HU198439B - Process for producing alpha-aryl-alkan-acids - Google Patents

Process for producing alpha-aryl-alkan-acids Download PDF

Info

Publication number
HU198439B
HU198439B HU851281A HU128185A HU198439B HU 198439 B HU198439 B HU 198439B HU 851281 A HU851281 A HU 851281A HU 128185 A HU128185 A HU 128185A HU 198439 B HU198439 B HU 198439B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
alkyl
naphthyl
mixture
Prior art date
Application number
HU851281A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37931A (en
Inventor
Claudio Giordano
Graziano Castaldi
Fulvio Uggeri
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of HUT37931A publication Critical patent/HUT37931A/hu
Publication of HU198439B publication Critical patent/HU198439B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az Ar-CH(R)-COOH általános képletű α-aril-alkánsavak előállítására — a képletben
Ar jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy halogéhatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftilcsoport és
R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Jól ismert, hogy az α-aril-alkánsavak a vegyületek széles körét ölelik fel, amelyek közül számos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerként használható.
Ezek közül megemlítjük a 2-(4-izobutil-fenil)propionsavat, amely ibuprofen néven ismert, a 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsavat, amely fenoprofen néven ismert, a 2 j2-fluor-4-difenil)-propionsavat, amely flurbiprofen néven ismert, a 2-(4-(2-tienil-karbonil)-fenílj-propionsavat, amely suprofen néven ismert, és a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, amelynek S(+) izomerje naproxen néven ismert.
Az α-aril alkánsavak másik csoportja piretroid inszektiddek szintézisének köztitermékeként hasznos, ezek közé tartozik például a 2-(4-klór-fenil )-3-mettl-vajsav és a 2-(4-difluor-metoxi-fenil)3-metil· -vajsav.
Számos a-aril-alkánsav legalább egy aszimmetriacentrummal bír, amelynek helye a karboxilcsoporthoz képest α-helyzetben lévő szénatom, ezek a vegyületek sztereoizomerek formájában fordulnak elő. Gyakran előfordul, hogy az egyik izomer (enantiomer) lényegesen nagyobb biológiai aktivitással bír, mint a másik.
Különösen jó példája ennek a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav, amelynek S(*) enantiomeije (Naproxen) lényegesen jobb farmakológiai tulajdonságokkal bír, mint az R(_) enantiomer vagy a racém elegy.
Az α-aril-alkánsavak előállítására ez ideig ismertetett eljárások közül a legjelentősebbek azok, amelyek a ketálcsoporthoz képest alfa-helyzetben helyettesített alkil-aril-ketálok átrendezését foglalják magukban.
Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 34871. (Blaschim), a 35305. (Blaschim), a 48136 (Sagami), a 64394. (Syntex), a 89711. (Blaschim), és a 101124. (Zambon) számú európai és a 21841 A/82. (Blaschim és CNR), a 22760 A/82. (Zambon) és a 19438 A/84. (Zambon) számú olasz szabadalmi bejelentésekben, valamint a J. Chem. Soc. Perkin 1, 11, 2575 (1982) szakirodalmi helyen.
Ezek az eljárások többő-kev&bé kényelmes módon alfa-aril-alkánsavak racém elegyeihez vezetnek.
Az optikai aktív alfa-aril-alkánsavak az így előállított racém elegyeknek szokványos módszerekkel, például optikailag aktív bázisokkal való rezolválásával vagy példáid az előzőekben említett átrendeződési reakcióval állíthatók elő előzetesen előállított optikailag aktív ketálokból, például az előzőekben említett 67698. vagy 81993. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított ketálokból.
Az előzőekben említett eljárások mindegyikében olyan ketálokat alkalmaznak az alfa-aril-alkánsavak előállításának kiindulási anyagaként, amelyeket aril-alkil-keionoknak alifás alkoholokkal vagy glikolokkal való reagáltatásával állítottak elő.
Arii-alkil-ketonok olyan új, királis, optikailag tiszta ketáljait állítottuk elő, amelyek a ketálcsoportban két aszimmetriái, centrummal bírnak, amelyek mind R, mind S konfigurádójúak lehetnek, amelyek optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak vagy prekurzoraik előállításának köztitermékeiként használhatók, és a belőlük előállított termékek optikai tisztasága a kiindulási ketálhoz viszonyítva azonos, vagy annál jobb. Ez a felismerés képezi a találmányunk szerinti eljárás alapját.
Az említett új ketálok az (l) általános képletnek felelnek meg _ a képletben
Ar jelentése 2 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftilcsoport,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rí és Rj azonos, jelentésük hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos adl-oxi-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-szu]fonil-oxi-csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfoníl-oxi-csoport, és a csillaggal jelölt szénatomok mindegyike egyidejűleg R vagy S konfigurádó.
Az (1) általános képletű vegyületek alkalmasak az alfa-aril-alkánsavak átrendeződéses reakdóval való előállítására.
Az Ar helyettesítő lehet például 4-izobutil-fenil-,
6-metoxi-2-naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-2 -naftil- vagy 4-ldór-fenil-csoport.
A találmány szerinti eljárás első lépését, az (1) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi reakdóváltozatok valamelyikével végezhetjük:
- egy (11) általános képletű ketont - a képletben Ar, R és X jelentése az előzőekben megadott L(+)-borkösawal vagy D(-)-borkősavval vagy ezek (Ha) általános képletű származékával - a képletben R, és R2 jelentése az előzőekben megadott - reagáltatva ketállá alakítunk A ketálképzési reakdót sav-katalizátor és ortoészter jelenlétében való melegítéssel hajtjuk végre, vagy más eljárás szerint a reakdó során képződő vizet azeotrópos desztillálással megfelelő oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy heptán jelenlétében kidesztilláljuk.
Ezt az előállítási eljárást különösen célszerűen alkalmazhatjuk olyan (1) általános képletű ketálok előállításánál, amelyekben Rj és R2 helyettesítők jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport. Az így előállított ketálokból kiindulva minden más, az előzőekben megadott Rí és R2 helyettesítőt tartalmazó ketál előállítható.
Az Rí és R2 helyettesítők helyén 1 -4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó ketálok lúggal való hidrolízise révén kapott megfelelő sót megsavanyítva nyerjük az Rí & R2 helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket;. Ezeket az utóbbi vegyületeket könnyen átalakíthatjuk más származékokká, például amidokká. Az amidszármazékokelőállíthatók közvetlenül az olyan (1) általános képletű ketálokból is, amelyekben ÓR3 jelentése 1—4 szénatomos alkoidcsoport, a megfelelő 1—4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált aminnal való reagáltatással.
- Előállíthatjuk az (1) általános képletű vegyületeket egy (111) általános képletű ketál - a képletben Ar, R és X jelentése az előzőekben megadott, Rg és
R9 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — L(+)-bork'ősawal vagy D(-)-borkősawal vagy azok (11a) általános képletű származékával — a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — való reagáltatásával is. A reagáltatást + 20 és + 100 °C közötti hőmérsékleten melegítéssel, közömbös gáz atmoszférában, sav-katalizátor jelenlétében, vízmentes körülmények mellett végezzük. Megfelelő sav katalizátorok az ásványi savak vagy a szulfonsavak.
Ebben az esetben is lehetséges az Rt, R2 és X helyettesítők jelentéseinek az előző eljárásnál leírt változtatása.
Mind a (11) általános képletű ketonok, mind a (111) általános képletű ketálok ismert vegyületek, ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. Megjegyezzük, hogy az (1) általános képletű ketálok csillaggal jelölt szénatomjai az előállítási eljárástól függetlenül megőrzik azt a konfigurációt, amellyel a kiindulás' borkősavban bírtak, azaz mindkét szénatom R vagy S konfigurációjú.
Nem várt módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű ketálok előállítására szolgáló mindkét eljárás egyaránt diasztereogén (az optikai aktivitást megőrző), és a reakciókörülmények megválasztásától függően olyan értelemben sztereoszelektív is, hogy ezekkel az eljárásokkal az (I) általános képletű ketálok egyik vagy másik epimerben (az X csoporthoz kapcsolódó szénatomra vonatkozóan) gazdagabb, vagy túlnyomóan azt az epimert tartalmazó elegyét nyerjük. A megfelelő (II) általános képletű keton és a megfelelő borkősav-származék megválasztásával lényegében a kívánt optikailag aktív epimer előállítása válik lehetővé.
Nyilvánvaló, hogy ha már kiindulási anyagul egy optikailag aktív (11) általános képletű ketont alkalmazunk, olyan (1) általános képletű epimer ketálok elegyét nyerjük, amelyekben a két epimer aránya nagyobb, mint a kiindulási ketonok enantiomerjeié.
Az előzőekben ismertetettektől függetlenül jelentős az a tény, hogy az (1) általános képletű ketálok epimerek formájában léteznek, amely epimerek ismert eljárásokkal, például kristályosítással könnyen dúsíthatok, vagy egymástól elválaszthatók.
Így lehetőség van arra, hogy az (1) általános képletű ketál kívánt epimerjét elkülönítsük és ebből átrendeződési reakcióval a megfelelő optikailag aktív alfa-aril-alkánsavat lényegében tiszta formában állítsuk elő.
Gyakran célszerűbb - a köztitermék alacsonyabb ára miatt — egy prekurzor, azaz köztitermék elválasztása (rezolválása), mint a végterméké.
Az a lehetőség, hogy olyan (1) általános képletű ketálokat állíthatunk elő, amelyek számos különféle helyettesítőt tartalmaznak — gondolunk itt az Rí és R2 helyettesítők különféle jelentéseire - módónt nyújt arra, hogy a hidrofil és lipofil jellegű ketálok széles körét állíthassuk elő, az erősen poláris csoportot tartalmazó vegyiiletektől (amidok) a lipofil vegyületekig.
Ez a tág választási lehetőség módot nyújt arra, hogy olyan (1) általános képletű ketált alkalmazzunk, amely az alfa-aril-alkánsavaknak átrendeződési reakcióval való különféle előállítási eljárásainak körülményei mellett a legmegfelelőbb.
Megemlíthetjük, hogy a borkősav származékok, és különösen az L(+)-borlkősav olyan áron szerezhető be a kereskedelmi forgalomban, amely az előzőekben említett ismert eljárásokban (ketálképzés és átrendeződési reakció) alkalmazott glikolok árával versenyképes.
Az alfa-aril-alkánsavaknak az (1) általános képletű ketálokból való átrendeződéses reakcióval való előállítása bármely, más ketálokra leírt ismert egy vagy kétlépéses eljárással elvégezhető.
Azt találtuk, hogy ha ezeket az ismert eljárásokat az (1) általános képletű kiindulási vegyűletekkel végezzük el (kivéve az X helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet), olyan alfa-aril-alkánsavat nyerünk, amelyben az enantiomerek aránya a kiindulási ketál epimer-arányának megfelelő.
Az, hogy milyen átrendeződési reakciót választunk, a kiindulási ketál természetétől, különösen a ketálon lévő X helyettesítő minőségétől függ.
Ha például az (1) általános képletű ketál X helyettesítőiének jelentése jódatom, Ar jelentése 6-metoxi-2-naftil-csoport és R jelentése metilcsoport, célszerűen a 89711. számú európai vagy a 21841 A. számú olasz szabadalmi bejelentésben ismertetett átrendezési eljárást alkalmazzuk.
Az olyan ketálok esetén, amelyekben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és Ar jelentése az előzőekben megadott bármely helyettesítő, az átrendezést bizonyos fémsó-katalizátorok jelenlétében végezzük a 34871. vagy 35305. számú európai szabadalmi bejelentésekben vagy a J. Chem. Soc. Perkin 1, 11,2575 (1982). szakirodalmi helyen leírt eljárással, az átrendezést végezhetjük alternatív eljárás szerint poláris protikus közegben semleges vagy enyhén lúgos körülmények között, adott esetben közömbös hígítóanyag jelenlétében a 22760 A/82. számú olasz, vagy a 101124. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon.
A fenti eljárások közül az utóbbi az előnyös, mivel könnyen végrehajtható, és nem szükséges fémsó-katalizátor alkalmazása.
Azok az (1) általános képletű ketálok, amelyekben X jelentése könnyen leváló kilépő csoport, például adl-oxi-, alkil-szulfoníl-oxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, a 48136. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással alakíthatók alfa-aril-alkánsavakká.
Általában az előzőekben ismertetett átrendeződési reakciók mindegyike révén az alfa-aril-alkánsavakat származékaik, különösen észtereik formájában nyerjük. Ezeket ismert módon hidrolizálva nyerjük a megfelelő savakat.
A találmány szerinti eljárás részét képezi egy új, átrendeződéshez vezető eljárás is, amellyel az alfa-aril-alkánsavakat nagyobb enantiomer aránnyal nyerjük, mint a kiindulási ketálok epimer aránya.
Az ilyen eljárás enantioszelektív eljárás, minthogy a kapott alfa-aril-alkánsav enantiomer aránya (az S és az R enantiomerek aránya) eltér a kiindulási ketál epimer összetételétől, mégpedig nem várt módon az alfa-aril-alkánsavak optikai tisztasága nő a kiindulási anyagához képest.
A találmány szerinti enantioszelektív átrendeződési eljárás abban áll, hogy egy (I) általános képletű ketált, amelyben X jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, vizes közegberr, savas pH-η, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten kezelünk.
Az, hogy az előzőekben említett reakciókörülmények mellett az alfa-aril-alkánsavakat nyerjük, nem várt, és különösen meglepő, minthogy jól ismert az az általános eljárás, amellyel a ketálokat vizzel savas körülmények mellett a megfelelő ketonná és alkohollá vagy diollá alakítják. Ennek megfelelően az ismert alfa-helyettesített alkil-aril-ketálok a fenti körülmények mellett gyors hidrolízis lezajlása révén a megfelelő alkil-aril-ketonná és alkohollá vagy diollá bomlanak.
Az új átrendezési eljárást előnyösen olyan (1) általános képletű ketálok alkalmazásával végezzük, amelyek vízben az adott reakciókörülmények mellett oldhatóak, vagy legalább részben oldhatóak, azaz olyan (1) általános képletű ketálokat alkalmazunk, amelyekben Rj és/vagy R2 hidrofil csoportok.
Az alkalmazott ketál jellegétől függően segédoldószert is alkalmazhatunk.
Az átrendezést előnyösen az (1) általános képletű ketálnak vízben, pH 4 és 6 között történő melegítésével végezzük.
A kívánt pH értéket megfelelő mennyiségű puffer adagolásával érhetjük el.
A reagáltatás időtartama alapvetően az (1) általános képletű ketáltól és a reakció hőmérsékletétől függAz alfa-aril-alkánsavak általában igen gyengén oldódnak vízben, ezért a reakció termékeként kapott optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak egyszerű szűréssel elkülöníthetők a reakcióelegyből.
Ismereteink szerint ezideig nem volt ismeretes olyan átrendezési eljárás, amelynek segítségével ketálokból alfa-aril-alkánsavakat állítanak elő vízben, mint a reakcióközeg lényegében egyetlen oldószerében.
A találmány szerinti átrendezési eljárás előnyei ipari szempontból tekintve a következőkben öszszegezhetők:
1) az eljárás enantioszelektív, és az alfa-aril-alkánsavakat nagyobb enantiomer aránnyal állíthatjuk elő segítségével, mint a kiindulási anyag epimer aránya,
2) a reakcióban oldószerként vizet alkalmazunk, amely gazdaságossági és biztonsági szempontból is előnyös,
3) nincs szükség fémkatalizátorra,
4) az optikailag aktív alfa-aril-alkánsav a reakcióelegyből szűréssel elkülöníthető.
Az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak közül gyógyászati szempontból a legfontosabb a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav, amelynek S(+) enantiomerie naproxen néven'általánosan ismert.
A találmány szerinti eljárás egy különleges esete, amikor a (IV) általános képletű ketálokat — a képletben R,, R2 és X jelestése az (1) általános képletre az előzőekben megadott, Y jelentése hidrogén-, klórvagy brómatom és Z jelentése metilcsoport - a fenti átrendezési reakció révén naproxenné alakítjuk.
A naproxen egy előnyös előállítási módja a találmány szerint abbán áll, hogy egy olyan (IV) általános képletű ketált, amelyben Z jelentése metilcsoport és X jelentése halogénatom, poláris oldószerben semleges vagy enyhén lúgos körülmények mellett átrendeződési reakciónak teszünk ki.
Azok a (IV) általános képletű ketálok, amelyekben X jelentése acü-oxi-, alkil-ezulfonil-oxi- vagy aril-ezulf-, onil-oxi-csoport, átrendezhetők protikus közegben semleges vagy bázikus körülmények mellett.
Mindenesetre az X helyettesítőként hidroxilcsoporttól eltérő helyettesitőt tartalmazó (IV) általános képletű ketálok előnyös átrendezési eljárásának a vizes közegben, savas körülmények mellett a találmány szerint végrehajtott enantioszelektív eljárást tartjuk.
Amint azt az előzőekben már említettük, az (1) általános képletű ketáloknak alfa-aril-alkánsavakká való átrendeződése olyan eljárás, amely nem vezet a termék lényeges racemizálódásához, így szelektíven és túlsúlyban nyerjük a kivánt optikailag aktív alfa-aril-alkánsavakat.
Az (1) általános képletű vegyületek átrendezése, különösen, ha az eljárást enyhe reakciókörülmények között, szerves közegben, alkoholok és glikolok távollétében végezzük, az (V) általános képletű új észter köztitermék képződéséhez vezethet - a képletben Ar, R, Rj és R2 jelentése az előzőekben az (1) általános képletre megadott, RjO jelentése hidroxilcsoport, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen savas körülmények mellett hidrolizálva nyerjük a megfelelő szabad savakat.
A fentieknek megfelelően a (IV) általános képletű vegyületeknek enyhe körülmények között, szerves közegben, alkoholok és glikolok távollétében való átrendezése során az új (VI) általános képletű észter köztitermékeket nyerhetjük ~ a képletben Y, Z, Rj, R2 és Rj0 jelentése az előzőekben megadott.
A (VI) általános képletű észterek hidrolízisével, amelyet a találmány szerint előnyösen savas hidrolízissel végzünk, naproxent vagy annak prekurzorát nyerjük.
Nem történik lényeges racemizálódás az alfaaril-alkánsavak (V) vagy (VI) általános képletű köztitermékeken át végzett kétlépéses előállítási eljárása során sem, a kapott alfa-aril-alkánsav olyan elegy, amely az enantiomerek egyikét túlnyomó többségben tartalmazza.
Az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek újak, olyan különleges jellemzőkkel bírnak, amelyek számos szempontból hasznossá teszik ezeket.
Amint azt már említettük, ezekből a vegyületekből hidrolízissel a megfelelő alfa-aril-alkánsavak nyerhetők.
Továbbá, az alkoholos egységükben lévő két aszimmetria centrumnak köszönhetően (ezek azok a szénatomok, amelyeldiez a CO-Rj és a CO-R2 csoportok kapcsolódnak) - ezek a vegyületek alfa-aril-alkánsarak optikai rezolválásnál is hasznosak.
Egy savnak optikai izomerekké való rezolválását 3tálában optikailag aktív bázissal alkotott só képzésével végzik.
Az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek alkalmazásával az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak elkülönítésére új rezolválási eljárás valósítható meg. Az ilyen rezolválási eljárás, amely nem foglal magában optikailag aktív bázissal való sóképzést, hanem borkősawal vagy származékával való észterképzést lartalmaz, teljesen új.
Ennek a rezolválási eljárásnak különösen az az előnye, hogy az (1) általános képletű ketálok átrendeződésekor az (V) általános képletű észtereknek olyan elegye keletkezik, amely a kívánt optikai izomerben feldúsult.
Nyilvánvaló, hogy az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek előállításuk módjától függetlenül felhasználhatók az alfa-aril-alkánsavak rezolválására.
Az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok bármely módon előállított alfa-aril-alkánsav racém elegyek (vagy az egyik optikai izomerben gazdag elegy) borkősavval vagy származékával való észlerezésével.
Az alkoholos egységben jelenlévő királis csoport is részese annak, hogy észterek elegyéből kiindulva lúgos körülmények között az elegynek olyan egyensúlyi állapotát nyerjük, amelyből a kívánt izomert kristályosítással elkülöníthetjük.
A találmány egy sajátos megvalósítási módja szerint a (VI) általános képletű észterek — akár a (IV) általános kcpletű ketálok átrendeződésével állítottuk elő, akár racém 2-(6-metoxí-2-naftiI)-propionsav vagy prekurzorának tartársawal vagy származékával való reagáltatásával nyertük - felhasználhatók egy olyan eljárásban, amelyben a naproxent vagy prekurzorát rezolváljuk a (VI) általános képletű vegyülettel alkotott észtere formájában való frakcionált kristályosítással, majd az észtert hidrolizálva naproxent vagy prekurzorát nyerjük lényegében tiszta formában.
Az említett észter az S(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy prekurzorának, például az 5-klórvagy 5-bróm-szárniazékának, a természetes előfordulású L(+)-borkősavval vagy származékával, például észterével vagy amidjával alkotott észtere.
Az (V) vagy (VI) általános képletű észterek nem várt jellemzője, hogy önmaguk is gyógyászatilag hatásosak. Különösen jelentős a (VI) általános képletű vegyület.
A következőkben az olyan (VI) általános képletű vegyületek gyulladásgátló és lázcsillapító hatását ismertetjük, amelyekben a helyettesítők jelentése íi VnvptVptív
a) vegyület: R,= R2 = OCH3, R10= OH, Y= H, Z= = CH3,
b) vegyület: R3= R2= OCH3, Rj0= OH, Y= Br, Z= = CH3, valamint a táblázatokban szerepelnek a naproxenre és az 5-bróm-naproxenre (c vegyület) vonatkozó vizsgálatok is.
A táblázatokban megadott eredményekből nyilvánvaló, hogy bár az új vegyületek alacsonyabb aktivitással bírnak, mint a naproxen, értékes farmakológiai aktivitásuk miatt a humán terápiában gyakorlati jelentőséggel bírnak.
1. Táblázat
Az a) és b) vegyületek gyulladásgátló hatása Naproxenhez és 5-bróm-Naproxenhez. viszonyítva orális adagolás esetén
Vegyület Dózis pmól/kgjp.o. Gátlás (3. óra) (%) ED50 (C.L.95%)
a) 10 0 175
30 0 (110-280)
100 16
b) 10 3 160
30 14 (1OÖ-25O)
100 20
c) 10 6
30 34
100 34 196
300 56 (120- 304)
Naproxen 10 38
30 45 31
100 66 (19—49)
11. Táblázat
Az a) és b) vegyületek lázcsillapító hatása
Naproxenéhez és 5-bróm-Naproxenéhez (c) hasonlítva patkányok orális kezelése esetén
Vegyület Dózis pmól/kg/p.o. A testhőmérséklet változása (°C) I óra 2 óra elteltével
a) 10 - 0,02 ♦ 0,02
30 ♦ 0,07 - 0,61
100 + 0,01 * 0,76
300 * 0,03 - 0,81
b) 10 -0,17 -0,19
30 - 0,49 - 0,68
100 - 0,46 -0,68
c) 30 - 0,17 - 0,66
100 - 1,33 - 1,67
300 - 1,42 - 1,84
Naproxen 3 - 0,38 - 0,52
10 - 1,22 - 1,48
30 - 1,86 - 1,89
198.439
III. Táblázat
Az a) és b) vegyületek antipiretikus aktivitása Naproxenéhez és 5-bróm-Naproxenéhez viszonyítva patkányok intraperitoneál s kezelése esetén
Vegyület Dózis pmól/kg/i.p. A testhőmérséklet változása (°C)
30 perc 1 óra elteltével 4 óra
a) 10 - 0,26 - 0,52 -0,19
30 -0,61 - 1,02 - 0,56
b) 10 - 0,24 - 0,52 -0,26
30 -0,77 - 0,87 -0,44
c) 30 - 0,55 - 1,01 + 0,06
100 — 0,78 - 1,45 -0,99
Napjoxen 10 - 1,00 - 1,10 - 0,86
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jeUegűek.
1. Példa θθ
Ketálképzés 2-bróm-l -(6-metoxi-2-naftil)-propán-1 -on 2(R),3(R)-dihidroxi-bután disav-dimetil-észterrel [L(+)-dimetil-tartarát] való reagál tatásával
1,465 g (0,005 mól) 2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on, 7,5 g L(+)-dimetil-tartarát, 2,5 g (0,0236 mól) trimetil-ortoformiát és 0,075 g (0,0005 mól) trifluor-metánszulfonsav elegyét keverés mellett nitrogéngáz atmoszférában 60 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakdóelegyet 40 10%-os vizes nátrium-karbonátba öntjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott nyersterméket szilikagél töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter ^5 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,9 g (0,002 mól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)•l,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észtert nyerünk két diasztereoizomerjének (1. és 2. diasztereoizomer) 1:1 arányú elegye formájában (a meghatá- cq rozás 200 MHz hullámhosszon végzett 1 H-NMR vizsgálattal történt).
1. diasztereoizomer (RRS) ‘H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS), δ (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5Hz), 3,54 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (s,
3H), 4,48 (q, ÍH, J=7,5Hz), 4,94 (2H, ABq.A^ 26,8, 55
J=7,2Hz), 7,1-8,0 (6H, aromás protonok),
2. diasztereoizomer (RRR) ‘H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), δ (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5Hz), 3,58 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,50 (q, ÍH, J=7,5Hz), 4,89 (2H, ABq, δρ=
36,3, J=6,3Hz), 7,1-8,0 (6H, aromás protonok). 60
2. Példa
2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2 -naftil )-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav 1:1 arányú diasztereoizomer elegyének előállítása
21,18 g (0,044 mól), az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított 2 {l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R) 5(R)-dikarbonsav-dietil-észter 1:1 arányú diasztereoizomer elegyet (a 3. és 4. diasztereoizomerek elegye), 3,52 g (0,088 mól) nátrium-hidroxidot, 35 ml dimetoxi-etánt és 35 ml vizet tartalmazó elegyet keverés mellett 2 órán át szobahőmérsékleten tartunk. A reakdóelegyet ezután vízzel meghígitjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Így 85,5%-os hozammal 16 g (0,0367 mól) 2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegyet (az 5. és a 6. diasztereoizomerek 1:1 arányú elegye) nyerünk. (A meghatározást 200 MHz hullámhosszon 1 H-NMR eljárással végeztük.)
A termékből vett mintát dietil-éterben diazometánnal észterezve 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter izomerelegyet (az 1. és a 2. diasztereoizomerek 1:1 arányú elegye) nyerünk (a meghatározást nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással és 200 MHz hullámhosszon Végzett 1 H-NMR eljárással folytatjuk le).
3. Példa
2-(1-klór-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxol án -4(R),5 (R)-di ka rbonsav-dimetil-észter előállítása
12.4 g (0,05 mól) 2-klór-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on, 75 g 2(R),3(R)-dihidroxi-butándisav-dimetii-észter és 25 g (0,236 mól) trimetil-ortoformiát elegyét fokozatosan 50 °C hőmérsékletre melegítjük.
Az oldathoz hozzáadunk 2,4 g (0,016 mól) trifluor-metánszulfonsavat. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 45 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az 1 példában leírt módon feldolgozzuk. Az így kapott 19,2 g nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk, így 5.6 g kívánt diasztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben a 7. és a 8. diasztereoizomerek aránya 52:48 (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva).
diasztereoizomer (RRS) 'H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS) 5 (ppm). 1,49 (d, 3H, J=6,65Hz), 3,48 (2, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,41 (q, IH, J=6,65Hz), 4,95 (ABq. 2H, J=6Hz), 7,1 -8,0 (6H, aromás protonok).
8. diasztereoizomer (RRR) * H-NMR (200 MHz, CDO3-TMS) δ (ppm): 1,47 (d, 3H, J=6,65Hz), 3,53 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,44 (q, IH, J=6,65 Hz), 4,92 (ABq, 2H, J= =6Hz), 7,1 - 8,0 (6H, aromás protonok).
A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot Hewlett Packard (1084/B típus) berendezésen, változtatható hullámhosszú UV detektorral végezzük.
A vizsgálat körülményei:
oszlop: Brownlee Labs RP8 (5 mikronos gömbök) 250 mm x 4,6 mm-es oszlop,
A oldószer: 0,96 ml/perc áramlási sebességű víz,
B oldószer: 1,04 ml/perc áramlási sebességű metanol, az A oldószer hőmérséklete: 60 °C, a B oldószer hőmérséklete: 40 °C oszlophőmérséklet: 50 °C, hullámhossz: 254 nm injektálás: 3 mg/ml-es acetonitriles oldatból 10 μί, retenciós idők:
7. diasztereoizomer: 12,46 perc,
8. diasztereoizomer: 13/21 perc.
4. Példa
2(R)-hidroxi-3(R)-[2-(6-metoxi-2-naftil)-propanoiloxij-butándisav-dime til -észter előállítása
2.4 g (0,0123 mól) ezüst-tetrafluoroborát 8 ml 1,2-diklór-etában készült oldatát inertgáz atmoszférában, keverés mellett, 15 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadjuk 4,09 g (0,01 mól) 52:48 arányú
7. és 8. diasztereoizomer elegyhez. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük.
Az oldatot 60 ml diklór-metánnal meghígítjuk, 2x100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromátografáljuk, eluensként n-heptán és dietil-éter 2:8 arányú elegyét használjuk. Ily módon 74%-os hozammal
2,9 g (0,0074 mól) A és B diasztereoizomer elegyet nyerünk, az A és B diasztereoizomerek aránya 52:48 (200 MHz hullámhosszon 'H-NMR eljárással meghatározva).
2 H-NMR (200 MHz, CDC13 -TMS), δ (ppm):
A diasztereoizomer (RRS): 1,62 (d, 3H, J=8Hz), 3,22 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,21 (d, IH, J=7,2Hz), 3,95 (q, IH, J=8Hz), 4,68 (dd, IH, JCTTOir7'2Hz’ JcH-CH=2’47Hz). 5,37 (d, IH, J= =2,47Hz), 7,1-7,8 (6H, aromás protonok).'
B diasztereoizomer (RRR): 1,66 (d, 3H, J=8Hz), 3,58 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,24 (d, IH, J=7,6Hz), 3,97 (q, IH, J=8Hz), 4,78 (dd, IH, JCHOir7>6Hz, Jch.CH=2-47Hz), 5,45 (d, IH, J= =2,47Hz), 7,1-7,8 (6H. aromás protonok)..
5. Példa
2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása
2,2 g (5,64 mmól). a 4. példa szerint előállított A és B diasztereoizomer elegyet (az A és B diasztereoizomerek aránya 52.48), 22 ml 1,2-dimetoxi-etánt és 22 ml tömény hidrogén-kloridot tartalmazó elegyet 2 órán át 95 C hőmérsékleten tartunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel meghígítjuk, diklór-met:ínnal extraháljuk, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A lúgos vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Így a 2-(6-metoxi-2-naftil>propionsav nyersterméket kapjuk. A nyerstermékből analitikailag tiszta mintát állítunk elő szilikagél oszlopon vale kromatografálással. Eluensként hexán és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk.
Md = +2,2° (c= 1%, kloroform).
Példa
2-(l -klór-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav előállítása
A 2. példában ismerteiéit módon járunk el, kiindulási anyagként 38,4 g (0,094 mól) 2-(l-klór-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet alkalmazunk, amelyben a 7, és 8. diasztereoizomerek aránya 1.1 (a meghatározást nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük). Így 90,0%-os hozammal
32,5 g (0,085 mól) kívánt 9. és 10. diasztereoizomer elegyet nyerünk. A diasztereoizomerek aránya 1:1.
A diasztereoizomer arány meghatározását nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel végezzük diazometánnal észterezett mintából.
’H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), δ (ppm) (jellemző adatok).
9. diasztereoizomer. 1 44 (d, 3H, J=6,85Hz), 4 42 (q, IH, J=6,85Hz), 4,88 (ABq, 2H. J=6Hz), 7,0 4 0 (6Η, aromás protonok), 9,0 (s, 2H).
10. diasztereoizomer: 1,44 (d, 3H, J=6,85Hz), 4,42 (q, IH, J=6,85Hz), 4,82 (ABq, 2H, J=6,7Hz), 7,0-8,Q (6H, aromás protonok), 9,0 (s, 2H).
7. Példa
2-(l-bróm-e til )-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil )-1,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dietil-észter előállítása
39,48 g (0,082 mól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2 -naftil )-l, 3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dietil-észter diasztereoizomer elegy, amelyben a 3. és a 4. diasztereoizomerek aránya 1:1,457 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 0 C hőmérsékleten, közömbösgáz atmoszférában, keverés közben 1 óra alatt hozzáadjuk 13,42 g (0,084 mól) bróm 30 ml szén-tetrakloridban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml erősen kevert 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, 2 x 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. Így 43,6 g 98%-os tisztaságú 2-(l -bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-! ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-die til-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben a 11. és
12. diasztereoizomerek aránya 1:1 (a meghatározást nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük).
8. Példa
2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-1 ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-N.N,N’,N'-tetraetil-amid diasztereoizomer elegy előállítása
12,5 mmól, az 1. példa szerint előállított 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dime til-észter diasztereoizomer elegy, amelyben az 1. és 2. diasztereomerek aránya 1:1, 27,5 ml dietil-amin és 20 ml víz elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyaghoz 50 ml dietil-étert adunk. A csapadékot az elegyből kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Így 88%-os hozammal 11 mmól 2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil )-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-N,N ,N’ ,Ν’-tetraetil -amid dia· sztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben a 13. és a 14. diasztereoizomerek aránya 1:1 (a meghatározást 200 MHz hullámhosszon ’H-NMR eljárással végezzük).
9. Példa 2-(l -acetoxi -etil )-2-(5-bróm-6-metoxi-2 -naftil )-l,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetíl-észter diasztereoizomer elegy előállítása g 2(R),3(R)-dihidioxi-butándisav-dimetil-észter, 1 ml tionU-klorid és 0,03 g metánszulfonsav elegyének 65 °C hőmérsékleten való melegítésével kapott oldathoz argongáz atmoszférában hozzáadunk 1,22 g (3,46 mmól) 2-acetoxi-l ,1-dimetoxi-l-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propánt. Á reakcióelegyet percig 95 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként diklór-metán és hexán 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 40%-os hozammal 0,7 g (1,37 mmól) 2-(l-acetoxi-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-1 ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben a
15. és 16. diasztereoizomerek aránya 65:35. A meghatározást 1 H-NMR és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük. Metanolból való kristályosítás után a 15. és 16. diasztereoizomerek aránya 95:5.
1 H-NMR (90 MFZ,CDC1-TMS), S (ppm):
15. diasztereoizomer (főkomponens): 1.28 (3H, d, J=6Hz). 1,93 (3H, s). 3,47 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,96 (2H, ABq, Λμ= 12,35, J=5,4Hz), 5,38 (1H, q, J=6Hz), 7,23 8,30 (5H, aromás protonok).
16. diasztereoizomer (kisebb komponens): 1,23 (3H, d, J=6Hz), 2,05 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (3H. s), 4,90 (2H, ABq. 22,95, J=7Hz), 5,38 (IH, q, J=6Hz), 7,23-8,30 (5H, aromás protonok).
10. Példa
2-(l -acetoxi-c til )-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy előállítása
150 g 2(R),3(R)-dibidroxi-butándisav-dimetil-észter, 15,6 ml tionil-ldorid és 0,7 g (7,4 mmól) metánszulfonsav elegyét 65 °C hőmérsékleten feloldjuk, és a kapott oldathoz argongáz atmoszférában hozzáadunk 23,5 g (73,8 mmól) 2-acetoxi-l ,1-dinietoxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-propánt. A reakdóelegyet 30 percig 95 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és hexán 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 47%-os hozammal 15 g (34,7 mmól) 2-(l-acetoxi-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolánA(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben a 17. és 18. diasztereoizomerek aránya 64:36 (’H-NMR és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva).
1 H-NMR (90 MHz, CDG3-TMS), δ (ppm):.
17. diasztereoizomer (főkomponens). 1,23 (3H, d, J=6Hz), 3,88 (3H, s), 4,90 (2H, ABq, Δη= 6,82, J= =5,4Hz), 5,33 (IH. q, J=l,6Hz), 7,06-8,00 (6H, aromás protonok).
18. diasztereoizomer (kisebb komponens): 1,20 (3H, d, J=6Hz), 2,00 (3H, s), 3,57 (3H, s). 3,81 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,80X2H, ABq, 15,54, J=6,6Hz), 5,33 (IH, q, J=6Hz), 7,06—8,00 (6H, aromás protonok).
11. Példa
2-(1 -hidroxi-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-1,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy előállítása
4,33 g (10 mmól) 2-(l-acetoxi-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy, amelyben a 17. és 18. diasztereoizomerek aránya 1:1,20 ml metanolban készült oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4 g (100 mmól) nátrium-hidroxid 40 ml vízben készült oldatához. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban lepárolva 3,26 g nyers 2-(l-hidroxi-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegyet nyerünk.
Az így kapott nyersterméket 0,086 g (0,9 mmól) metánszulfonsav 300 ml metanolban készült oldatához adjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml diklór-metánnal meghígítjuk és 100 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott nyersterméket metanolból kristályosítjuk. Így 77%-os hozammal 3 g (7,7 mmól) 2-(l-hidroxi-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R).5(R) -dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyet nyerünk, amelyben a 19. és 20. diasztereoizomerek aránya 56:44 (1 H-NMR és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva).
1 H-NMR (90 MHz, CDC1? -TMS), δ (ppm):
19. diasztereoizomer (főkomponens); 1,06 (3H, d, J=6Hz), 3,13 (IH, d, J=7,5Hz), 3,30 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (IH, dq, 1=CH-CH=6Hz, jCH-OH=7.5Hz), 5,06 (2H, ΑΒς,Δη= 11,77, J=4,2Hz), 7,13—8,00 (6Η, aromás protonok).
20. diasztereoizomer (kisebb komponens): 1,13 (3H, d, J=6Hz), 3,13 (IH, d, J=7,5Hz), 3,56 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (IH, dq, JCH-CH =6Hz, JCH.OH=7,5Hz), 4,97 (2H, ABq, 2,94, J=1,5Hz), 7,13-8,00 (6H, aromás protonok).
12. Példa
2-[ 1 -(4-metil-fenil-szulfonil-oxi)-etil]-2-(6-metoxi-2-naftil)-1,3 -dioxolán-4(R),5 (R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy előállítása g 2(R),3(R)-dihidroxi-butándisav-dimetil-észter,
7,5 g tionil-klorid és 0,37 g (3,8 mmól) metánszulfonsav elegyét 95 °C hőmérsékleten melegítve feloldjuk, és az oldathoz argongáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 100 ml 1,2-diklór-etánban oldott 15 g (34,8 mmól) 1,1 -dimetoxi-2-(4-metil-fenil-szulfonil-oxi)-l -(6-metoxi-2-naftil)-propánt. A reakcióelegyet 1 órán át 125 °C hőmérsékleten tartjuk, ez alatt az idő alatt az 1,2-diklór-etán le desztillál.
Az elegyet ezután 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagél töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór•metán és hexán 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk Így 57%-os hozammal 10,8 g (19,81 mmól) 2-(2-(4-metil-fenil-szulfonil-oxi)-etil]-2-(6-metoxi-2-naftil)-1,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben a 21. és a 22. diasztereoizomerek aránya 40:60 (1 H-NMR és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján).
1 H-NMR (200 MHz, CDd3-TMS),6 (ppm):
22. diasztereoizomer (főkomponens): 1,40 (3H, d, J=6Hz), 2,30 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,81 (3H, s),
3.90 (3H, s), 4,80 (2H, s), 4,90 (IH, q, J=6Hz),
6.90 7,80 (10H, aromás protonok).
21. diasztereoizomer (kisebb komponens): 1,37 (3H, d, J=6Hz), 2,26 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,83 (3H, s). 4,76 (2H, s), 4,90 (IH, q, J=6Hz), 6,90-7,80 (10H. aromás protonok).
Szilikagél oszlopon való kromatografálással végzett további tisztítás révén (eluensként diklór-metán és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva) a tiszta 22. diasztereoizomer főternéket nyerjük.
13. Példa
2-(l-metánszulfonil-oxi-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy előállítása
120 g 2(R),3(R)-dihidroxi-butándisav-dimetil-észter, 12 ml tionil-klorid és 0,6 g (7,4 mmól) metánszulfonsav elegyét 95 °C hőmérsékletre melegítve oldjuk, az oldathoz argongáz atmoszférában hozzácsepegtetjük 24 g (68 mmól) 1 ,l-dimetoxi-2-metánszulfonil-oxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán 140 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 125 °C hőmérsékleten tartjuk, mialatt az 1,2-diklór-etán ledesztillál róla. Ezután az elegyet 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Áz egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és hexán 8:2 aiiínyú elegyét alkalmazzuk. Így 63%-os hozammal 20 g (42,7 mmól) 2-(l-metánszulfonil-oxi-etil)-2-(6-meto>i-2-naftjl)-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk. A 23. és 24. diasztereoizomerek aránya 63:37 (1 H-NMR és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján). A diasztereoizomer elegyet metanolból átkristályosítva a 23(RRS) és a 24(RRR) diasztereoizomerek aránya 80:20.
1 H-NMR (90 MHz, CDd3-TMS), δ (ppm):
23. diasztereoizomer (RRS): 1,38 (3H, d, J=6Hz), 2,93 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,80 (IH, q, J=6Hz), 5,03 (2H, APq, δρ= 5,09, J=4,2Hz), 7,06-8,00 (6H, aromás protonok).
24. diasztereoizomer 24(RRR): 1,38 (3H, d, J= =6Hz), 2,93 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s). 4,80 (IH, q, J=6Hz), 4,97 (2H, ABq, = 11,94, J=6,3Hz), 7,06—8,00 (6H, aromás protonok).
14. Példa
2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil -észter előállítása 2-(1-metánszulfonil-oxi-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-1 ,3-dioxolán-4(R),5(R)· -dikarbonsav-dime til-észter 80:20 arányú diasztereoizomer elegyéből g (2,13 mmól)2-(l-metánszulfonil-oxi-etil)-2-(6-metoxí-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy, amelyben a 23. és 24. diasztereoizomerek aránya 80:20, 7,5 ml metanol és 2,5 ml víz elegyét leforrasztott csőben 150 °C hőmérsékleten tartjuk 5 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre Jiűtjük, vízzel meghígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. Így 77%-os hozammal 0,4 g (1,64 mmól) 2-(6-metoxj-2-naftil)-propionsav-metil-észtert nyerünk. Op.: 88 °C.
[α]ρ = +48,02° (c=, 1, kloroform).
200 MHz hullámhosszon, deutero kloroformban végzett 1 H-NMR elemzéssel, az eltolódás méréséhez optikailag aktív shift reagenst alkalmazva (europium(lll)-trisz[3-(heptafluoro-propÍl-hidroxi-metil én)-d-kámforátj), az S(+) és R(—) enantiomerek arányát 80:20 értékűnek találjuk.
15. Példa
2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil )-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegyből
12,75 g (30 mmól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegy, amelyben az 5. és 6. díasztereoizomerek aránya 1:1, és 26,1 g dikálium-hidrogén-foszfátból és 5,7 g káiium-dihidrogén-foszfátból 384 ml vízben készült oldat 180 ml-ének elegyét 21 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a pH= 3,7-es elegyet tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd 3 x 1Ö0 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott nyers 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
Így 70%-os hozammal 4,83 g (21 mmól) tiszta savat nyerünk, amely 50%-os optikai tisztaságú enantiomer felesleg).
A kapott termék olvadáspontja 154-155 °C.
A J. Pharm. Sci. 68, 112 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján az enantiomer arány: S(+):R(—> 75:25.
Az enantiomer arányt a megfelelő metil-észtemek a 14. példában leirt módon végzett 1 H-NMR elemzésével (200 MHz) is megerősítettük.
16. Példa
2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2-(l -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R).5(R)-dikarbonsav-N,N,N’,N’-tetraetil-amidból
1,07 g (2 mmól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-N,N,N’,N'-tetraetil-amid diasztereoizomer elegy — amelyben a 13. és 14. diaszterecizomerek aránya 1:1 - és 4 ml víz elegyét (savas pH) 100 °C hőmérsékleten 16 órán át keveijük. Ezután az elegyet a 15. példában leírt módon feldolgozzuk, és sriUkagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 27%-os hozammal 0,124 g (0,54 mmól) tiszta 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat nyerünk, a termék optikai tisztasága 40%-os.
A kapott termék olvadáspontja 154 155 °C.
[α]θ - +26,4 (c= 1, kloroform).
Az enantiomerek aránya S(+):R(-)= 70:30 (a 15. példa szerint végzett 1 H-NMR elemzés és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján).
17. Példa
2-(6-me toxi -2 -naftil )-propi onsav el őáll ításá 2-(l -klór-etil )-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxol án-4(R),5 (R)-dÍkarbonsavból mmól 2-(l-klór-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dika:rbonsav diasztereoizomer elegy, amelyben a 9. és a 10. diasztereoizomerek aránya 1:1, és 168 ml pH=6,6-os, 14,6 g dikálium-hidrogén-foszfátot és 3,19 g kálium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldat elegyét 110 órán át 98 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, az 5,7 pH-jú elegyet tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd 4 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 4 x 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, majd az egyesített vizes extraktumokat pH= 1-re savanyítjuk és 4 x 90 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó 4,8 g anyagot 72 ml 1,2-dimetoxi-etánban és 36 ml hidrogén-kloridban 75 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután az 5. példában ismertetett módon feldolgozzuk, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. I3uensként hexán és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott tiszta 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav optikai tisztasága 48%.
(otjf) = +31,6° (c= 1, kloroform).
Az enantiomerek aránya a. 15. példa szerint végzett 1 H-NMR elemzés és nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés alapján: S(+):R(— )= 74:26.
-101
198.439
18. Példa
21. Példa mmól 2-(l-klór-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegy, amelyben a 9. és 10. diasztereoizomerek aránya 1:1, és 140 ml pH= 4,9-es, 20 g kálium-dilúdrogén-fos?fátot és 1 g nátriurn-hidroxidot tartalmazó vizes oldal elegyét visszafolyató hűtő alatt 240 órán át formijuk.
Λ reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH6 3,6-os elegyet a 17. példa szerint feldolgozzuk.
Tiszta 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat nyerünk, amelynek optikai tisztasága 62%.
[a]|°= +40,9° (c= 1, kloroform).
A 15. példa szerint végzett 1 H-NMR elemzés és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint az enantiomerek aránya: S(+):R( )= 81.19.
19. Példa
A 11. és 12. diasztereoizomerekből kiindulva a 2. példa szerinti eljárással előállított 2,52 g (5 mmól) 2(1 -bróm-etil)-2-(5-bróm-6-inetoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegy, amelyben a 25. és 26. diasztereoizomerek aránya 1:1, és 70 ml pH= 6-os, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 1,4 g nátriurn-hidroxidot tartalmazó vizes oldat elegyét 50 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH= 5,9-es elegyet a 15. példa szerint feldolgozzuk.
Így 54%-os hozammal 0,93 g (2,7 mmól) tiszta 2-(5-bróm-6-metoxi-2 -naftil )-propionsavat nyerünk, amelynek optikai tisztasága 70%.
A kapott termék olvadáspontja 166-168 °C.
[a]p = +29,4° (c= 0,5, kloroform).
A T5. példában ismertetett módon végzett '11-NMR elemzés és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint az enantiomerek aránya: S(+):R(-> 85:15. '
20. Példa
2,52 g (5 mmól) 2-(l-bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav diasztereoizomer elegy, amelyben a 25. és 26. diasztereoizomerek aránya 1:1, és 70 ml pH= 5,15-ös, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 0,5 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldat elegyét 52 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH= 4,40-es elegyet a 15. példában leírt módon feldolgozzuk. Így 47%-os hozammal 0,72 g (2,33 mmól) tiszta 2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propiorisavat nyerünk, amelynek optikai tisztasága 68%>.
A kapott termék olvadáspontja 168-170 °C.
[a]p = +28,8° (c= 0,5, kloroform).
A 15. példa szerint végzett 1 H-NMR vizsgálat és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint az enantiomerek aránya: S(+):R(-)= 84:16.
,55
2-(l -Brím-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegy előállítása
11,8 g (34,8 mmól) l,l-dimetoxi-2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán 100 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát argongáz atmoszférában hozzácsepegtetjük 75 g 2(R),3(R)-dihidroxi-butándisav-dimetil-észter, 7,5 ml tionil-ldorid és 0,37 g (3,8 mmól) metánszulfonsav elegyének 95 °C-ra való melegítésével kapott oldatához. A reakdóelegyet ezután 1 órán át 125 °C hőmérsékleten tartjuk, mialatt az 1,2-diklór-etánt ledesztilláljuk róla.
A reakdóelegyet ezután 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és hexán 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 43%.-os hozammal 7,2 g (15 mmól) 2(1 -bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-di metil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk, amelyben az 1. és 2. diasztereoizomerek aránya 1:1 (1 H-NMR és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján).
1 H-NMR (200 Μ11ζ)δ (ppm):
1. diasztereoizomer: H*-NMR (ZOOMHz)^ (ppm):
1,68 (d,3H, J-7,5), 3,54 (s, 3H), 3,90 (d, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,48 (q, IH, J-7,5), 4,94 (2H, ABq.Av »26,8 J« 7,2), 7,1—8,0 (611, m), r
2. diasztereoizomer: IT'-NMR (200 MHz)cfppm): 1,64 (d, 311, J-7,5), 3,58 (s, 3H), 3,89 (d, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,50 (q, IH, J-7,5), 4,89 (2H, ABq, A y *36,3, J- 6,3), 7,1 - 8,0 (6H, m).
22. Példa
2-(l-jód-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil )-l ,3-dioxolán4(R).5(R)-dikarbonsav-dimetilészter diasztereoizomer elegy előállítása
13,5 g (34,8 mmól) l,l-dÍmetoxi-2-jód-l-(6-metoxi-2-naftil>propári 100 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát argongáz atmoszférában hozzácsepegtetjük 75 g 2(R),3(R)-dihidroxi-butándisav-dimetil-észter, 7,5 ml tionil klorid és 0,37 g (3,8 mmól) metánszulfonsav elegyének 95 °C-on való melegítésével kapott oldathoz. A reakcióelegyet 1 órán át 125 °C hőmérsékleten tartjuk, mialatt az 1,2-diklór-etán ledesztillál róla.
A reakdóelegyet ezután 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-olüatba öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és hexán 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 29%-os hozammal 5,29 g (10 mmól) 2-(l-jód-etfl)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter olasztereoizomer elegyet nyerünk. A 25. és 26. izomer aránya 1:1.
-111 1H-NM R (200 MHz, CDC13 -TMS) δ (ppm): ,
25. diasztereoizomer (RRS): 1,80 (3H, d, J=7Hz), 3,44 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,58 (IH, q, J=7Hz), 4,95 (2H, ABq, 20,70, J=6Hz), 7,8-8,0 (6H, m).
26. diasztereoizomer (RRR): 1,80 (3H, d, J=7Hz), 3,58 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,58 (IH, q, J=7Hz), 4,87 (2H, ABq, ^=46,04,1=6,8Hz), 7,8-8,0 (6H, ni).
23. Példa
2-Bróm-l -(6-metoxi-2-naftil)-propán-l -on ketállá alakítása 2(R),3(R)-dihidroxi-butánsav-dietil-észterrel [L(+j-dietil-tartarát]
1,465 g (0,005 mól) 2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on, 10 g L(+)-dietil-tartarát, 3 g trietil-ortoformiát és 1 g kénsav elegyét nitrogéngáz atmoszférában 60 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. Az így kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként hexán és dietil-éter 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk.
Így 0,96 g (0,002 mól) 2-(l-bróm-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dietil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk. A 27. és 28. diasztereoizomer aránya 1:1 (200 MHz hullámhosszon 1 H-NMR vizsgálattal meghatározva).
' H-NMR (CDCI3-TMS) (200 MHz):
27. diasztereoizomer (RRS) δ (ppm). 1,04 (t, 3H, J=7Hz), 1,31 (t, 3H, J=7Hz), 1,65 (d, 2H, J=7Hz), 3,92 (dq, 2H, J=ll,3Hz, J=7Hz), 3,98 (s, 311),4,3 (q, 2H, J=7Hz), 4,48'(q, IH, J=6,8Hz), 4,88 (ABq, 2H, J=6,5Hz), 7,2-8,2 (6H, aromás protonok).
28. diasztereoizomer (RRR) δ (ppm): 1,09 (t, 3H, J=7Hz), 1,29 (t, 3H,J=7Hz), 1,62 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,98 (s, 3H), 4,29 (q, 2H, J=7Hz), 4,85 (ABq, 2H, J=6,5Hz), 7,2-8,2 (6H, aromás protonok).
24. Példa .
2-Bróm-l -[4-(2-metil-propil)-fenil]-propán-l -on ketállá alakítása 2(R),3(R)-cuhidroxi-bután-disav-dimetil-észterrel [L(+)-dimetil-tartarát]
1,345 g (0,005.mól) 2-bróm-l-(4-(2-metil-propil)-fenil]-propán-lon, 7,5 g L(+)-dimetil-tartarát, 2,5 g (0,0236 mól) trimetil-ortoformiát és 0,075 g (0,0005 mól) trifluor-metánszulfonsav elegyét nitrogéngáz atmoszférában 90 °C hőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium•szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-étér 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk.
Így 0,64 g (0,00175 mól) 2-(l-bróm-etil)-2-(4-(2-metil-propil)-fenil]-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk. A 29. és 30. diasztereoizomerek aránya 1:1 (200 MHz hullámhosszon ’H-NMR vizsgálattal meghatározva).
1 H-NMR (CDQ3-TMS) (200 MHz):
29. diasztereoizomer (RRS) δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4Hz), 1,61 (d, 3H, J=7,lHz), 1,84 (t-ept, IH, JeH-CH3 = 6-4Hz> JCH-CHj= 7-lHz)> 2,45 (d, 2H, J=7,lHz), 3,53 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (q, IH, J=7,lHz), 4,9 (AB, 2H, J=5,9IIz), 7-7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
30. diasztereoizomer (RRR): δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4Hz), 1,58 (d, 3H, J=7,lHz), 1,87 (t-ept, IH, jCH-CH3= 64Hz, JCH CH2 = 7>1Nz), 2,53 (d, 2H, J= =7,lHz), 3,6 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,41 (q, IH, J=7,1 Hz), 4,85 (AB, 2H, J=6,5Hz), 7-7,4 (AA’BB', 4H, aromás protonok).
2(1 -bróm-etil)-2-[4-(metil-propil)-fenn]-1,3-dioxolán4(R),5(Rydikarbonsav előállítása
10,0 g (0,233 mól) kapott 29- és 30. diasztereoizomer elegy 20 ml metilén-kloridban készült oldatát 20 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 1,87 g (0,0466 mól) nátrium-hidroxid 25 ml vízben és 100 ml metanolban készült oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A viszszamaradó anyagot 100 ml vízben felvesszük és tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk. Az elegyet 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 3 x 50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A lúgos oldatot tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról sz oldószert vákuumban lepároljuk. Így 8,3 g nyersterméket nyerünk. Acidimeriás vizsgálat 92%, hozam 81 %.
Diazometánnal észterezett minta nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata szerint a 29a. és 30a. diasztereoizomerek aránya 50:50.
1 H-NMR (CDC13 -TMS) δ (ppm).
29a. diasztereoizomer δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J= =6,4Hz), 1,59 (d, 3H, J=7,lHz), 1,95 (t-ept, IH, JCHCH3= MHz, JcH-CH2 = 7Hz)’ 255 (d 2H> J=7Hz), 4,42 (q, IH, J=7,lHz), 4,88 (AD, 2H, J= =6,4 Hz), 7-7,4 (AA'BB’, 4H, aromás protonok). 8,2(s,2H). 30a. diasztereoizomer δ (ppm): 0,87 (d, 6H, J= =6,4Hz), 1,58 (3H, .1=7,1 Hz), 1,95 (t-ept, IH, τ,τχ. Vj» ah, J v,~r
Hz), 7—7,44 (AA’BB’, 4H, aromás protonok), 8,2 (s, 2H).
(+>2(S)-(4-(2-metil propil)-fenil]-propionsav előállítása
3,29 g (8,2 mmól) 2-(l-bróm-etil)-2-[4-(2-metil-propil)-fenil]-l,3-dioxolán-4(R),5(R)-di karbonsav 29a. és 30a. diaszt reoizomer 1:1 arányú elegyet hozzáadunk 4,26 g dikálium-hidrogén-foszfát és 0,93 g kálium-dihidrogén-foszfát 49 rrú vízben készült oldatához. A pH= 6,6-os oldatot 68 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük- A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük (az elegy pH-ja 5,5), 100 ml vízzel meghígitjuk, majd. 3 x 40 ml dietil-éterrel ext12
-121 raháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 6 x 40 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, az egyesített vizes extraktumokat hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az. egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán és dietil-éter 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 0,15 g tiszta 2-(4-(2-me til -propil)-fenil]-propionsavat nyerünk, amelyben S:R= = 75:25.
[a]q5= +28,5° (etanol).
25. Példa
2-Bróm-3-metil-l -(4-klór-fenil )-bután-l -on ketállá alakítása 2(R),3(R)-dihidroxi-butándisav-dimetil-észterrel [L(+j-dimetil-tartarát]
1,38 g (0,005 mól) 2:bróm-3-metil-l-(4-klór-fenil)-bután-l-on, 7,5 g L(+)-di metil-tartarát, 2,5 g (0,0236 mól) trimetíl-ortoformiát és 0,075 g (0,0005 mól) trifluor-metánszulfonsav elegyét nitrogéngáz atmoszférában 90 °C hőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az elegyet ezután 10%-os vizes nátrium-karbonát -oldatba öntjük, majd diklór-metánnal extrabáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk.
Így 1,09 g, (0,0025 mól) 2-(l-bróm-2-metil-propil)-2 -(4-klór-fenil)-l,3-dioxolán4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereoizomer elegyet nyerünk. A 31. és 32. diasztereoizomerek aránya 1:1 (200 MHz hullámhosszon 1 H-NMR vizsgálattal meghatározva).
A 31. és 32. diasztereoizomerek 1:1 arányú elegye:
1 H-NMR (300 MHz) δ (ppm): 0,93 (3H, 0,98 (3H), 1,70 (IH), 3,59 (3H), 3,85 (3H), 4,28 (IH), 4,87 (2H), 7,3-7,5 (4H).
(+)-2(S)-(4-kl ór-fenll )-3 -metil -b ut ánsa v előállítása g, (23 mmól) 1.1 arányú 31. és 32. diasztereoizomer elegye 10 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot 20 C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 25 ml metanolban és 100 ml vízben oldott g (50,6 mmól) nátrium-hidroxidhoz. A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz 100 ml vizet adunk, a kapott oldatot tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 75 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal pH= 1-re savanyítjuk, majd 3 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. Így 86%-os hozammal 7,2 g (19,8 mmól) 1:1'arányú 31 a:32a diasztereoizomer elegyet nyerünk (a cím szerinti szabad sav diasztereoizomer elegye).
[α]θ = +28,1° (kloroform).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az Ar-CH(R)-COOH általános képletű, a kívánt, előnyösen az I/+) optikai izomerben düsult α-aril-alkánsavak előállítására — a képletben
    Ar jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogén atommal helyettesített fenilcsoport vagy halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftilcsoport és
    R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy
    - L(+) borkősavat vagy D(—) borkősavat vagy egy (Ha) általános képletű származékát - a képletben Rj és Rj azonos, jelentések 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport — egy (11) általános képletű ketonnal - a képletben Ar és R jelentése az előzőekben megadott, X jelentése klór-, bróm- vagy jódat om, 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoport — vagy egy (Hl) általános képletű ketállal - a képletben Ar és R jelentése a tárgyi körben, X jelentése a fenti lépésben a (11) általános képletre megadott, Rg és R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk inertgázáramban, trilluor-metánszulfonsav vagy kénsav és trialkil-ortofornniát jelenlétében, 50—90 °C hőmérsékleten (11) általános képletű keton alkalmazása esetén, illetve tionil-klorid és metánszulfonsav jelenlétében 65-125 °C hőmérsékleten (III) általános képletű ketál alkalmazása esetén, majd adott esetben az olyan kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése hidrogénatom, halogénezzük, vagy adott esetben az olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amelyben R, és R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, di(l —4 szénatomos alkil)-aminnal reagáltatjuk, vagy adott esetben az olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rt és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidrolizáljuk, majd a kapott (1) általános képletű ketált
    a) vizes közegben pH 4 és 6 között 20-150 °C hőmérsékleten a megfelelő α-aril-alkánsawá rendezzük át, vagy
    b) alkohol-, és glikolmentes szerves közegben 50— -125 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben Ar, R, R, és R2 jelentése a fentiekben megadott, Rj0 jelentése hidroxilcsoport, klór-, bróm- vagy jócf atom - a megfelelő α-aril-alkánsawá hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1984.08.06.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan, Ar-CH(R)-C00H Átalános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése metilcsoport, ? z z a 1 jelle mezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.08.06.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás az olyan Ar-CH(R)-COOH általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogén- vagy
    -131
    198 439 brómatom, azzal jellemezve, hogya megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk. 5 (Elsőbbsége; 1984.08.06.)
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2-(6-metoxi-2 -naftil )-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.08.06.)
  5. 5. Eljárás az Ar-CH(R)-COOH általános képletű α-aril-alkánsavak előállítására - a képletben
    Ar jelentése 2—
  6. 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy halogénatommal és/vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftilcsoport és
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —, azzal jellemezve, hogy — L(+) borkősavat vagy D(-) borkősavat vagy egy (lla) általános képletű származékát — a képletben Rí és Rj azonos, jelentésük 1—4 szénatomos alkoxicsoport — egy (II) általános képletű ketonnal — a képletben Ar és R jelentése az előzőekben megadott, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1—4 szénatomos adl-oxi-csoport, (1- 4 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoport — vagy egy (III) általános képletű ketállal - a képletben Ar és R jelentése a tárgyi körben, X jelentése a fenti lépésben a (II) általános képletre megadott, Rg és R„ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk inertgáz atmoszférában, trifluor-metánszulfonsav vagy kénsav és trialkil-ortoformiát jelenlétében.
    50-90 °C hőmérsékleten a (II) általános képletű keton alkalmazása esetén, illetve tionil-klorid és metánszulfonsav jelenlétében 65-125 °C hőmérsékleten (III) általános képletű ketál alkalmazása esetén, majd
    - a kapott (1) áltídános képletű ketált alkoholés ghkolmentes szerves közegben 50-125 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R, Rj és R2 jelentése a fenti, R10 jelentése hidroxilcsoport, ldór-, bróm- vagy jódatom - a megfelelő α-aril-alkánsawá hidrolizáljuk.
    (Elsőbbsége: 1984. 04. 06.)
    15 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan,
    Ar-CH(R)-COOH általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984/04.06.)
    20
  7. 7. Az 5. vagy 6. igénypontok szerinti eljárás az olyan Ar-CH(R)-COOH általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogén- vagy brómatom, azzal jellemezve, Λ hogy a megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1984. 04.06.)
  8. 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően «·,λ helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk.
HU851281A 1984-04-06 1985-04-03 Process for producing alpha-aryl-alkan-acids HU198439B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37931A HUT37931A (en) 1986-03-28
HU198439B true HU198439B (en) 1989-10-30

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851282A HU197711B (en) 1984-04-06 1985-04-03 Process for production of optically active alpha arylalkan acids
HU851281A HU198439B (en) 1984-04-06 1985-04-03 Process for producing alpha-aryl-alkan-acids

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851282A HU197711B (en) 1984-04-06 1985-04-03 Process for production of optically active alpha arylalkan acids

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4734507A (hu)
EP (2) EP0158913B1 (hu)
JP (7) JPH0784457B2 (hu)
KR (2) KR920010927B1 (hu)
AT (2) ATE39691T1 (hu)
AU (2) AU577362B2 (hu)
CA (3) CA1281029C (hu)
DE (2) DE3563848D1 (hu)
DK (2) DK166876B1 (hu)
ES (5) ES8701748A1 (hu)
FI (2) FI91528C (hu)
GR (2) GR850846B (hu)
HU (2) HU197711B (hu)
IE (2) IE58258B1 (hu)
MX (1) MX169453B (hu)
NO (2) NO170685C (hu)
PT (2) PT80244B (hu)
YU (2) YU43942B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
KR920700613A (ko) * 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
JP4969002B2 (ja) 1999-06-08 2012-07-04 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン ｒＡＡＶ形質導入を増加するための化合物および方法
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
CA2520028A1 (en) 2003-03-31 2004-10-21 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
US11684679B2 (en) 2016-03-07 2023-06-27 University Of Iowa Research Foundation AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (hu) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
EP0034781B1 (de) * 1980-02-21 1984-02-01 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
IE850880L (en) 1985-10-06
DK166272C (da) 1993-10-25
HU197711B (en) 1989-05-29
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
FI851318L (fi) 1985-10-07
CA1282410C (en) 1991-04-02
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
FI91393B (fi) 1994-03-15
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
DK149785A (da) 1985-10-07
PT80243A (en) 1985-05-01
FI91528B (fi) 1994-03-31
DK149885D0 (da) 1985-04-02
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
PT80244B (en) 1987-04-23
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
DK166876B1 (da) 1993-07-26
NO851350L (no) 1985-10-07
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
NO169385C (no) 1992-06-17
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
NO169385B (no) 1992-03-09
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
AU575927B2 (en) 1988-08-11
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
KR850007594A (ko) 1985-12-07
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
KR850008484A (ko) 1985-12-18
DK166272B (da) 1993-03-29
US4697036A (en) 1987-09-29
ES542640A0 (es) 1988-05-01
US4734507A (en) 1988-03-29
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
AU4084285A (en) 1985-10-10
HUT37931A (en) 1986-03-28
FI851317L (fi) 1985-10-07
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
IE850879L (en) 1985-10-06
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
US4888433A (en) 1989-12-19
IE58032B1 (en) 1993-06-16
PT80244A (en) 1985-05-01
AU4084085A (en) 1985-10-10
CA1281029C (en) 1991-03-05
YU43686B (en) 1989-10-31
FI91528C (fi) 1994-07-11
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
NO170685B (no) 1992-08-10
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
IE58258B1 (en) 1993-08-25
NO170685C (no) 1992-11-18
DK149785D0 (da) 1985-04-02
US4855464A (en) 1989-08-08
ES557037A0 (es) 1987-08-01
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
NO851349L (no) 1985-10-07
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
HUT40598A (en) 1987-01-28
GR850847B (hu) 1985-11-25
YU43942B (en) 1989-12-31
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
MX169453B (es) 1993-07-06
ES542641A0 (es) 1986-12-16
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
ES551476A0 (es) 1987-05-01
CA1320495C (en) 1993-07-20
PT80243B (en) 1987-04-28
YU57985A (en) 1987-12-31
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
GR850846B (hu) 1985-11-25
FI91393C (fi) 1994-06-27
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
AU577362B2 (en) 1988-09-22
DK149885A (da) 1985-10-07
YU57085A (en) 1987-12-31
ES554936A0 (es) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198439B (en) Process for producing alpha-aryl-alkan-acids
EP0045118B1 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
FR2587335A1 (fr) Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes : procedes de preparation et emploi
EP0214426B1 (en) Intermediates in the synthesis of carboxylic acids
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
FI93642C (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee