매 B의 %가 58%인 점에서만 차이가 있다(총플로우 2㎖/분) 부분입체 이성질체 5 : 체류시간 24.03, 부분입체 이성질체 6 : 체류시간 25.00분

[실시예 14]

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산의 제조

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸에스테르(4.68g; 12.5mmols), NaOH(1g, 25mmoles) 및 물(50㎖)의 혼합물을 5시간동안 실오에서 교반하면서 유지시킨다.

반응 혼합물을 여과하고 수성상을 진한 HCl로 pH 1로 산성화시킨다.

이어서 이를 디에틸에테르로 추출하고 혼합된 유기추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다.

진공항에 용매를 증발시켜 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산(3.46g ; 10mmoles)을 제조한다 : 수율=80%, 융점=100 내지 102℃¹H-NMR(200㎒) (CDCl₃- TMS)δ(ppm) : 0.92(t,3H,J=7㎐) ; 2.07(g,2H,J=7㎐), ; 3,86(s,3H) ; 4.78(2H,ABg,AV=4.2 ; J=5.8㎐) ; 7.0-8.0(6H, 방향족 양성자).

디에틸에테르중의 디아조메탄으로 에스테르화시킨 샘플로 변화되지 않는¹H NMR, I.R., m.p., 및 [α]를 갖는 출발 메틸 에스테르를 제조한다.

[실시예 15]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산의 제조

비율 9 : 1인 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸에스테르의 두개의 부분입체 이성질체(6.65g ; 12.5mmole), NaOH(1g ; 25mmoles), 디메톡시에탄(10㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물을 2시간동안 교반하면서 실온에서 유지시킨다.

반응 혼합물을 물로 회석시키고 디에틸에테르로 추출시킨다.

이어서 수성상을 진한 HCl로 pH 1로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출시킨다.

혼합된 유기 추출물을 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다.

진공하에 용매를 증발시켜 7 및 8로 명명한 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산(5.8g ; 11.5mmoles : 수율 92%)의 두개의 부분입체 이성질체를 제조한다.

부분입체 이성질체 7 및 8의 비율[¹H NMR(200㎒)에 의해 측정함]은 9 : 1이다.

부분입체 이성질체 7(RRS)(CDCl₃-TMS)δ(ppm) : 1.60(d,3H,J=7㎐) ; 4.00(s,3H) ; 4.49(g,1H, J=7㎐) ; 4.87(2H,ABg,Δυ=18.9 ; J=6.6㎐) : 7.2-8.2(5H,방향족 양성자).

[실시예 16]

2-(1-브로모메틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산의 제조

2-[1(S)브로모에틸]-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R) ,5(R)-디카르복실산 디메틸에스테르(순수한 형태의 부분입체 이성질체 ; 6.65g ; 12.5mmoles), NaOH(1g 25mmoles), 디메톡시에탄(10㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하면서 유지시킨다.

반응 혼합물을 물로 희석시키고 디에틸에테르로 추출시킨다. 이어서 수성상을 진한 HCl로 pH 1로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출시킨다.

혼합된 유기 추출물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다.

진공하에 용매를 제거시켜 2-[1(S)-브로모에틸1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산(부분입체 이성질체 7)을 제조한다.

¹H-NMR(200㎒)(CDCl₃-TMS)δ(ppm) : 1.60(d,3H,J=7㎐) ; 4.00(s,3H) ; 4.49(g,1H,J=7㎐) ; 4.87(2H,ABg,Δυ=18.9 ; J=6H) ; 7.2-8.2(5H,방향족 양성자)

[실시예 17]

2(R)-히드록시-3(R)-[2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프닐)-프로파노일]-부탄디오산 디메틸에스테르의 제조

불활성 대기하에 +15℃에서 교반시키면서 유지시킨 1,2-디클로로에탄(75㎖)중의 비율 94 : 6인 부분입체 이성질체 3 및 4(HPLC에 의해 측정함) (10.0g ; 0.00188몰)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄(30㎖)중의 실버 테트라플루오보레이트(4.4g ; 0.0226/몰)의 용액을 15분동안 첨가시킨다.

반응 혼합물을 7시간동안 +15℃에서 유지시킨 후 온도를 10℃이하로 유지시키는 방법으로 냉각수(100㎖)에 천천히 붓는다. 이어서 혼합물을 셀라이트(Celite)상에서 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂(100㎖)로 세척한다.

유기상을 물(2×200㎖)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 부분입체 이성질체 에스테르(¹H NMR 분석에 의해 측정된 부분입체 이성질체의 비율=91 : 9)의 혼합물인 잔류물을 제조한다.

[실시예 18]

화합물 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디이소프로필 에스테르의 제조

1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-은(10.3g ; 0.048몰), L(+)타르타르산의 디이소프로필에스테르(9g) 및 트리메틸 오르토포트메이트(7.57g ; 0.071몰)를 점차적으로 가열시켜 용액을 완성시킨다. 이어서 여기에 메탄설폰산(0.37g : 0.0039몰)을 첨가하고 이 용액을 2.5시간동안 환류시킨다(용액의 온도 ; 90℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 강력하게 교반시키면서 Na₂CO₃의 10%의 용액(100㎖)에 천천히 교반시킨다.

이를 CH₂Cl₂로 추출시키고 유기추출물을 물(100㎖)로 세척한다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 94g의 조생성물을 수득한다.

이어서 조생성물을 0.2 내지 0.03㎜/Hg에서 220℃(외부욕조)로 천천히 가열시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(용리제(溶離劑, eluent)헥센 : 디에틸에테르=85 : 15)상에서 크로마토그래피에 의하여 정제한다.

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디이소프로필 에스테르(14.2g ; 0.33몰 ; 수율 69%)를 수득한다.

I.R.(Neat) ; 1770,1740㎝^-1(스트레칭 C=0),¹H NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒) δ(ppm) : 0.95(t,3H,J=7.6㎐) ; 0.96(d,3H,J=6.4㎐) ; 1.05(d,3H,J=6.4㎐) ; 1.29(d,6H,J=6.4㎐) ; 3.8(s,3H) ; 4.75(ABg,2H,J=6.6㎐) ; 4.79(9,1H,J=6.4㎐), 5.14(ept., 1H,J=6.4) ; 7-8(m.6H).

[실시예 19]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5 (R)-디카르복실산 디이소프로필 에스테르의 디아스 테레오 이성체 혼합물의 제조

CCl₄(3.5㎖)중의 브롬(1.6g, 0.01moles)용액을 CCl₄(35㎖)중의 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디이소프로필에스테르

(2.15g ; 0.005몰)용액에 불활성기류하에 15℃에서 1시간동안 적가한다. 혼합물은 15℃에서 2시간동안 유지시킨 다음 실시예 6에 기술된 바와 같이 완결한다. 목적한 디아스 테레오 이성체 혼합물(이성체 9 및 10)을 수율 94%로 수득된다. HPLC로 측정한 두 디아스 테레오 이성체간의 비는 9 : 10=93.9 : 6.1이다.

¹H-NMR(CDC₃-TMS)(200㎒)디아스 테레오 이성체 9(RRS) ; 델타(ppm) : 0.96(d,3H,J=6.4㎐) ; 1.3(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.67(d,3H,J=7.2㎐) ; 3.98(s,3H), 4.7(g,1H,J=7.2㎐) ; 4.80(ABg,2H,J=6.6㎐) ; 4.80(m,1H,J=6.4㎐) ; 5.15(m,1H,J=6.4㎐) ; 7.2-8.2(5H,방향족 양성자).

디아스 테레오 이성체 10(RRS) : 델타(ppm) : 0.96(d,3H,J=6.4㎐) 1.06(d,3H,J=6.4㎐) ; 1.28(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.63(d,3H,J=7.2㎐) ; 3.98(s,3H) ; 4.47(g,1H,J=7.2㎐) ; 4.80(ABg,2H,J=6.6㎐) ; 4.80(m,1H,J=6.4㎐) ; 5.15(m,1H,J=6.4㎐) ; 7.2-8.2(5H,방향족 양성자).

HBLC 분석은 용매 B의 백분율이 62.5%(총유 2㎖/min)인 것 외에는 실시예 6에서 기술된 바와 같이 수행한다. 디아스 테레오 이성체 9 : 보유시간 23.68분, 디아스 테레오 이성체 10 : 보유시간 24.46분

[실시예 20]

2(R)하이드록시-3(R)-[2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로파노일]-부탄디오디이소프로필 에스테르의 제조

HPLC로 측정하여 비 9 : 10=94 : 6의 디아스태레오 이성체 케탈 9 및 10의 혼합물(실시예 19) (2.0g, 3.4몰)을 사용하여 실시예 17에 기술된 방법을 수행하면 잔사 1.6g이 수득되고 실리카겔 칼럼(용출물 헥사 : 디에틸에테르=1 : 1)상에 크로마토그래피에 의해 정제한 후는 비 90 : 10(¹H-NMR(200㎒)분석)의 디아스 테레오 이성체에스테르(E 및 F)를 제공한다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒)디아스 테레오 이성체 E(RRS) : 델타(PPm) : 0.55(d,3H,J=6.12㎐) ; 1.02(d,3H,J=6.2㎐) ; 1.24(d,3H,J=6.12㎐) ; 1.27(d,3H,J=6.12㎐) ; 1.61(d,3H,J=7㎐) ; 3.17(d,1H,J=6.8㎐) ; 4.52(ept,1H,J=7㎐) ; 4.02(s,3H) ; 4.52(ept,1H,J=0.12㎐) ; 4 62(dd,2H,J_CH-CH=2.2㎐,J_CH-OH=6.8㎐) ; 5.13(ept, 1H,J=6.12㎐) ; 5.30(d,1H,J=2.2㎐) ; 7.2-8.2(5H, 방향족계).

디아스 테레오 이성체 F(RRR) : 델타(ppm) : 0.95(d,3H,J=6.12㎐) : 1.12(d,3H,J=6.12㎐) ; 1.14(d,3H,J=6.12㎐) ; 1.19(d,3H,J=6.12㎐) ; 1.62(d,3H,J=7㎐) ; 3.17(d,1H,J=6.8㎐) ; 4.00(g,1H,J=7㎐) ; 4.02(s,3H) ; 4.52(ept,1H,J=6.12㎐) ; 4.62(dd,1H,J_CH-CH=2.2㎐, J_CH-OH=6.8㎐) ; 5.13(ept,1H,J=6.12㎐) ; 5.41(d,1H,J=2,2㎐) ; 7.2-8.2(5H,방향족계).

[실시예 21]

2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조 비 E : F=90 : 10의 디아스 테레오 이성체 E 및 F의 혼합물(실시예 20) (0.35g, 0.648밀리몰), 디메톡시에탄(4.6㎖) 및 12N HCl(4.6㎖)을 교반상태하에 88℃에서 2시간동안 유지시킨다. 실온으로 냉각시킨 다음 실시예 10(b)에 기술된 바와 같이 완결한다.

이렇게 하여 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼(용출제 헥센 : 에틸에테르=8 : 2)을 통하여 용출시키면 2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 수득한다. 융점 : 148 내지 151℃, [α]²⁰ ₅₇₈=+38°(C=0.5% HCl).

디아조메탄으로 에스테르화하여 수득된 상기 산의 메틸에스테르는 CDCl₃중에 광학적으로 활성인 이동제(유로품(Ⅲ)트리스-[3-(엡타플로오로-프로필하이드록시메 틸렌)-d-캄포레이트])를 사용하여¹H-NMR(200㎒)로 분석하면 S(+) : R(-)=90 : 10의 엔안티오머간의 비를 나타낸다.

[실시예 22]

2(R)하이드록시-3(R)-[2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-부탄디오산 디에틸에스테르의 제조

실시예 17에 기술된 바와 같은 방법을 수행한 다음 비 5 : 6=93 : 7을 갖는 디아스 테레오 이성체 케탈 5 및 6의 혼합물(실시예 13)을 HPCL(2.41g, 4.3밀리몰)로 측정하면 잔사는 1.95g 수득되고 실리카겔 칼럼(용출제 헥산 : 디에틸에테르=1 : 1)로 용출시키면¹H-NMR, 200㎒로 측정한 비 G/H=86 : 14인 G 및 H란 이름의 디아스 테레오 이성체 에스테르혼합물(1.77g, 3.6밀리몰, 수율 83%)를 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒) : 디아스 테레오 이성체 G(RRS) : 델타(ppm) : 0.76(t,3H,J=7.2 ㎐) ; 1.27(t,3H,J=7.2㎐) ; 1.58(d,3H,J=7㎐) ; 3.10(d,1H,J=7.12㎐) ; 3.58(g,di AB,2H,J_gem=12㎐,J=7.2㎐) ; 4(g,1H,J=7㎐) ; 4.01(s,3H) ; 4.27(g,2H,J=7.2㎐) ; 4.65(dd,1H,J_CH-OH=7.12㎐) ; J_CH-OH=2.4㎐) ; 5.32(d,1H,J=2.4㎐) ; 7.2-8.3(5H,방향족 양성자).

디아스 테레오 이성체 H(RRR) : 델타(ppm) : 1.08(t,3H,J=7.2㎐) ; 1.14(t,3H,J=7.2㎐) ; 1.62(d,3H,J=7㎐) ; 3.1(d,1H,J=7.12㎐) ; 3.58(g,di AB,2H,J_gem=12㎐,J=7.2㎐) ; 4.00(g,1H,J=7㎐), 4.01(s,3H) ; 4.27(g,2H,J=7.2㎐) ; 4.65(dd,1H,J_CH-OH=7.12㎐ ; J_CH-CH=2.4㎐) ; 5.44(d,1H,J=2.4㎐) ; 7.2-8.2(5H,방향족 양성자).

[실시예 23]

실시예 22에 기술된 바와 같이 제조된 디아스 테레오 이성체 에스테르 G 및 H의 혼합물(비 G : H=86 : 14) (0.64g, 1.28밀리몰), 디메톡시에탄(9㎖) 및 12N HCl(9㎖)을 교반상태하에 95℃(옥외 온도)에서 1시간동안 유지시킨다.

실온으로 냉각시킨 다음 실시예 10(b)에 기술된 바와 같이 완결한다. 이렇게 하여 수득된 조생성물을 실리카겔(용출제 헥산 디에틸에테르=1 : 1)을 통하여 용출시키면 2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산이 수득된다. 융점=149 내지 151℃, [α]²⁰ ₅₇₈=+33.94°(C=0.5%, CHCl₃).

시료는 디아조메탄으로 에스테르화하고 수득된 메틸에스테르는 CDCl₃중에 광학적으로 활성인 이동제(유로퓸(Ⅲ)트리스[3-(엡타플루오로프로필 하이드록시메틸렌) -d-캄포레이트]를 사용하여¹H-NMR(200㎒)로 분석한다. 에난티오머비는 S(+) : R(-)는 86 : 14이다.

[실시예 24]

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4-(S),5(S)-디카르복실산 디 메틸에스테르의 제조

1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-은(20g,0.093몰), D(-) 타타르산 디메틸에스테르(129g) 및 트리메틸오르토포르메이트(29g, 0.27몰)을 완전한 용액으로 점차적으로 가열한다. 그 후 메탄 설폰산(0.74g, 7.7밀리몰)을 가하고 용액을 84℃에서 1시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 다음 혼합물을 격렬한 교반상태하에 Na₂CO₃의 10% 용액(250㎖)중에 서서히 붓는다. 혼합물을 CH₂Cl₂(250㎖)로 추출하고 유기 추출물을 물로 세척한다.

유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조생성물(40.3g)을 교반상태하에 0.1 내지 0.5㎜/Hg에서 180℃이하로 점차적으로 가열한다.

잔사(33.3g)를 메탄올(100㎖)로부터 결정화시키면 다음과 같은 특성을 갖는 목적한 생성물(23.7g, 0.065몰, 수율 68%)이 수득된다. 융점 72 내지 73℃, [α]²⁰ _D=-34.0°, (C=1%. CHCl₃). I.R.(뉴졸) : 1770, 1740㎝^-1(연신.C=0),¹H -NMR(CDCl₃, TMS)(200㎒).

데이타는 실시예에 기술된, 화합물 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카르복실산 디메틸에스테르의 데이타와 동일하다.

[실시예 25]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(S),5(S)-디카르복실산 디메틸에스테르의 제조

실시예 19에 기술된 바와 같이 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(S),5(S)-디카르복실산 디메틸에스테르(9.35g,0.025몰)을 가공하여 목적한 디아스 테레오 이성체 혼합물이 수득된다.(실시예 3'와 4'와 동일). 수율 93%.

HPLC로 측정한 디아스 테레오 이성체간의 비는 3' : 4'=93 : 7이다. 디아스 테레오 이성체 3', 즉 보편적인 것은 실시예 6에 기술된 디아스 테레오 이성체의 3의 에난티오머이다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒), 디아스 테레오 이성체 3'(SSR) : 데이타는 실시예 6에 기술된 디아스 테레오 이성체 3의 것과 동일하다.

디아스 테레오 이성체 4'(SSS) : 데이타는 실시예 6에 기술된 디아스 테레오 이성체 4의 것과 동일하다.

HPLC 분석은 실시예 6에서와 같이 수행한다.

디아스 테레오 이성체 3' : 보유시간 18.41분.

디아스 테레오 이성테 4' :보유시간 19.33분.

[실시예 26]

2(S)-하이드록시-3(S)-[2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-부탄디오산 디메틸에스테르의 제조

실시예 17에 기술된 바와 같이 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(S),5(S)-디카르복실산 디메틸에스테르(비 3' : 4'의 실시예 25의 화합물 3' 및 4' : 93.7=2.66g, 5.0 밀리몰)을 가공하여 목적한 디아스 테레오 이성체 혼합물(1.98g, 4.2밀리몰, 수율 84.4%)을 수득한다(화합물 C' 및 D'와 동일함).

¹H-NMR(200㎒)로 측정한 비는 C' : D'=85 : 15이다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒)

디아스 테레오 이성체 C'(SSR) ; 데이타는 실시예 9에 기술된 디아스 테레오 이성체 C의 것과 동일하다.

디아스 테레오 이성체 D'(SSS) 데이타는 실시예 9에 기술된 디아스 테레오 이성체 D와 동일하다.

[실시예 27]

R(-)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조

실시예 26에 따라 제조한 디아스테레오이소머 C'와 D'(C' : D'=85 : 15 1.2g 2.56mmole), 디메톡시 메탄(18㎖), 12N염산(18㎖)의 혼합물을 교반하면서 88℃에서 1시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 실시예 10(b)에서 기술한 바와 같이 조작한다. 이렇게하여 수득한 조산은 실리카겔 컬럼으로 용리한다(용리액 : 헥산 : 디에틸에테르=1 : 1). 2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 수득한다. 융점은 146 내지 148℃ ;

[α]²⁰ ₅₇₈은 -33.39°(c=0.5% : CHCl₃).

이 산을 디아조메탄으로 에스테르화하고, 광학적으로 활성인 쉬프트제(유로퓸(Ⅲ)-트리스[3-(엡타플루오로프로필하이드록시메틸렌)-α-캄포레이트]를 사용하여 CDCl₃중에서¹H-NMR(200㎒)로 수득한 메틸에스테르를 분석한다. 에난티오머간의 비 R(-) : S(+)는 85 : 15이다. 메탄올로 결정화하고 산으로 가수 분해하였을 때 메틸 에스테르는 광학적으로 순수한 형태로 R(-)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산으로 된다.

[실시예 28]

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메 틸에스테르의 제조

1-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판-1-온 (465g ; 2.17mole), L(+)-타타르산의 디메틸에스테르(773g ; 4.34mole)와 트리메틸오르토포름메이트(461g ; 4.34mole)를 점차로 가열하여 완전히 용액이 되게 한다. 용액에 메탄설폰산(15g ; 0.155mole)을 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 유지한 다음, 휘발성 화합물(약 400g)을 증류한다. 이것을 50℃까지 냉각시키고, 교반하면서 10% 중탄산나트륨 수용액(10ℓ)에 서서히 부어넣는다. 이것을 CH₂Cl₂로 추출한 다음, 유기추출물을 물로 세정하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 가압하에 용매를 증발시키고, HPLC분석으로 결정한 소망하는 생성물을 함유하는 잔사(743g, 수율 91.6%)를 수득한다. 메탄올 1.3ℓ로 결정화하여 분석적으로 순수한 생성물(672g : 1.8mole : 수율 82.2%)을 수득한다.

[실시예 29]

2-에틸-2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸에스테르의 제조

1-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-프로판-1-온(110g ; 0.58mole), L(+) 타타르산의 디메틸 에스테르(206g ; 1.16mole)와 트리메틸오르토포름메이트(122.7g ; 1.16mole)의 혼합물을 점차로 가열하여 완전히 용액이 되게 한다(50℃).

용액에 메탄설폰산(3.9g ; 0.04mole)을 가한다. 반응 혼합물을 85℃까지 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 유지한 다음, 실온까지 냉각시키고, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 조작한다. 생성물(210g) 그대로를 실리카겔 컬럼으로 용리하여(용리제 : 헥산 : 디에틸에테르=8 : 2)특성이 다음과 같은 소망하는 생성물(175.2g ; 0.501mole ; 수율 86.5%)을 수득한다 :

I.R.(니트) : 1730 내지 1760㎝^-1(스트레칭 C=0)

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒) Δ(ppm) : 0.84(d,6H, J=6.4㎐) ; 0.89(t,3H, J=7.5㎐) ; 1.8(t-hept,1H,J_CH-CH3-6.4㎐,J_CH-CH2=7.1㎐) ; 1.97(q,2H,J=7.5㎐) ; 2.41(d,2H,J=7.1㎐) ; 3.78(s,3H) ; 3.84(s,3H) ; 4.78(AB,2H,J=5.7㎐) ; 7-7.4(AA' BB',4H,방향족양자).

[실시예 30]

2-(1-브로모에틸)-2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-1,3-디옥솔란-4 (R),5(R)-디카복실산 디메틸에스테르 화합물의 디아스테레오이소머의 제조

1,2-디클로로에탄(7.0㎖)에 브롬(3.20g ; 20mmole)이 용해된, 이미 탈산소화된 용액을 1,2-디클로로 에탄(70㎖)에 2-에틸-2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-1,3-디 옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸에스테르(7.0g ; 20mmole, 실시예 29에 따라 수득)가 용해된, 탈산소화되고 하이드로브롬칸(0.324g, 4mmole)을 가한 용액에 15℃에서 불활성 대기하에 1시간 이내에 적가한다.

혼합물을 15℃에서 1시간 동안 더 유지한 다음, 실시예 6에 기술되어 있는 바와 같이 조작한다.

이렇게 하여 수득한 잔사는 실리카겔 컬럼으로 용리하여(용리제 ; 헥산 : 디에틸에테르=8 : 2) 디아스테레오이소머 11 및 12와 동일한 소망하는 디아스테레오이소머의 혼합물을 77%의 수율로 수득한다. HPLC로 결정한 화합물 11과 12간의 비는 88 : 12이다.

¹H- NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒) :

디아스테레오이소머 11(RRS) : Δ(ppm) : 0.87(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.61(d,3H,J=7.1㎐) ; 1.84(t-hept,1H,J_CH-CH3=6.4㎐,J_CH-CH2=7.1㎐) ; 2.45(d,2H,J=7.1㎐) ; 3.53(s,3H) ; 3.84(s,3H) ; 4.38(q,1H,J=7.1㎐) ; 4.9(AB,2H,J=5.9㎐) ; 7-7.4(AA' BB',4H,방향족 양자).

디아스테레오이소머 12(RRR) : Δ(ppm) : 0.87(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.58(d,3H,J=7.1㎐) ; 1.87(t-hept,1H,J_CH-CH3=6.4㎐,J_CH-CH2=7.1㎐) ; 2.53(d,2H,J=7.1㎐) ; 3.6(s,3H) ; 3.83(s,3H) ; 4.41(q,1H,J=7.1㎐) ; 4.85(AB,2H,J=6.5㎐) ; 7-7.4(AA' BB',4H,방향족 양자).

HPLC분석은 다음 조건하에 행한다 :

가변파장 UV탐지기(모델 1040DAD)가 부착된 휴레트 팩커드 인스트루먼트(모델 1090).

분석조건 : 브라운리 랩스 알피에스

컬럼 (5μ) ; 250㎜×4.6㎜(내부직경)

용매 A : 2회 중류한 증류수

용매 B : 아세토니트릴 : 메탄올=40 : 60

유량 : 2㎖/min

용매 B(%) : 54%

컬럼온도 : 50℃

파장(λ) : 222㎚

주입 : 아세토니트릴 : 메탄올=40 : 60에 생성물을 0.5㎎/㎖ 함유하는 용액 4㎕

체류시간 : 디아스테레오이소머 11=22.61min

디아스테레오이소머 12=23.63min

[실시예 31]

2(R)-하이드록시-3(R)-(2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-프로파노일-부탄디오산 디메틸에스테르의 제조

체류시간을 6시간으로 28℃에서 디아스테레오이소머 11과 12의 혼합물(3.0g ; 7.0mmole)(HPLC로 정한비 11 : 12=88 : 12)로 시작하여 반응 혼합물을 조작한 후, 실시예 17에 기술되어 있는 조건과 유사한 조건하에 조작하여 본 명세서에서 I 및 J로 나타내는 디아스테레오이소머성 에스테르의 혼합물을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒)

디아스테레오이소머 I(RRS) : Δ(ppm) : 0.87(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.485(d,3H,J=7.1㎐) ; 1.8(t,hept,1H,J_CH-CH2=6.4㎐,J_CH-CH2=7.1㎐) ; 2.42(d,2H,J=7.1㎐) ; 3.15(d,1H,J=7.05㎐) ; 3.32(s,3H) ; 3.78(s,3H) ; 3.8(q,1H,J=7.1㎐) ; 4.67(dd,1H,J_CH-CH=2.3㎐,J_CH-OH=7.05㎐) ; 5.36(d,1H,J=2.3㎐) ; 7.02-7.16(AA' BB',4H,방향족 양자).

디아스테레오이소머 J(RRR) : Δ(ppm) : 0.87(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.525(d,3H,J=7 1㎐) ; 1.825(t-hept,1H,J_CH-CH3=6.4㎐,J_CH-CH2=7.1㎐) ; 2.43(d,2H,J=7.1㎐) ; 3.15(d,1H,J=7.05㎐) ; 3.62(s,3H) ; 3.69(s,3H) ; 3.82(q,1H,J=7.1㎐) 4.73(dd,1H,J_CH-CH=2.3㎐,J_CH-OH=7.05㎐) ; 5.43(d,1H,J=2.3㎐) ; 7.04-7.2(AA' BB',4H,방향족 양자).

[실시예 32]

2-14-(2-메틸프로필)-페닐]-프로피온산(이브로펜)의 제조방법

실시예 10(b)에 기술한 방법과 유사한 방법으로 조작하여 실시예 31에 기술한 바와 같이 제조한 디아스 테레오이소머성 에스테르 I 및 J의 혼합물에서 조 2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-프로피온산을 수득한다(1.37g, 3.74mmole) 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 순수한 산을 수득한다(0.7g).

[α]²⁰ _D=+19°(C=1%, 95% 에탄올)

[실시예 33]

2-(1-브로모에틸)-2-[4-(2-메틸프노필)-페닐]-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디 카복실산의 제조

메틸렌 클로라이드(20㎖)에 디아스테레오이소머 11 및 12(실시예 30참조) (10.0g, 0.0233mole)가 용해되어 있는 용액을 물(25㎖)과 메탄올(100㎖)에 수산화나트륨(1.87g ; 0.0466mole)의 용해되어 있는 용액에 적가한 다음, 20℃에서 교반하면서 유지한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하면서 유지한다. 잔사를 물(100㎖)에 취한 다음, 진한 염산을 사용하여 pH 1까지 산성화한다.

이것을 디에틸에테르(3×50㎖)로 추출한다. 유기상을 10% 중탄산 나트륨 용액(3×50㎖)으로 추출한다. 알카리성 용액을 진한 염산으로 pH 1까지 산성화한 다음, 디에틸에테르(3×50㎖)로 추출한다. 혼합한 유기상을 황산 나트륨 위에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시켜 조생성물을 수득한다(8.3g ; 산적정평가 92% ; 수율 81%). 디아조메탄으로 에스테르 화한 샘플을 HPLC 분석한 결과, 두 디아스테레오이소머 13과 14의 비는 87 : 13이었다.

디아스테레오이소머 13(RRS) : Δ(ppm) : 0.87(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.59(d,3H,J=7.1㎐) ;

; 2.55(d,2H,J=7㎐) H,J=7㎐) ; 4.42(q,1H,J=7.1㎐) ; 4.88(AB,2H,J=6.4㎐) ; 7-7.4(AA' BB',4H,방향족 양자) ; 8.2(s,2H).

디아스테레오이소머 14(RRR) : Δ(ppm) ; 0.87(d,6H,J=6.4㎐) ; 1.58(d,3H,J=7.1㎐) ; 1.95(t-

; 2.55(d,2H,J=7㎐) ; 4.42(q,1H,J=7.1㎐) ; 4.8(AB,2H,J=6.4㎐) ; 7-7.44(AA' BB',4H,방향족 양자) ; 8.2(s,2H).

[실시예 34]

(+)-2(R)-하이드록시-3(R)-[2(S)(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-부탄디 오산 디메틸 에스테르의 제조

2(R),3(R)-디하이드록시-부탄디오산 디메틸에스테르(L(+)타타르산 디메틸에스테르) (44.5g ; 0.25mole)와 메틸렌 클로라이드(90㎖)의 혼합물에 메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 트리에틸아민(4.45g ; 0.044mole)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, -10℃까지 냉각시켜 교반하면서 유지한 다음, 일본국 특허원 제57/145841호(C.A.98,72492h)에 기술되어 있는 바와 같이 제조한 S(+)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피오닐 클로라이드(5.0g ; 0.020mole)이 메틸렌 클로라이드(25㎖)에 용해되어 있는 용액을 20분에 걸쳐 적가한다.

반응 혼합물을 10% 중탄산 나트륨(200㎖)에 부어넣은 다음, 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 추출하고, 유기상을 묽은 염산으로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 잔사(5.5g)를 수득하고 헵탄과 디에틸에테르의 혼합물(1 : 1, 165㎖)로 결정화한다.

특성이 다음과 같은 소망하는 생성물(디아스테레이소머 A, 실시예 3참조)(2.75g)을 수득한다 :

I.R.(CHCl₃중에서 C=5%)1750㎝^-1

[α]²⁰ _D=+73.7°(C= 1%, CHCl₃)

융점 : 77 내지 79℃

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(200㎒) : Δ(ppm) : 1.58(d,3H,J=7.4㎐) ; 3.07(s,3H) ; 3.31(d,1H,J=7.4㎐) ; 3.79(s,3H) ; 3.87(s,3H) ; 3.96(q,1H,J=7.4㎐) ; 4.66(dd,1H,J_CH-CH=2.3㎐,J_CH-OH=7.4㎐) ; 5.37(d,1H,J=2.3㎐) ; 7-7.8(6H,방향족 시스템)

1,2-디클로로에탄(3㎖)에 브롬(0.410g ; 2.56mmole)의 용해되어 있는 용액을 1,2-디클로에탄(10㎖)에 상기에서 수득한 에스테르가 용해되어 있는 용액에 15분에 걸쳐 가한 다음, 0℃까지 냉각시킨다.

혼합한 유기상을 물로 세정하고(2×20㎖), 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시킨다.

잔사(1.14g)를 메탄올로 결정화한다.

(+)-2(R)-하이드록시-3(R)-[2-(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일)]-부탄디오산 디메틸 에스테르를 수득한다(0.889g ; 1.9mmole ; 수율 74%) ; 융점 124 내지 126℃ ; [α]²⁰ _D=+61.4°(C=1% ; CHCl₃)

화학물리 데이터(융점, [α]²⁰ _D와¹H-NMR-200㎒)는 실시예 9에 기술한 디아스테레오이소머 에스테르 C의 데이터와 동일하다. 트리에틸아민 존재하에 대기압 및 실온에서 팔라듐상의 탄소와 수소로 처리할 경우, 생성물은 디아스테레오이소머 A를 생성한다.

[실시예 35]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5 (R)-디카복실산의 부분입체 이성체 7 및 8의 혼합물의 제조

사염화탄소 360㎖중의 브롬 171g(1.68몰)의 용액을 불활성 대기하, 0℃에서 유지시킨 사염화탄소 2000㎖ 중의 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디에틸 에스테르 200g(0.534몰)의 용액에 1시간동안에 적가한다. 반응 흔합물을 0'℃에서 2시간 동안 유지시키고 실시예 6에 기술한 바와 같이 조작한다.

따라서 수득된 조 생성물 351g을 메탄올 2000㎖중에 용해시키고, 물 384㎖중의 수산화나트륨 38.4g(0.96몰)의 용액을 주위온도에서 1시간 동안에 생성용액에 적가한다. 반응 혼합물을 교반하에 20시간 동안 주위 온도에서 유지시킨다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 물을 가하여 용액의 초기 용적을 유지시킨다. 수득한 수용액의 pH를 희염산을 사용하여 7로 조정한다. 다음에 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 수용 액을 농염산으로 산성화시켜 pH 1로 만든다.

디에틸에테르 250㎖씩으로 3회 추출한 후 유기상을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 잔사를 얻은 다음 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화한다.

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5 (R)-디카복실산의 두부분 입체이성체 7 및 8의 혼합물 205g(0.407몰, 수율 76%)을 부분입체 이성체 7 : 부분입체이성체 8= 94 : 6의 비율로 수득한다.

[실시예 36]

부분 입체이성체 3 : 부분입체이성체 4=9 : 1비율의 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 두 부분 입체이성체 3 및 4의 혼합물 1g(1.87밀리몰), 브롬화 아연 0.84g(3.75밀리몰) 및 1,2-디클로로에탄 12㎖를 교반하면서 질소하에 66시간 동안 환류(83℃)가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 5㎖를 가한다. 상을 분리하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 잔사 0.9g을 수득한 다음 디옥산 10㎖ 및 농염산 5㎖를 가한다. 혼합물을 교반하에 2시간 동안 70℃로 가열시킨 다음 물 10㎖로 희석하고 디에틸 에테르 20㎖씩으로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 진공하에 용매를 증발시켜 잔사를 얻은 다음 실리카겔 상에서 크로마토그라피(용출제, 헥산 : 에틸 에테르= 7 : 3)하여 2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온 산 0.28g(0.9밀리몰 ; 수율 48%)을 수득한 다.

융점 166 내지 167℃

[α]²⁰ _D=+15.44(C=0.5, CHCl₃)

산 에난티오머의 비, S(+)/R(-)는 65 : 35이다.

[실시예 37]

2-(1-(S)-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4 (R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르로부터 2-(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조

순수한 2-(1-(S)-브로모 에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 1.03g(1.93밀리몰), 실버 트리플루오로메탄설포네이트 0.6g(2.31밀리몰) 및 메탄을 5㎖의 혼합물을 7시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 물에 부은 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 여과한다. 감압하에 용매를 증발시켜 광학적으로 순수한 2-(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득한다.

융점 : 94 내지 95℃

[α]²⁰ _D=+52°(C=0.5, CHCl₃)

생성물은 광학적 활성 전이제(Europium(Ⅲ) 트리스[3-(엡타플루오로프로필하이드록시메틸렌)-d-캄포레이트])를 사용하여 CDCl₃중에서 수행한¹H-NMR(200㎒)분석에 의해 광학적으로 순수함이 확인된다.

[실시예 38]

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산의 브롬화

브롬 0.32g(2밀리몰)을 15℃, 아르곤하에서 5분동안 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 0.346g(1밀리몰)의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하여 12시간동안 40℃로 유지시킨 다음, 중탄산 나트륨의 10% 수용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 수상을 농 염산으로 산성화하여 pH=1로 만든 다음 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨후(Na₂SO₄)여과한다. 감압하에 용매를 증발시켜 조생성물을 얻은 다음 정제하여 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산의 부분입체 이성체 혼합물을 부분 입체이성체 7 :부분입체이성체 8=81 : 19의 비율(¹H-NMR로 측정)로 수득한다.

¹H-NMR(90㎒, 아세톤-d₆-TMS)δ(ppm) : 부분입체이성체 7(RRS) :

1.70(3H,d,J=6.8㎐) ; 4.03(3H,s) ; 4.66(1H,q,J=6.8㎐) ; 4.95(2H,ABq,Δυ=15.31,J=6.9㎐) ; 7.45-8.18(5H,m),

부분입체이성체 8(RRR) :

1.70(3H,d,J=6.8㎐) ; 4.03(3H,s) ; 4.66(1H,q,J=6.8㎐) ; 4.95(2H.ABq,Δυ=14.46,J=6.6㎐) ; 7.45-8.18(5H,m).

부분입체이성체 비는 디아조메탄으로 에스테르화하여 수득한 생성물을¹H-NMR 및 HPLC로 분석하여 확인한다.

[실시예 39]

2-(1-요오도에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체 이성체 혼합물의 제조

디클로로메탄 5㎖중의 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R) ,5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 0.935g(2.5밀리몰) 및 일 염화 요오드 0.81g(5밀리몰)의 용액을 질소하, 15℃에서 24시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨의 10% 수용액에 부은 다음 추가의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 티오황산나트륨의 5% 수용액 및 물로 세척한후 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하여 진공 농축시킨다. 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 : 용출제, 헥산 : 디에틸에테르=7 : 3)로 잔사를 정제하여 2-(1-요오도에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5 (R)-디카복실산 디메틸에스테르 15 및 16의 부분입체 이성체 혼합물을 부분입체이성체 15 : 부분입체이성체 16=60 : 40

(¹H-NMR로 측정)의 비율로 수득한다.

¹H-NMR(200㎒, CDCl₃-TMS)δ(ppm) :

부분입체 이성체 15(RRS) :

1.80(3H,d,J=7㎐) ; 3.44(3H,s) ; 3,84(3H,s) ; 3.90(3H,s) ; 4.58(1H,q,J=7㎐) ; 4.95(2H,ABq,Δυ=20.70,J=6㎐) ; 7.8-8.0(6H,m).

부분입체 이성체 16(RRR) :

1.80(3H,d,J=7㎐) ; 3.58(3H,s) ; 3.84(3H,s) ; 3.90(3H,s) ; 4.58(1H,q,J=7㎐) ; 4.87(2H,ABq,Δυ=46.04,J=6.8㎐) ; 7.8-8.0(6H,m).

[실시예 40]

2-(1-요오도 에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물로부터 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조

실버 트리플루오로 메탄설포네이트 1.2g(4.8밀리몰)을 아르곤하, 15℃에서 교반시키면서 1,2-디클로로에탄 20㎖중의 부분입체이성체 비율이 60 : 40인 2-(1-요오도에틸)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물 1.6g(3.2밀리몰)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 15℃의 암소에서 3시간 동안 유지시킨후 여과하여 물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 여과하고 진공중에 농축시킨다.

잔사를 디옥산 5㎖중에 용해시키고 농염산 5㎖를 가한다. 혼합물을 2시간동안 70℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨후 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 중탄산 나트륨의 2% 수용액으로 역-추출한다. 수상을 농염산으로 산성화하여 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과한다. 감압하에 용매를 증발시켜 2-(6-메톡시-2- 나프틸)-프로피온산을 수득한다.

융점 : 154 내지 155℃

[α]²⁰ _D=+6.02(C=1, CHCl₃)

문헌[참조 : J. Pharm. Sci. 68,112(1979)]에 기술된 바와 같이 수행한 HPLC분석 및 광학적으로 활성인 전이제(Europium(Ⅲ)트리스-[3(엡타플루오로프로필하이 드록시메틸렌)-d-캄포레이트])를 사용하여 CDCl₃중에서 메틸에스테르에 대해 수행한¹H-NMR(200㎒)분석결과, 에난티오모 비, 즉 S(+) : R(-)=55 : 45임이 나타났다.

[실시예 41]

2-에틸-2-(6-하이드록시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 제조

1-(6-하이드록시-2-나프틸)-프로판-1-온 25g(0.125몰), 2(R),3(R)-디하이드록시부탄디오산 디메틸에스테르 178g(1몰), 트리메틸오르토포르메이트 54g(0.51몰) 및 메탄설폰산 0.84g(0.088몰)의 혼합물을 아르곤하, 70℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 탄산나트륨의 10% 수용액 400㎖에 부은 다음 디에틸에테르 50㎖씩으로 4회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물 150㎖ 씩으로 3회 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 여과시키고 진공중에 농축시킨다.

조물질을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제, 헥산 : 디에틸 에테르=1 : 1)로 정제하여 순수한 2-에틸-2-(6-하이드록시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 17g을 오일로 수득한다.

¹H-NMR(90HMz, CDCl₃-TMS)δ(ppm) :

1.93(3H,t,J=6.5㎐) ; 2.10(2H,q,J=6.5㎐) ; 3.43(3H,s) ; 4.83(2H,ABq,Δυ=6.7,J=6㎐) ; 6.00(1H,s,oH) ; 7.07-7.85(6H,m).

[실시예 42]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4 (R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부부입체이성체 혼합물의 제조

사염화 탄소 5㎖중의 브롬 5.12g(32밀리몰)의 용액을 아르곤하, 15℃에서 10분동안 사염화탄소 60㎖중의 2-에틸-2-(6-하이드록시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R) ,5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 6g(16밀리몰)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간동안 유지시킨후 티오황산 나트륨의 5% 수용액 200㎖에 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 건조(Na₂SO₄)시킨후 여과하고 진공중에 농축시킨다.

조생성물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 : 용출제, 헥산 : 디에틸에테르=1 : 1)로 정제하면 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸(2-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물 8g(15밀리몰, 수율 93%)이 고체로 수득된다. 부분입체이성체 17 : 부분입체이성체 18=90 : 10(¹H-NMR 및 HPLC로 측정)

융점 : 116 내지 117℃

¹H-NMR(200㎒, CDCl₃TMS)δ(ppm) :

부분입체이성체 17(RRS) : 1.66(3H,d,J=7㎐) ; 3.52(3H,s) ; 3.88(3H,s) ; 4.48(1H,q,J=7㎐) , 4.96(2H,ABq,Δυ=27.80,J=6.1㎐) ; 7.2 내지 8.0(5H,m).

부분입체이성체 18(RRR) : 1.62(3H,d,J=7㎐) ; 3.56(3H,s) ; 3.87(3H,s) ; 4.48(1H,q,J=7㎐) ; 4.90(2H,ABq,Δυ=35.44,J=6.3㎐) ; 7.2 내지 8.0(5H,m).

생성물을 다음의 방법에 따라 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 부분입체 이성체 3 및 4의 혼합물로 전환시켜 부분입체이성체 17(RRS) : 부분입체이성체 18(RRR) =90 : 10임을 확인한다 :

생성물 0.52g(1밀리몰), 탄산칼륨 1.38g(10밀리몰), 메틸요오다이드 0.426g(3밀리몰), 및 아세톤 10㎖의 혼합물을 교반시키면서 실온에서 4시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 진공중에 농축시킨다. 그렇게 수득된 잔사는 부분입체이성체 3(RRS) 부분입체이성체 4(RRR)=90 : 10(1H-NMR 및 HPLC로 측정)의 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸에스테르의 부분입체이성체 혼합물이다.

[실시예 43]

2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-프로피온산의 제조

부분입체이성체 비가 90 : 10(실시예 42참조)인 부분입체이성체 17과 18의 혼합물 0.57g(11밀리몰), 수산화나트륨 0.132g(33밀리몰) 및 물 20㎖를 2시간동안 60℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농염산으로 산성화하여 pH 1로 만든 다음 디메틸 에테르로 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨후 진공하에 농축시킨다.

수득된 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제하면 순수한 2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-프로피온산이 수득된다. 실시예 4에 기술된 바와 같이¹H-NMR 분석하면 R에난 티오머에 대한 S의 비율이 90 : 10이다.

[실시예 44]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산의 제조

부분입체이성체비가 90 : 10(실시예 42참조)인 부분입체이성체 17과 18의 혼합물 5.6g(0.0108몰), 물 52㎖, 메탄올 30㎖ 및 10%(w/v) 수산화나트륨 수용액 11.5㎖를 교반시키면서 6시간 동안 실온에서 유지시킨다. 반응 혼합물을 농염산으로 산성화시켜 pH 1로 만든 다음 디에틸에테르로 추출한다. 화합된 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 부분입체이성체 19 및 20(4.8g, 0.0098몰, 수율 90%)을 부분입체이성체 19 : 부분입체이성체 20=92 : 8의 비율로 수득한다.

¹H-NMR(90㎒, CDCl₃-TMS)δ(ppm) :

부분입체이성체 19(RRS) : 1.66(d,3H,J=7㎐) ; 4.63(q,1H,J=7㎐) ; 4.93(2H, ABq,Δυ=16.42, J=6.5㎐) ; 7.23-8.15(m,5H) ; 8.27(1H,브로드).

[실시예 45]

2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-프로피온산의 제조

부분입체이성체 19 : 부분입체이성체 20=92 : 8(실시예 44 참조)인 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산의 부분입체이성체 19 및 20(1.76g ; 3.6밀리몰), 중탄산나트륨 2.4g(28밀리몰) 및 물 50㎖의 혼합물을 교반시키면서 4시간 동안 환류 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 반응 혼합물을 6N HCl로 산성화시켜 pH 1로 만든 다음 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 조생성물을 수득한 다음 디메톡시에탄 17㎖ 및 12N HCl 17㎖를 가한다. 반응 혼합물을 교반시키면서 2시간 동안 환류가열하고, 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(용리제, 디에틸에테르 : 헥산=7 : 3)한다. 이러한 방법으로 순수한 산을 수득한다.

[α]²⁰ _D=+42.3(C=1,아세톤중에서). 샘플을 디아조메탄으로 에스테르화 시킨다. 메틸 에스테르를 광학적으로 활성인 전이제를 사용하여¹H-NMR(200㎒)로 분석한다. 산의 에난티오머 비율, 즉(+)S/(-)R은 98 : 2이다.

[실시예 46]

교반하에 15℃에서 유지시킨 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산디메틸 에스테르(부분입체이성체 3' 부분입체이성체 4=94 : 6, HPLC로 추정된 비율) 1.33g(2.5밀리몰) 및 1,2-디클로로에탄 10㎖의 혼합물에 1,2-디클로로에탄 4㎖중의 실버테트라플루오로보레이트 0.6g(3.08밀리몰)의 용액을 적가한다. 73시간 후에 반응 혼합물을 물 20㎖에 붓고 셀라이트를 통해 여과하는데, 여액은 메틸렌 클로라이드 10㎖로 세척한다. 유기상을 물 20㎖씩으로 2회 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔사 0.95를 얻는데, 잔사에는 에스테르의 부분 입체이성체 C 및 D가 C : D=79 : 21의 비율(60㎒에서¹H-NMR분석법으로 측정)로 존재한다.

반응 혼합물에 나트륨 테트라플루오로보레이트를 가하기전에 물 0.1g(6밀리몰)을 가하여 유사하게 수행 한 시험에서, 73시간후 부분입체이성체 C와 D의 비, C : D=94 : 6이다.

[실시예 47]

1-(4-클로로페닐)-3-메틸-부탄-1-완(ONE)의 제조

3-메틸-부티릴 클로라이드 128.6g(1.07몰)을 15분 동안에 메틸렌 플로라이드 200㎖중의 염화 알루미늄 153.8g(1.15몰)의 현탁액에 가하고, -5℃로 냉각한 후 교반시키면서 불활성 대기중에 방치한다.

첨가 종료에 혼합물을 20℃로 가열하고 클로로벤젠 100g(0.89몰)을 15분 동안에 가한다. 반응 혼합물을 7시간동안 45℃로 가열한 다음 주위온도로 냉각시키고, 교반시키면서 농염산 200㎖와 얼음 1500g에 붓는다. 수상을 메틸렌 클로라이드 300㎖씩으로 3회 추출한다. 유기 추출물을 1% 수산화나트륨 용액 700㎖씩으로 3회 세척하고, 이어서 물 700㎖씩으로 3회 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시킨후, 유기용매를 감압하에 증발시켜 잔사 161g을 얻은 다음 n-헥산 100㎖로부터 결정화하여 1-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄-1-온 121.5g(0.62몰, 수율 69.4%)을 수득한다.

융점 : 39 내지 40℃

적외선 스펙트럼(누졸)=1680 내지 1700㎝^-1(스트레칭 C=0)

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)(90㎒) : δ(ppm) : 0.97(d,6H,J=6.7㎐) ; 2.27 H,

; 2.77(ABx계의 AB부분, 2H) ; 7.3-7.9(AA' BB',4H방향족 양자).

[실시예 48]

2-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸프로필)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 제조

1-(4-클로로페닐)-3-메틸-부탄-1-온 40.0g(0.204몰), 2(R),3(R)-디하이드록시-부탄디오산 디메틸 에스테르 72.4g(0.407몰) 및 트리메틸 오르토포르메이트 43.1g(0.406몰)의 혼합물을 완전한 용액이 될때까지(60℃) 점차적으로 가열한다. 메탄설폰산 1.4g(0.015몰)을 용액에 가한 다음 75℃로 가열한다. 3시간의 반응 시간후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 세차게 교반시키면서 10% 중탄산 나트륨 용액 250㎖에 붓는다. 수상을 메틸렌 클로라이드 250㎖씩으로 2회 추출하고 유기 추출물을 물 400㎖씩으로 2회 세척한다. 유기상을 환산 나트륨상에서 건조시킨후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔사 68.7g을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다(용리제, 헥산 : 디에틸 에테르=8 : 2). 2-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸프로필)-1,3-디옥소란-4(R),5 (R)-디카복실산 디메틸 에스테르 41g(0.115몰 : 수율 56.4%)을 수득한다.

융점 : 40℃

[α]²⁰ _D=+21.6°(C=1% : CHCl₃)

I.R.(누졸) : 1770-1740㎝^-1(스트레칭 C=0)

¹H-NMR(200㎒) (CDCl₃-TMS) : δ(ppm) : 0.87(d,6H,J=6.9㎐) ; 1.67

㎐) ; 1.86(ABx계의 AB부분,2H) ; 3.55(s,3H) ; 3.82(s,3H) ; 4.74(ABq,2H,J=6.0㎐) ; 7.2-7.4(AA' BB',4H방향족 양자)

[실시예 49]

2-(1-브로모-2-메틸프로필)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디 카복실산 디메틸 에스테르의 제조

메탄설폰산 3.6g(0.038몰)을 미리 가한, 1,2-디클로로에탄 180㎖중의 2-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸 프로필)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 18.0g(0.05몰)의 용액에 1,2-디클로로에탄 18㎖중의 브롬 8.06g(0.05몰)의 용액을 1시간 15분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 교반시키면서 불활성 대기중에 방치시킨다. 15℃에서 1시간 후에 혼합물을 세차게 교반시키면서 10% 탄산나트륨 용액 400㎖에 붓고 메틸렌클로라이드 250㎖씩으로 2회 추출한다. 유기상을 물 400㎖씩으로 2회 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨후 잔사 20.5g을 수득하는데, 이는 2-(1-브로모-2-메틸프로필)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르의 부분 입체이성체 2개, 즉 21 및 22를 부분입체이성체 21 : 부분입체이성체 22=97 : 3의 비율¹H-NMR(300 ㎒)으로 측정하고 HPLC 분석으로 확인된 비율)로 함유한다. n-헥산 60㎖로부터 결정화함으로써 부 분입체이성체 21이 수득되며(13.6g, 0.031몰, 수율 62.5%),¹H-NMR분석 (300㎒)으로 순수함이 확인된다.¹H-NMR(300㎒)(CDCl₃-TMS) 부분입체이성체 21(RRS) : 0.93(d,3H,J=6.9㎐) ; 0.98(d,3H,J=6.6㎐) ;

; 3.59(s,3H) ; 3.85(s,3H) ; 4.28(d,1H,J=1.8㎐) ; 4.87(ABq,2H,J=6.2㎐) ; 7.3-7.5(AA' BB',4H 방향족 양자).

HPLC분석을 다음 조건하에 수행한다 :

가 부착되어 있는 휴렛 팩카드 장치(Hewlett Packard instrument)(mod.1090).

분석조건 :

-브라운리(Brownlee)칼럼 LABS RP 8(5μ)볼 : 250㎖×4.6㎜(내부직경)

-용매 A : 2차 증류수

-용매 B : 메탄올

-유량 1.7㎖/분

-용매 B의 백분율 : 63%

-컬럼 온도 : 40℃

-파장(A) 230㎚

-메탄올중에 생성물 0.5㎎/㎖를 함유하는 용액 5μ주입

-반응시간 : 부분입체이성체 21=11.71분, 부분입체이성체 22=12.85분

[실시예 50]

2(R)-하이드록시-3(R)-[2(S)-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노일]-부탄디오산 디메틸 에스테르의 제조

1,2-디플로로 에탄 15㎖중의 실버 테트라플루오로보레이트 1.6g(8.2밀리몰)의 용액을 20분동안 20℃에서 2-(1-브로모-2-메틸프로필)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥소란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르(부분입체이성체 21) 3g(6.9밀리몰). 물 0.2g 및 1,2-디클로로 에탄 18㎖의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 7시간동안 50℃로 가열하고 20℃로 냉각시킨다음 물 50㎖에 붓는다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 침전물을 디클로로메탄 30㎖로 세척한다. 유기상을 분리시키고 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨후 진공중에 농축시킨다. 조생성물 2.3g을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 : 용리제, 헥산 : 디에틸에테르=1 : 1)로 정제하여 순수한 부분입체이성체 2(R)-하이드록시-3(R)-[2-(S)-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노일]-부탄디오산 디메틸 에스테르 K(1.95g,5.2밀리몰 ; 수율 75.9%)를 수득한다.

¹H-NMR(300㎒,CDCl₃-TMS)δ(ppm) :

; 1.06(d,3H,J=6.2㎐) ; 2.33

;

; 3.24(d,1H,J=10.6㎐) ; 3.30(s,3H) ; 3.77(s,3H) ;

; 7.21-7.28(AA' BB',4H, 방향족 양자).

[실시예 51]

2(R)-히드록시-3(R)-[2(S)-(4-클로로페닐)-3-메틸-부타노일]-부탄디오산의 제조

2(R)-히드록시-3(R)-[2(S)-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노일]-부탄디오산 디 메틸 에스테르(디아스테레오-아이소머 K) (1g, 2.6밀리몰), 1,2-디메톡시에탄(18.3㎖) 및 농염산(18.3㎖)의 혼합물을 70℃에서 교반하며 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 다음 물(50㎖)에 따르고 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출한다. 유기상을 중탄산나트륨의 10%수용액(4×50㎖)으로 추출한다. 수상을 농염산을 사용하여 pH1로 산성화시키고 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 농축시킨다.

잔사(0.8g)를 결정화시켜 순수한 2(R)-히드록시-3(R)-[2(S)-(4-클로로페닐) -3-메틸-부타노일]-부탄디오산(0.4g)을 수득한다(디아스테레오-아이소머 L).

융점=173 내지 175℃

¹H-NMR(300㎒,CDCl₃-TMS)δ(ppm) : 디아스테레오 아이소머 L(RRS) 0.56(d,3H,J=6.7㎐) ; 0.94(d,3H,J=6.5㎐) ;

;

; 5.33(d,1H,J=2.1㎐) ; 7.00-7.27(AA' BB',4H,방향족 양성자).

디아조메탄과의 반응으로부터 수득된 상응하는 디메틸 에스테르에 대하여¹H-NMR분석을 시행한 결과 단지 디아스테레오 아이소머 K(RRS)의 존재를 확인할 수 있었다.

[실시예 52]

(+)-2(S)-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노산의 제조

디아스테레오 아이소머 K(0.9g, 2.3밀리몰), 1,4-디옥산(16㎖) 및 농염산(16㎖)의 혼합물을 90℃에서 교반하며 18시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 물(30㎖)로 희석한 다음 디클로로메탄 (3×20㎖)으로 추출한다. 유기상을 중탄산나트륨의 10%수용액(5×10㎖)으로 추출한다. 수상을 농염산을 사용하여 pH1로 산성화시키고 디클로로메탄(5×10㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시킨다.

조질의 반응생성물(0.25g)을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 ; 용리제, 헥산 : 디에틸에테르=80 : 20)에 의해 정제하여 순수한 2(S)-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노산(0.2g)을 수득한다.

[α]²⁰ _D=+38.6°(c= 1%, 클로로포름)

[실시예 53]

2-(1(S)-브로모-2-메틸프로필)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R) -디카복실산의 제조

디클로로메탄(10㎖)중의 디아스테레오 아이소머 21(10g,23밀리몰)용액을 물(25㎖)과 메탄올(100㎖)중의 수산화나트륨(29,50.6밀리몰)용액에 20℃에서 15분동안 적가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간동안 방치하고 용매를 감압하에 제거한다. 물(100㎖)을 가한다. 이와같이 수득된 용액을 농염산을 사용하여 pH1로 산성화시키고 디에틸에테르(3×75㎖)로 추출한다. 유기상을 중탄산나트륨의 10%수용액(3×75㎖)으로 추출한다. 수상을 농염산을 사용하여 pH1로 산성화시키고 디에틸-에테르(3×75㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 2-(1(S)-브로모-2-메틸프로필)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R) -디카복실산(디아스테레오 아이소머 23) 7.2g(19.8밀리몰)을 수득한다(수율 86%).

¹H-NMR(300㎒,CDCl₃-TMS)δ(ppm) : 디아스테레오 아이소머 23(RRS) 0.92(d,3H,J=6.6㎐); 0.98(d,3H,J=6.2㎐);

; 4.37(d,1H,J=1.8㎐); 4.86(ABq,2H,J=6.2㎐); 7.36-7.46(AA' BB',4H,방향족 양성자).

디아조메탄과의 반응에 의해 수득된 상응하는 디메틸 에스테르(디아스테레오 아이소머 21)의 시료에 대하여 HPLC분석을 시행한 결과 하나의 디아스테레오 아이소머의 존재가 확인되었다.

[실시예 54]

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 N,N, N',N'-테트라에틸아미드의 제조

2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메 틸 에스테르(9.36g, 25밀리몰), 디에틸아민(25㎖) 및 물(20㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 15시간동안 유지시킨다. 용매를 감압하에 실온에서 증발시켜 제거한다.

잔사에 디에틸에테르(50㎖)를 가하고 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 이것을 실온에서 냉각시키고 여과한 다음 여액을 감압하에 건조시킨다. 이와같이 하여 2-에틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 N,N,N',N'-테트라에틸아미드(11g,24밀리몰 ; 수율 96%)를 수득한다.

융점=108 내지 112℃

¹H-NMR(200㎒,CDCl₃-TMS)δ(ppm) : 0.83(t,3H,J=7㎐) ; 1.11(t,12H,J=7㎐) ; 2.00(q,2H, J=7㎐) ; 2.79(q,8H,J=7㎐) ; 3.83(s,3H) ; 4.32(2H,ABq,Δυ=17.8,J=8㎐) ; 6.9-7.8(6H,방향족 양성자). IR(뉴졸) : 1605,1630(스트레칭 C=0)

[실시예 55]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 N,N,N',N'-테트라에틸아미드의 제조

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르 3 및 4(3 : 4=9 : 1)의 두가지 디아스테레오 아이소머 (6.65g,12.5밀리몰), 디에틸아민(27.5㎖) 및 물(20㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 15시간동안 유지시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사에 디에틸에테르(50㎖)를 가한다. 불용성물질을 여과하고 디에틸에테르로 세척한 다음 감압하에 건조시킨다. 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 N,N,N',N'-테트라에틸아미드 24 및 25(24 : 25=9 : 1)의 디아스테레오 아이소머성 혼합물(¹H-NMR, 200㎒로 측정) 6.75g(11밀리몰 ; 수율 88%)을 수득한다.

¹H-NMR(200㎒, CDCl₃-TMS)δ(ppm) ; 디아스테레오 아이소머 24(RRS) ; 1.06(t,12H,J=7㎐) ; 1.69(t,3H,J=7㎐) ; 2.76(g,8H,J=8㎐) ; 4.00(s,3H) ; 4.55(2H,ABg,Δυ=35.1, J=8㎐) ; 4.54(g,2H,J=7㎐) ; 7.2-8.2(5H, 방향족 양성자).

[실시예 56]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5 (R)-디카복실산이 나트륨염의 제조.

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5 (R)-디카복실산 디메틸에스테르 3 및 4(3 : 4=9 : 1)의 두가지 디아스테레오-아이소머(6.65g,12.5밀리몰), 수산화 나트륨(1g,25밀리몰), 디메톡시에탄(10㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하며 2시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디에틸에테르로 추출한다. 수상을 감압하에 농축시켜 2-(1-브로모 에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산이 나트륨염 26 및 27(26 : 27=9 : 1)의 디아스테레오아이소머성 혼합물(¹H-NMR,200㎒로 측정) 11.5밀리몰(수율 : 92%)을 수득한다.

[실시예 57]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R) ,5(R)-디카복실산 7 및 8(7 : 8=93 : 7)의 디아스테레오아이소머성 혼합물로부터 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5 (R)-디카복실산 7 및 8(7 : 8=93 : 7)의 두가지 디아스테레오아이소머(9.3g,18.45밀리몰) 및 수용액(110㎖ ; 물 384㎖에 K₂HPO₄26.1g 및 KH₂PO₄5.7g을 용해시켜 제조함)의 혼합물을 100℃에서 교반하면서 21시간동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 4.2), 농염산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음 디에틸에테르(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜, 디아조메탄으로 처리된 시료에 대한 GLC분석결과 2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(4.33g, 14.02밀리몰, 수율 76%) 및 출발 디아스테레오아이소머 7(1.3g)로 구성된 잔사를 수득한다.

조질의 반응 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; 용리제, 헥산 : 디에틸에테르=7 : 3)로 정제하여 97% 에난티오머성 과량으로 순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(4.22g,13.66밀리몰 ; 수율 74%)틀 수득한다.

융점=168 내지 170℃

[α]²⁰ _D=+40.8°(C=0.5%, 클로로포름)

참조 문헌에 기술된 바와같이 HPLC분석을 시행한 결과 에난티오머의 비율은 S(+) : R(-)=98.5 : 1.5이었다. [참조 : J. Pharm. Sci. 68, 112(1979)].

에난티오머의 비율은 산의 시로를 디아조메탄으로 처리하여 수득된 상응하는 메틸 에스테르에 대하여 광학적으로 활성된 시프트 시약(유로퓸(Ⅲ), 트리스-[3-(엡타-플루오로프로필히드록시메틸렌)-d-캄포레이트])을 사용하여 CDCl₃중에서¹H-NMR 200㎒분석을 시행하여 확인한다.

[실시예 58]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5 (R)-디카복실산 7 및 8(7 : 8=93 : 7)의 두가지 디아스테레오아이소머(2.27g, 4.5밀리몰) 및 수용액(31.5㎖ ; 물 384㎖ 중에 K₂HPO₄21.6g 및 KH₂PO₄5.7g을 용해시켜 제조함)의 혼합물을 100℃에서 교반하면서 42시간동안 가열 한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 4.2) 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다. 97%에난티오머성 과량으로 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(1.32g, 4.2밀리몰 ; 수율 93%)을 수득한다.

실시예 57과 같이 HPLC 분석 및¹H-NMR분석을 시행한 결과 에난티오머의 비율 S(+) : R(-)=98.5 : 1.5를 확인한다.

[실시예 59]

2-(1(S)-브로모 에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R) -디카복실산

(디아스테레오 아이소머 7)의 제조.

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5 (R)-디카복실산 7 및 8(7(RRS) : 8(RRR)=94 : 6)의 두 디아스테레오 아이소머(134.42g,0.266몰) 및 수용액(1726㎖ ; 물 2000㎖에 K₂HPO₄174g 및 KH₂PO₄38g을 용해시켜 제조함)의 혼합물을 90℃에서 교반하면서 14시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(산성 pH), 농 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음 디에틸에테르(3×150㎖)로 추출한다. 합한 유기추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이것을 진공하에 80℃에서 12시간동안 건조시킨다. 이와같이 수득된 잔사(118g)에 메탄올(2000㎖)중의 메탄설폰산(1㎖)용액을 가한다. 용액을 환류하에 2시간동안 가열하고 실온에서 냉각시킨 다음 중탄산나트륨으로 중성화시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사케 물(1000㎖)을 가한다. 용액을 디에틸-에테르(2×500㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; 용출제 헥산 ; 디에틸 에테르=8 : 2)로 정제하여 순수한 2-(1(S)-브로모 에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 디메틸 에스테르3(56g,0.105몰)을 수득한다.

물(70㎖)중의 수산화나트륨(5.32g, 0.133몰)용액을 메탄올(250㎖)중의 디아스테레오아이소머 3(35.4g, 0.0665몰)용액에 20℃에서 교반하며 1시간 이내에 적가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음 물을 가하여 용액의 최초 부피를 유지시키면서 감압하에 메탄올을 제거한다. 이와같이 수득된 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고 농염산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음 디에틸에테르(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 농축시킨다.

잔사를 디클로로메탄으로부터 결정화시켜 순수한 2-(1(S)-브로모 에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산(디아스테레오-아이소머 7)을 수득한다.

융점=184 내지 186°

[α]²⁰ _D=+39.73°(C=1%, 아세톤)

¹H-NMR(200㎒, 에사듀테로 아세톤-TMs)δ(ppm) : 1.68(d,3H,J=7㎐) ; 4.03(s,3H) ; 4.66(g,1H,J=7㎐) ; 4.95(2H,ABg,Δυ=34.67㎐,J=6.5㎐) ; 7.46-8.17(m,5H,방향족 양성자).

[실시예 60]

(+)-2(S)-[4-(2-메틸프로필)-페닐]프로피온산의 제조.

2-(1-브로모 에틸)-2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 13 및 14(13 : 14=87 : 13)의 두 디아스테레오 아이소머 혼합물(3.29g, 8.2밀리몰)을 K₂HPO₄(4.26g) 및 KH₂PO₄(0.93)의 수용액(49㎖)에 가한다. 용액(pH 6.6)을 100℃에서 교반하며 68시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 5.5) 물(100㎖)로 희석한 다음 농염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 디에틸에테르(3×40㎖)로 추출한다. 그 다음 유기상을 중탄산 나트륨의 10% 수용액(6×40㎖)으로 추출한다. 합한 수성 추출물을 농염산을 사용하여 pH 1로 산성화 시키고 디에틸에테르(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 , 용출제, 헥산 : 디에틸에테르=8 : 2)로 정제하여 순수한 2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-프로피온산(0.28g)을 수득한다.

[α]²⁰ _D=+47.9°(C= 1%, 에탄올 95%)

[실시예 61]

2-(1-브로모 에틸)-2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 13 및 14(13 : 14=87 : 13)의 두 디아스테레오아이소머 혼합물(3.29g, 8.2밀리몰)을 KH₂PO₄(16.4g) 및 NaOH(0.82g)의 수용액(115㎖)에 가한다. 용액(pH 5)을 100℃에서 교반하며 90시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 3.5), 실시예 60에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 2-[4-(2-메틸프로필)-페닐]-프로피온산(0.66g)을 수득한다.

[α]²⁰ _D=+48.8°(C= 1%, 에탄올 95%)

[실시예 62]

2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 7 및 8(7 : 8=94 : 6)의 두 디아스테레오아이소머 혼합물(2.52g,5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g) 및 NaOH(1.4g)의 수용액(70㎖)에 가한다. 용액(pH 6)을 90℃에서 50시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고 (pH 6.0) 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(1.3g, 4.2밀리몰 ; 수율 84%)을 90%에난티오머성 과량으로 수득한다.

용점=168 내지 170℃

[α]²⁰ _D=+37.85°(C=0.5%, 클로로포름)

실시예 57에서와 같이 HPLC 분석 및¹H-NMR분석을 시행하여 에난티오머의 비율S(+) : R(-)=95 : 5를 확인한다.

[실시예 63]

순수한 디아스테레오 아이소머인 2-(1(S)-브로모 메틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 7(2.52g, 5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g) 및 NaOH(1.4g)의 수용액(70㎖)에 가한다. 용액(pH 6)을 90℃에서 50시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 5.9) 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(1.02g, 3.3밀리몰 ; 수율 66%)을 98%에난티오머성 과량으로 수득한다.

융점=168 내지 170℃

[α]²⁰ _D=+40.74°(C=0.5%, 클로로포름)

실시예 57에서와 같이 HPLC 및¹H-NMR분석을 시행하여 에난티오머의 비율(S(+)7R(-)=99 : 1을 확인한다.

[실시예 64]

[pH 7이상에서의 비교실시예]

순수한 다이스테레오아이소머 7(RRS)(2.52g, 5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g) 및 NaOH(2.5g)의 수용액(70㎖)에 가한다. 용액(pH 7.2)을 90℃에서 50시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 7.0), 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(0.88g, 2.85밀리몰 ; 수율 57%)를 78% 에난티오머성 과량으로 수득한다.

융점=166 내지 168℃

[α]²⁰ _D=+32.58°(C=0.5%, 클로로포름)

실시예 57에서와 같이 HPLC 및¹H-NMR 분석을 시행하여 에난티오머의 비율 S(+) : R(-)=89 : 11 을 확인한다.

[실시예 65]

[pH 7.5 이상에서의 비교실시예]

순수한 디아스테레오아이소머 7(RRS) (2.52g, 5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g) 및 NaOH(3g)의 수용액(70㎖)에 가한다. 용액(pH 7.65)을 90℃에서 50시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 7.5), 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(1.03g, 3.33밀 리몰 ; 수율 67%)을 74% 에난티오머성 과량으로 수득한다.

융점=164 내지 168℃

[α]²⁰ _D=+31.20°(C=0.5%, 클로로포름)

실시예 57에서와 같이 HPLC 및¹H-NMR에 의해 에난티오머 비율 S(+) : R(-) =87 : 13을 확인한다.

[실시예 66]

두 디아스테레오아이소머 7(RRS) 및 8(RRR) (7 : 8=94 : 6)의 혼합물(2.52g, 5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g) 및 NaOH(0.5g)의 수용액(70㎖)에 가한다.

용액(pH 5.1)을 90℃에서 52시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 4.2), 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

광학적으로 순수한(+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(1.27g, 4.11밀리몰 ; 수율 82%)을 수득한다.

융점=167 내지 169℃

[α]²⁰ _D=+42.2°(C=0.5%, 클로로포름)

광학적 순도는 실시예 57에 기술된 바와 같이 HPLC 및¹H-NMR에 의해 확인된다.

[실시예 67]

순수한 디아스테레오아이소머 7(RRS)(2.52g, 5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g) 및 NaOH(0.5g)의 수용액(70㎖)에 가한다.

용액(pH 5.15)을 90℃에서 52시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 4.2), 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다. 광학적으로 순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(1.30g, 4.20밀리몰 ; 수율 84%)을 수득한다.

융점=168 내지 170℃

[α]²⁰ _D=+42.2°(C=0.5%, 클로로포름)

[실시예 68]

순수한 디아스테레오아이소머 7(RRS)(2.52g, 5밀리몰)을 수용액 35㎖(물 384㎖에 KH₂PO₄26.1g 및 KH₂PO₄5.7g을 용해시켜 제조함)에 가한다.

용액을 100℃에서 45시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 4.1) 실시예 27에서와 같이 마무리 처리한다.

광학적으로 순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(1.3g, 4.2밀리몰 ; 수율 84%)을 수득한다.

융점=168 내지 170℃

[α]²⁰ _D=+42.23℃(C=0.5%, 클로로포름)

[실시예 69]

두 디아스테레오아이소머 7(RRS) 및 8(RRR)(7 : 8=93 : 7)의 혼합물(2.52g, 5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g)의 수용액 (70㎖)에 가한다.

용액(pH 4.2)을 90℃에서 50시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 3.2), 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(0.65g, 2.10밀리몰 ; 수율 42%)을 94% 에난티오머성 과량으로 수득한다.

융점=164 내지 165℃

[α]²⁰ _D=+40.08°(C=0.5%, 클로로포름)

실시예 57에 기술된 바와 같이 HPLC 및¹H-NMR에 의해 에난티오머의 비율 S(+) : R(-)=97 : 3을 확인한다.

[실시예 70]

물(70㎖)중의 두 디아스테레오아이소머 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-3,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 N,N,N',N'-테트라에틸아미드 24(RRS) 및 25(RRR) (24 : 25=9 : 1)의 용액을 90℃에서 50시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 5.6) 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(0.58g)을 98% 에난티오머성 과량으로 수득한다.

융점=164 내지 165℃

[α]²⁰ _D=+41.74(C=0.5%, 클로로포름)

실시예 57에 기술된 바와 같이 HPCL 및¹H-NMR에 의해 에난티오머의 비율 S(+) : R(-)=99 : 1을 확인한다.

[실시예 71]

두 디아스테레오아이소머 2-(1-브로모에틸)-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-1,3-디옥솔란-4(R),5(R)-디카복실산 N,N,N',N'-테트라에틸아미드 24(RRS) 및 25(RRR) (24 : 25=9 : 1)의 혼합물(2. 93g, 5밀리몰)을 KH₂PO₄(10g) 및 NaOH(0.5g)의 수용액(70㎖)에 가한다.

용액(pH 5.7)을 90℃에서 50시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고(pH 4.2), 실시예 57에서와 같이 마무리 처리한다.

순수한 (+)-2(S)-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(0.54g)을 98% 에난티오머성 과량으로 수득한다.

융점=166 내지 168℃

[α]²⁰ _D=+41.86°(C=0.5%, 클로로포름)

실시예 57에 기술된 바와 같이 HPLC 및¹H-MNR에 의해 에난티오머의 비율 S(+) : R(-)=99 : 1을 확인한다.

Claims

하기 일반식(A-1)의 케탈을 케탈그룹에 대한 알파-위치에서 아키랄 할로겐화제로 할로겐화시켜 2개의 에난티오머적으로 순수한 에피머중 한가지를 주로 또는 다량 함유한 하기 일반식(A-2)에 알파-할로케탈의 에피머 혼합물을 수득하고, 수득된 혼합물을 산성조건하에 수-함유 매질중에서, 출발물질인 알파-할로케탈의 에피머 비와 동일하거나 상기 에피머비보다 높은 에난티오머 비를 갖는 알파-아릴알카노산의 에난티오머 혼합물로 전위시킴을 특징으로 하는, 광학적 활성 알파-아릴알카노산의 에난티오 선택적 제조방법.

상기식에서, Ar은 임의로 치환된 아릴이고, R은 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₄알킬이며, R₁및 R₂는 동일 또는 상이할 수 있으며, 하이드록시, O^-M⁺, OR₃또는 NR₄R₅그룹이고, 여기서 R₃는 C₁-C₂₄, 알킬, C₃-C₆시클로알킬, 페닐 또는 벤질이며, M⁺는 알칼리 금속의 양이온이고, R₄및 R₅는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소원자, C₁-C₄알킬, C₅-C₆시클로알킬 또는 -(CH₂)_n-CH₂OH 그룹(여기서 n은 1, 2 또는 3이다)이거나, R₄및 R₅가 함께 -(CH₂)_m- 그룹(여기서 m은 4 또는 5이다) 또는 -CH₂-CH₂-R₇-CH₂-CH₂- 그룹(여기서 R₇은 산소원자, NH 그룹 또는 N-C₁-C₄알킬그룹이다)을 형성하고, C^*는 둘다(R) 또는 (S)배위를 가지며, X는 Cl, Br 또는 I이다.
제1항에 있어서, 언급된 할로겐화 반응을, -40℃ 내지 30℃에서 불활성 유기용매의 존재하에, 브롬, 4급 암모늄 퍼할라이드, 설퍼릴 클로라이드, 염화 제2구리, 브롬화 제2구리, N-클로로석신아미드, 피리딘 퍼브로마이드, 피롤리돈 퍼브로마이드, 헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔온, 요오드 및 염화요오드로 부터 선택된 아키랄 할로겐화 시스템을 사용하여 수행하는 방법.
제2항에 있어서, 언급된 할로겐화제가 브롬인 방법.
제1항에 있어서, 언급된 알파-할로-케탈의 에피머 혼합물의 전위를 20° 내지 100℃에서 수행하여 출발물질인 알파-할로-케탈의 에피머 비보다 더 높은 에난티오머 비를 갖는 상응하는 알파-아릴알카노산을 수득하는 방법.
제4항에 있어서, 언급된 전위를 pH 4 내지 6에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 하기 일반식(B-1)의 케탈을 케탈그룹에 대한 알파-위치에서 아키랄 할로겐화제로 할로겐화시켜 X가 결합된 탄소원자가 (S)배위를 갖는 에피머를 주로 또한 다량 함유한 하기 일반식(B-2)의 알파-할로-케탈의 에피머 혼합물을 수득하고, 수득된 혼합물을 산성조건하에 수-함유매질중에서, 출발물질인 케탈의 에피머 비와 동일하거나 상기 에피머 비보다 높은 에난티오머 비를 갖는 상응하는 알파-아릴알카노산으로 전위시키는 방법.

상기식에서, R₁및 R₂는 제1항에서와 동일하고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, Y는 수소, 염소 또는 브롬이고, Z는 수소, 메틸 또는 알칼리금속이며, C^*는 모두 (R)배위를 갖는다.
제6항에 있어서, 언급된 할로겐화 반응을, -40 내지 30℃에서 불활성 유기용매의 존재하에 브롬을 사용하여 수행하는 방법.
제6항에 있어서, 언급된 전위를 20 내지 100℃에서 수행하는 방법.
제6항에 있어서, Y가 염소 또는 브롬인 알파-아릴알카노산을 가수소분해시키는 단계를 포함하는 방법.
하기 일반식(A-1)의 케탈을 케탈그룹에 대한 알파-위치에서 아키랄 할로겐화제로 할로겐화시켜 2개의 에난티오머적으로 순수한 에피머중 한가지를 주로 또는 다량 함유한 하기 일반식(A-2)의 알파-할로케탈의 에피머 혼합물을 수득하고, 수득된 혼합물을 알콜 및 글리콜이 함유되지 않는 유기매질중에서 전위 시킨 후, 분리시킨 하기 알빈식(C)의 중간체 화합물을 가수분해시켜 출발물질인 알파-할로케탈의 에피머 비와 동일하거나 상기 에피머 비보다 높은 에난티오머 비를 갖는 알파-아릴알카노산의 에난티오머 혼합물을 생성시킴을 특징으로 하는, 광학적 활성 알파-아릴알카노산의 에난티오 선택적 제조방법.

상기식에서, Ar은 임의로 치환된 아릴이고, R₁은 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₄알킬이며, R₁및 R₂는 동일 또는 상이할 수 있으며, 하이드록시, O^-M⁺, OR₃또는 NR₄R₅그룹이고, 여기서 R₃는 C₁-C₂, 알킬, C₃-C₆시클로알킬, 페닐 또는 벤질이며, M⁺는 알칼리 금속의 양이온이고, R₄및 R₅는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소원자, C₁-C₄알킬, C₅-C₆시클로알킬 또는 -(CH₂)_n-CH₂OH 그룹(여기서 n은 1, 2 또는 3이다)이거나, R₄및 R₅가 함께 -(CH₂)_m- 그룹(여기서 m은 4 또는 5이다) 또는 -CH₂-CH₂-R₇-CH₂-CH₂- 그룹(여기서 R₇은 산소원자, NH 그룹 또는 N-C₁-C₄알킬그룹 이다)을 형성하고, C^*는 둘다(R) 또는 (S)배위를 가지며, X는 Cl, Br 또는 I이고, R₆는 하이드록시, Cl, Br, I 또는 아실라디칼이다.
제10항에 있어서, 하기 일반식(B-1)의 케탈을 케탈그룹에 대한 알파-위치에서 아키랄 할로겐화제로 할로겐화시켜 X가 결합된 탄소원자가 (S)배위를 갖는 에피머를 주로 또는 다량 함유한 하기 일반식(B-2)의 알파-할로-케탈의 에피머 혼합물을 수득하고, 수득된 혼합물을 알콜 및 글리콜이 함유되지 않은 매질중에서 전위시킨 후, 분리시킨 하기 일반식(D)의 중간체 화합물을 가수분해시켜 출발물질인 케탈의 에피머 비와 동일하거나 상기 에피머 비보다 높은 에난티오머 비를 갖는 상응하는 알파-아릴알카노산을 생성시키는 방법.

상기식에서, R₁, R₂및 R₆는 제10항에서와 동일하고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, Y는 수소, 염소 또는 브롬이고, Z는 수소, 메틸 또는 알칼리금속이며, C^*는 모두 (R)배위를 갖는다.
제11항에 있어서, Y가 염소 또는 브롬인 알파-아릴알카노산을 가수소분해시키는 단계를 포함하는 방법.