JPH07107018B2 - 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造方法 - Google Patents

光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造方法

Info

Publication number
JPH07107018B2
JPH07107018B2 JP5085104A JP8510493A JPH07107018B2 JP H07107018 B2 JPH07107018 B2 JP H07107018B2 JP 5085104 A JP5085104 A JP 5085104A JP 8510493 A JP8510493 A JP 8510493A JP H07107018 B2 JPH07107018 B2 JP H07107018B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
naphthyl
methoxy
mixture
mol
diastereoisomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP5085104A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06100491A (ja
Inventor
クラウディオ・ギオルダノ
グラジアノ・カスタルディ
フルビオ・ウゲリ
シルビア・カビッチオリ
Original Assignee
ザンボン・エス．ピー．エー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by ザンボン・エス．ピー．エー． filed Critical ザンボン・エス．ピー．エー．
Publication of JPH06100491A publication Critical patent/JPH06100491A/ja
Publication of JPH07107018B2 publication Critical patent/JPH07107018B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学的に活性なα−アリ
ルアルカノイック酸の製造方法とそれ等の新規中間体に
関する。特に、本発明は二つの主工程、新規キラール
（chiral：光学活性の）ケタールの立体選択的ハロゲン
化とそのようにして得られる生成物の立体選択的転位、
からなる光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の
製造のための総合的対掌選択的方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】α−アリルアルカノイック酸は化合物の
非常に大きいクラスを構成し、その多くは比較的近年炎
症抑制および鎮痛剤として産業的に非常に重要と考えら
れてきた。これ等はイブプロフェンとして知られる２−
（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸、フェノプ
ロフェンとして知られる２−（３−フェノキシフェニ
ル）−プロピオン酸、フルルビプロフェンとして知られ
る２−（２−フルオロ−４−ジフェニル）−プロピオン
酸、スプロフェンとして知られる２−〔４−（２−チエ
ニルカルボニル）−フェニル〕−プロピオン酸、その
（Ｓ）アイソマーがナプロキセンとして知られる２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸そして
その他を含む。他のα−アリルアルカノイック酸のグル
ープはピレスロイド殺虫剤の製造における中間代として
良く知られている。これ等は２−（４−クロロフェニ
ル）−３−メチル−ブタン酸と２−（４−ジフルオロメ
トキシフェニル）−３−メチル−ブタン酸を含む。
【０００３】多くのα−アリルアルカノイック酸は光学
的に活性のアイソマーとして存在する。非常にしばし
ば、決定的に高い生物学的活性が一つの対掌体に結合さ
れており、それはそのようにして他よりも工業的見地か
らより重要である。特に重要な例は２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−プロピオン酸であり、その（Ｓ）ア
イソマー（ナプロキセン）はその（Ｒ）アイソマーやラ
セミ混合体より決定的に優れた薬物的性質を有してお
り、そのため実際薬剤として用いられるのは（Ｓ）アイ
ソマーのみである。
【０００４】近年文献に現われたα−アリルアルカノイ
ック酸を合成するための多くの方法のほとんどの感心は
ケタールのアルキルのα位が官能化されるアリル−アル
キル−ケタールの転位を用いるものである。これ等は欧
州特許出願３４８７１（ブラスキム）、３５３０５（ブ
ラスキム）、４８１３６（サガミ）、６４３９４（シン
テックス）、８９７１１（ブラスキム）、そして１０１
１２４（ザムボン）、およびイタリア特許出願２１８４
１Ａ／８２（ブラスキムとＣＮＲ）、２２７６０Ａ／８
２（ザムボン）そして１９４３８Ａ／８４（ザムボ
ン）、および出版物のジャーナル オブ ケミカル ソ
サイアティー１１，２５７５（１９８２）（パーキン
Ｉ）における方法を含む。これ等の全ての方法は二つの
光学的アイソマーのラセミ混合体に導く。
【０００５】光学的に活性なα−アリルアルカノイック
酸は、前述の方法（例えば光学的に活性な塩基を用い
て）を用いてラセミ混合体から対掌体を分離することに
より、又は光学的に活性なケタール、それは例えば欧州
特許出願６７６９８（サガミ）及び８１９９３（シンテ
ックス）中に述べられた如く前もって調製され分離され
た、光学的に活性なケタール類に前述の転位の幾つかを
適用することにより、製造されることができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これ等
の欧州特許出願中に述べられた如き光学的に活性なケタ
ールの製造はむしろ困難で費用がかかり、そして低収率
で複雑な方法による中間体の製造も含み、そして工業的
製造には適していない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】伝統的方法におけるラセ
ミ混合体からのα−アリルアルカノイック酸の分割、そ
れは光学的に活性な塩基を用いることによる、は全ての
これ等の方法に共通である欠点材料コスト、手作業的労
力そして回収のための装置そして望まれない光学的アイ
ソマーのラセミ化、を有する。
【０００８】それ故、望まれるアイソマーを直接製造す
るための立体選択的方法を得ることは重要である。その
ような方法は続いてｄ−とｌ−アイソマーを光学的に活
性な塩基、インコニジン、ブルチン、α−フェニルエチ
ルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン及びそのようなもの
を用いて分割することの必要を不要にする。分割工程の
除去は材料コストと手作業労力と装置における根本的節
減をもたらす。節減は、基本的に純粋な、光学的に活性
なアイソマーとして薬物的用途に実証される化合物、Ｓ
（＋）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオ
ン酸（ナプロキセン）又はこの酸に容易に変換されるそ
の前駆体の如き、に関して特に重要であり得る。
【０００９】明確にするために我々は以下の詳細な説明
の中で用いられる幾つかの用語の意味を以後述べる。
【００１０】「アキラル（achiral）」は少なくとも一
つの不整中心を有する化学構造を指示する。不整炭素原
子の立体配置はチャン−インゴールド−プレログ法に従
って「Ｒ」又は「Ｓ」として分類される。
【００１１】「対掌体（enantiomer or enantiomorp
h）」はその各々の鏡像上に重ねられない分子を指示す
る。光学活性を示す（すなわち対掌体：enantiomerであ
ること）ために分子に必要で充分な条件はその鏡像と重
ならないそのような分子である。この現象は有機化学に
おいて炭素原子が異なる原子又は化学的基につながって
いる時通常起きる。
【００１２】「対掌体（enantiomer）」と「光学的アイ
ソマー（光学異性体：optical isomer）はこの文脈でし
ばしば交換的に用いられる。
【００１３】「対掌体的超過（enantiomeric exces
s）」又は「e.e.」は優勢な対掌体のパーセントから他
のそれを引いたものを指示する。
【００１４】このようにして、９５％（＋）アイソマー
と５％（−）アイソマーの混合体は９０％e.e.を有する
こととなる。「光学的収率」又は「光学的純度」は対掌
体的超過として定義されるであろう。しかしながら、厳
密に言えば、それは混合体によって示された測定された
旋光を指示しそれは対掌体の真の比率を反映しているか
もしれないし、反映していないかもしれない。本出願に
おいてこの二つの言葉は互換性を有するものとして用い
られる。
【００１５】「光学的に活性」は偏光面を回転するシス
テム又は化合物を指示する。
【００１６】「エピマー（epimers）」は唯一のアキラ
ルセンターにおける異る立体配置を有する二つのダイア
ステレオアイソマー（ジアステレオマー、偏左右異性
体）である。「ダイアステレオアイソマー」はお互いに
鏡像でない立体異性体（ステレオアイソマー）であり、
それ等は少なくとも一つの不整中心で同じ立体配置を有
し、そして、同時に、少なくとも一つの不整中心で異な
る立体配置を有する。
【００１７】「ダイアステレオトピック（diastereo to
pic）」は分子、例えばＣＸ2ＷＹ中の二つの原子又は基
がそれ等の各々を基Ｚで置きかえてダイアステレオアイ
ソマーに導くそのような位置である場合を指示する。
【００１８】「立体選択的合成（stereoselective synt
hesis）」は多くの立体異性体の中の一つが独占的に又
は優勢的に形成されるような反応を指示する。
【００１９】「対掌選択的合成（enantioselective syn
thesis）」は二つの対掌体の一つが独占的に又は優勢的
に形成されるような反応を指示する。
【００２０】「ラセミ化（racemization）」は両方のラ
セミ混合体への一つの対掌体の分子の変換を指示する。
【００２１】我々が今回製造しそして本発明の目的であ
る、構造式：
【００２２】
【化７】（式 中、Ａｒはアリル（置換されていてもよい）を表わし；
Ｒは直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ4アルキルを表わし；Ｒ1お
よびＲ2（等しいか又は異る）はハイドロキシ、Ｏ
-Ｍ+，ＯＲ3又はＮＲ4Ｒ5基（ここでＲ3はＣ1−Ｃ24ア
ルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル又はベンジ
ル；Ｍ+はアルカリ金属のカチオン）；Ｒ4およびＲ
5は、等しいか又は異なり、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、又はｎが１、２又は３の
−（ＣＨ2）n−ＣＨ2ＯＨ基を表し、又はＲ4とＲ5は共
にｍが４又は５の−（ＣＨ2）m−基又はＲ7が酸素原
子、ＮＨ基又はＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｒ7−ＣＨ2−ＣＨ2−基を構成するもので
あり；Ｘは水素、塩素、臭素又は沃素原子を表わし、星
印で示された炭素原子は共に（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置
を有している。）。すなわち構造式Ａのケタールは光学
的に活性である。
【００２３】構造式Ａのケタールは本発明にかかる新規
工程の実現を許す全く予期されない特性を示した。事
実、我々は構造式Ａのケタール、Ｘが水素、はアキラル
ハロゲン化剤と反応された時、化学選択的ハロゲン化が
高収率でケタール基に関してα位のダイアステレオトピ
ック炭素上に起き、そしてこのように得られるα−ハロ
ゲンケタール（構造式Ａ，Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）におい
てただ一つのエピマーが形成されるか又は他に強く優勢
することを見出した。出発ケタールＡ（Ｘ＝Ｈ）上にす
でに存在するアキラルセンターの絶対的立体配置（Ｒ，
Ｒ又はＳ，Ｓ）が手を付けられないことは全く価値がな
い。
【００２４】我々が知る限りでは、ケタールのα位にお
ける立体選択的ハロゲン化は未だかつて報告されたこと
がない。更には、我々は、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの構造式
Ａのケタールは高収率でα−アリルアルカノイック酸を
提供し、その中で対掌体的比率は出発ケタールのエピマ
ー比率を反映するか又は、転位条件に依存し、該酸の対
掌体的比率は出発ケタールのエピマー比率より高いこと
を見出した。我々の知識にとって、出発ケタールのエピ
マー的超過より高い対掌体的超過を有する化学的に純粋
なα−アリルアルカノイック酸のもとであるケタールの
転位が報告されるのは最初である。
【００２５】かくして、本発明の更なる目的は、Ｘ＝Ｈ
の構造式（Ａ）の光学的活性のケタールのケタール基の
α位においてダイアステレオ選択的ハロゲン化と得られ
たハロ−ケタールの対応するα−アリルアルカノイック
酸への対掌選択的転位によるα−アリル−アルカノイッ
ク酸の製造の為の対掌選択的工程である。光学的に活性
なα−アリルアルカノイック酸を製造するための対掌選
択的工程は全く新しいものである。
【００２６】本発明に従って製造されるアリルアルカノ
イック酸は構造式
【００２７】
【化８】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ａｒは今まで定
義された如くであり、そして好ましくはフェニル、ジフ
ェニル、ナフチル、チエニル又はピロリルの如き芳香族
系に１２以上の炭素原子を有するモノサイクリック、ポ
リサイクリック、又はオルソ縮合されたポリサイクリッ
ク芳香族又はヘテロ芳香族基である）で表わされる。
【００２８】これ等の芳香族基の可能な置換基は一又は
それ以上のハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6
シクロアルキル、ベンジル、ハイドロキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、フェノキシ、チエニルカ
ルボニルそしてベンゾイルからなる。
【００２９】そのような置換されたアリルの特定の例と
しては４−イソブチル−フェニル、３−フェノキシ−フ
ェニル、２−フルオロ−４−ジフェニル、４′−フルオ
ロ−４−ジフェニル、４−（２−チエニルカルボニル）
−フェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−クロロ
−６−メトキシ−２−ナフチルそして５−ブロモ−６−
メトキシ−２−ナフチル、４−クロロ−フェニル、４−
ジフルオロメトキシ−フェニル、６−ハイドロキシ−２
−ナフチル、そして５−ブロモ−６−ハイドロキシ−２
−ナフチルである。
【００３０】本発明の新規工程の為の出発物質を構成す
る構造式（Ａ）のケタールは、Ｌ（＋）−酒石酸（２
Ｒ，３Ｒ−ジハイドロキシ−ブタンジオイック酸）又は
Ｄ（−）−酒石酸（２Ｓ，３Ｓ−ジハイドロキシブタン
ジオイック酸）又はそれ等の誘導体によって構造式
【００３１】
【化９】 （式中、ＡｒとＲは前述の意味を有する）のケトンのケ
タール化によって製造される。構造式IIのケトンは既知
の又は既知の方法、例えばフリーデル−クラフトアシル
化により容易に製造される物質である。
【００３２】このケタール化反応は従来の方法、例えば
酸触媒とオルソエステルの存在下、に従って実施され
る。選択的に、反応の間に形成される水は共沸蒸留によ
り、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン又
は他の適当な溶媒で、除去され得る。Ｘが水素の構造式
Ａのケタールの絶対的立体配置と光学的純度は出発ジオ
ール（酒石酸又はそれ等の誘導体）のそれ等と同じであ
る。
【００３３】このようにして、Ｌ（＋）−酒石酸から出
発して、得られた構造式ＡのケタールはＲ立体配置で上
の構造式Ａに星印でマークされた炭素原子を両方有す
る。この反応はＲ1とＲ2がＯＲ3基を表す構造式（Ａ）
の化合物を、構造式（II）のケトンを酒石酸エステルと
反応させて、製造するために特に適している。Ｒ1とＲ2
がＯＲ3以外の構造式（Ａ）のケタールはこれ等後者の
化合物から出発してＯＲ3基の適当な変換によって好ま
しく製造される。例えば、Ｒ1とＲ2がＯＲ3基の構造式
（Ａ）のエステルから出発して、対応する一塩（例えは
Ｒ1＝Ｏ-Ｍ+そしてＲ2＝ＯＲ3）が一等量の塩基（例え
ばアルカリハイドロオキサイド）で部分的けん化により
製造されることができ、そしてこれ等の対応する一酸
（例えばＲ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＯＲ3）が酸性化により製造
されることができる。
【００３４】二等量のアルカリ塩基によるエステルの加
水分解は対応する塩（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｏ-Ｍ+）の形成に導
き、それは酸性化により他のモノ又はジ−エステル（Ｒ
1及び／又はＲ2＝ＯＲ3）又はモノ又はジ−アミド（Ｒ1
及び／又はＲ2＝ＮＲ4Ｒ5）の如き異る誘導体を製造す
るための出発物質である遊離ジカルボン酸（Ｒ1＝Ｒ2＝
ＯＨ）を製造する。このアミドも構造式（Ａ）のエステ
ルから構造式Ｒ4Ｒ5−Ｎ−Ｈの適当なアミンによる処理
によって直接に得られることができる。
【００３５】前に述べた如く、Ｘ＝Ｈの化合物（Ａ）は
Ｘが塩素、臭素又は沃素原子を表す構造式（Ａ）の化合
物を製造するための出発物質として有用である。構造式
（Ａ）の化合物は既知のハロゲン化剤例えば臭素、四級
アンモニウムパーハライド、スルフリルクロライド、塩
化第二銅又は臭化第二銅、Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロ−
スクシンイミド、Ｎ−クロロ−フタルイミド、ピリジン
又はピロリドンパーブロマイド又はピリジンパークロラ
イド又は同様の沃化物、ヘキサクロロ−２，４−シクロ
ヘキサジエノン、沃素そしてヨー化クロライド、又は同
様のシステムによってハロゲン化される。
【００３６】我々は、上記構造式Ａで星印でマークされ
た共に立体配置Ｒの炭素原子を有するケタール、それは
Ｌ（＋）−酒石酸又はその誘導体から調整されるケター
ル（つまり、天然に存する酒石酸）、のハロゲン化は、
ハロゲンに結合する炭素原子がＳ立体配置であるエピマ
ーが強く優勢であるエピメリックなα−ハロケタールの
混合体の形成を生ずることを見出した。上記の構造式Ａ
の星印でマークされた炭素原子の立体配置は変らずに残
るので、天然の酒石酸又はその誘導体から導かれたα−
ハロケタールの主たるエピマーは、以後ＲＲＳエピマー
としてそして従たるそれはＲＲＲエピマーとして言及さ
れるであろう。
【００３７】我々はまた、Ｄ（−）−酒石酸から導かれ
たケタールから出発すると、主たるエピマーがＲ立体配
置のハロゲン原子に結合する炭素原子を有することを見
出した。上記の発見から、述べられたハロゲン化反応は
新しい立体選択的反応であることが明確になる。エピマ
ーＲＲＳ／ＲＲＲの間の比率は一般に７５：２５より高
くそしてほとんどの場合９４：６より高い。基質および
反応条件によりＲＲＳエピマーを唯一つの化学的に純粋
なα−ハロゲン−ケタールとして得ることも可能であ
り、他のエピマーＲＲＲが、もしいくらか、存在して
も、１％より低い量である。
【００３８】一般的にα−ハロゲンケタールにおける収
率は９０％より高い。ハロゲン化反応の立体選択性は溶
媒の極性によりわずかに影響される。四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ベンゼン、トル
エン、アセトニトリル、シクロヘキサン、エチルアセテ
ート、カーボンジスルフィド、酢酸その他の如き多数の
溶媒が用いられる。最も良い結果は低極性の溶媒を用い
ることにより得られる。この反応は室温で満足すべき結
果とともに実施される。ハロゲン化反応の立体選択性は
反応温度を低下することにより増加する。この反応は−
７０℃まででもまだ生じる。好ましくは、数分のうちに
終るハロゲン化反応を開始させるために少しの鉱酸が必
要である。
【００３９】収率と立体選択性に関するかぎりでは、好
ましいハロゲン化反応は臭素化である。該反応はハロゲ
ン化剤として臭素により、−４０°と＋２０℃の間の温
度で、四塩化炭素、メチレンクロライド、１，２−ジク
ロロ−エタンおよびカーボンジサルファイドの如き溶媒
中、好ましく実施される。
【００４０】構造式Ａのケタールの特別な性質そして特
にハロゲン化反応に示された高い立体選択性、は立体コ
ントロール反応の現在の知識の基準において全く予期で
きないものであった。
【００４１】前述と別に、Ｘ＝ハロゲンの構造式（Ａ）
のケタールは、既知の方法、例えば分画結晶化、により
容易に分離できるダイアステレオアイソマーの形で存在
するという事実も重要である。もし必要ならば、それ故
所望の構造式（Ａ）のケタールのアイソマーを分離しそ
してこの転位に従わせて実質的に純粋な光学的に活性な
形で得ることが可能である。
【００４２】酒石酸とエステル、特にＬ（＋）−酒石酸
と関連メチルおよびエチルエステルは、公知技術の製法
におけるケタール化剤として述べられたグリコールのそ
れと競争できる商業的コストを有することに注目するこ
ともまた重要である。
【００４３】置換基Ｒ1とＲ2に関して、構造式Ａのケタ
ールに異る性質の基を有することの可能性は、極性基
（アルカリ塩、アミド）を含む化合物から親脂性化合物
（長鎖アルコールのエステル）まで、広い範囲で該ケタ
ールの親水性および親脂性の性質を変えることを可能と
する。この広い選択の可能性は、α−アリルアルカノイ
ック酸又はそれ等の誘導体の転位による製造のための種
々の工程に用いられる実験的条件（溶媒、温度、触媒）
のために最も適した構造式Ａのケタールを選ぶことを可
能とする。
【００４４】構造式Ａ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）のケター
ルの転位に関するかぎり、我々は立体配置ＲＲＳ（ここ
においてはＳはハロゲン原子に結合した炭素原子の立体
配置である）を有するケタールは対応するα−アリルア
ルカノイック酸のＳ−対掌体を与えることを見出した。
これは（ａ）α−アリルアルカノイック酸のＳ−対掌体
は一般に生物学的により活性なアイソマーでありそして
光学的に活性な形で市場に存するα−アリルアルカノイ
ック酸はすべてＳ−立体配置であること故に、そして
（ｂ）立体配置ＲＲＳを有する構造式Ａのケタールは、
適当なケトンと実際に高価でない天然のＬ（＋）−酒石
酸（又はその誘導体）から容易に製造されたＸ＝Ｈの構
造式Ａのケタールの引き続くハロゲン化により選択的に
得られる故に特に重要である。
【００４５】構造式Ａ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）の光学的
に活性なケタールに簡便に変えるためには、出発ケター
ルにおけるエピマーのそれに非常に近い対掌体的比率を
有する光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸を与
える転位方法を用いることが必要である。これは、この
反応が立体特異性でなければならないことそして反応条
件が最終生成物においてラセミ化を起こさないそのよう
なものであることを意味する。
【００４６】我々は、既知の方法が出発ケタールのエピ
メリック比率と等しいか又はより低い対掌体的比率を有
するα−アリルアルカノイック酸を与えることを見出し
た。我々はまた、これは本発明の更なる目的であるが、
上記の限界に打ち勝つ新しい対掌体選択的転位を見出し
た。そのような製法はこれによりこのようにして得られ
たα−アリルアルカノイック酸のエピメリック組成（対
掌体ＳとＲの間の比率）に関する限り対掌選択的と定義
され、構造式Ａの出発ケタールのエピメリック組成から
異なりそしてより詳しくはそして全く驚くべく出発ケタ
ールのエピメリック組成に関してα−アリルアルカノイ
ック酸の光学的純度における増加に対応する。
【００４７】この新しい、驚くべき転位工程のおかげ
で、例えば充分にＲＲＳエピマーが豊富な構造式Ａ（こ
こにおいてＸ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）のエピメリックなケタ
ールの混合体から出発して、対応するα−アリルアルカ
ノイック酸のＳ−対掌体を光学的に純粋な形において得
ることが可能である。この新しい転位工程の収率が８０
−９０％と高いことは何でもない。
【００４８】本発明の目的の対掌選択的製法は基本的に
Ｘが塩素、臭素又は沃素原子の構造式Ａのケタールを、
酸性ｐＨにおける水性媒体中、室温と１００℃の間で構
成された温度で転位することからなる。
【００４９】ケタールの酸性条件下の水との処理はケタ
ールを対応するケトンとアルコール又はジオールに変換
する一般的な方法であることは良く知られていることに
おいて、上述の転位条件は特に予期できないそして驚く
べきことである。それで、前もって知られたα−ハロア
ルキル−アリルケタールは、上の反応条件下、対応する
α−ハロアルキル−アリル−ケトンとアルコール又はジ
オールを与える速い加水分解を経験する。
【００５０】これに反し、本発明の目的の構造式Ａのケ
タールは、水性酸性媒体中で処理された時、対応するα
−アリルアルカノイック酸を高収率で与え、もしいくら
かのケトンが存在したとしても、無視できる量である。
【００５１】本発明の目的の転位工程は、反応条件下で
水に可溶か又は少なくとも部分的に可溶な構造式Ａ（こ
こにおいてＸ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）のケタール、すなわち
Ｒ1及び／又はＲ2が親水性である構造式Ａのケタール、
を用いて好ましく実施される。この転位は構造式Ａのケ
タールを水中で３．５と６．５の間のｐＨで加熱するこ
とにより好ましく実施される。所望のｐＨ値は適切な量
の緩衝剤の添加により維持されるであろう。反応の時間
は主に構造式Ａのケタールの性質、そして反応温度に依
存する。通常、α−アリルアルカノイック酸は水にほと
んど溶けない、従って反応の終りにおいて光学的に活性
なα−アリルアルカノイック酸は簡単な濾過により分離
される。我々が知る限りでは、α−アリルアルカノイッ
ク酸の製造の為のハロゲンケタールの転位が唯一の反応
溶媒としての水の中で実施されることはこれが最初であ
る。
【００５２】工業的観点からの本転位製法の主たる利点
は、以下の如く要約されるであろう。 （ａ）この製法は対掌選択的であり、そしてα−アリル
アルカノイック酸を高収率でそして出発ケタールのエピ
メリック比率より高い対掌的比率で与える。 （ｂ）反応溶媒が当然経済的で安全な利点を有する水で
ある。 （ｃ）金属触媒が不要である。 （ｄ）光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸が簡
単な濾過で反応混合体から分離される。
【００５３】本発明の光学的に活性なα−アリルアルカ
ノイック酸の製造のための全体的工程を考えることによ
って、それは二つの全く新しい工程、Ｘが水素の構造式
Ａのケタールの立体選択的ハロゲン化およびこのように
して得られたＸが塩素、臭素又は沃素原子の構造式Ａの
ケタールの対掌選択的転位、から構成されると言えるか
もしれない。
【００５４】より詳細には本発明のα−アリルアルカノ
イック酸のＳ−対掌体の選択的製造のための全体の製法
はこのようにして二つの全く新しい工程、Ｘが塩素、臭
素又は沃素原子の構造式ＡのケタールのエピマーＲＲＳ
を選択的に得るための、Ｘが水素で星印でマークされた
炭素原子か共にＲ立体配置である構造式Ａの適切なケタ
ールの立体選択的ハロゲン化、およびこのようにして得
られたケタールの酸性条件下の水の中での対掌選択的転
位、からなる。そのような製法は共にαハロゲン化工程
及び水性転位工程において示された構造式Ａのケタール
の予期されない特性のために可能である。この転位方法
はこの出発ケタールによる異なるより有利でない方法で
また実施され得る。
【００５５】例えば、Ｘが沃素原子で、Ａｒが６−メト
キシ−２−ナフチル基そしてＲがメチルの時の構造式
（Ａ）のケタールは欧州特許出願８９７１１、又はイタ
リア特許出願２１８４１Ａ／８２に述べられている如き
酸化により転位されることができる。
【００５６】同様に、欧州特許出願Ｎｏ．３４８７１と
３５３０５及び、ジャーナル オブケミカル ソサイア
ティ，パーキン Ｉ，１１，２５７５（１９８２）に述
べられる如く、ある金属塩の存在において、又はイタリ
ア特許出願Ｎｏ．２２７６０Ａ／８２又は欧州特許出願
１０１，１２４に述べられる如くプロチック ポーラー
（ｐｒｏｔｉｃ ｐｏｌａｒ）媒体の中で中性又は弱ア
ルカリ性条件で、必要に応じ不活性な希釈剤の存在で、
Ｘがいずれかのハロゲンの構造式（Ａ）のケタールは転
位されることができる。
【００５７】前述の後者の方法は特にその工業的実現化
の容易さにおいてそしてそれが触媒として金属塩の存在
を必要としない事実において重要な利益を有する。前述
の転位反応は一般にそれらの誘導体、特にエステル、の
形においてα−アリルアルカノイック酸の形成に導く。
これ等は次いで従来の方法により対応する遊離酸に加水
分解される。
【００５８】光学的に活性なα−アリルアルカノイック
酸の、薬理学的観点から最も重要なものはそのＳ（＋）
アイソマーがナプロキセンとして知られている２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸である。明
確に具体的には、本発明は構造式
【００５９】
【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2とＸは構造式（Ａ）のために与えられ
た意味を有し、Ｙは水素原子又は塩素又は臭素原子を表
しそしてＺは水素原子、メチル又はアルカリ金属を表
す。）の化合物およびそれ等の転位によるナプロキセン
の製造における用途に関する。星印で示された炭素原子
はＲ立体配置を有しそしてＸが水素と異るとき、それに
結合された炭素原子はＳ立体配置を有する。
【００６０】Ｘがハロゲン原子を表しそしてＺがメチル
の構造式（Ｂ）の化合物はＡｇおよびＺｎの如きある種
の金属塩の存在において、又は中性又はわずかにアルカ
リ性の条件下極性溶媒中、転位される。さらにＺがアル
カリ金属を表す構造式（Ｂ）の化合物は、水性又は有機
媒体中、中性又はアルカリ性条件下転位される。
【００６１】いずれにおいても本発明に従って、好まし
い具体化は構造式Ｂ（ここにおいてＸ＝Ｃｌ，Ｂｒ，
Ｉ）のケタールの、水の中の、酸性条件下の転位であ
る。構造式ＢのケタールのエピマーＲＲＳの転位はＳ
（＋）−ナプロキセン又はその直接の前駆体、例えばＹ
置換基を含む、を導く。
【００６２】ナプロキセンの製造において、置換基Ｙ
を、これが塩素又は臭素原子である時、除去することが
必要である。これはα−アリルアルカノイック酸におい
ても関連エステルにおいても水素化分解によりなされ
る。
【００６３】構造式（Ａ）の化合物の転位を含む反応
は、特にアルコールおよびグリコールのない媒体中でお
だやかな条件下実施される時、構造式
【００６４】
【化１１】 （式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ1とＲ2は構造式Ａの為に与えられ
た意味を有し、そしてＲ6はＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで
ある）の新しい中間体エステルの形成に導くことができ
る。反応条件により、Ｒ6はまたアセテート、プロピオ
ネート又はベンゾエートの如き他の意味にすることがで
きる。構造式（Ｃ）の化合物の加水分解は次いで対応す
るα−アリルアルカノイック酸に導く。
【００６５】このようにして、構造式（Ｂ）の化合物の
転位は、アルコールおよびグリコールのない媒体中で実
施される時、構造式
【００６６】
【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6とＹは構造式（Ｂ）のために与
えられた意味を有し、そしてＺは水素原子又はメチルを
表す）の中間体エステルの製造に導くことができ、それ
は加水分解においてナプロキセンとして知られるα−ア
リルアルカノイック酸又はその直接の前駆体を形成す
る。再びこの場合、αアリル−アルカノイック酸へのハ
ロゲンケタールの変換は二つの段階を起こし、そこには
実質的なラセミ化はなく、そしてこのようにして所望の
光学的に活性なアリル−アルカノイック酸が選択的にそ
して優勢的に得られる。
【００６７】構造式（Ｃ）の化合物は本発明の更なる目
的を構成する新しい化合物であり、その中でそれ等はそ
れ等を種々の面から有用とする興味ある特性を有する。
【００６８】既に述べた如く、構造式（Ｃ）の化合物は
加水分解において対応するα−アリルアルカノイック酸
を形成する。更に、アルコール部分における二つの不整
炭素原子（ＣＯＲ1とＣＯＲ2基がそれぞれ結合されてい
る原子）の存在の故に、構造式（Ｃ）のエステルはα−
アリルアルカノイック酸の光学的分割のために有効であ
る。酸の光学的アイソマーへの分割は一般に光学的に活
性な塩基と塩を形成することにより実施される。
【００６９】構造式（Ｃ）の使用は酒石酸又はその誘導
体とエステルを形成することにより、光学的に活性な塩
基と塩を形成するかわりに、光学的に活性なα−アリル
アルカノイック酸の混合体の分割のための新しい方法を
構成する。α−アリルアルカノイック酸の分割のための
構造式（Ｃ）の化合物の使用は、前述のケタール（Ａ）
の転位のための工程により、構造式（Ｃ）のエステルが
所望のアイソマーで得られる時、特に有利である。構造
式（Ｃ）の化合物がα−アリルアルカノイック酸の光学
的分割に製造の方法と関係なく有用であることは明らか
である。
【００７０】これに関し、構造式（Ｃ）の化合物をラセ
ミα−アリルアルカノイック酸（又はすでに二つの対掌
体の一つが豊富なそれ）をエステル化することにより、
これがどのようにして製造されたかと関係なく、製造す
ることは可能である。
【００７１】構造式（Ｄ）の化合物は、構造式（Ｂ）の
化合物の転位によって製造されたものであっても又は酒
石酸又はその誘導体の一つを用いてラセミ２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸又はその誘導体
の一つをエステル化することにより製造されたものであ
っても、加水分解において実質的に純粋な形でナプロキ
センを製造する構造式（Ｄ）のエステルを、結晶化によ
り、分割することのために有用である。
【００７２】更なる構造式（Ｃ）の化合物の予期せぬ性
質は、それらはそれ等自身薬理学的に活性な化合物とい
うことである。構造式（Ｄ）の化合物は特に興味あるこ
とがわかる。
【００７３】以下の表は、化合物（Ｄ）（ここにおいて Ｒ1＝Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ6＝ＯＨ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝ＣＨ
3（ａ） Ｒ1＝Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ6＝ＯＨ；Ｙ＝Ｂｒ；Ｚ＝ＣＨ3
（ｂ）） の抗炎症および下熱活性に関するナプロキセンおよび５
−Ｂｒナプロキセンと比較したデータを示す。これ等の
データから、新しく考えられた化合物はナプロキセンよ
り低い活性を有しているが、まだ特定の条件下人の治療
に実際に使える興味ある活性を有していることが明らか
である。
【００７４】
【表１】 経口投与による誘導体（ａ）と（ｂ）のナプロキセンと ５−ブロモ−ナプロキセン（ｃ）と比べた抗炎症活性 ─────────────────────────────────── 化合物 投 与 ＥＤ50 μM/kg/os （３ｈ後）％ （L.C.９５％） ─────────────────────────────────── （ａ） １０ ０ １７５ ３０ ０ （１１０−２８０） １００ １６ （ｂ） １０ ３ １６０ ３０ １４ （１００−２５０） １００ ２０ （ｃ） １０ ０ ３０ ３４ １００ ３４ １９６ ３００ ５６ （１２０−３０４） ナプロキセン １０ ３８ ３０ ４５ ３１ １００ ６６ （１９−４９） ───────────────────────────────────
【００７５】
【表２】 ラットへの経口投与による化合物（ａ）と（ｂ）のナプロキセンと ５−ブロモ−ナプロキセン（ｃ）と比べた下熱活性 ───────────────────────────────── 投 与 体 温 の 変 化 （℃） 化合物 ───────────────── μｇ／kg／oral １ hour 後 ２ hour 後 ───────────────────────────────── ａ １０ −０．０２ ＋０．０２ ３０ ＋０．０７ −０．６１ １００ ＋０．０１ −０．７６ ３００ ＋０．０３ −０．８１ ｂ １０ −０．１７ −０．１９ ３０ −０．４９ −０．６８ １００ −０．４６ −０．６８ ｃ ３０ −０．１７ −０．６６ １００ −１．３３ −１．６７ ３００ −１．４２ −１．８４ ナプロキセン ３ −０．３８ −０．５２ １０ −１．２２ −１．４８ ３０ −１．８６ −１．８９ ─────────────────────────────────
【００７６】
【表３】 ラットへの腹膜投与（peritoneal administration) による化合物（ａ）と（ｂ）のナプロキセンと５− ブロモ−ナプロキセン（ｃ）と比べた下熱活性 ───────────────────────────────── 投 与 体 温 の 変 化 （℃） 化合物 ──────────────────── μｇ／kg／oral 30 min 後 １ hour 後 ───────────────────────────────── ａ １０ −０．２６ −０．５２ −０．１９ ３０ −０．６１ −１．０２ −０．５６ ｂ １０ −０．２４ −０．５２ −０．２６ ３０ −０．７７ −０．８７ −０．４４ ｃ ３０ −０．５５ −１．０１ ＋０．０６ １００ −０．７８ −１．４５ −０．９９ ナプロキセン １０ −１．００ −１．１０ −０．８６ ─────────────────────────────────
【００７７】
【実施例】本発明に従って工程の幾つかの実施例が発明
を説明するために、但し何らそれを限定することなく、
以下に述べられる。
【００７８】（実施例１） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルの製造。
【００７９】１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパン−１−オン（４６．５ｇ；０．２１７モル）、Ｌ
（＋）酒石酸ジメチルエステル（３００ｇ）、トリメチ
ルオルト蟻酸エステル（９４ｇ；０．８８７モル）は徐
々に加熱され完全に溶液になる。メタンスルフォン酸
（１．４８ｇ；０．０１５４モル）が次いで加えられそ
して得られた溶液は２時間還流される；それは室温で冷
されそしてこの反応混合体はゆっくりＮａ2ＣＯ3（５０
０ｍｌ）の１０％溶液へ加えられる。それはメチレンク
ロライドで抽出されそして有機抽出体は水で繰り返し洗
われる。
【００８０】有機相はＮａ2ＳＯ4で乾燥されそして溶媒
は減圧下蒸発させられる。残留物はメタノール（２５０
ｍｌ）から結晶化される。所望の生成物が得られ（５
１．６８ｇ；０．１３８モル；収率６３．６％）、以下
の特性を有する： ｍ．ｐ．＝７３−７４℃ 〔α〕D 20＝＋３３．０４（Ｃ＝１％，ＣＨＣｌ3） Ｉ．Ｒ（ヌジョール）：１７７０，１７４０ｃｍ-1（ス
トレッチングＣ＝０）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ，
２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）；２．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；
３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．８６（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν
＝１０．８０，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．１−７．９（ｍ，６
Ｈ）。
【００８１】（実施例２） ２−（１−ブロモ−エチル）−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルのダイアステレ
オアイソマーの混合体の製造。
【００８２】実施例１で得られた化合物（３７．４ｇ；
０．１モル）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）
中の溶液へテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムパーブロマ
イド〔Ｎ（ｎ．Ｃ4Ｈ9）4Ｂｒ3〕（４８．２ｇ；０．１
モル）が加えられる。反応混合体は２０℃で２４時間保
たれそして次いで撹拌下Ｎａ2ＣＯ3の１０％溶液（２０
０ｍｌ）ゆっくり加えられる。それはトルエン（２×２
００ｍｌ）で抽出されそして合わされた有機抽出物はＮ
ａＨＣＯ3の２％溶液（３×１００ｍｌ）で洗われる。
有機相はＮａ2ＳＯ4で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発
させられる。得られた粗生成物（４８ｇ）はシリカゲル
カラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジエチルエーテ
ル＝７５：２５）により精製され１３ｇの所望のダイア
ステレオマーの混合体が得られる。
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）で決定され
た二つのダイアステレオアイソマー（１：２）の間にお
ける比率は７：３である。
【００８４】ダイアステレオアイソマー１（ＲＲＳ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）：
１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．５４
（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，
３Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．
９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝２６．８；Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；７．１−８．０（６Ｈ，ｍ）。
【００８５】ダイアステレオアイソマー２（ＲＲＲ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）：
１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．５８
（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，
３Ｈ）；４．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．
８９（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝３６．３，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）；７．１−８．０（６Ｈ，ｍ）。
【００８６】（実施例３） ２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（６−メト
キシ−２−ナフチル−プロパノイル〕−ブタンジオイッ
ク酸ジメチルエステルの製造。
【００８７】実施例２で得られ（５ｇ；０．０１１モ
ル）ＣＨ2Ｃｌ2（６１ｍｌ）中に溶解されそして不活性
な雰囲気下に０℃に保たれたダイアステレオアイソマー
１：２＝６７：３３の混合物はシルバーテトラフルオロ
ボレート（２．３３ｇ；０．０１２モル）に加えられ
る。
【００８８】この反応混合体は０℃で３０分間保たれそ
して次いで温度は室温まで上げられる。この混合体は濾
過されそして析出物はＣＨ2Ｃｌ2で洗われる。有機相は
水で洗われそしてＮａ2ＳＯ4で乾燥される。
【００８９】溶媒は減圧下蒸発されダイアステレオアイ
ソマーエステルの混合体（ＮＭＲ，２００ＭＨｚにより
決定された比率、Ａ：Ｂ＝６４：３６）、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）： ダイアステレオアイソマーＡ（ＲＲＳ）：１．６２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；
３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．２
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９５（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．６８（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-OH＝
７．２Ｈｚ，ＪCH-CH＝２．４７Ｈｚ）；５．３７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）；７．１−７．８（６
Ｈ，芳香族プロトン）。 ダイアステレオアイソマーＢ（ＲＲＲ）：１．６６
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；
３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．２
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．９７（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．７８（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-OH＝
７．６Ｈｚ，ＪCH-OH＝２．４７Ｈｚ）；５．４５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）；７．１−７．８（６
Ｈ，芳香族プロトン）。 （実施例４） ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製
造。
【００９０】実施例３で述べられたダイアステレオアイ
ソマーエステルＡとＢ（比率Ａ：Ｂ＝６２：３８）
（３．２ｇ）、ジメトキシエタン（２４ｍｌ）、塩酸１
２Ｎ（２４ｍｌ）の混合物は撹拌下、９５℃で２．５ｈ
保たれる。それは室温に冷却され、水中に注がれそして
ＣＨ2Ｃｌ2で抽出される。
【００９１】合された有機相は酸性化され２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（１．３ｇ）が
得られる。
【００９２】シリカゲル（溶出液：ジエチルエーテル＝
１：１）でカラムクロマトグラフィーにより得られた分
析的に純粋なサンプルはジアゾメタンでエステル化され
る。得られたメチルエステルは光学活性シフト剤（ｏｐ
ｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｓｈｉｆｔ ａｇｅｎ
ｔ）（オイロピウム（III）−トリス−〔３−（エプタ
フルオロプロピルハイドロキシメチレン）−ｄ−カンコ
ォレイト〕、ＣＤＣｌ3中）を用いて分析される。対掌
体的比率は（＋）Ｓ：（−）Ｒ＝６２：３８である。
【００９３】（実施例５） ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の
製造。
【００９４】実施例２で述べられた如く製造されたダイ
アステレオアイソメリックケタールの混合体（比率１：
２＝６７：３３）はエチレングリコール中、酢酸カリウ
ムの存在下２０ｈ加熱される。
【００９５】該反応混合体のワークアップの後、エステ
ルの混合体が得られそれらは実施例４で述べられた如く
加水分解される。
【００９６】（＋）（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン）が、光学的純
度４０％；ｍ．ｐ．＝１５１−１５２℃で得られる。
【００９７】（実施例６） 化合物２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
のダイアステレオアイソメリック混合体の製造。
【００９８】不活性な雰囲気下０℃で保たれたＣＣｌ4
（７０ｍｌ）中の２−エチル−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（３．７４ｇ；
０．０１モル）の溶液へ、０℃に冷却されたＣＣｌ
4（７ｍｌ）中の臭素（３．２ｇ；０．０２モル）の溶
液が１ｈで滴下される。
【００９９】該混合体は０℃で２時間保たれ、次いで激
しく撹拌しつつＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液（２５０ｍ
ｌ）中に注がれそしてＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽
出される。
【０１００】合された有機抽出体はＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
れそして溶媒は真空下蒸発される。残留物（５ｇ；０．
００９３モル；収率９３％）は、３と４とされる二つの
ダイアステレオアイソマーの混合体からなる。ＨＰＬＣ
と1Ｈ−ＮＭＲで決定されたダイアステレオアイソマー
３：４の間の比率は９５：５である。
【０１０１】主たるアイソマーは、臭素に結合する脂肪
族炭素原子に関して、実施例２で述べられたダイアステ
レオアイソマー１の同じ立体配置（Ｓ）を有する。
【０１０２】ダイアステレオアイソマー３（ＲＲＳ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），
δ（ｐｐｍ）：１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；
４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）；４．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）；
７．２８−８．２４（５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０１０３】ダイアステレオアイソマー４（ＲＲＲ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），
δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；
４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）；４．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）；
７．２８−８．２４（５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０１０４】ＨＰＬＣ分析（高圧液体クロマトグラフィ
ー）は以下の条件下に実施された。ハウレットパッカー
ドインストゥルメントｍｏｄ．１０８４／Ｂ 波長可変
ＵＶ検出機： 分析条件： − カラム（ＢＲＡＷＮＬＥＥ ＬＡＢＳ ＲＰ８（５
μ）） 球状 ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径） − 溶媒Ａ：再蒸留水， 流速０．９ｍｌ／ｍｉｎ − 〃 Ｂ：メタノール，〃 １．１ 〃 − 〃 Ａ温度：６０℃ − 〃 Ｂ温度：４０℃ − カラム温度：５０℃ − 波長（λ）：２５４ナノメーター − 注入：アセトニトリル中に３ｍｇ／ｍｌのサンプル
を含む１０μｌの溶液。 保持時間： ダイアステレオアイソマー３：１８．２０ｍｉｎ ダイアステレオアイソマー４：１９．９０ｍｉｎ 上述された如く得られた９５：５の比率のダイアステレ
オアイソマー３と４の混合体は溶出液としてジエチルエ
ーテル：ヘキサン＝３：７を用い、シリカゲルでクロマ
トグラフィーにかけられる。集められたフラクションは
ＨＰＬＣにより分けて分析される。９９％より高いダイ
アステレオアイソマー的純度を示すダイアステレオアイ
ソマー３を含むフラクションが集められる。溶媒は真空
下蒸発され純粋なダイアステレオアイソマー３が得られ
る。
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3
−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）：１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，
３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．４６（ｑ，１Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；７．２８−８．２４（５Ｈ， （実施例７） 化合物２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
のダイアステレオアイソマーの混合体の製造。
【０１０６】実施例６で述べられた反応が異る溶媒で異
る温度で以下の方法に従って繰り返された。
【０１０７】下記の表に示された溶媒（７０ｍｌ）中、
同じく表に示された温度で不活性な雰囲気下保たれた２
−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
ジメチルエステル（０．０１モル）に、上記混合物の温
度に予備冷却された、同じ溶媒（７．０ｍｌ）中の臭素
（０．０２モル）の溶液が加えられる。
【０１０８】このようにして得られた反応混合体は示さ
れた温度に保たれ実質的に完全な変換に達する。それは
次いで実施例６で述べられた如くワークアップされる。
ダイアステレオアイソマー３と４の間の比率は表に示さ
れている。
【０１０９】
【表４】 ─────────────────────────────────── Ｔ 比 率 溶 媒 ダイアステ・３ （℃） ─────────── ダイアステ・４ ─────────────────────────────────── 四塩化炭素 ２０ ９３／７ １，２−ジクロロエタン ２０ ９３／７ １，２−ジクロロエタン ０ ９１／９ １，２−ジクロロエタン −３０ ９２／８ １，１，２，２−テトラクロロエタン ２０ ８９／１１ クロロベンゼン ２０ ９０／１０ ベンゼン ２０ ９１／９ ベンゼン ０ ９２／８ トルエン ２０ ９１／９ エチレングリコールジメチルエーテル ２０ ８６／１４ アセトニトリル ２０ ８２／１８ シクロヘキサン ２０ ８８／１２ オルトジクロロベンゼン ２０ ８9.２／１0.８ スルフォラン ２７ ７８／２２ 酢酸エチル ２０ ９１／９ ｐ−ジクロロベンゼン ６０ ８７／１３ カーボンジスルファイド １５ ９2.３／7.７ 酢 酸 １５ ８９／１１ ヘキサフルオロベンゼン １５ ９0.３／9.７ 分子収率９０−９５％ ─────────────────────────────────── （実施例８） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製
造。
【０１１０】−３０℃に保たれた１，２−ジクロロエタ
ン（１７５ｍｌ）中の２−エチル−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（７０ｇ；
０．１８７モル）の溶液へ、不活性な雰囲気下そして撹
拌下、１，２−ジクロロエタン（１４０ｍｌ）中の臭素
溶液（５９．８ｇ；０．３７４モル）が２ｈで加えられ
る。
【０１１１】この反応混合体は出発物質の完全な変換ま
で−３０℃で保たれ、次いでＮａ2ＣＯ3の１０％溶液
（１０００ｍｌ）へ激しい撹拌下ゆっくり滴下される。
有機相は分離され、水で洗われ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され
そして溶媒は真空下蒸発される。二つのダイアステレオ
アイソマー３：４の混合体が比率９：１で得られる。上
記比率はＨＰＬＣと1Ｈ−ＮＭＲで決定された。
【０１１２】（実施例９） ２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメチルエステルの製造。
【０１１３】１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の
２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（２．６６ｇ；０．００５モル；ダイアステレオアイソ
マー３のダイアステレオアイソマー４に対する比率＝８
５：１５、ＨＰＬＣにより決定）の溶液へ、撹拌下不活
性雰囲気下−１５℃に保たれ、シルバーテトラフルオロ
ボレート（１．１７ｇ；０．００６モル）が加えられ
る。
【０１１４】該反応混合体は−１５℃で２ｈ保たれ、次
いで約１ｈで室温に至らされ、そして濾過される。有機
相は水で洗われ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥されそして溶媒は真
空下蒸発される。
【０１１５】所望の生成物がＣとＤと名づけられた二つ
のダイアステレオアイソマーの混合体として、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ，２００ＭＨｚで決定されたＣ：Ｄ＝８４：１６の
比率で得られる（２．２ｇ；０．００４７モル；収率９
４％）。
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ） ダイアステレオアイソマーＣ（ＲＲＳ） −−データは与えられた構造で構成されている；脂肪族
の部分に関するデータは実施例３で述べられたダイアス
テレオアイソマーＡのそれ等と同様である。
【０１１７】ダイアステレオアイソマーＤ（ＲＲＲ） −−データは与えられた構造で全く構成されている；脂
肪族の部分に関するデータは実施例３で述べられたダイ
アステレオアイソマーＢのそれ等と同様である 。ダイ
アステレオアイソマーＣはメタノールからの結晶化によ
り純粋なかたちで分離される。ｍ．ｐ．＝１２４〜１２
６℃；〔α〕D 20＝＋６０．２（Ｃ＝１％ＣＨＣｌ
3中）。
【０１１８】（実施例１０） Ｓ（＋）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
チル）−プロピオン酸の製造。 ａ）−−２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル−プロパノ
イル）〕ブタンジオイックス酸ジメチルエステル（実施
例９のダイアステレオアイソマー９；０．５ｇ；１．０
６５ミリモル） −−水酸化ナトリウム（０．１７０ｇ；４．２６ミリモ
ル） −−水（２．５ｍｌ） −−メタノール（３．５ｍｌ） の混合体は撹拌下室温で１８時間保たれる。この混合体
は水で薄められそしてジクロロメタンで抽出される。水
相は濃ＨＣｌで酸性化されそしてジクロロメタンで抽出
される。
【０１１９】有機相は次いで水で洗われ、乾燥されそし
て溶媒は真空下蒸発される。このようにして得られた粗
酸はシリカゲルでクロマトグラフィー（溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝８：２）により精製される。Ｓ
（＋）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸が得られる；ｍ．ｐ．＝１５５−１
５７℃；〔α〕578 20＝＋２０．５（Ｃ＝０．５％ＣＨ
Ｃｌ3中）。この酸から出発して、ベルギー特許８９
２，６８９に述べられた方法に従って脱臭素化すること
により、出発５−ブロモ誘導体の同じ光学的純度を有す
るナプロキセンが得られる。 ｂ）−−２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−〔２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパ
ノイル〕−ブタンジオイック酸ジメチルエステル（実施
例９に従って得られたダイアステレオアイソマーＣ；
０．２ｇ；０．４２６ミリモル） −−１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ） −−濃塩酸（３ｍｌ） の混合体は９５℃で２ｈ保たれる。該混合体は次いで室
温に冷却され、水で薄められそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出さ
れる。有機相は水で洗われ１０％重炭酸ナトリウムで抽
出される。
【０１２０】この塩基性水性抽出体は濃ＨＣｌで酸性化
されそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出される。有機相は水で洗わ
れ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発され
る。光学的に純粋なＳ（＋）−２−（５−ブロモ−６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸が得られる；
〔α〕578 20＝＋４４．９（Ｃ＝０．５％ ＣＨＣｌ
3中）。この酸は、ベルギー特許第８９２，６８９号明
細書に述べられた方法に従って、脱ブロム化され同じ光
学的純度を有するナプロキセンを得る；〔α〕D 20＝＋
６６°（Ｃ＝１％ ＣＨＣｌ3中）。
【０１２１】（実施例１１） ２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸の製造。
【０１２２】２−（１−ブロモエチル）−２−（５ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエス
テル（２．６６ｇ；５ミリモル；ダイアステ・３：ダイ
アステ・４＝９：１，ＨＰＬＣにより決定、実施例８に
従って製造された。）、重炭酸ナトリウム（１．７ｇ；
２０ミリモル）と水の混合物は２２ｈ還流される。この
反応混合体は室温に冷却されそしてジエチルエーテルで
抽出される。水相は濃ＨＣｌで酸性化されそして析出物
は濾過されそして水で使われる。
【０１２３】このようにして得られた粗酸（１．１３
ｇ）はシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン：ジエチルエ
ーテルの比率８：２）で精製される。
【０１２４】２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸（０．９２ｇ；３ミリモル；収率
６０％）が得られる。ｍ．ｐ．＝１５６−１５８℃；
〔α〕578 20＝＋２３．５（Ｃ＝０．５％ ＣＨＣｌ
3中）。
【０１２５】（実施例１２） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジエチルエステルの製造。
【０１２６】１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパン−１−オン（２０．０ｇ；０．０９３モル）、Ｌ
（＋）酒石酸のジエチルエステル（１６０ｇ）そしてト
リエチルオルトフォルメイト（３７ｇ；０．２５モル）
は完全に溶けるまで徐々に加熱される。メタンスルホン
酸（０．６８ｇ；０．００７モル）が加えられそしてこ
の溶液は１ｈ還流される。
【０１２７】この反応混合物は室温に冷されそして激し
い撹拌下Ｎａ2ＣＯ3の１０％溶液（２５０ｍｌ）へ加え
られる。それはＣＨ2Ｃｌ2で抽出されそして有機抽出体
は水で繰り返し洗われる。
【０１２８】この有機相はＮａ2ＳＯ4で乾燥されそして
溶媒は減圧下蒸発される。粗生成物は０．１ｍｍＨｇの
圧力下１８０℃まで徐々に加熱される（外槽）。
【０１２９】以下の特性を有する所望の生成物が得られ
る（３３．６ｇ；０．０８モル；収率９０％）；〔α〕
D 20＝２０．５９°（Ｃ＝１％，ＣＨＣｌ3） Ｉ．Ｒ．（ＮＥＡＴ）：１７７０，１７４０ｃｍ-1（ス
トレッチングＣ＝０）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）；１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．３
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．０８（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｄ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．３０
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．８２（ＡＢｑ，２
Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）；７−８（６Ｈ，芳香族プロト
ン）。
【０１３０】（実施例１３） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジエチルエステルのダ
イアステレオアイソマー混合体の製造。
【０１３１】ＣＣｌ4（３５ｍｌ）中の２−エチル−２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジエチルエス
テル（２ｇ；０．００５モル）の溶液へＣＣｌ4（３．
５ｍｌ）中の臭素（１．６ｇ；０．０１モル）の溶液
が、不活性雰囲気下、２０℃で加えられる。
【０１３２】この混合体は２時間２０℃で保たれそして
次いで実施例６で述べられた如くワークアップされる。
所望のダイアステレオアイソマーが収率９３％の収率で
得られる（５と６と名付けられた）。
【０１３３】ＨＰＬＣで決定された、ダイアステレオア
イソマーの間の比率は５：６＝９１．５：８．５）。
【０１３４】ダイアステレオアイソマー５（それは広く
用いられているものである）は臭素と結ばれた脂肪族炭
素原子に関してダイアステレオアイソマー１（実施例
２）およびダイアステレオアイソマー３（実施例６）の
同じ立体配置を有している。
【０１３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２０
０ＭＨｚ） ダイアステレオアイソマー５（ＲＲＳ）δ（ｐｐｍ）：
１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；３．９２（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）；４．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；４．８８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；
７．２−８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０１３６】ダイアステレオアイソマー６（ＲＲＲ）δ
（ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．
２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．２９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．２−８．２（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。
【０１３７】ＨＰＬＣ分析は、溶媒Ｂのパーセントが５
８％（トータルフロー２ｍｌ／ｍｉｎ）という唯一の違
いで、基本的に実施例６で述べられたと同じ条件で実施
される。
【０１３８】 ダイアステレオアイソマー５：保持時間２４．０３分 ダイアステレオアイソマー６：保持時間２５．００分。
【０１３９】（実施例１４） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸の製造。
【０１４０】２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．６８ｇ；１２．
５モル）、ＮａＯＨ（１ｇ；２５ミリモル）と水（５０
ｍｌ）の混合体は撹拌下室温で５時間保たれる。
【０１４１】この反応混合体は濾過されそして水相は濃
塩酸でｐＨ１に酸性化される。それは次いでジエチルエ
ーテルで抽出されそして合された有機抽出体は水で洗わ
れＮａ2ＳＯ4で乾燥される。
【０１４２】溶媒の蒸発により２−エチル−２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸（３．４６ｇ；１０モ
ル）が得られる；収率８０％，ｍ．ｐ．＝１００−１０
２℃。
【０１４３】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3
−ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）；２．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８６
（ｓ，３Ｈ）；４．７８（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝４．
２；Ｊ＝５．８Ｈｚ）；７．０−８．０（６Ｈ，芳香族
プロトン）。
【０１４４】ジエチルエーテル中ジアゾメタンでエステ
ル化されたサンプルは出発メチルエステルを変わらない
1ＨＮＭＲ，Ｉ．Ｒ．，ｍ．ｐ．，そして〔α〕で与え
る。
【０１４５】（実施例１５） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸の製造。
【０１４６】２−（１−ブロモ−エチル）−２−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチル
エステルの比率９：１の二つのダイアステレオアイソマ
ー（６．６５ｇ；１２．５モル）、ＮａＯＨ（１ｇ；２
５モル）、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）からなる混合体は撹拌下室温で２ｈ保たれる。この
反応混合体は水で薄められそしてジエチルエーテルで抽
出される。
【０１４７】水相は次いで濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化さ
れそしてジエチルエーテルで抽出される。合された有機
抽出体は水で洗われそしてＮａ2ＳＯ4で乾燥される。真
空下の溶媒の蒸発により数字７と８で名付けられた２−
（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキ
シ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸の二つのダイアステレ
オアイソマー（５．８ｇ；１１．５ミリモル；収率９２
％）を得る。1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）で決定され
た、ダイアステレオアイソマー７と８の間の比率は９：
１である。
【０１４８】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ），９：１の
もの ダイアステレオアイソマー７（ＲＲＳ）（ＣＤＣｌ3−
ＴＭＳ）（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１８．
９；Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．２−８．２（５Ｈ，芳香族
プロトン）。
【０１４９】（実施例１６） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸の製造。
【０１５０】２−〔１（Ｓ）ブロモエチル〕−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジ
オキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル（純粋なかたちのダイアステレオアイソマー
３；６．６５ｇ；１２．５モル）、ＮａＯＨ（１ｇ；２
５ミリモル）、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）と水（１
０ｍｌ）の混合体は撹拌下室温で２ｈに保たれる。
【０１５１】この反応混合体は水で薄められそしてジエ
チルエーテルで抽出される。次いで水相は濃ＨＣｌでｐ
Ｈ１に酸性化されそしてジエチルエーテルで抽出され
る。合された有機抽出体は水で洗われそしてＮａ2ＳＯ4
で乾燥される。
【０１５２】溶媒を真空下蒸発して２−〔１（Ｓ）−ブ
ロモエチル〕−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸を得る。
【０１５３】ダイアステレオアイソマー７：1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δ（ｐｐ
ｍ）：１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．００
（ｓ，３Ｈ）；４．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１８．９；Ｊ＝６Ｈ
ｚ）；７．２−８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０１５４】（実施例１７） ２（Ｒ）−ヒドロキシ３（Ｒ）−〔２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブタ
ンジオイック酸ジメチルエステルの製法。
【０１５５】不活性雰囲気下＋１５℃で撹拌し続けられ
る１，２−ジクロエタン（７５ｍｌ）中比率３：４＝９
４：６の（ＨＰＬＣにより決定される）のダイアステレ
オアイソマー３および４の混合物（１０．０ｇ；０．０
１８８モル）に対し、１，２−ジクロエタン（３０ｍ
ｌ）中シルバ−テトラフルオボレート（４．４ｇ；０．
０２２６モル）の溶液を１５分間で添加する。
【０１５６】反応混合物が＋１５℃で７時間維持され、
温度が＋１０℃を越えないように冷却水（１００ｍｌ）
へ徐々に注がれる。
【０１５７】次にこの混合物がセライトで濾過されかつ
濾液がＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で洗浄される。
【０１５８】有機相が水（２×２０ｍｌ）で洗浄されか
つＮａ2ＳＯ4で乾燥される。減圧下の溶媒の蒸発は、ダ
イアステレオアイソマーエステル（1Ｈ−ＮＭＲ分析に
よって決定されるダイアステレオアイソマー比率Ｃ：Ｄ
＝９１：９）の混合物から成る残留物（７．２ｇ；０．
０１５４モル；収率８２％）を生ずる。
【０１５９】（実施例１８） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジイソプロピルエステル化合物の製法。
【０１６０】１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパン−１−オン（１０．３ｇ；０．０４８モル）、Ｌ
（＋）酒石酸のジ−イソプロピルエステル（９４ｇ）お
よびトリメチルオルトホルメート（７．５７ｇ；０．０
７１モル）が完全な溶液になるまで徐々に加熱される。
【０１６１】次にメタンスルホン酸（０．３７ｇ；０．
００３９モル）が添加されかつ溶液が２．５時間還流さ
れる（溶液の温度９０℃）。反応混合物が冷却されかつ
活発に撹拌しながら１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ｍ
ｌ）に対して添加される。
【０１６２】溶液がＣＨ2Ｃｌ2で抽出されかつ有機抽出
物が水（１００ｍｌ）で洗浄される。
【０１６３】有機相がＮａ2ＳＯ4で乾燥されかつ溶媒が
減圧下蒸発され、粗生成物９４ｇを生ずる。
【０１６４】それから粗生成物が０．２〜０．３ｍｍ／
Ｈｇで２２０℃（外浴）まで徐々に加熱される。残留物
がシリカゲルカラムでクロマトグラフィーによって精製
され（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝８５：１
５）、２−エチル−２（６−メトキシ−２−ナフチル）
−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジイソプロピルエステル（１４．２ｇ；０．０３
３モル；収率６９％）が得られた。
【０１６５】Ｉ．Ｒ．（ニート）：１７７０，１７４０
ｃｍ-1（ストレッチングＣ＝０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）δ
（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．０５
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２９（ｄ，６Ｈ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ）：３．８（ｓ，３Ｈ）；４．７５（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．７９（ｑ，１Ｈ，
Ｊ＝６．４）；５．１４（ｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
４）；７〜８（ｍ，６Ｈ）。
【０１６６】（実施例１９） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジイソプロピルエステ
ルのダイアステレオアイソマー混合物の製法。
【０１６７】ＣＣｌ4（３．５ｍｌ）につき臭素（１６
ｇ；０．０１モル）の溶液がＣＣｌ4（３５ｍｌ）につ
き２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジイソプロピルエステル（２．１５ｇ；０．００５
モル）の溶液に対し不活性雰囲気下１５℃で１時間滴下
状に添加される。
【０１６８】混合物が１５℃で２時間保持され、それか
ら第６例で述べられるように処理される。
【０１６９】所望のダイアステレオアイソマー混合物
（アイソマー９および１０）が収率９４％で得られる。
【０１７０】２つのダイアステレオアイソマーの間でＨ
ＰＬＣによって測定される比率が９：１０＝９３．６：
６．１である。
【０１７１】ダイアステレオアイソマー９（ＲＲＳ）：
δ（ｐｐｍ）；０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６７（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．４７
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．８０（ＡＢｑ，２
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．８０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ）；５．１５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０１７２】ダイアステレオアイソマー１０（ＲＲ
Ｒ）：δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．
２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．４
７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．８０（ＡＢｑ，
２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．８０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）；５．１５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）；７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０１７３】ＨＰＬＣ分析は第６例で記載されるように
行なわれ、溶液Ｂの百分率が６２．５％（全流量２ｍｌ
／分）であることだけが異っている。
【０１７４】 ダイアステレオアイソマー９：保持時間２３．６８分間 ダイアステレオアイソマー１０：保持時間２４．４６分
間 （実施例２０） ２（Ｒ）ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブタ
ンシオイック酸ジイソプロピルエステルの製法。
【０１７５】第１７例で説明される手順に従ってＨＰＬ
Ｃによって測定される比率９：１０＝９４：６のダイア
ステレオアイソマーのケタール９および１０（第１９
例）の混合物がつくられ、得られる残留物（１．６ｇ）
のシリカゲルカラムでクロマトグラフィーによる精製後
（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）比率９
０：１０のダイアステレオアイソマーエステルＣＥおよ
びＦ）の混合物を生ず（1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
分析により測定）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ） ダイアステレオアイソマーＥ（ＲＲＳ）：δ（ｐｐ
ｍ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；１．
０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；１．２４（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．１２Ｈｚ）；１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．００
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；
４．５２（ｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；４．６
２（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．２Ｈｚ，ＪCH-OH＝６．
８Ｈｚ）；５．１３（ｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈ
ｚ）；５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；７．２
〜８．２（５Ｈ，芳香族系）。
【０１７６】ダイアステレオアイソマーＦ（ＲＲＲ）：
δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈ
ｚ）；１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；１．
１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；１．１９（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
４．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０２（ｓ，３
Ｈ）；４．５２（ｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；
４．６２（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．２Ｈｚ，ＪCH-OH
＝６．８Ｈｚ）；５．１３（ｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１
２Ｈｚ）；５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；
７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族系）。
【０１７７】（実施例２１） ２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸の製法。
【０１７８】比率Ｅ：Ｆ＝９０：１０のダイアステレオ
アイソマーＥとＦ（第２０例）（０．３５ｇ；０．６４
８モル）、ジメトキシエタン（４．６ｍｌ）および１２
ＮＨＣｌ（４．６ｍｌ）の混合物が８８℃で撹拌しなが
ら２時間維持される。それから混合物が室温まで冷却さ
れ、次に第１０（ｂ）例で説明されるように処理され
る。
【０１７９】このようにして得られる粗生成物がシリカ
ゲルカラムによって溶出され（溶出液ヘキサン：エチル
エーテル＝８：２）、２−（５−ブロモ−６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸：融点＝１４８〜１５１
℃：〔α〕578 20＝＋３８°（Ｃ＝０．５％ ＣＨＣ
ｌ3）を生ずる。
【０１８０】ジアゾメタンでのエステル化により得られ
る上述の酸のメチルエステルが光学活性シフト剤（ＣＤ
Ｃｌ3中ユーロピウム（III）トリス−〔３−エプタフル
オロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレー
ト〕を使用して分析され、それらの対掌体の間の比率Ｓ
（＋）：Ｒ（−１）＝９０：１０を示している。
【０１８１】（実施例２２） ２（Ｒ）ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブタ
ンジオイック酸ジエチルエステルの製法。
【０１８２】ＨＰＬＣによって決定される比率５：６＝
９３：７をもつダイアステレオアイソマーのケタール５
および６（第１３例）の混合物（２．４１ｇ；４３モ
ル）が第１７例の手順に従ってつくられ、残留物が得ら
れ（１．９５ｇ）、シリカゲルカラムでの溶出（溶出液
ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）によって1Ｈ−
ＮＭＲ、２００ＭＨｚによって決定される比率Ｇ：Ｈ＝
８６：１４のＧおよびＨと称されるダイアステレオアイ
ソマーのエステルの混合物（１．７７ｇ；３．６モル；
収率８３％）を生ずる。
【０１８３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２０
０ＭＨｚ）： ダイアステレオアイソマーＧ（ＲＲＳ）：δ（ｐｐ
ｍ）：０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２
７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．５８（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１２
Ｈｚ）；３．５８（ｑｄ ＡＢ，２Ｈ，Ｊgem＝１２Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；４．６５（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-OH＝７．１２
Ｈｚ，ＪCH-OH＝２．４Ｈｚ）；５．３２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。
【０１８４】ダイアステレオアイソマーＨ（ＲＲＲ）：
δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６
２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．１２Ｈｚ）；３．５８（ｑｄＡＢ，２Ｈ，Ｊgem＝
１２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
CH-OH＝７．１２Ｈｚ，ＪCH-CH＝２．４Ｈｚ）；５．４
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．２〜８．２（５
Ｈ，芳香族プロトン） 。 （実施例２３）第２２例で説明されるようにつくら
れるダイアステレオアイソマーのエステルＧおよびＨ
（比率Ｇ：Ｈ＝６６：１４）（０．６４ｇ；１．２８モ
ル）、ジメトキシエタン（９ｍｌ）および１２Ｎ ＨＣ
ｌ（９ｍｌ）の混合物が９５℃（浴の温度）で撹拌しな
がら１時間保持される。
【０１８５】混合物が室温まで冷却され、次に第１０
（ｂ）例で説明されるように処理される。このようにし
て得られる粗酸がシリカゲルカラムで溶出される（溶出
液ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）。
【０１８６】上述の２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸が得られる。融点＝１４
９＝１５１℃および〔α〕578 20＝＋３３．９４°（Ｃ
＝０．５％，ＣＨＣｌ3）。
【０１８７】ジアゾメタンで試料をエステル化しかつ得
られるメチルエステルが光学活性シフト剤（ＣＤＣｌ3
中ユーロピウム（III）トリス〔３−（エプタフルオロ
プロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレート〕）
を使用する1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）で分析され
る。
【０１８８】それらの対掌体の比率がＳ（＋）：Ｒ（−
１）＝８６：１４である。
【０１８９】（実施例２４） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルの製法。
【０１９０】１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパン−１−オン（２０ｇ；０．０９３モル）、Ｄ（−
１）酒石酸ジメチルエステル（１２９ｇ）およびトリメ
チルオルトホルメート（２９ｇ；０．２７モル）が完全
な溶液になるまで徐々に加熱される。それからメタンス
ルホン酸（０．７４ｇ；７．７モル）が添加されかつ溶
液が１時間（８４℃）還流され；室温まで冷却されかつ
混合物が激しく撹拌しながら１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（２
５０ｍｌ）へ徐々に注がれる。混合物がＣＨ2Ｃｌ2（２
５０ｍｌ）で抽出されかつ有機抽出物が水で洗浄され
る。
【０１９１】有機相がＮａ2ＳＯ4で乾燥されかつ溶媒が
減圧下蒸発される。
【０１９２】粗生成物（４０．３ｇ）が０．１〜０．５
ｍｍ／Ｈｇで撹拌しながら徐々に１８０℃まで加熱され
る。
【０１９３】残留物（３３．３ｇ）がメタノール（１０
０ｍｌ）から晶出され、従って下記の特性をもつ所望生
成物（２３．７ｇ；０．０６３５モル；収率６８％）を
得る。
【０１９４】融点７２〜７３℃；〔α〕D 20＝−３４．
０（Ｃ＝１％ ＣＨＣｌ3） Ｉ．Ｒ．（ヌジョール）：１７７０，１７４０ｃｍ
-1（ストレッチングＣ＝０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ） このデータは、第１例で説明される２−エチル−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルの化合物のデータと同じである。
【０１９５】（実施例２５） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製
法。
【０１９６】第１９例で述べられるように処理すること
によって所望のダイアステレオアイソマー混合物である
２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（９．３５ｇ；０．０２５モル）
が収率９３％で得られる（３′および４′として識別さ
れる）。
【０１９７】ＨＰＬＣによって決定されるダイアステレ
オアイソマーの間の比率が３′：４′＝９３：７であ
る。優勢なものであるダイアステレオアイソマー３′
は、第６例で述べられるダイアステレオアイソマー３の
対掌体である。
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２０
０ＭＨｚ） ダイアステレオアイソマー３′（ＳＳＲ）：データが第
６例で記載されるダイアステレオアイソマー３のデータ
と同一である。
【０１９９】ダイアステレオアイソマー４（ＳＳＳ）：
データが第６例で記載されるダイアステレオアイソマー
４のデータと同じである。ＨＰＬＣ分析が第６例で述べ
られるように実施される。
【０２００】ダイアステレオアイソマー３′：保持時間
１８．４１分間 ダイアステレオアイソマー４′：保持時間１９．３３分
間 （実施例２６） ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメチルエステルの製法。
【０２０１】第１７例で記述されるように処理すること
によって所望ダイアステレオアイソマー混合物である２
−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（比
率３′：４′＝９３：７の化合物３′と４′；２６．６
ｇ；５モル）のダイアステレオアイソマーの混合物が得
られ（１．９８ｇ；４．２モル；収率８４．４％）、化
合物Ｃ′およびＤ′として確認される）。
【０２０２】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）によって決
定される比率がＣ′：Ｄ′＝８５：１５である。
【０２０３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２０
０ＭＨｚ） ダイアステレオアイソマーＣ′（ＳＳＲ）；データが第
９例で記述されるダイアステレオアイソマーＣのデータ
と同一である。
【０２０４】ダイアステレオアイソマーＤ′（ＳＳ
Ｓ）；データが第９例で記述されるダイアステレオアイ
ソマーＤのデータと同一である。
【０２０５】（実施例２７） Ｒ（−１）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸の製法。
【０２０６】第２６例に従ってつくられるダイアステレ
オアイソマーＣ′およびＤ′（比率Ｃ′：Ｄ′＝８５：
１５；１．２ｇ；２．５６モル）、ジメトキシエタン
（１８ｍｌ）、１２Ｎ ＨＣｌ（１８ｍｌ）の混合物が
８８℃で撹拌しながら１時間保持される。
【０２０７】反応混合物が室温まで冷却されかつそれか
ら第１０（ｂ）例で記述されるように処理される。
【０２０８】このようにして得られる粗酸がシリカゲル
カラムによって溶出される（溶出液ヘキサン：ジメチル
エーテル＝１：１）。
【０２０９】２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸が得られる。融点＝１４６〜１４
８℃〔α〕578 2＝−３３．３９°（Ｃ＝０．５％；ＣＨ
Ｃｌ3）。
【０２１０】この酸がジアゾエタンでエステル化されか
つ得られメチルエステルが光学活性シフト剤（Ｓｈｉｆ
ｔ ａｇｅｎｔ）（ＣＤＣｌ3中ユーロピウム（III）−
トリス〔３−（エプタフルオロプロピルヒドロキシメチ
レン）−ｄ−カンホレート〕）を使用する1Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ）によって分析される。
【０２１１】対掌体の間の比率がＲ（−）：Ｓ（＋）＝
８５：１５である。
【０２１２】メチルエステルは、メタノールから晶出さ
れかつ酸で加水分解される場合、光学的に純粋な形状の
Ｒ（−）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
チル）−プロピオン酸をもたらす。
【０２１３】（実施例２８） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルの製法。
【０２１４】１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパン−１−オン（４６５ｇ；２．１７モル）、Ｌ
（＋）酒石酸ジエチルエステル（７７３ｇ；４．３４モ
ル）およびトリメチルオルトホルメート（４６１ｇ；
４．３４モル）が完全な溶液になるまで徐々に加熱され
る。
【０２１５】溶液がメタンスルホン酸（１５ｇ；０．１
５５モル）で添加される。反応混合物が１００℃で４時
間保持され、揮発性化合物（約４００ｇ）を蒸留して除
く。反応混合物が５０℃まで冷却されかつ１０％ Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液（５リットル）へ撹拌しながら徐々に注
がれ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出されかつ有機抽出物が水で洗浄
されかつＮａ2ＳＯ4で乾燥される。
【０２１６】減圧下溶媒を蒸発させることによって、Ｈ
ＰＬＣ分析によって決定されるような所望生成物（７４
３ｇ；収率９１．６％）が得られる。
【０２１７】分析上純粋な生成物がメタノール１．３１
リットルから晶出することによって得られる（６７２
ｇ；１．８モル；収率８２．８％）。
【０２１８】（実施例２９） ２−エチル−２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェ
ニル〕−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−
ジカルボン酸ジエチルエステルの製法。
【０２１９】１−〔４−（２−メチルプロピル）−フェ
ニル〕−プロパン−１−オン（１１０ｇ；０．５８モ
ル）、Ｌ（＋）酒石酸ジエチルエステル（２０６ｇ；
１．１６モル）およびトリメチルオルトホルメート（１
２２．７ｇ；１．１６モル）が完全な溶液になるまで徐
々に加熱される（５０°）。溶液がメタンスルホン酸
（３．９ｇ；０．０４モル）で添加される。
【０２２０】反応混合物が８５℃へ加熱されかつこの温
度で２時間保持され、それから室温へ冷却されかつ第１
例で記述されるように処理される。粗生成物（２１０
ｇ）がシリカゲルカラムによって溶出され（溶出液ヘキ
サン：ジメチルエーテル＝８：２）および所望の生成物
が得られ（１７５．２ｇ；０．５０１モル；収率８６．
５％）、下記の特性をもっている。
【０２２１】Ｉ．Ｒ．（ニート）；１７３０〜１７６０
ｃｍ-1（ストレッチングＣ＝０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）δ
（ｐｐｍ）：０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．８（ｔ−
ｅｐｔ，１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．４Ｈｚ，ＪCH-CH2＝７．
１Ｈｚ）；１．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．７８
（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．７８（Ａ
Ｂ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７〜７．４（ＡＡ′Ｂ
Ｂ′，４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０２２２】（実施例３０） ２−（１−ブロモエチル）−２−〔４−（２−メチルプ
ロピル）−フェニル〕−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル化合
物の製法 １，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）につき２−エチル
−２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（第２０例に従って得られる７．
０ｇ；２０ミリモル）の溶液に対して酸素を分離させか
つ臭化水素酸（０．３２４ｇ；４モル）で添加され、＋
１５℃で不活性雰囲気下１時間で滴下状に添加され、
１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）につき臭素（３．
２０ｇ；２０モル）の溶液が予じめ酸素を分離される。
【０２２３】混合物が１５℃で追加時間の間保持されか
つそれから第６例で記述されるように処理される。
【０２２４】このようにして得られる残留物がシリカゲ
ルカラムによって溶出され（溶出液ヘキサン：ジエチル
エーテル＝８：２）、収率７７％で１１および１２とし
て確認される所望ダイアステレオアイソマーの混合物を
生ずる。
【０２２５】ＨＰＬＣによって決定される化合物１１お
よび１２の間の比率が８８：１２である。
【０２２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２０
０ＭＨｚ）： ダイアステレオアイソマー１１（ＲＲＳ）：δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６
１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．８４（ｔ−ｅｐ
ｔ．１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．４Ｈｚ，ＪCH-CH2＝７．１Ｈ
ｚ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７１Ｈｚ）；３．５３
（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．３８（ｑ，
１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．９（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ）；７〜７．４（ＡＡ′ＢＢ′，４Ｈ，芳香
族プロトン）。
【０２２７】ダイアステレオアイソマー１２（ＲＲ
Ｒ）：δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．
８７（ｔ−ｅｐｔ．１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．４Ｈｚ，Ｊ
CH-CH2＝７．１Ｈｚ）；２．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３
Ｈ）；４．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８
５（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７〜７．４（Ａ
Ａ′ＢＢ′，４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０２２８】ＨＰＬＣ分析が下記の条件の下に行なわれ
た：ヒューレットパッカート計器モデル１０９０可変波
長ＵＶ検出器（モデル，１０４０ＰＡＤ）付。 分析条件： −−カラムブラウンリーＬＡＢＳ ＲＰＳ（５μ）球形 −−２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径） −−溶媒Ａ：蒸留水 −−溶媒Ｂ：アセトニトリル：メタノール＝４０：６０ −−流量：２ｍｌ／分 −−溶媒Ｂの百分率：５４％ −−カラム温度：５０℃ −−波長（λ）：２２２ナノメートル −−注入：アセトニトリル：メタノール＝４０：６０に
つき生成物０．５ｍｇ／ｍｌを含む溶液４μｌ −−保持時間：ダイアステレオアイソマー１１＝２２．
６１時間 ダイアステレオアイソマー１２＝２３．６３
分間 （実施例３１） ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−〔４−（２−
メチルプロピル）−フェニル〕−プロパノイル−ブタン
ジオイック酸ジメチルエステルの製法 第１７例で記述される条件と同じ条件の下に操作して、
ダイアステレオアイソマー１１および１２の混合物
（３．０ｇ；７０ミリモル）（ＨＰＬＣにより決定され
る比率，１１：１２＝８８：１２）から出発する反応混
合物の処理後、＋２８℃で保持時間６時間でここではＩ
およびＪと指示されるダイアステレオアイソメリックエ
ステルの混合物が得られる。
【０２２９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２０
０ＭＨｚ） ダイアステレオアイソマーＩ（ＲＲＳ）：δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．４
８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．８（ｔ−ｅｐ
ｔ．１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．４Ｈｚ，ＪCH-CH2＝７．１Ｈ
ｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．１
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；３．３２（ｓ，３
Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）；４．６７（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．
３Ｈｚ，ＪCH-OH＝７．０５Ｈｚ）；５．３６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．０２〜７．１６（ＡＡ′Ｂ
Ｂ′，４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０２３０】ダイアステレオアイソマーＪ（ＲＲＲ）：
δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）；１．５２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．
８２５（ｔ−ｅｐｔ．１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．４Ｈｚ，Ｊ
CH-CH2＝７．１Ｈｚ）；２．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）；３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；
３．６２（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．８
２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．７３（ｄｄ，１
Ｈ，ＪCH-CH＝２．３Ｈｚ，ＪCH-OH＝７．０５Ｈｚ）；
５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．０４〜
７．２（ＡＡ′ＢＢ′，４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０２３１】（実施例３２） ２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−プロ
ピオン酸（イブプロフェン Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）の製
法 第１０（ｂ）例で記述される方法と同じ方法で操作し
て、粗２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕
−プロピオン酸が第３１例で記述されるようにつくられ
るダイアステレオアイソマーのエステルＩおよびＪの混
合物から得られる（１．３７ｇ；３．７４モル）。シリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後、
純粋な酸が得られる（０．７ｇ）〔α〕D 20＝＋９０°
（Ｃ＝１％エタノール９５％）。
【０２３２】（実施例３３） ２−（１−ブロモエチル）−２−〔４−（２−メチルプ
ロピル）−フェニル〕−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸の製法 塩化メチレン（２０ｍｌ）につきダイアステレオアイソ
マー１１および１２（第３０例参照）（１０．０ｇ；
０．０２３３モル）の溶液が水（２５ｍｌ）およびメタ
ノール（１００ｍｌ）につき水酸化ナトリウム（１．８
７ｇ；０．０４６６モル）の溶液へ添加され撹拌しなが
ら２０℃で維持される。
【０２３３】反応混合物がこの温度で１時間撹拌しなが
ら維持される。溶媒が減圧下蒸発される。残留物が水
（１００ｍｌ）に入れられかつ濃ＨＣｌ＝１ｐＨへ酸性
にされる。
【０２３４】ジエチルエーテル（３回 ５０ｍｌ）で抽
出される。有機相が１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０
ｍｌ ３回）で抽出される。アルカリ性溶液が濃ＨＣｌ
＝１ｐＨへ酸性化されかつジエチルエーテル（３回 ５
０ｍｌ）で抽出される。結合される有機相が硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、溶媒が減圧下蒸発され、粗生成物
（８．３ｇ；酸定検定９２％：収率８１％）を生ずる。
【０２３５】ジアゾメタンでエステル化した試料のＨＰ
ＬＣ分析の示すところによれば、２つのダイアステレオ
アイソマー１３および１４の比率が８７：１３である。
【０２３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）：δ
（ｐｐｍ） ダイアステレオアイソマー１３（ＲＲＳ）；δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５
０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ；ｚ）；１．９５（ｔ−ｅ
ｐｔ．１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．４Ｈｚ）；ＪCH-CH2＝７Ｈ
ｚ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．４２
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８８（ＡＢ，２
Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７〜７．４（ＡＡ′ＢＢ′，４
Ｈ，芳香族プロトン）；８．２（ｓ，２Ｈ）。
【０２３７】ダイアステレオアイソマー１４（ＲＲ
Ｒ）；δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．
９５（ｔ−ｅｐｔ，１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．４Ｈｚ，Ｊ
CH-CH2＝７Ｈｚ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；４．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８
（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７〜７．４４（Ａ
Ａ′ＢＢ′，４Ｈ，芳香族プロトン）；８．２（ｓ，２
Ｈ）。
【０２３８】（実施例３４） （＋）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメチルエーテルの製法 塩化メチレン（１０ｍｌ）につきトリエチルアミン
（４．４５ｇ；０．０４４モル）の溶液が２（Ｒ），３
（Ｒ）−ジヒドロキシ−ブタンジオイック酸ジエチルエ
ステル（Ｌ（＋）酒石酸ジメチルエステル）（４４．５
ｇ；０．２５モル）および塩化メチレン（９０ｍｌ）の
混合物に対し５分の期間で滴下状に添加され、−１０℃
へ冷却されかつ撹拌し続けられ、日本特許出願第５７／
１４５８４１号（Ｃ．Ａ．９８７２４９２ｈ）に記述さ
れるようにつくられる塩化メチレン（２５ｍｌ）につき
Ｓ（＋）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパ
ノイルクロリド（５．０ｇ；０．０２０モル）の溶液の
２０分間の滴下状添加により続けられる。
【０２３９】それから反応混合物が１０％重炭酸ナトリ
ウム溶液（２００ｍｌ）へ注がれ、塩化メチレン（１０
０ｍｌ）で抽出され、有機相が稀薄塩酸で洗浄されかつ
硫酸ナトリウム上で乾燥される。残留物（５．５ｇ）が
減圧下溶媒を蒸発させることによって得られ、ヘプタン
およびジエチルエーテルの混合物（１：１；１６５モ
ル）から晶出される。
【０２４０】所望生成物（ダイアステレオアイソマーＡ
第３例参照）（２．７５ｇ）が得られ、下記の特性をも
っている。
【０２４１】すなわち、 Ｉ．Ｒ．（Ｃ＝５％ ＣＨＣｌ3）１７５０ｃｍ-1 〔α〕D 20＝＋７３．７°（Ｃ＝１％ ＣＨＣｌ3） 融点＝７７〜７９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８７
（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）；４．６６（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．３Ｈｚ，
ＪCH-OH＝７．４Ｈｚ）；５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）；７〜７．８（６Ｈ，芳香族系）。
【０２４２】１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）につき
臭素（０．４１０ｇ；２．５６モル）の溶液が１，２−
ジクロロエタン（３ｍｌ）につき臭素（０．４１０ｇ；
２．５６モル）の溶液が１，２−ジクロロエタン（１０
ｍｌ）中このようにして得られるエステルの溶液に対し
て１５分で添加され、０℃へ冷却される。
【０２４３】反応混合物が０℃で１時間維持され、また
それから１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）へ注
がれかつ塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出される。
【０２４４】結合有機相は、水（２０ｍ ｌ２回）で洗
浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒が減圧下蒸
発される。
【０２４５】残留物（１．１４ｇ）がメタノールから晶
出される。（＋）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−
〔２−（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパノイル）〕−ブタンジオイック酸ジメチル
エステルが得られる（０．８８８ｇ；１．９モル；収率
７４％）：融点１２４〜１２６℃；〔α〕D 20＝＋６
１．４°（Ｃ＝１％ ＣＨＣｌ3）。
【０２４６】物理化学データ（融点〔α〕D 20および1Ｈ
−ＮＭＲ−２００ＭＨｚ）は第９例で記述されるダイア
ステレオアイソマーのエステルＣの物理化学データに等
しい。トリエチルアミン存在下大気圧および室温でパラ
ジウムオンカーボンおよび水素で処理される場合、生成
物はダイアステレオアイソマーＡを生成する。
【０２４７】（実施例３５） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸のダイアステレオアイ
ソマー７および８の混合物の製法 四塩化炭素（３６０ｍｌ）につき臭素（１７１ｇ；１．
６８モル）の溶液が四塩化炭素（２０００ｍｌ）の中に
２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（２００ｇ；０．５３４モル）の
溶液に対し１時間で滴下状に添加され、不活性雰囲気下
０℃で維持される。
【０２４８】反応混合物が０℃で２時間維持され、第６
例で記述されるように処理される。このようにして得ら
れる粗生成物（３５１ｇ）がメタノール（２０００ｍ
ｌ）に溶解され、水（３８４ｍｌ）につき水酸化ナトリ
ウム（３８．４ｇ；０．９６モル）の溶液が生ずる溶液
に対して環境温度で１時間で滴下状に添加される。反応
混合物が環境温度で撹拌しながら２０時間維持される。
メタノールが真空下で蒸発され、水を添加することによ
って溶液の初期容積を維持する。
【０２４９】得られる水溶液のｐＨが稀薄塩酸で７へ調
節される。それから溶液が塩化メチレンで抽出されかつ
水溶液が濃ＨＣｌでｐＨ１へ酸性にされる。
【０２５０】ジエチルエーテル（２５０ｍｌ ３回）で
抽出されかつ結合有機相が水で洗浄されかつ硫酸ナトリ
ウム上で乾燥される。溶媒が真空下で蒸発され、塩化メ
チレンから晶出される残留物を生ずる。
【０２５１】２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブ
ロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸のダイアス
テレオアイソマー７および８の混合物が得られ（２０５
ｇ；０．４０７モル；収率７６％）、その比率が７：８
＝９４：６である。
【０２５２】（実施例３６）２−（１−ブロモエチル）
−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸エステルの２つのダイアステレオアイソマー３およ
び４（比率３：４＝９：１）（１ｇ；１．８７モル）、
臭化亜鉛（０．８４ｇ；３．７５モル）および１，２−
ジクロロエタン（１２ｍｌ）の混合物が撹拌しながら窒
素雰囲気下６６時間還流（８４℃）で加熱される。
【０２５３】反応混合物が環境温度へ冷却され、水（５
ｍｌ）が添加される。相が分離されかつ有機相が硫酸ナ
トリウム上で乾燥される。
【０２５４】溶媒が真空下で蒸発され、ジオキサン（１
０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加する残留物
（０．９ｇ）を生ずる。混合物が撹拌しながら２時間７
０℃へ加熱され、次に水（１０ｍｌ）で稀釈されかつジ
エチルエーテル（２０ｍｌ ３回）で抽出される。
【０２５５】結合有機抽出物が水で洗浄されかつ硫酸ナ
トリウム上で乾燥される。真空下の溶媒の蒸発は、シリ
カゲルでのクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン：エチ
ルエーテル＝７：３）によって２−（５−ブロモ−６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（０．２８
ｇ；０．９モル；収率４８％）を生ずる残留物を生ず
る。
【０２５６】融点 １６６〜１６７℃ 〔α〕D 20＝＋１５．４４°（Ｃ＝０．５％，ＣＨＣ
ｌ3）。
【０２５７】対掌体的酸の比率Ｓ（＋）／Ｒ（−１）が
６５：３５である。
【０２５８】（実施例３７） ２−（１−（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルから２−（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸メチルエステルの製法 純粋の２−（１−（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチル
エステル（１．０３ｇ；１．９３ミリモル）、ジルバー
トリフルオロメタンスルホネート（０．６ｇ；２．３１
ミリモル）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物が還流
で７時間加熱される。反応混合物が室温で冷却され、濾
過され、水へ注がれ、かつジクロロメタンで抽出され
る。結合有機抽出物が水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）され、また濾過される。
【０２５９】減圧下の溶媒の蒸発は、光学的に純粋の２
−（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸メチルエステルを生ずる。
【０２６０】融点 ９４〜９５℃ 〔α〕D 20＝＋５２°（Ｃ＝０．５ ＣＨＣｌ3） この生成物は、光学活性シフト剤（２−ロピウム（II
I）トリス−〔３−（エプタフルオロプロピルヒドロキ
シメチレン）−ｄ−カンホレート〕を使用するＣＤＣｌ
3で行なわれる1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）分析によっ
て光学的に純粋なものであることが判明する。
【０２６１】（実施例３８） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸の臭素化 臭素（０．３２ｇ；２ミリモル）が２−エチル−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸（０．３４６
ｇ，１ミリモル）の懸濁液へ１５℃でアルゴンの下５分
間で滴下状に添加される。反応混合物が４０℃で加熱さ
れかつ１２時間４０℃で維持され、それから１０％重炭
酸ナトリウム溶液へ注がれかつジエチルエーテルで抽出
される。水性相が濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性にされかつ
ジエチルエーテルで抽出される。結合有機相が水で洗浄
され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）されかつ濾過される。減圧下
の溶媒の蒸発は、反応粗生成物を生じ、精製後比率７：
８＝８１：１９（1Ｈ−ＮＭＲにより決定される）の２
−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸のダイアステレオアイ
ソマーの混合物をもたらす。
【０２６２】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，アセトン−ｄ6
−ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）： ダイアステレオアイソマー７（ＲＲＳ）：１．７０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．０３（３Ｈ，ｓ）；
４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．９５（２
Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１５．３１ Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
７．４５〜８．１８（５Ｈ，ｍ）。
【０２６３】ダイアステレオアイソマー８（ＲＲＲ）：
１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．０３（３
Ｈ，ｓ）；４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
４．９５（２Ｈ，ＡＢｑ Δν＝１４．４６，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）；７．４５〜８．１８（５Ｈ，ｍ）。
【０２６４】これらのダイアステレオアイソマーの比率
は、1Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析して確証さ
れ、ジアゾメタンでのエステル化によって生成物が得ら
れる 。 （実施例３９） ２−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルのダイアステレ
オアイソメリック混合物の製法 ジクロロメタン（５ｍｌ）につき２−エチル−２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエーテル
（０．９３５ｇ，２．５ミリモル）およびヨードモノク
ロリド（０．８１ｇ，５ミリモル）の溶液が窒素の下お
よび１５℃で２４時間維持される。反応混合物が１０％
重炭酸ナトリウム溶液へ注がれ、添加ジクロロメタンで
抽出される。結合有機抽出物が５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過さ
れ、かつ真空で濃縮される。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝
７：３）による残留物の精製は比率１５：１６＝６０：
４０（1Ｈ−ＮＭＲによって決定される）の２−（１−
ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカル
ボン酸ジメチルエーテル１５および１６のダイアステレ
オアイソマーの混合物を生ずる。
【０２６５】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−
ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）： ダイアステレオアイソマー１５（ＲＲＳ）：１．８０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４４（３Ｈ，ｓ）；
３．８４（３Ｈ，ｓ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；４．５
８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Δν＝２０−７０，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．８〜８．０
（６Ｈ，ｍ）。
【０２６６】ダイアステレオアイソマー１６（ＲＲ
Ｒ）：１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．５８
（３Ｈ，ｓ）；３．８４（３Ｈ，ｓ）；３．９０（３
Ｈ，ｓ）；４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８
７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝４６．０４，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；７．８〜８．０（６Ｈ，ｍ）。
【０２６７】（実施例４０） ２−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエーテルのダイアステレ
オアイソマーの混合物から２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸の製法 トリフルオロメタンスルホン酸塩銀（１．２ｇ，４８ミ
リモル）が１，２−ジクロロメタン（２０ｍｌ）につき
比率６０：４０の２−（１−ヨードエチル）−２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（１．６ｇ，３．２ミリモル）のダイアステレオアイソ
マーの混合物の溶液へアルゴン下撹拌しながら１５℃で
添加される。反応混合物が暗黒中１５℃で３時間維持さ
れ、それから濾過され、水へ注がれる。有機層が分離さ
れ、水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過され
かつ真空で濃縮される。
【０２６８】残留物がジオキサン（５ｍｌ）へ溶解され
かつ濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加する。混合物が７０℃で
２時間加熱され、室温で冷却され、水へ注がれ、またジ
エチルエーテルで抽出される。結合有機抽出物が水で洗
浄されかつ２％重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出され
る。水性相が濃ＨＣｌで酸性にされかつジエチルエーテ
ルで抽出される。結合有機抽出物が水で洗浄され、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過される。減圧下の溶媒の蒸発
は、この２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸を生ずる。
【０２６９】融点＝１５４〜１５５℃ 〔α〕D 20＝＋６．０２（Ｃ＝１，ＣＨＣｌ3） 日本医療科学誌６８，１１２（１９７８）で記述される
ように行なわれるＨＰＬＣ分析および光学活性シフト剤
（ユーロピウム（III）トリス−〔３（エプタフルオロ
プロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カルホレート〕）
を使用するＣＨＣｌ3中メチルエステルで行なわれるＨ
−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）分析は対掌体比率Ｓ（＋）：
Ｒ（−）＝５５：４５を示す。
【０２７０】（実施例４１） ２−エチル−２−（６−ヒドロキシ−２−メフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルの製法 １−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−プロパン−１
−オン（２５ｇ，０．１２５モル）、２（Ｒ），３
（Ｒ）−ジヒドロキシブタンジオイック酸ジメチルエス
テルＣ１７８ｇ，１モル）、トリメチルオルトホルメー
ト（５４ｇ，０．５１モル）、およびメタンスルホン酸
（０．８４ｇ，０．８８モル）の混合物がアルゴン下お
よび撹拌しながら、７０℃で４時間加熱される。
【０２７１】反応混合物が室温で冷却され、１０％炭酸
ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）へ注がれ、ジエチルエ
ーテル（５０ｍｌ ５回）で抽出される。結合有機抽出
物は、水（１５０ｍｌ ３回）で洗浄され、乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）され、濾過され、かつ真空で濃縮される。
【０２７２】カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）による粗
生成物の精製の結果、油として純粋の２−エチル−２−
（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸エステル（１
７ｇ）を生ずる。
【０２７３】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−Ｔ
ＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ）；２．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；３．
４３（３Ｈ，ｓ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；４．８３
（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝６．７，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．０
０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；７．０７〜７．８５（６Ｈ，
ｍ）。
【０２７４】（実施例４２） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルのダ
イアステレオアイソマーの混合物の製法 四塩化炭素（５ｍｌ）につき臭素（５．１２ｇ，３２ミ
リモル）の溶液が四塩化炭素（６０ｍｌ）につき２−エ
チル−２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１，３
−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（６ｇ，１６ミリモル）の溶液に対しア
ルゴン下および１５℃で１０分間に滴下状に添加され
る。反応混合物が１５℃で２時間維持されかつ５％チオ
硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）へ注がれる。
【０２７５】有機層が分離され、水で洗浄され、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過されて真空で濃縮される。
【０２７６】カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）による粗生成物
の精製は、固体としての２−（１−ブロモエチル）−２
−（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルのダイアステレオアイソマーの混
合物（８ｇ，１５ミリモル；収率９３％）を生ず。
【０２７７】ダイアステレオアイソマーの比率１７：１
８＝９０：１０（1Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより決
定される）。
【０２７８】融点１１６〜１１７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3ＴＭＳ）δ（ｐ
ｐｍ）： ダイアステレオアイソマー１７（ＲＲＳ）：１．６６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ）；３．５２（３Ｈ，ｓ）；３．
８８（３Ｈ，ｓ）；４．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝２７．８０，Ｊ
＝６．１Ｈｚ）；７．２〜８．０（５Ｈ，ｍ）。
【０２７９】ダイアステレオアイソマー１８（ＲＲ
Ｒ）：１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．５６
（３Ｈ，ｓ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；４．４８（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９０（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν
＝３５．４４，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；７．２〜８．０（５
Ｈ，ｍ）。
【０２８０】このダイアステレオアイソマーの比率１７
（ＲＲＳ）：１８（ＲＲＲ）＝９０：１０が下記手順に
従った２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
３および４のダイアステレオアイソマーの混合物へこの
生成物を転化することによって確証される。すなわち、
本生成物（０．５２ｇ，１ミリモル）、炭酸カリウム
（１．３８ｇ，１０ミリモル）、沃化メチル（０．４２
６ｇ，３ミリモル）、およびアセトン（１０ｍｌ）の混
合物が室温で４時間撹拌下維持される。
【０２８１】反応混合物が濾過されかつ真空で濃縮され
る。このようにして得られる残留物が比率３（ＲＲ
Ｓ）：４（ＲＲＲ）＝９０：１０（1Ｈ−ＮＭＲおよび
ＨＰＬＣにより決定）の２−（１−ブロモエチル）−２
−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
ジメチルエステル３および４のダイアステレオアイソマ
ー混合物である。
【０２８２】（実施例４３） ２−（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−
プロピオン酸の製法 比率９０：１０のダイアステレオアイソマー１７および
１８（第４２例参照）（０．５７ｇ，１１ミリモル）、
水酸化ナトリウム（０．１３２ｇ；３３ミリモル）およ
び水（２０ｍｌ）の混合物が６０℃で２時間加熱され
る。反応混合物が室温へ冷却され、濃ＨＣｌでｐＨ＝１
へ酸性にされかつジエチルエーテルで濃縮される。
【０２８３】結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥されかつ真空下で濃縮される。このようにし
て得られる残留物がシリカゲルでのクロマトグラフィー
によって精製され、純粋の２−（５−ブロモ−ヒドロキ
シ−２−ナフチル）−プロピオン酸を生ずる。
【０２８４】（実施例４４） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸の製法 比率９０：１０のダイアステレオアイソマー１７および
１８（第４２例参照）（５．６ｇ，０．０１０８ミリモ
ル）、水（５２ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）および
１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍ
ｌ）が撹拌下室温で６時間維持される。
【０２８５】次に反応混合物が濃ＨＣｌでｐＨ＝１で酸
性にされかつジエチルエーテルで抽出される。有機混合
抽出物が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥され
る。真空下の溶媒の蒸発が比率１９：２０＝９２：８の
ダイアステレオアイソマー１９および１８（４．８ｇ，
０．００９モル，収率９０％）を生ずる。
【０２８６】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3ＴＭ
Ｓ）δ（ｐｐｍ） ダイアステレオアイソマー１９（ＲＲＲ）：１．６６
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；４．９３（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１６．４
２，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．３５〜８．１５（ｍ，５
Ｈ）；８．２７（１Ｈ，ブロード） （実施例４５） ２−（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸の製法 比率１９：２０＝９２：８の２−（１−ブロモエチル）
−２−（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）
−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカル
ボン酸１９および２０（第４４例参照）（１．７８ｇ，
３．６ミリモル）、重炭酸ナトリウム（２．４ｇ，２８
ミリモル）および水（５０ｍｌ）の混合物が還流下、撹
拌しながら４時間加熱される。環境温度へ冷却される反
応混合物が６Ｎ ＨＣＬでｐＨ＝１へ酸性にされかつジ
エチルエーテルで抽出される。結合有機相が水で洗浄さ
れかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。真空下の溶媒の
蒸発が粗生成物を生じ、これに対してジメトキシエタン
（１７ｍｌ）および１２ＮＨＣｌ（１７ｍｌ）を添加す
る。反応混合物が還流下撹拌しながら２時間加熱され、
冷却されかつジエチルエーテルで抽出される。結合有機
相が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。
真空下の溶媒の蒸発が残留物を生じ、残留物がシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理される（溶出液、ジエチル
エーテル：ヘキサン＝７：３）。このようにして純粋酸
〔α〕D 20＝＋４２．３（Ｃ＝１アセトン）が得られ
る。ジアゾメタンで試料をエステル化する。このメチル
エステルが1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，光学活性シフ
ト剤使用）によって分析される。対掌体酸の比率Ｓ
（＋）：（−１）Ｒが９２：８である。
【０２８７】（実施例４６）ジクロロエタン（４ｍｌ）
につきテトラフルオロ硼酸銀（０．６ｇ，０．０８ミリ
モル）の溶液が２−（１−ブロモエチル）−２−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチル
エステル（ダイアステレオアイソマー３：ダイアステレ
オアイソマー４＝９４：６比がＨＰＬＣにより決定され
る）（１．３３ｇ，２．５ミリモル）および１，２−ジ
クロロエタン（１０ｍｌ）の混合物に対し滴下して添加
され、撹拌下＋１５℃で維持される。７８時間後反応混
合物が水（２０ｍｌ）へ注がれかつセライトを介して濾
過され、濾液が塩化メチレン（１０ｍｌ）で洗浄されて
いる。
【０２８８】有機相が水（２０ｍｌ ２回）で洗浄され
かつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。
【０２８９】減圧下の溶媒の蒸発が残留物（０．９５
ｇ）を生じ、この中にダイアステレオアイソマーＣおよ
びＤのエステルが比率Ｃ：Ｄ＝７９：２１で存在する
（６０ＭＨｚでの1Ｈ−ＮＭＲ分析により決定）。
【０２９０】同様な試験が平行に行なわれ、それでは水
（０．１ｇ，６ミリモル）が反応混合物へ添加されてか
ら、テトラフルオロ硼酸ナトリウムを添加し、７３時間
後ダイアステレオアイソマーの比率がＣ：Ｄ＝９４：６
となる。
【０２９１】（実施例４７） １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ブタン−１
−オンの製法 ３−メチル−塩化ブチリル（１２８．６ｇ，１．０７モ
ル）が塩化メチル（２００ｍｌ）につき塩化アルミニウ
ム（１５３．８ｇ，１．１５モル）の懸濁液へ１５分間
で添加され、−５℃へ冷却されかつ撹拌しながら不活性
雰囲気で維持される。
【０２９２】添加の終りにおいて、混合物が＋２０℃へ
加熱されかつ１５分間でクロロベンゼン（１００ｇ，
０．８９モル）を添加する。反応混合物が＋４５°へ７
時間加熱され、それから環境温度へ冷却されかつ濃ＨＣ
ｌ（２００ｍｌ）および水（１５００ｇ）へ撹拌しなが
ら注がれる。
【０２９３】水性相が塩化メチレン（３００ｍｌ ３
回）で抽出される。有機抽出物が１０％水酸化ナトリウ
ム溶液（７００ｍｌ ３回）で洗浄されかつ水（７００
ｍｌ３回）で洗浄される。
【０２９４】硫酸ナトリウム上で乾燥した後、有機溶媒
が減圧下で蒸発され、残留物（１６１ｇ）を生じ、残留
物が、ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）から晶出後、１−
（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン−１−オン
（１２１．５ｇ，０．６２モル，収率６９．４％）をも
たらす。
【０２９５】融点＝３９〜４０℃ Ｉ．Ｒ．（ヌジョール）＝１６８０〜１７００ｃｍ
-1（ストレッチングＣ＝０）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）（９０ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）：０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；
２．２７（ｍ，１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．７Ｈｚ）；２．２
７（ＡＢＸ系の部分ＡＢ，２Ｈ）；７．３〜７．９（Ａ
Ａ′ＢＢ′，４Ｈ，芳香族プロトン） （実施例４８） ２−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジ
カルボン酸ジメチルエステルの製法 １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ブタン−１
−オン（４０．０ｇ，０．２０４モル）、２（Ｒ），３
（Ｒ）−ジヒドロキシ−ブタンジオイック酸ジメチルエ
ステル（７２．４ｇ，０．４０７モル）およびトリメチ
ルオルトホルメート（４３．１ｇ，０．４０６モル）の
混合物が完全な溶液になるまで徐々に加熱（６０°）さ
れる。メタンスルホン酸（１．４ｇ，０．０１５モル）
が溶液へ添加され、それから溶液が７５℃へ加熱される 反応時間３時間後、混合物が環境温度へ冷却されかつ１
０％重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）へ激しく撹拌
しながら注がれる。水性相が塩化メチレン（２５０ｍｌ
２回）で抽出されかつ有機抽出物が水（４００ｍｌ
２回）で洗浄される。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥
した後、溶媒が減圧下で蒸発される。
【０２９６】得られる残留物（６８．７ｇ）がシリカゲ
ルによってクロマトグラフィー処理される（溶出液ヘキ
サン：ジエチルエーテル＝８：２）。
【０２９７】２−（４−クロロフェニル）−２−（２−
メチルプロピル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（４１ｇ，
０．１１５モル：収率５６．４％）が得られる。
【０２９８】融点＝４０℃ 〔α〕D 20＝＋２１．６°（Ｃ＝１％；ＣＨＣｌ3） Ｉ．Ｒ．（ヌジョール）＝１７７０〜１７４０ｃｍ
-1（ストレッチングＣ＝０）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）；１．６７（ｍ，１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．９Ｈｚ）；
１．８６（ＡＢＸ系の部分ＡＢ，２Ｈ）；３．５５
（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．２〜７．４（ＡＡ′
ＢＢ′，４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０２９９】（実施例４９） ２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）−２−（４−
クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製法 １，２−ジクロロエタン（１８ｍｌ）につき臭素（８．
０６ｇ，０．０８モル）の溶液が１，２−ジクロルエタ
ン（１８０ｍｌ）につき２−（４−クロロフェニル）−
２−（２−メチルプロピル）−１，３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（１８．０ｇ，０．０５モル）（メタンスルホン酸
（３．６ｇ，０．０３８モル）の予じめ添加されてい
る）の溶液に対し１時間１５分で添加され、反応混合物
が不活性雰囲気下撹拌しながら１５℃で維持されてい
る。１５℃で１時間の後、１０％炭酸ナトリウム溶液
（４００ｍｌ）へ活発に撹拌しながら注がれ、塩化メチ
レン（２５０ｍｌ，２回）で抽出される。有機相が水
（４００ｍｌ，２回）で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上
で乾燥される。
【０３００】減圧下溶媒を蒸発した後、残留物（２０．
５ｇ）が得られ、これがこの場合２１および２２として
指示されかつその比率２１：２２＝９７：３（1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ）によって決定されかつＨＰＬＣに
よって確認されル比）の２−（１−ブロモ−２−メチル
プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ
オキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチ
ルエステルの２つのダイアステレオアイソマーを含んで
いる。
【０３０１】ｎ−ヘキサン（６０ｍｌ）から晶出後、ダ
イアステレオアイソマー２１が得られ（１３．６ｇ，
０．０３１モル，収率６２．５％）、1Ｈ−ＮＭＲ分析
（３００ＭＨｚ）に基づいて純粋であることが判明して
いる。
【０３０２】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3
−ＴＭＳ） ダイアステレオアイソマー２１（ＲＲＳ）：０．９３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；０．９８（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．７０（ｍ，１Ｈ，ＪCH-C H＝
１．８Ｈｚ，ＪCH-CH3＝６．６Ｈｚ，ＪCH-CH3＝６．９
Ｈｚ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３
Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；４．８
７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；７．３〜７．５
（ＡＡ′ＢＢ′，４Ｈ芳香族プロトン）。
【０３０３】ＨＰＬＣ分析は下記の条件で行なわれた：
すなわちヒューレットパッカード計器モデル１０９０
Ｕ．Ｖ．可変波長検出器（モデル１０４０ＤＡＤ）付。
【０３０４】分析条件： −−ブラウンリーカラム ＬＡＢＳ ＲＰ８（５μ）ボ
ール；２５０ｍｌ×４． −−６ｍｍ（内径） −−溶媒Ａ；再蒸留水 −−溶媒Ｂ；メタノール −−流量；１．７ｍｌ／分 −−溶媒Ｂの百分率；６３％ −−カラム温度；４０℃ −−波長（λ）；２３０ナノメートル −−メタノールに生成物０．５ｍｇ／ｍｌを含む溶液５
μを注入 −−保持時間； ダイアステレオアイソマー２１＝１１．７１分間 ダイアステレオアイソマー２２＝１２．８５分間 （実施例５０） ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−ブタンジ
オイック酸ジメチルエステルの製法 １，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）につきテトラフル
オロ硼酸銀（１．６ｇ，８．２ミリモル）の溶液が２−
（１−ブロモ−２−メチルプロピル）−２−（４−クロ
ロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（ダイアステレ
オアイソマー２１）（３ｇ，６．９ミリモル）、水
（０．２ｇ）および１，２−ジクロロエタン（１８ｍ
ｌ）の混合物へ２０℃で２０分間に添加された。反応混
合物が５０℃で７時間加熱され、２０℃で冷却されかつ
水（５０ｍｌ）へ注がれた。混合物がセライトで濾過さ
れかつ沈澱物がジクロロエタン（３０ｍｌ）で洗浄され
た。
【０３０５】有機相が分離され、水で洗浄され、硫酸ナ
トリウム上で乾燥され、かつ真空で濃縮された。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，溶出液ヘキサン：ジ
エチルエーテル＝１：１）による反応粗生成物の精製
は、純粋のダイアステレオアイソマーなる２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（Ｓ）−（４−クロロフェ
ニル）−３−メチルブタノイル〕−ブタンジオイック酸
ジメチルエステルＫ（１．９５ｇ，５．２ミリモル，収
率７５．９％）を生じた。
【０３０６】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−
ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）；０．６８（ｄ，３Ｈ，ＪCH-CH3
＝６．９Ｈｚ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）；２．３３（ｍ，１Ｈ，ＪCH-CH＝１０．６Ｈｚ，
ＪCH-CH3＝６．９Ｈｚ，ＪCH-CH 3＝６．２Ｈｚ）；３．
２２（ｄ，１Ｈ，ＪCH-CH3＝６．９５Ｈｚ）；３．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）；３．３０（ｓ，３
Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．６３（ｄｄ，１Ｈ，
ＪCH-CH＝２．６Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，ＪCH- CH
＝２．６Ｈｚ）；７．２１〜７．２８（ＡＡ′ＢＢ′，
４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３０７】（実施例５１） ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−ブタンジ
オイック酸の製法 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−ブタンジ
オイック酸ジメチルエステル（ダイアステレオアイソマ
ーＫ）（１ｇ，２．６ミリモル）、１，２−ジクロロエ
タン（１８．３ｍｌ）および濃塩酸（１８．３ｍｌ）の
混合物が撹拌下７０℃で１時間加熱された。反応混合物
が室温で冷却され、水（５０ｍｌ）へ注がれかつジクロ
ロメタン（５０ｍｌ ２回）で抽出された。有機相が１
０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ ４回）で抽出
された。水性相が濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性にされかつ
ジクロロメタン（５０ｍｌ ３回）で抽出された。結合
有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で無水にさ
れ、濾過され、かつ真空下濃縮された。
【０３０８】残留物の晶出は、純粋の２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３（Ｒ）−〔２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）
−３−エチルブタノイル〕−ブタンジオイック酸（０．
４ｇ）（ダイアステレオアイソマーＬ）を生じた。
【０３０９】融点＝１７３〜１７５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δ
（ｐｐｍ）： ダイアステレオアイソマーＬ（ＲＲＳ） ０．５６
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）；２．２０（ｍ，１Ｈ，ＪCH-CH3＝
６．７Ｈｚ，ＪCH-CH3＝６．５Ｈｚ，ＪCH-CH＝１０．
４Ｈｚ）；３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；
４．６５（ｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．１Ｈｚ）；５．３
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．００〜７．２７
（ＡＡ′ＢＢ′，４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３１０】ジアゾメタンでの反応により得られる対応
ジメチルエステルで行なわれる1Ｈ−ＮＭＲ分析がダイ
アステレオアイソマーＫ（ＲＲＳ）の存在のみを示し
た。
【０３１１】（実施例５２） （＋）−２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ルブタン酸の製法 ダイアステレオアイソマーＫ（０．９ｇ，８．３ミリモ
ル）、１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）および濃ＨＣｌ
（１６ｍｌ）の混合物が撹拌下、９０℃で１８時間加熱
された。反応混合物が室温で冷却され、水（３０ｍｌ）
で稀釈され、ジクロロメタン（２０ｍｌ ３回）で抽出
される。有機相が１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０
ｍｌ ５回）で抽出された。水性相が濃ＨＣｌでｐＨ＝
１へ酸性にされかつジクロロメタン（１０ｍｌ ５回）
で抽出された。結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、真空で濃縮された。
【０３１２】カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝８０：２０）によ
り反応粗生成物（０．２５ｇ）の精製が純粋の２（Ｓ）
−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノン酸
（０．２ｇ）を生じた。
【０３１３】〔α〕D 20＝＋３８．６°（Ｃ＝１％，ク
ロロホルム）。
【０３１４】（実施例５３） ２−（１（Ｓ）−ブロモ−２−メチルプロピル）−２−
（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸の製法 ジクロロメタン（１０ｍｌ）につきダイアステレオアイ
ソマー２０（１０ｇ，２３ミリモル）の溶液が水（２５
ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）につき水酸化ナ
トリウム（２ｇ，５０．６ミリモル）の溶液に対して２
０℃で２０分内に滴下して添加された。反応混合物が２
０℃で１時間維持されかつ減圧下溶媒が除去された。水
（１００ｍｌ）を添加した。このようにして得られる溶
液が濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性にされかつジエチルエー
テル（７５ｍｌ ３回）で抽出された。有機相が１０％
重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ ３回）で抽出され
た。水性相が濃塩酸でｐＨ＝１へ酸性にされかつジエチ
ルエーテル（７５ｍｌ ３回）で抽出された。結合有機
抽出物が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で無水にさ
れた。減圧下の溶媒の蒸発が２−（１（Ｓ）−ブロモ−
２−メチルプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸（ダイアステレオアイソマー２３）（７．２ｇ，１
９．８ミリモル，収率８６％）を生じた。
【０３１５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−
ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）： ダイアステレオアイソマー２３（ＲＲＳ）：０．９２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；０．９８（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．５８（ｍ，１Ｈ，ＪCH -CH＝
１．８Ｈｚ，ＪCH-CH3＝６．６Ｈｚ，ＪCH-CH3＝６．２
Ｈｚ）；４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；４．
８６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；７．３６〜
７．４６（ＡＡ′ＢＢ′，４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３１６】ジアゾメタンでの反応によって得られる対
応するジメチルエステル（ダイアステレオアイソマー２
１）の試料に基づいて行なわれるＨＰＬＣ分析によって
１つのダイアステレオアイソマーの存在を確証した。
【０３１７】（実施例５４） ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナアチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチルアミドの製法 ２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナアチル）−
１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（９．３６ｇ，２５ミリモル）、
ジエチルアミン（２５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混
合物が、撹拌下、室温で１５時間維持された。溶媒が減
圧下室温で蒸発によって除去された。
【０３１８】ジエチルエーテル（５０ｍｌ）が残留物へ
添加されかつ混合物が１時間還流された；それから混合
物が室温で冷却・濾過されかつ濾液が減圧下乾燥され
た。
【０３１９】２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチルアミ
ド（１１ｇ，２４ミリモル，収率９６％）がこのように
して得られた。
【０３２０】融点＝１０８〜１１２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δ
（ｐｐｍ）：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．
１１（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．００（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７９（ｑ，８Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．３２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Δν＝１７．８，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９〜７．８
（６Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３２１】ＩＲ（ヌジョール）：１６０５，１６３０
（ストレッチングＣ＝０） （実施例５５） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラエチルアミドの製法 比率３：４＝９：１の２−（１−ブロモエチル）−２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３
−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステル３および４（６．６５ｇ，１２．５ミリ
モル）、ジエチルアミン（２７．５ｍｌ）および水（２
０ｍｌ）の混合物が室温で１５時間撹拌しながら維持さ
れた。溶媒が減圧下除去された。残留物に対しジエチル
エーテル（５０ｍｌ）を添加した。不溶物が濾過され、
ジエチルエーテルで洗浄され、減圧下乾燥された。２−
（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキ
シ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラエチルアミド２４および２５（６．７５ｇ，１１
ミリモル，収率８８％）が比率２４：２５＝９：１（1
Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚによって決定）で得られた。
【０３２２】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−
ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）： ダイアステレオアイソマー２４（ＲＲＳ）：１．０６
（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；２．７６（ｑ，８Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）；４．０
０（ｓ，３Ｈ）；４．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝３
５．１，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３２３】（実施例５６） ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸二ナトリウム塩の製法 比率３：４＝９：１の２−（１−ブロモエチル）−２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３
−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジ
メチルエステル３および４の２つのダイアステレオアイ
ソマー（６．６５ｇ，１２．５ミリモル）、水酸化ナト
リウム（１ｇ，２５ミリモル）、ジメトキシエタン（１
０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物が室温で２時間
撹拌しながら維持された。反応混合物が水で稀釈されか
つジエチルエーテルで抽出された。水性相が減圧下濃縮
されて２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸二ナトリウム塩２
６および２７（１１．５ミリモル，収率９２％）を比率
２６：２７＝９：１（1Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚによ
り決定）で生じた。
【０３２４】（実施例５７） 比率７：８＝９３：７の２−（１−ブロモエチル）−２
−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
７および８のダイアステレオアイソマー混合物から
（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸の製法 比率７：８＝９３：７の２−（１−ブロモエチル）−２
−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸
７および８の２つのダイアステレオアイソマー（９．３
ｇ，１８．４５ミリモル）および水（３８４ｍｌ）にＫ
2ＨＰＯ4（２６．１ｇ）およびＫＨ2ＰＯ2（５．７ｇ）
を溶解させることによってつくられる水溶液（１１０ｍ
ｌ）の混合物が１００℃で２１時間撹拌しながら維持さ
れた。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ４．２）、濃
ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性にされ、ジエチルエーテル（１
００ｍｌ ３回）で抽出される。結合有機抽出物が水で
洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥された。減圧下の
溶媒の蒸発が残留物を生じ、この残留物は、ジアゾメタ
ンで処理される試料で行なわれるＧＬＣ分析に基づいて
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオン酸（４．３３ｇ，１４．０２ミリモル，収率７
６％）および出発ダイアステレオアイソマー７（１７
ｇ）から構成されていた。
【０３２５】反応粗生成物のカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，溶出剤ヘキサン：ジエチルエーテル＝
７：３）による精製が対掌体過剰９７％の純粋（＋２）
−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸（４．２２ｇ，１３．６６ミリモ
ル，収率７４％）をもたらした。
【０３２６】融点＝１６８〜１７８℃ 〔α〕D 20＝＋４０．８°（Ｃ＝０．５％，クロロホル
ム） ＨＰＬＣ分析が日本医療化学誌６８ １１２（１９７
９）に記述されているように行なわれ、対掌体比Ｓ
（＋）：Ｒ（−）＝９８．５：１．５を示した。
【０３２７】この対掌体比は、ジアゾメタンで試料酸を
処理することによって得られる対応するメチルエステル
で光学活性シフト剤（２−ロピウム（III）トリス−
〔３−（エピタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）
−ｄ−カンホレート〕）を使用するＣＤＣｌ3で行なわ
れた。
【０３２８】（実施例５８）比率７：８＝９３：７の２
−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸７および８の２つのダ
イアステレオアイソマーおよび水（３８４ｍｌ）にＫ2
ＨＰＯ4（２６．１ｇ）およびＫＨ2ＰＯ4（５．７ｇ）
を溶解させることによって得られる水溶液（３１．５ｍ
ｌ）の混合物が１００℃で４２時間撹拌しながら維持さ
れた。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ＝４．２）か
つ第５７例で記述されるように処理された。
【０３２９】（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（１．３２ｇ；
４．２ミリモル；収率９３％）が対掌体的過剰９７％で
得られた。
【０３３０】対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝９８．
５：１．５が第５７例で記述されるように行なわれたＨ
ＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲ分析によって確証された。
【０３３１】（実施例５９） 純粋２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸（ダイアステ
レオアイソマー７）の製法 比率７（ＲＲＳ）：８（ＲＲＲ）＝９４：６の２−（１
−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸７および８の２つのダイアステレ
オアイソマー（１３４．４２ｇ，０．２６６モル）およ
び水（２００ｍｌ）にＫ2ＨＰＯ4（１７４ｇ）およびＫ
Ｈ2ＰＯ4（３８ｇ）を溶解させてつくられる水溶液（１
７２６ｍｌ）の混合物が９０℃で１４時間撹拌しながら
加熱された。反応混合物が室温で冷却され（酸性ｐ
Ｈ）、濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性にされ、ジエチルエー
テル（１５０ｍｌ ３回）で抽出された。結合有機抽出
物が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で無水にされ
た。減圧下の溶媒の蒸発は、残留を生じ、これが真空下
８０℃で１２時間乾燥された。メタノール（２０００ｍ
ｌ）中メタンスルホン酸（１ｍｌ）の溶液がこのように
して得られた残留物（１１８ｇ）へ添加された。溶液
は、２時間還流で加熱され、室温で冷却され、重炭酸ナ
トリウムで中和された。溶媒が減圧下除去されかつ水
（１０００ｍｌ）が残留物へ添加された。溶液がジエチ
ルエーテル（５００ｍｌ ２回）で抽出された。結合有
機抽出物が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され
た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ヘ
キサン：ジエチルエーテル＝８：２）による残留物の精
製は純粋２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−
ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチル
エステル３（５６ｇ，０．１０５モル）を生じた。
【０３３２】水（７０ｍｌ）中水酸化ナトリウム（５．
３２ｇ，０．１３３モル）の溶液がメタノール（２５０
ｍｌ）中ダイアステレオアイソマー３（３５．４ｇ，
０．０６６５モル）の溶液に対して２０℃で撹拌しなが
ら１時間に滴下状に添加された。反応混合物が２０℃で
２時間維持され、それから減圧下メタノールが除去さ
れ、水の添加によって溶液の初期容積を維持した。この
ようにして得られる水溶液がジクロロメタンで抽出さ
れ、濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性にされ、ジエチルエーテ
ル（１００ｍｌ ３回）で抽出された。結合有機抽出物
が水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され
かつ真空にして濃縮された。
【０３３３】ジクロルメタンから残留物の精製は、純粋
２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸（ダイアステレオ
アイソマー７）を生じた。
【０３３４】融点＝１８４〜１８５℃ 〔α〕D 20＝＋３９．７３°（Ｃ＝１％，アセトン）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，エサデューテロアセトン
−ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）；１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．６６（ｑ，１Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝３４．
６７Ｈｚ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）；７．４６〜８．１８
（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３３５】（実施例６０） （＋）−２（Ｓ）−〔４−（２−メチルプロピル）−フ
ェニル〕−プロピオン酸の製法 比率１３：１４＝８７：１３の２−（１−ブロモエチ
ル）−２〔４−（２−メトキシプロピル）−フェニル〕
−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカル
ボン酸１３および１４の２つのダイアステレオアイソマ
ー（３．２９ｇ，８．２ミリモル）の混合物がＫ2ＨＰ
Ｏ4（４．２６ｇ）およびＫＨ2ＰＯ4（０．９３ｇ）の
水溶液（４９ｍｌ）へ添加された。水溶液（ｐＨ６．
６）が１００℃で６８時間撹拌しながら加熱された。反
応混合物が室温で冷却され（ｐＨ５．５）、水（１００
ｍｌ）で稀釈され、濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性にされか
つジエチルエーテル（４０ｍｌ ３回）で抽出された。
それから有機相が１０％重炭酸ナトリウム水溶液（４０
ｍｌ ６回）で抽出された。結合水性抽出物が濃ＨＣｌ
でｐＨ＝１へ酸性にされかつジエチルエーテル（５０ｍ
ｌ ５回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄さ
れ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空で濃縮された。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝８：２）による精製は純粋２
〔４−（２−メチルプロピル）−フェニル〕−プロピオ
ン酸（０．２８ｇ）を生じた。
【０３３６】〔α〕D 20＝＋４７．９°（Ｃ＝１％，エ
タノール９５％） （実施例６１）比率１３：１４＝８７：１３の２−（１
−ブロモエチル）−２−〔４−（２−メチルプロピル）
−フェニル〕−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ジカルボン酸１３および１４の２つのダイアス
テレオアイソマーの混合物がＫＨ2ＰＯ4（１６．４ｇ）
およびＮａＯＨ（０．８２ｇ）の水溶液（１１５ｍｌ）
に対し添加された。溶液（ｐＨ５）が１００℃で９０時
間撹拌しながら加熱された。
【０３３７】反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ３．
５）、かつ第６０例で記述されるように処理された。
【０３３８】純粋２−〔４−（２−メチルプロピル）−
フェニル〕−プロピオン酸（０．６６ｇ）が得られた。
【０３３９】〔α〕D 20＝＋４８．８°（Ｃ＝１％、エ
タノール９５％） （実施例６２）比率７：８＝９４：６の２−（１−ブロ
モエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジカルボン酸７および８の２つのダイアステレオアイ
ソマー（２．５２ｇ，５ミリモル）がＫＨ2ＰＯ4（１０
ｇ）およびＮａＯＨ（１．４ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）
に対し添加された。溶液（ｐＨ６）が９０℃で５０時間
加熱された。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ６．
０）かつ第５７例で記述されるように処理された。純粋
（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸（１．３ｇ，４．２ミリモ
ル，収率８４％）が対掌体的過剰９０％で得られた。
【０３４０】融点＝１６８〜１７０℃ 〔α〕D 20＝＋３７．８５°（Ｃ＝０．５％，クロロホ
ルム） 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−１）＝９５：５が第５７例
で記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび1Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析によって確証された。
【０３４１】（実施例６３）純粋ダイアステレオアイソ
マーである２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（５
−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジ
オキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸７
（２．５２ｇ，５ミリモル）がＫＨ2ＰＯ4（１０ｇ）お
よびＮａＯＨ（１．４ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）へ添加
された。溶液（ｐＨ６）が９０℃で５０時間加熱され
た。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ５．９）かつ第
５７例で記述されるように処理された。
【０３４２】純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（１．０２
ｇ，３．３ミリモル，収率６６％）が対掌体的過剰９８
％で得られた。
【０３４３】融点＝１６８〜１７０℃ 〔α〕D 20＝＋４０．７４°（Ｃ＝０．５％，クロロホ
ルム） 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝９９：１が第５７例で
記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭ
Ｒによって確証された。
【０３４４】（実施例６４）７より高いｐＨでの比較
例。
【０３４５】純粋ダイアステレオアイソマー７（ＲＲ
Ｓ）（２．５２ｇ，５ミリモル）がＫＨ2ＰＯ4（１０
ｇ）およびＮａＯＨ（２．５ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）
に対し添加された。溶液（ｐＨ７．２）が９０℃で５０
時間加熱された。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ
７．０）かつ第５７例で記述されるように処理された。
【０３４６】純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（０．８８
ｇ，２．８５ミリモル，収率５７％）が対掌体過剰７８
％で得られた。
【０３４７】融点＝１６６〜１６８℃ 〔α〕D 20＝＋３２．５８°（Ｃ＝０．５％，クロロホ
ルム） 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−１）＝８９：１１が第５７
例で記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび1Ｈ−
ＮＭＲによって確証された。
【０３４８】（実施例６５）７．５より高いｐＨでの比
較例。
【０３４９】純粋ダイアステレオアイソマー７（ＲＲ
Ｓ）（２．５２ｇ，５ミリモル）がＫＨ2ＰＯ4（１０
ｇ）およびＮａＯＨ（３ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）に対
し添加された。溶液（ｐＨ７．６５）が９０℃で５０時
間加熱された。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ７．
５）かつ第５７例で記述されるように処理された。
【０３５０】純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（１．０３
ｇ，３．３３ミリモル，収率６７％）が対掌体的過剰７
４％で得られた。
【０３５１】融点＝１６４〜１６８℃ 〔α〕D 20＝＋３１．２０°（Ｃ＝０．５％，クロロホ
ルム） 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝８７：１３が第５７例
で説明されるようなＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによっ
て確証された。
【０３５２】（実施例６６）比率７：８＝９４：６の２
つのダイアステレオアイソマー７（ＲＲＳ）および８
（ＲＲＲ）の混合物がＫＨ2ＰＯ4（１０ｇ）およびＮａ
ＯＨ（０．５ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）に対し添加され
た。
【０３５３】溶液（ｐＨ５．１）が９０℃で５２時間加
熱された。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ４．２）
かつ第５７例で述べられるように処理された。
【０３５４】光学的純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸
（１．２７ｇ，４．１１ミリモル，収率８２％）が得ら
れた。
【０３５５】融点＝１６７〜１６９℃ 〔α〕D 20＝＋４２．２°（Ｃ＝０．５％，クロロホル
ム） 光学的純度は第５７例で述べられるようなＨＰＬＣおよ
び1Ｈ−ＮＭＲによって確証された。
【０３５６】（実施例６７）純粋ダイアステレオアイソ
マー７（ＲＲＳ）（２．５２ｇ，５ミリモル）がＫＨ2
ＰＯ4（１０ｇ）およびＮａＯＨ（０．５ｇ）の水溶液
（７０ｍｌ）に対し添加された。溶液（ｐＨ５．１５）
が９０℃で５２時間加熱された。反応混合物が室温で冷
却され（ｐＨ４．２）かつ第５７例で説明されるように
処理された。
【０３５７】光学的純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸
（１．３０ｇ，４．２０ミリモル，収率８４％）が得ら
れた。
【０３５８】融点＝１６８〜１７０℃ 〔α〕D 20＝＋４２．２°（Ｃ＝０．５％，クロロホル
ム） 光学的純度は第５７例で記述されるようなＨＰＬＣおよ
び1Ｈ−ＮＭＲによって確証された。
【０３５９】（実施例６８）純粋ダイアステレオアイソ
マー７（ＲＲＳ）（２５．２ｇ，５ミリモル）が水（３
８４ｍｌ）にＫＨ2ＰＯ4（２６．１ｇ）およびＫＨ2Ｐ
Ｏ4（５．７ｇ）を溶解させてつくられる水溶液（３５
ｍｌ）に対し添加された。溶液で１００℃で４５時間加
熱された。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ４．１）
かつ第５７例で説明されるように処理された。
【０３６０】光学的純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロ
モ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸
（１．３ｇ，４．２ミリモル，収率８４％）が得られ
た。
【０３６１】融点＝１６８〜１７０℃ 〔α〕D 20＝＋４２．２３°（Ｃ＝０．５％，クロロホ
ルム） 光学的純度は第５７例で説明されるようにＨＰＬＣおよ
び1Ｈ−ＮＭＲによって確証された。
【０３６２】（実施例６９）比率７：８＝９３：７の２
つのダイアステレオアイソマー７（ＲＲＳ）および８
（ＲＲＲ）がＫＨ2ＰＯ4（１０ｇ）の水溶液（７０ｍ
ｌ）に対して添加された。溶液（ｐＨ４．２）が９０℃
で５０時間加熱された。反応混合物が室温で冷却され
（ｐＨ３．２）かつ第５７例で説明されるように処理さ
れた。
【０３６３】純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（０．６５
ｇ，２．１０ミリモル，収率４２％）が対掌体的過剰９
４％で得られた。
【０３６４】融点＝１６４〜１６５℃ 対掌対比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝９７：３が第５７例で
説明されるようにＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによって
確証された。
【０３６５】（実施例７０）比率２４：２５＝９：１の
２つのダイアステレオアイソマーである２−（１−ブロ
モエチル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチルアミ
ド２４（ＲＲＲ）および２５（ＲＲＲ）の水（７０ｍ
ｌ）での溶液が９０℃で５０時間加熱された。反応混合
物が室温で冷却され（ｐＨ５．６）かつ第５７例で説明
されるように処理された。
【０３６６】純粋（＋２）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（０．５
８ｇ）が対掌対的過剰９８％で得られた。
【０３６７】融点＝１６４〜１６５℃ 〔α〕D 20＝＋４１．７４°（Ｃ＝０．５％，クロロホ
ルム） 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝９９：１が第５７例で
記述されるようにＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによって
確証された。
【０３６８】（実施例７１）比率２４：２５＝９：１の
２つのダイアステレオアイソマーの２−（１−ブロモエ
チル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジ
カルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチルアミド２
４（ＲＲＳ）および２５（ＲＲＲ）（２．９３ｇ，５ミ
リモル）がＫＨ2ＰＯ4（１０ｇ）およびＮａＯＨ（０．
５ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）に対し添加された。溶液
（ｐＨ５．７）が室温で冷却され（ｐＨ４．２）かつ第
５７例で述べられるように処理された。
【０３６９】純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（０．５４
ｇ）が対掌体的過剰９８％で得られた。
【０３７０】融点＝１６６〜１６８℃ 〔α〕D 20＝＋４１．８６°（Ｃ＝０．５％，クロロホ
ルム） 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−）＝９９：１が第５７例で
説明されるようにＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによって
確証された。
【０３７１】（実施例７２）純粋なダイアステレオアイ
ソマー、２−〔１（Ｓ）ブロモエチル〕−２−（５−ブ
ロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸７（２．５
２ｇ，５ｍモル）が、ＫＨ2ＰＯ4（１０ｇ）およびＮａ
ＯＨ（１．４ｇ）の水溶液に添加された。この溶液（ｐ
Ｈ６）は、８０℃で５時間加熱された。この反応混合物
は室温に冷却され（ｐＨ５．９）、ＨＣｌでｐＨ２に酸
性化され、ヂエチルエーテル（３×６０ｍｌ）で抽出さ
れた。有機抽出物を合わせたものが水で洗浄され、硫酸
ナトリウム上で乾燥され、真空濃縮された。カラムクロ
マトクラフィ（シリカゲル；流出トルエン：酢酸＝８：
２）による精製により、純粋な２（Ｒ）−ヒドロキシ−
３−（Ｒ）〔２（５−ブロモ−６）メトキシ−２−ナフ
チル）−プロパノイル〕−ブタンジオイック酸を得た。
【０３７２】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＨＺ，アセトン−ｄ6−
ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；５．４４（ｄ，１，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
６．８０（３Ｈ，ブロード，ＯＨ）；７．４−８．２
（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３７３】（実施例７３）純粋な２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−（Ｒ）〔２（５−ブロモ−６）メトキシ−２−
ナフチル）−プロパノイル〕−ブタンジオイック酸
（０．４４１ｇ，１ｍモル）、１，４−ジオキサン（８
ｍｌ）、および濃ＨＣｌ（８ｍｌ）の混合物が攪拌下で
９０℃で２時間加熱された。この反応混合物が実施例５
２と同様に処理され、純粋な２（Ｓ）−（５−ボロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸クロロフ
ェニル）−３−メチルブタノン酸が、実施例５７で述べ
たようにして行なわれたＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲに
より決定された、９８％対掌体過剰で得られた。
【０３７４】（実施例７４） ２−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステルの製造。
【０３７５】メタンスルフォン酸（１．７３ｇ；０．０
１８モル）が、攪拌されている１−（４−メトキシフェ
ニル）プロパン−１−オン（４１ｇ；０．２５モル）、
（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸ジメチルエステル（８９．１ｇ，
０．５０モル）、およびトリメチルオルト蟻酸エステル
（５３．１ｇ；０．５０モル）の溶液に６０℃で５分間
にわたって添加された。この溶液が１００℃に加熱さ
れ、揮発性化合物を蒸発除去しながら、この温度に３時
間保持された。この反応混合物は室温まで冷却され、激
しく攪拌されている１０％炭酸ナトリウム溶液（２００
ｍｌ）水溶液に注がれ、ジクロロメタン（２×２００ｍ
ｌ）で抽出された。有機抽出物を合わせたものが水（２
×２００ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
れた。減圧下での溶媒の蒸発により残留物（９６．４
ｇ）が得られ、これはシリカゲル（ジエチルエーテル：
ｎ−ヘキサン＝３０：７０）上でクロマトグラフ分析さ
れた。１ｅ含有成分が互いに合わされ、溶媒が減圧下で
除去された。残留物は０．５ｍｍＨｇで攪拌下で５０℃
（外部浴）に加熱され、オイルとして所望の生成物が得
られた。〔α〕20 D＋１５．６゜（ｃ１，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ニート）１７５５ｃｍ-1（ストレッチングＣ＝
０）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ，２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）；１．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．５６
（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；４．７９（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．８）；Δν＝１８．０５）；６．８
−７．４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）。
【０３７６】（実施例７５） ２−エチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステルの製
造。
【０３７７】実施例７４に示した操作で５時間反応させ
ることにより、所望の生成物がオイルとして７９％の収
率で得られた。
【０３７８】〔α〕20 D＋１８．５゜（ｃ１，ＣＨＣ
ｌ3）；ＩＲ（ニート）１７５５ｃｍ-1（ストレッチン
グＣ＝０）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−Ｔ
ＭＳ）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
４）；２．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．５４
（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．８１（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９）；Δν＝１３．４）；７．２６
−７．４９（ｍ，５Ｈ）。
【０３７９】（実施例７６） ２−エチル−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ
オキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチ
ルエステルの製造。
【０３８０】メタンスルホン酸（１．０３ｇ，０．０１
１モル）が、攪拌されている１−（４−クロロフェニ
ル）プロパン−１−オン（２５．０ｇ；０．１４９モ
ル）、（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸ジメチルエステル（６２．
７ｇ，０．３５２モル）、およびトリメチルオルト蟻酸
エステル（３４．６ｇ；０．３２６モル）の溶液に６０
℃で５分間にわたって添加された。この溶液が９６℃に
加熱され、揮発性化合物を蒸発除去しながら、この温度
に３時間保持された。この反応混合物は室温まで冷却さ
れ、激しく攪拌されている１０％炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍｌ）水溶液に注がれ、ジクロロメタン（２×
１００ｍｌ）で抽出された。有機抽出物を合わせたもの
が水（２×２５０ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上
で乾燥され、減圧下での溶媒の蒸発によりオイル（５
５．４ｇ）を得た。メタンスルフォン酸（１．５６ｇ；
０．０１６モル）および（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸ジメチ
ルエステル（１１６．９ｇ，０．６５７モル）からなる
オイル状の混合物は攪拌下で９５℃に１時間加熱され
た。
【０３８１】反応混合物は室温まで冷却され、実施例７
４と同様に処理された。カラムクロマトグラフでの精製
後に所望の化合物が得られた。オイルとして（４２．８
ｇ，０．１３０モル、収率８７％）：〔α〕20 D＋２
０．６゜（ｃ１，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート）１７５
５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
４）；１．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．５８
（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．７８（ｓ，
２Ｈ）；７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）。
【０３８２】（実施例７６） ２−エチル−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ
オキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチ
ルエステルの製造。
【０３８３】メタンスルホン酸（１．０３ｇ，０．０１
１モル）が、攪拌されている１−（４−クロロフェニ
ル）プロパン−１−オン（２５．０ｇ；０．１４９モ
ル）、（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸ジメチルエステル（６２．
７ｇ，０．３５２モル）、およびトリメチルオルト蟻酸
エステル（３４．６ｇ；０．３２６モル）の溶液に６０
℃で５分間にわたって添加された。この溶液が９６℃に
加熱され、揮発性化合物を蒸発除去しながら、この温度
に３時間保持された。この反応混合物は室温まで冷却さ
れ、激しく攪拌されている１０％炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍｌ）水溶液に注がれ、ジクロロメタン（２×
１００ｍｌ）で抽出された。有機抽出物を合わせたもの
が水（２×２５０ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上
で乾燥され、減圧下での溶媒の蒸発によりオイル（５
５．４ｇ）を得た。メタンスルフォン酸（１．５６ｇ；
０．０１６モル）および（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸ジメチ
ルエステル（１１６．９ｇ，０．６５７モル）からなる
オイル状の混合物は攪拌下で９５℃に１時間加熱され
た。
【０３８４】反応混合物は室温まで冷却され、実施例７
４と同様に処理された。カラムクロマトグラフでの精製
後に所望の化合物が得られた。オイルとして（４２．８
ｇ，０．１３０モル、収率８７％）：〔α〕20 D＋２
０．６゜（ｃ１，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート）１７５
５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
４）；１．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．５８
（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．７８（ｓ，
２Ｈ）；７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）。
【０３８５】（実施例７７） ２−（１−ブロモエチル）−２−（４メトキシフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジ
カルボン酸ジメチルエステルの製造。
【０３８６】実施例６に示した操作にしたがって、２８
および２９として同定された所望のダイアステレオアイ
ソマーが９５％の収率で得られた。ＨＰＬＣにより決定
された化合物２８および２９の 比は９１：９であっ
た。 ダイアステレオアイソマー２８（ＲＲＳ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ
（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．
５４（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８１
（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
４．８５（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．８−７．
４（４Ｈ，芳香族プロトン）。 ダイアステレオアイソマー２９（ＲＲＲ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ
（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．
５９（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８１
（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
４．８４（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；６．８−
７．４（４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３８７】（実施例７８） ２−（１−ブロモエチル）−２−（フェニル−１，３−
ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステルの製造。
【０３８８】実施例６に示した操作にしたがって、３０
および３１として同定された所望のダイアステレオアイ
ソマーが９４％の収率で得られた。ＨＰＬＣにより決定
された化合物３０および３１の 比は９３：７であっ
た。 ダイアステレオアイソマー３０（ＲＲＳ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ
（ｐｐｍ）：１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．
５４（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．３８
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８４（２Ｈ，Ａｂｑ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ）；７．２−７．６（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。 ダイアステレオアイソマー３１（ＲＲＲ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ
（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．
６０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．８３
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８５（２Ｈ，Ａｂｑ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）；７．２−７．６（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。
【０３８９】（実施例７９） ２−（１−ブロモエチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジ
カルボン酸ジメチルエステルの製造。
【０３９０】実施例６に示した操作にしたがって、３２
および３３として同定された所望のダイアステレオアイ
ソマーが９３％の収率で得られた。ＨＰＬＣにより決定
された化合物３２および３３の比は９４：６であった。 ダイアステレオアイソマー３２（ＲＲＳ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ
（ｐｐｍ）：１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．
６０（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．３４
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８６（２Ｈ，Ａｂｑ，
Ｊ＝６Ｈｚ）；７．３−７．５（４Ｈ，芳香族プロト
ン）。 ダイアステレオアイソマー３３（ＲＲＲ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ），δ
（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．
６３（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．３４
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８６（２Ｈ，Ａｂｑ，
Ｊ＝６Ｈｚ）；７．３−７．５（４Ｈ，芳香族プロト
ン）。
【０３９１】（実施例８０） ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−プロパノイル〕−ブタンジオイック酸ジ
メチルエステルの製造。
【０３９２】実施例１７に示したのと同様の条件で操作
して反応混合物を得た後、ダイアステレオアイソマー２
８および２９（７ｍモル）（ＨＰＬＣにより決定された
化合物２８：２９＝９１：９）から出発して、１５℃で
４．５時間の反応で、以下に示すＭおよびＮとして、ダ
イアステレオアイソマーエステルの混合物が得られた。
【０３９３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ−３００Ｍ
Ｈｚ） ダイアステレオアイソマーＭ（ＲＲＳ）：δ（ｐｐ
ｍ）：１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．０
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．３９（ｓ，３
Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；
３．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６７（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．３Ｈｚ，ＪCH-OH＝７．２Ｈ
ｚ）；５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．８
−７．２（４Ｈ，芳香族プロトン）。 ダイアステレオアイソマーＮ（ＲＲＲ）：δ（ｐｐ
ｍ）：１．５１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．
０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．６７（ｓ，３
Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；
３．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６７（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．３Ｈｚ，ＪCH-OH＝７．２Ｈ
ｚ）；５．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．８−
７．２（４Ｈ，芳香族プロトン）。
【０３９４】（実施例８１） ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−フェニル−プ
ロパノイル−ブタンジオイック酸ジメチルエステルの製
造。
【０３９５】実施例１７に示したのと同様の条件で操作
して反応混合物を得た後、ダイアステレオアイソマー３
０および３１（７．０ｍモル）（ＨＰＬＣにより決定さ
れた化合物３０：３１＝９７：３）から出発して、３５
℃で２８時間の反応で、以下に示すＰおよびＱとして、
ダイアステレオアイソマーエステルの混合物が得られ
た。
【０３９６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ＴＭＳ−３００Ｍ
Ｈｚ） ダイアステレオアイソマーＰ（ＲＲＳ）：δ（ｐｐ
ｍ）：１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．３２（ｓ，３Ｈ）；
３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；４．６７（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．４Ｈ
ｚ，ＪCH-OH＝７．１Ｈｚ）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ）；７．２−７．３（５Ｈ，芳香族プロト
ン）。 ダイアステレオアイソマーＱ（ＲＲＲ）：δ（ｐｐ
ｍ）：１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．６４（ｓ，３Ｈ）；
３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；４．７２（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝２．４Ｈ
ｚ，ＪCH-OH＝７．０Ｈｚ）；５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ）；７．２−７．３（５Ｈ，芳香族プロト
ン）。
【０３９７】（実施例８２） ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−〔２−（４−クロロ
フェニル）−プロパノイル−ブタンジオイック酸ジメチ
ルエステルの製造。
【０３９８】実施例１７に示したのと同様の条件で操作
して反応混合物を得た後、ダイアステレオアイソマー３
２および３３（７．０ｍモル）（ＨＰＬＣにより決定さ
れた化合物３２：３３＝９４：６）から出発して、５０
℃で８時間の反応で、以下に示すＲおよびＳとして、ダ
イアステレオアイソマーエステルの混合物が得られた。
【０３９９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ−３００Ｍ
Ｈｚ） ダイアステレオアイソマーＲ（ＲＲＳ）：δ（ｐｐ
ｍ）：１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）３．４３（ｓ，３
Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）；４．６８（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝
２．３Ｈｚ，ＪCH-OH＝７．０５Ｈｚ）；５．３５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．１−７．３（４
Ｈ，芳香族プロトン）。 ダイアステレオアイソマーＳ（ＲＲＲ）：δ（ｐｐ
ｍ）：１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）３．６９（ｓ，３
Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）；４．７４（ｄｄ，１Ｈ，ＪCH-CH＝
２．３Ｈｚ，ＪCH-OH＝７．０５Ｈｚ）；５．４２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．１−７．３（４
Ｈ，芳香族プロトン）。
【０４００】
【発明の効果】以上に説明したように本発明によれば、
下記のような効果が得られる。 （ａ）製法は対掌選択的であり、そしてα−アリルアル
カノイック酸を高収率でそして出発ケタールのエピメリ
ック比率より高い対掌的比率で与える。 （ｂ）反応溶媒が当然経済的で安全な利点を有する水で
ある。 （ｃ）金属触媒が不要である。 （ｄ）光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸が簡
単な濾過で反応混合体から分離される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 67/00 67/30 69/65 9279−4Ｈ 69/67 9279−4Ｈ 69/716 Ｚ 9279−4Ｈ 69/734 Ｂ 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/32 // Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＡＧ 9454−4Ｃ ＡＡＨ 31/335 ＡＢＥ Ｃ０７Ｂ 53/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/807 9049−4Ｈ (72)発明者 シルビア・カビッチオリ イタリア国、ベローナ、コステルマノ、ビ ア・ベルベデレ（無番地)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【化１】 （式中、Ａｒは、芳香族系に１２以下の炭素原子を有す
    るモノサイクリック、ポリサイクリック、又はオルソ縮
    合されたポリサイクリック芳香族又はヘテロ芳香族基
    で、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロ
    アルキル、ベンジル、ハイドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ
    1−Ｃ4ハロアルコキシ、フェノキシ、チエニルカルボニ
    ル、又はベンゾイルで置換されていてもよい基を表わ
    し； Ｒは直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ4アルキルを表わし； Ｒ1およびＲ2（等しいか又は異なる）は、ハイドロキ
    シ、Ｏ-Ｍ+，ＯＲ3又はＮＲ4Ｒ5基（ここでＲ3はＣ1−
    Ｃ24アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル又は
    ベンジル；Ｍ+はアルカリ金属のカチオン；Ｒ4およびＲ
    5は、等しいか又は異なることができ、水素原子、Ｃ1−
    Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、又はｎが１、
    ２又は３の−（ＣＨ2）n−ＣＨ2ＯＨ基、又はＲ4とＲ5
    は共にｍが４又は５の−（ＣＨ2）m−基、又はＲ7が酸
    素原子、ＮＨ基又はＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である
    −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ7−ＣＨ2−ＣＨ2−基）を構成し； 星印で示された炭素原子は共に（Ｒ）又は（Ｓ）立体配
    置を有している。）で表されるケタールを、ケタール基
    に対するα位においてアキラルハロゲン化剤でハロゲン
    化し、これにより構造式 【化２】 （式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は上に定義したとおりであ
    り、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである） で表され、基本的に又は主に二つの対掌体的に純粋なエ
    ピマーの一つからなるα−ハロケタールの対掌体的混合
    体を生成させる工程と、 前記α−ハロケタールを、アルコールおよびグリコール
    を含まない有機溶媒中で転位させる工程と、 一般式 【化３】 （式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は上記に定義されたとおり
    であり、Ｒ6はＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はアシル基で
    ある） の中間エステル化合物を分離する工程と、 ついで前記中間エステル化合物を加水分解する工程と、 を備えたことを特徴とする光学的に活性なα−アリルア
    ルカノイック酸の製造方法。
  2. 【請求項２】 ハロゲン化工程が臭素、四級アンモニウ
    ムパーハライド、塩化スルフリル、塩化又は臭化第二
    銅、Ｎ−クロロ−スクシンイミド、ピリジン又はピロリ
    ジンパーブロマイド、ヘキサクロロ−２，４−シクロヘ
    キサジエン、沃素そして沃化クロライドからなるグルー
    プから選ばれるアキラルハロゲン化システムで、不活性
    有機溶媒の存在において、−４０℃と３０℃の間の温度
    で実施される請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ハロゲン化剤が臭素である請求項２
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】 構造式 【化４】 （式中、Ｒ1とＲ2は請求項１に定義されたものと同じで
    あり、Ｙは水素、塩素又は臭素原子、Ｚは水素、メチル
    又はアルカリ金属を表わし、星印が付された炭素原子は
    共に（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有する。） のケタールが、アキラルハロゲン化剤で、ケタール基に
    対するα位でハロゲン化され、これによりα−ハロゲン
    −ケタール 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚは上記の定義のとおりであ
    り、Ｘは塩素、臭素又は沃素を表わし、星印が付された
    炭素原子は共に（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置である）の混
    合物を生じさせ、この混合物は、Ｘが結合している炭素
    原子が（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有するエピマーから
    主としてもしくは基本的になり、前記混合物は、α−ア
    リルアルカノイック酸の対掌混合物に、 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は上記に定義されたとおりであ
    る） の中間化合物を分離し、ついで加水分解することからな
    る二工程の転位を行なわせることにより、出発α−ハロ
    −ケタールよりも少なくとも同じ又はそれよりも高い対
    掌体的比率を有するように転位される、請求項１に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 前記ハロゲン化工程が、不活性な有機溶
    媒の存在において、−４０°と３０℃の間の温度で臭素
    により実施される請求項４に記載の方法。
JP5085104A 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造方法 Expired - Fee Related JPH07107018B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT7204A/84 1984-04-06
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT7206A/84 1984-08-06
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di
IT7207A/84 1984-08-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60073388A Division JPH0791214B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-06 光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06100491A JPH06100491A (ja) 1994-04-12
JPH07107018B2 true JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15

Family

ID=27272674

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60071271A Expired - Lifetime JPH0784457B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-05 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法
JP60073388A Expired - Lifetime JPH0791214B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-06 光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法
JP5085102A Expired - Lifetime JPH0776193B2 (ja) 1984-04-06 1993-03-22 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法
JP5085103A Pending JPH06100498A (ja) 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−ハロゲン−ケタール
JP5085104A Expired - Fee Related JPH07107018B2 (ja) 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造方法
JP7045381A Expired - Lifetime JP2700024B2 (ja) 1984-04-06 1995-03-06 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸
JP7045380A Expired - Fee Related JP2700023B2 (ja) 1984-04-06 1995-03-06 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸のエステル

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60071271A Expired - Lifetime JPH0784457B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-05 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法
JP60073388A Expired - Lifetime JPH0791214B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-06 光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法
JP5085102A Expired - Lifetime JPH0776193B2 (ja) 1984-04-06 1993-03-22 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法
JP5085103A Pending JPH06100498A (ja) 1984-04-06 1993-03-22 光学的に活性なα−ハロゲン−ケタール

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7045381A Expired - Lifetime JP2700024B2 (ja) 1984-04-06 1995-03-06 α−アリール飽和脂肪族カルボン酸
JP7045380A Expired - Fee Related JP2700023B2 (ja) 1984-04-06 1995-03-06 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸のエステル

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4697036A (ja)
EP (2) EP0158255B1 (ja)
JP (7) JPH0784457B2 (ja)
KR (2) KR920007223B1 (ja)
AT (2) ATE35810T1 (ja)
AU (2) AU577362B2 (ja)
CA (3) CA1282410C (ja)
DE (2) DE3567209D1 (ja)
DK (2) DK166876B1 (ja)
ES (5) ES8802295A1 (ja)
FI (2) FI91528C (ja)
GR (2) GR850846B (ja)
HU (2) HU198439B (ja)
IE (2) IE58032B1 (ja)
MX (1) MX169453B (ja)
NO (2) NO170685C (ja)
PT (2) PT80243B (ja)
YU (2) YU43942B (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE35810T1 (de) * 1984-04-06 1988-08-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-arylalkansaeuren und ihre zwischenprodukte.
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
ZA903759B (en) * 1989-05-16 1991-02-27 Puetter Medice Chem Pharm Process for preparing optically active 2-aryl alkanoic acids,in particular 2-aryl propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
JP4969002B2 (ja) 1999-06-08 2012-07-04 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン ｒＡＡＶ形質導入を増加するための化合物および方法
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
WO2004090145A2 (en) 2003-03-31 2004-10-21 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
MX2018010842A (es) 2016-03-07 2019-07-04 Univ Iowa Res Found Expresion mediada por el virus adeno-asociado (aav) usando un promotor y pontenciador sintetico.
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (ja) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
DE3162065D1 (en) * 1980-02-21 1984-03-08 Basf Ag Process for making ductile laminates
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
ATE35810T1 (de) * 1984-04-06 1988-08-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-arylalkansaeuren und ihre zwischenprodukte.
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES542640A0 (es) 1988-05-01
FI91393C (fi) 1994-06-27
HU198439B (en) 1989-10-30
DK166272B (da) 1993-03-29
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
IE58258B1 (en) 1993-08-25
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
DK166876B1 (da) 1993-07-26
KR850008484A (ko) 1985-12-18
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
NO851349L (no) 1985-10-07
NO851350L (no) 1985-10-07
AU4084085A (en) 1985-10-10
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
AU577362B2 (en) 1988-09-22
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
CA1281029C (en) 1991-03-05
ES542641A0 (es) 1986-12-16
NO169385C (no) 1992-06-17
NO169385B (no) 1992-03-09
AU575927B2 (en) 1988-08-11
FI91393B (fi) 1994-03-15
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
NO170685C (no) 1992-11-18
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
FI851317L (fi) 1985-10-07
HUT37931A (en) 1986-03-28
IE850879L (en) 1985-10-06
GR850847B (ja) 1985-11-25
US4697036A (en) 1987-09-29
FI91528B (fi) 1994-03-31
PT80244A (en) 1985-05-01
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
YU57085A (en) 1987-12-31
GR850846B (ja) 1985-11-25
HUT40598A (en) 1987-01-28
AU4084285A (en) 1985-10-10
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
IE58032B1 (en) 1993-06-16
CA1282410C (en) 1991-04-02
PT80243A (en) 1985-05-01
US4855464A (en) 1989-08-08
KR850007594A (ko) 1985-12-07
DK166272C (da) 1993-10-25
DK149885A (da) 1985-10-07
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
ES554936A0 (es) 1987-07-01
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
HU197711B (en) 1989-05-29
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
DK149885D0 (da) 1985-04-02
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
FI851318L (fi) 1985-10-07
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
US4888433A (en) 1989-12-19
CA1320495C (en) 1993-07-20
PT80244B (en) 1987-04-23
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
US4734507A (en) 1988-03-29
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
YU43686B (en) 1989-10-31
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
NO170685B (no) 1992-08-10
MX169453B (es) 1993-07-06
DK149785A (da) 1985-10-07
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
FI91528C (fi) 1994-07-11
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
PT80243B (en) 1987-04-28
YU43942B (en) 1989-12-31
ES557037A0 (es) 1987-08-01
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
IE850880L (en) 1985-10-06
ES551476A0 (es) 1987-05-01
YU57985A (en) 1987-12-31
DK149785D0 (da) 1985-04-02
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
ATE39691T1 (de) 1989-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07107018B2 (ja) 光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造方法
US5004832A (en) Preparing alpha-arylalkanoic acids
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
JP2538540B2 (ja) 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive
CA1318917C (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and novel intermediates thereof
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees