JPH05301864A - 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 - Google Patents
光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法Info
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- JPH05301864A JPH05301864A JP10435292A JP10435292A JPH05301864A JP H05301864 A JPH05301864 A JP H05301864A JP 10435292 A JP10435292 A JP 10435292A JP 10435292 A JP10435292 A JP 10435292A JP H05301864 A JPH05301864 A JP H05301864A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 光学活性な２，３−エポキシプロピオン酸誘
導体およびその優先晶析法による製法を提供する。 【構成】 一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示されるエポキシプロピオン酸誘導体およびそ
のラセミ体から優先晶析法により光学活性な該化合物を
得る製法。該化合物は冠血管拡張剤として有用な塩酸ジ
ルチアゼム等の各種医薬化合物の中間体として重要であ
る。
導体およびその優先晶析法による製法を提供する。 【構成】 一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示されるエポキシプロピオン酸誘導体およびそ
のラセミ体から優先晶析法により光学活性な該化合物を
得る製法。該化合物は冠血管拡張剤として有用な塩酸ジ
ルチアゼム等の各種医薬化合物の中間体として重要であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性なエポキシプロ
ピオン酸誘導体、その製法および該エポキシプロピオン
酸誘導体から１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を得る方
法に関する。
ピオン酸誘導体、その製法および該エポキシプロピオン
酸誘導体から１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を得る方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明によって得ることができる光学活
性なエポキシプロピオン酸誘導体および１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体は冠血管拡張剤として有用な塩酸ジル
チアゼム：（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−アセトキシ−
２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩等の中間体として
極めて重要な化合物である。
性なエポキシプロピオン酸誘導体および１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体は冠血管拡張剤として有用な塩酸ジル
チアゼム：（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−アセトキシ−
２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩等の中間体として
極めて重要な化合物である。
【０００３】従来、光学活性なエポキシプロピオン酸誘
導体およびベンゾチアゼピン誘導体の製法としては、 （ｉ）（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸またはそ
のアルカリ金属塩に光学活性な有機アミン類またはその
鉱酸塩を反応させ、生成したジアステレオマー塩を溶媒
に対する溶解度の差を利用して（−）−（２Ｒ，３Ｓ）
−体を得、次いで２−アミノチオフェノールと反応せし
めて（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸を製造する方法（特開昭６０−１３７７５号、
特開昭６０−１３７７６号、特開昭６１−１４５１５９
号、特開昭６１−１４５１６０号参照）、
導体およびベンゾチアゼピン誘導体の製法としては、 （ｉ）（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸またはそ
のアルカリ金属塩に光学活性な有機アミン類またはその
鉱酸塩を反応させ、生成したジアステレオマー塩を溶媒
に対する溶解度の差を利用して（−）−（２Ｒ，３Ｓ）
−体を得、次いで２−アミノチオフェノールと反応せし
めて（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸を製造する方法（特開昭６０−１３７７５号、
特開昭６０−１３７７６号、特開昭６１−１４５１５９
号、特開昭６１−１４５１６０号参照）、
【０００４】（ｉｉ）４−メトキシベンズアルデヒドと
ハロゲノ酢酸（−）−メンチルエステルを立体選択的に
縮合させて（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（−）−メンチ
ルエステルを得、さらに２−アミノチオフェノールと反
応せしめて（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニル
チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸を得る方法（特開昭６１−２６８６６
３号参照）、あるいは
ハロゲノ酢酸（−）−メンチルエステルを立体選択的に
縮合させて（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（−）−メンチ
ルエステルを得、さらに２−アミノチオフェノールと反
応せしめて（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニル
チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸を得る方法（特開昭６１−２６８６６
３号参照）、あるいは
【０００５】（ｉｉｉ）アンチ（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
−またはシン（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−クロロ−３
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルを合成し、これを有機塩基の存在下反応さ
せて（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルを得、
ジルチアゼムに導く方法（特開平３−５６４７１号参
照）などが知られている。
−またはシン（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−クロロ−３
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルを合成し、これを有機塩基の存在下反応さ
せて（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルを得、
ジルチアゼムに導く方法（特開平３−５６４７１号参
照）などが知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（ｉ）
の方法では光学活性なα−メチルベンジルアミンなどの
高価な光学分割剤を使用しなければならず、かつ得られ
るジアステレオマー塩の収率も低い。また、（ｉｉ）の
方法では高価な光学活性なメントールを使用しなければ
ならず、不斉収率も充分とはいえない。さらに、（ｉｉ
ｉ）の方法では原料の光学活性なα−クロロ−β−ヒド
ロキシエステル体を得るのに高価で特殊な不斉触媒試薬
を使用しなければならないなどの欠点があり、いずれも
工業的に有利な製造法ではなかった。
の方法では光学活性なα−メチルベンジルアミンなどの
高価な光学分割剤を使用しなければならず、かつ得られ
るジアステレオマー塩の収率も低い。また、（ｉｉ）の
方法では高価な光学活性なメントールを使用しなければ
ならず、不斉収率も充分とはいえない。さらに、（ｉｉ
ｉ）の方法では原料の光学活性なα−クロロ−β−ヒド
ロキシエステル体を得るのに高価で特殊な不斉触媒試薬
を使用しなければならないなどの欠点があり、いずれも
工業的に有利な製造法ではなかった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の技
術の欠点を克服すべく鋭意研究の結果、光学活性なエポ
キシプロピオン酸誘導体［Ｉ］が優先晶析光学分割法に
より経済的でかつ工業的に容易な操作でまた高収率で得
られることを見いだした。
術の欠点を克服すべく鋭意研究の結果、光学活性なエポ
キシプロピオン酸誘導体［Ｉ］が優先晶析光学分割法に
より経済的でかつ工業的に容易な操作でまた高収率で得
られることを見いだした。
【０００８】すなわち、本発明によれば、一般式
［Ｉ］：
［Ｉ］：
【化１２】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示される光学活性なエポキシプロピオン酸誘導
体は、そのラセミ体混合物の過飽和溶液に（２Ｓ，３
Ｒ）−体または（２Ｒ，３Ｓ）−体の結晶を接種し、そ
れと同種の光学活性なエポキシプロピオン酸誘導体を優
先的に晶析させて得ることができる。
ある］で示される光学活性なエポキシプロピオン酸誘導
体は、そのラセミ体混合物の過飽和溶液に（２Ｓ，３
Ｒ）−体または（２Ｒ，３Ｓ）−体の結晶を接種し、そ
れと同種の光学活性なエポキシプロピオン酸誘導体を優
先的に晶析させて得ることができる。
【０００９】一般に、ラセミ体を光学分割し、光学活性
体を得る方法において、当該ラセミ体の過飽和溶液に一
方の光学活性体を接種して、接種した光学活性体と同種
の光学活性体を分離するといういわゆる優先晶析法の原
理は、たとえば、Ｊ．ジェクエス、Ａ．コレット、Ｓ．
Ｈ．ワイレン著「エナンチオマーズ、ラセメート、アン
ド レゾリューション」［Ｊ．ウィリー アンド サ
ン、ニューヨーク（１９８１）］に記載されているよう
に周知である。この方法はジアステレオマー法のように
特殊でかつ高価な光学活性な分割剤を必要としないので
工業的に有利な分割方法とされている。しかしこの方法
が有利に適用できるのは、一般に当該ラセミ体の結晶が
ラセミ混合物を形成する場合に限られ、いかなる化合物
が結晶化してかつラセミ混合物を形成するか、そして優
先晶析ができるかは不明であり、しかもその規則性もな
い。
体を得る方法において、当該ラセミ体の過飽和溶液に一
方の光学活性体を接種して、接種した光学活性体と同種
の光学活性体を分離するといういわゆる優先晶析法の原
理は、たとえば、Ｊ．ジェクエス、Ａ．コレット、Ｓ．
Ｈ．ワイレン著「エナンチオマーズ、ラセメート、アン
ド レゾリューション」［Ｊ．ウィリー アンド サ
ン、ニューヨーク（１９８１）］に記載されているよう
に周知である。この方法はジアステレオマー法のように
特殊でかつ高価な光学活性な分割剤を必要としないので
工業的に有利な分割方法とされている。しかしこの方法
が有利に適用できるのは、一般に当該ラセミ体の結晶が
ラセミ混合物を形成する場合に限られ、いかなる化合物
が結晶化してかつラセミ混合物を形成するか、そして優
先晶析ができるかは不明であり、しかもその規則性もな
い。
【００１０】すなわち、この光学分割法を適用しうるラ
セミ混合物を見いだすには種々のエポキシプロピオン酸
エステル体の結晶を調製し確認することが必要である。
通常ラセミ混合物を形成する確率は極めて低く、形成す
るのはむしろ特殊な場合である。従って、このような条
件を満足する化合物を見いだすには非常な努力が必要で
ある。
セミ混合物を見いだすには種々のエポキシプロピオン酸
エステル体の結晶を調製し確認することが必要である。
通常ラセミ混合物を形成する確率は極めて低く、形成す
るのはむしろ特殊な場合である。従って、このような条
件を満足する化合物を見いだすには非常な努力が必要で
ある。
【００１１】従来、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ
−３−（置換−フェニル）プロピオン酸エステルおよび
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（置換−フェ
ニル）プロピオン酸エステルの混合物を優先晶析法で光
学分割し、それぞれの光学活性体を得る方法は全く知ら
れていなかった。なぜなら、該化合物のカルボン酸体お
よび低級アルキルエステル体は不安定で分解し易いた
め、繰り返して行う優先晶析分割には不利とされていた
からである。本発明者らは（２ＲＳ，３ＳＲ）−および
（２Ｒ，３Ｓ）−または（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポ
キシ−３−（置換−フェニル）プロピオン酸の種々のエ
ステル体について検討した結果、該化合物を４−クロロ
−３−メチルフェニルエステル体にすれば安定性に優
れ、しかもラセミ混合物を形成し繰り返し優先晶析光学
分割が可能であることを見いだし、本発明を完成した。
−３−（置換−フェニル）プロピオン酸エステルおよび
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（置換−フェ
ニル）プロピオン酸エステルの混合物を優先晶析法で光
学分割し、それぞれの光学活性体を得る方法は全く知ら
れていなかった。なぜなら、該化合物のカルボン酸体お
よび低級アルキルエステル体は不安定で分解し易いた
め、繰り返して行う優先晶析分割には不利とされていた
からである。本発明者らは（２ＲＳ，３ＳＲ）−および
（２Ｒ，３Ｓ）−または（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポ
キシ−３−（置換−フェニル）プロピオン酸の種々のエ
ステル体について検討した結果、該化合物を４−クロロ
−３−メチルフェニルエステル体にすれば安定性に優
れ、しかもラセミ混合物を形成し繰り返し優先晶析光学
分割が可能であることを見いだし、本発明を完成した。
【００１２】本発明のエポキシプロピオン酸誘導体の光
学分割法によれば、（２Ｒ，３Ｓ）−配位の化合物およ
び（２Ｓ，３Ｒ）−配位の化合物のいずれをも得ること
ができる。かくして得られる光学活性エポキシプロピオ
ン酸エステル体［Ｉ］を一般式［ＩＩ］：
学分割法によれば、（２Ｒ，３Ｓ）−配位の化合物およ
び（２Ｓ，３Ｒ）−配位の化合物のいずれをも得ること
ができる。かくして得られる光学活性エポキシプロピオ
ン酸エステル体［Ｉ］を一般式［ＩＩ］：
【化１３】 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示される２−アミノチオフェノール誘導体［Ｉ
Ｉ］と反応させることにより、一般式［ＩＩＩ］：
ある］で示される２−アミノチオフェノール誘導体［Ｉ
Ｉ］と反応させることにより、一般式［ＩＩＩ］：
【化１４】 ［式中、環Ａおよび環Ｂは前記と同意義である］で示さ
れる光学活性プロピオン酸誘導体［ＩＩＩ］を得ること
ができる。この化合物［ＩＩＩ］をさらに閉環反応に付
して一般式［ＩＶ］：
れる光学活性プロピオン酸誘導体［ＩＩＩ］を得ること
ができる。この化合物［ＩＩＩ］をさらに閉環反応に付
して一般式［ＩＶ］：
【化１５】 ［式中、環Ａおよび環Ｂは前記と同意義である］で示さ
れる光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＶ］
を得ることができる。
れる光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＶ］
を得ることができる。
【００１３】本発明において、環Ａおよび／または環Ｂ
が置換基を有するベンゼン環である場合、このような置
換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基およびハロゲン原子等が挙げられる。
が置換基を有するベンゼン環である場合、このような置
換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基およびハロゲン原子等が挙げられる。
【００１４】本発明に使用する原料の２，３−エポキシ
−３−（置換または非置換−フェニル）プロピオン酸４
−クロロ−３−メチルフェニルエステルは、２，３−エ
ポキシ−３−（置換または非置換−フェニル）プロピオ
ン酸を４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて、例
えば特開昭６１−１４５１５９号に記載の方法など一般
的なエステル化反応に付して容易に得ることができる。
−３−（置換または非置換−フェニル）プロピオン酸４
−クロロ−３−メチルフェニルエステルは、２，３−エ
ポキシ−３−（置換または非置換−フェニル）プロピオ
ン酸を４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて、例
えば特開昭６１−１４５１５９号に記載の方法など一般
的なエステル化反応に付して容易に得ることができる。
【００１５】本発明の光学活性な２，３−エポキシ−３
−（置換または非置換−フェニル）プロピオン酸４−ク
ロロ−３−メチルフェニルエステルは、上記方法で得た
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシプロピオン酸エステル体と
（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシプロピオン酸エステル体の混
合物を光学分割して得ることができる。さらに詳しく
は、該混合物の過飽和溶液を調製し、この溶液に光学活
性な（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシプロピオン酸エステル体
または（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシプロピオン酸エステル
体の結晶を接種することにより、その結晶と同じ光学活
性体を優先的に晶析させて得ることができる。
−（置換または非置換−フェニル）プロピオン酸４−ク
ロロ−３−メチルフェニルエステルは、上記方法で得た
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシプロピオン酸エステル体と
（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシプロピオン酸エステル体の混
合物を光学分割して得ることができる。さらに詳しく
は、該混合物の過飽和溶液を調製し、この溶液に光学活
性な（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシプロピオン酸エステル体
または（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシプロピオン酸エステル
体の結晶を接種することにより、その結晶と同じ光学活
性体を優先的に晶析させて得ることができる。
【００１６】（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシプロピオン酸エ
ステル体と（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシプロピオン酸エス
テル体との混合物の過飽和溶液は、（±）−（２ＲＳ，
３ＳＲ）−エポキシプロピオン酸エステル体を適当な溶
媒に加熱溶解したのち、冷却、濃縮、あるいはこのエポ
キシプロピオン酸エステルの溶解度を減少させるような
溶媒を添加する方法など一般の過飽和溶液の調製に常用
される方法等で調製することができる。
ステル体と（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシプロピオン酸エス
テル体との混合物の過飽和溶液は、（±）−（２ＲＳ，
３ＳＲ）−エポキシプロピオン酸エステル体を適当な溶
媒に加熱溶解したのち、冷却、濃縮、あるいはこのエポ
キシプロピオン酸エステルの溶解度を減少させるような
溶媒を添加する方法など一般の過飽和溶液の調製に常用
される方法等で調製することができる。
【００１７】溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン系溶媒あるいはエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎーヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の脂肪族または芳香族
炭化水素類、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等の
ハロゲン炭化水素類であり、この他に酢酸エチルのよう
なエステル類やアセトニトリル等のニトリル類、アセト
アミド、ジメチルホルムアミド等のアミド類、あるいは
これらの混合溶媒が用いられる。とりわけ光学分割を効
率よく行うにはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。
イソプロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン系溶媒あるいはエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎーヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の脂肪族または芳香族
炭化水素類、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等の
ハロゲン炭化水素類であり、この他に酢酸エチルのよう
なエステル類やアセトニトリル等のニトリル類、アセト
アミド、ジメチルホルムアミド等のアミド類、あるいは
これらの混合溶媒が用いられる。とりわけ光学分割を効
率よく行うにはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。
【００１８】本発明に於けるエポキシプロピオン酸誘導
体の過飽和溶液の溶質が光学的に純粋なラセミ体である
場合は、分割に際し外部より種晶を接種する必要がある
が、溶質が光学的に不純な場合、すなわち、一方の光学
活性体が多く存在する場合は、その活性体が自然起晶
し、これが種晶を接種したときと同様の作用をするので
必ずしも外部よりの接種を必要としない。接種量は特に
制限はないが、多ければ多いほど分割が容易になり促進
されるが、通常分割溶液中のエポキシプロピオン酸エス
テル体の１０重量％程度以下の接種量を用いればよい。
接種する光学活性体はその使用目的からして高純度であ
ることが望ましい。
体の過飽和溶液の溶質が光学的に純粋なラセミ体である
場合は、分割に際し外部より種晶を接種する必要がある
が、溶質が光学的に不純な場合、すなわち、一方の光学
活性体が多く存在する場合は、その活性体が自然起晶
し、これが種晶を接種したときと同様の作用をするので
必ずしも外部よりの接種を必要としない。接種量は特に
制限はないが、多ければ多いほど分割が容易になり促進
されるが、通常分割溶液中のエポキシプロピオン酸エス
テル体の１０重量％程度以下の接種量を用いればよい。
接種する光学活性体はその使用目的からして高純度であ
ることが望ましい。
【００１９】上記操作により、一方の光学活性エポキシ
プロピオン酸エステル体を晶析させた母液中には、反対
の光学活性エポキシプロピオン酸エステル体が過剰に溶
存しているので、この母液について前回と同様の操作を
繰り返せば対掌体を選択的に晶析させることができる。
例えば、（±）−エポキシプロピオン酸エステル体を追
加溶解させた後、冷却して再び過飽和溶液を調製し、こ
れに適量の対掌体を接種し同様の操作を繰り返して各々
の対掌体を得ることができる。また、本発明方法では、
過飽和溶液より一方の光学活性体のみを晶析させるいわ
ゆるバッチ式の片側分割のみならず、平行または直列に
連結した２個の分割塔あるいは区画を有する分割槽のそ
れぞれに相反する光学活性なエポキシプロピオン酸エス
テル体の一方を接種することにより２種の光学活性なエ
ポキシプロピオン酸エステル体を同時に得ることができ
る。
プロピオン酸エステル体を晶析させた母液中には、反対
の光学活性エポキシプロピオン酸エステル体が過剰に溶
存しているので、この母液について前回と同様の操作を
繰り返せば対掌体を選択的に晶析させることができる。
例えば、（±）−エポキシプロピオン酸エステル体を追
加溶解させた後、冷却して再び過飽和溶液を調製し、こ
れに適量の対掌体を接種し同様の操作を繰り返して各々
の対掌体を得ることができる。また、本発明方法では、
過飽和溶液より一方の光学活性体のみを晶析させるいわ
ゆるバッチ式の片側分割のみならず、平行または直列に
連結した２個の分割塔あるいは区画を有する分割槽のそ
れぞれに相反する光学活性なエポキシプロピオン酸エス
テル体の一方を接種することにより２種の光学活性なエ
ポキシプロピオン酸エステル体を同時に得ることができ
る。
【００２０】また、本発明の光学活性なエポキシプロピ
オン酸エステル体を得る方法を実施するにあたり、該化
合物のラセミ体の過飽和溶液に可溶な化合物を加え、過
飽和度の増大や安定性を増すことも可能である。
オン酸エステル体を得る方法を実施するにあたり、該化
合物のラセミ体の過飽和溶液に可溶な化合物を加え、過
飽和度の増大や安定性を増すことも可能である。
【００２１】本発明の光学活性なエポキシプロピオン酸
誘導体［Ｉ］と２−アミノチオフェノール誘導体［Ｉ
Ｉ］を反応させて光学活性なプロピオン酸誘導体［ＩＩ
Ｉ］を経由して光学活性な１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体［ＩＶ］を得る反応は、溶媒存在下好適に進行す
る。
誘導体［Ｉ］と２−アミノチオフェノール誘導体［Ｉ
Ｉ］を反応させて光学活性なプロピオン酸誘導体［ＩＩ
Ｉ］を経由して光学活性な１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体［ＩＶ］を得る反応は、溶媒存在下好適に進行す
る。
【００２２】溶媒としては、反応の進行を妨げない溶媒
であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類あるいはメチレンクロリド、クロロホル
ム、モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類および酢酸エチル等
のエステル類を用いることができ、好ましい溶媒は炭化
水素類である。
であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類あるいはメチレンクロリド、クロロホル
ム、モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類および酢酸エチル等
のエステル類を用いることができ、好ましい溶媒は炭化
水素類である。
【００２３】反応温度は溶媒の沸点まで加温することが
できるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１４
０℃であり、反応時間は、原料、反応温度等によって異
なるが、通常４〜４８時間、好ましくは４〜２４時間で
ある。
できるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１４
０℃であり、反応時間は、原料、反応温度等によって異
なるが、通常４〜４８時間、好ましくは４〜２４時間で
ある。
【００２４】反応終了後、反応溶液からの光学活性なプ
ロピオン酸誘導体［ＩＩＩ］の分離は常法によって行う
ことができる。例えば、反応溶液を冷却するか、または
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類を加え析出した結晶
を濾取するか、または水を加えて有機溶媒溶剤で抽出し
次いで溶剤を留去することによって分離することができ
る。また、必要に応じて、例えば、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等によりさらに精製することも可能であ
る。
ロピオン酸誘導体［ＩＩＩ］の分離は常法によって行う
ことができる。例えば、反応溶液を冷却するか、または
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類を加え析出した結晶
を濾取するか、または水を加えて有機溶媒溶剤で抽出し
次いで溶剤を留去することによって分離することができ
る。また、必要に応じて、例えば、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等によりさらに精製することも可能であ
る。
【００２５】次いで、得られた光学活性なプロピオン酸
誘導体［ＩＩＩ］を溶媒に溶解し、触媒量のメタンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を加え
て１１０〜１４０℃に１〜３時間加熱反応後、上記と同
様に処理すれば高収率で光学活性な１，５−ベンゾチア
ゼピン化合物［ＩＶ］を得ることができる。
誘導体［ＩＩＩ］を溶媒に溶解し、触媒量のメタンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を加え
て１１０〜１４０℃に１〜３時間加熱反応後、上記と同
様に処理すれば高収率で光学活性な１，５−ベンゾチア
ゼピン化合物［ＩＶ］を得ることができる。
【００２６】また、光学活性なプロピオン酸誘導体［Ｉ
ＩＩ］が生成した上記反応溶液に直接触媒量のメタンス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を加
えて加熱反応させ、上記と同様に処理すれば光学活性な
エポキシプロピオン酸誘導体［Ｉ］から一挙に光学活性
な１，５−ベンゾチアゼピン化合物［ＩＶ］を得ること
ができる。
ＩＩ］が生成した上記反応溶液に直接触媒量のメタンス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を加
えて加熱反応させ、上記と同様に処理すれば光学活性な
エポキシプロピオン酸誘導体［Ｉ］から一挙に光学活性
な１，５−ベンゾチアゼピン化合物［ＩＶ］を得ること
ができる。
【００２７】また、この一般式［ＩＶ］で示される光学
活性な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＶ］は、公
知方法、例えば、特公昭４６−１６７４９号、特公昭４
６−４３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５３
−１８０３８号、特公昭６３−１３９９４号あるいは特
開平３−１５７３７８号に記載の方法にしたがって一般
式［Ｖ］：
活性な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＶ］は、公
知方法、例えば、特公昭４６−１６７４９号、特公昭４
６−４３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５３
−１８０３８号、特公昭６３−１３９９４号あるいは特
開平３−１５７３７８号に記載の方法にしたがって一般
式［Ｖ］：
【化１６】 ［式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、
Ｒ3は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低
級アルキル基、Ｙは低級アルキレン基、および環Ａ、環
Ｂは前記と同意義である］で示される光学活性な１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｖ］にすることができる。
シカルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、
Ｒ3は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低
級アルキル基、Ｙは低級アルキレン基、および環Ａ、環
Ｂは前記と同意義である］で示される光学活性な１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｖ］にすることができる。
【００２８】例えば、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
［Ｖ］は、化合物［ＩＶ］を一般式［ＶＩ］： Ｒ1ＯＨ ［ＶＩ］ ［式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基である］で示される化合物
またはその反応誘導体と縮合反応させて一般式［ＶＩ
Ｉ］：
［Ｖ］は、化合物［ＩＶ］を一般式［ＶＩ］： Ｒ1ＯＨ ［ＶＩ］ ［式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基である］で示される化合物
またはその反応誘導体と縮合反応させて一般式［ＶＩ
Ｉ］：
【化１７】 ［式中、記号は前記と同意義である］で示される光学活
性な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＶＩＩ］とし、
さらに該化合物をその５位窒素部位におけるアルカリ金
属塩とした後、化合物［ＶＩＩＩ］：
性な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＶＩＩ］とし、
さらに該化合物をその５位窒素部位におけるアルカリ金
属塩とした後、化合物［ＶＩＩＩ］：
【化１８】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、他の記号は前記と同意義で
ある］で示される化合物と縮合反応させることにより、
製造することができる。
ある］で示される化合物と縮合反応させることにより、
製造することができる。
【００２９】なお、上記の方法において、一般式［Ｖ
Ｉ］の化合物との縮合反応と一般式［ＶＩＩＩ］との縮
合反応とは順序を変えて行ってよい。すなわち、化合物
［ＩＶ］のアルカリ金属塩を化合物［ＶＩＩＩ］と縮合
反応させ、ついで化合物［ＶＩ］と縮合反応させてもよ
い。
Ｉ］の化合物との縮合反応と一般式［ＶＩＩＩ］との縮
合反応とは順序を変えて行ってよい。すなわち、化合物
［ＩＶ］のアルカリ金属塩を化合物［ＶＩＩＩ］と縮合
反応させ、ついで化合物［ＶＩ］と縮合反応させてもよ
い。
【００３０】例えば、上記光学活性な１，５−ベンゾチ
アゼピン化合物［ＩＶ］からジルチアゼムを得るには、
環Ａが４−メトキシフェニル基で環Ｂが非置換フェニル
基である化合物［ＩＶ］を、例えば、塩基の存在下２−
（ジメチルアミノ）エチルハライドと反応させ、次いで
ヒドロキシル基をアセチル化すれば、容易に高い光学純
度のジルチアゼムを得ることができる。
アゼピン化合物［ＩＶ］からジルチアゼムを得るには、
環Ａが４−メトキシフェニル基で環Ｂが非置換フェニル
基である化合物［ＩＶ］を、例えば、塩基の存在下２−
（ジメチルアミノ）エチルハライドと反応させ、次いで
ヒドロキシル基をアセチル化すれば、容易に高い光学純
度のジルチアゼムを得ることができる。
【００３１】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキレン基としては、炭素数１〜
６、とりわけ１〜４のものが挙げられ、低級アルカノイ
ル基としては炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙
げられる。
ルコキシ基、低級アルキレン基としては、炭素数１〜
６、とりわけ１〜４のものが挙げられ、低級アルカノイ
ル基としては炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙
げられる。
【００３２】
【実施例】つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
【００３３】光学純度の決定法 本発明の光学分割法で得られた化合物［Ｉ］の光学純度
は純粋な光学活性化合物［Ｉ］の比旋光度から下記計算
式（１）に基づいて算出した。なお、純粋な光学活性化
合物［Ｉ］の比旋光度は、（−）体が ［α］2５ Ｄ：−１９３．４°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） であり、（＋）体が ［α］2５ Ｄ：＋１９３．４°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） である。
は純粋な光学活性化合物［Ｉ］の比旋光度から下記計算
式（１）に基づいて算出した。なお、純粋な光学活性化
合物［Ｉ］の比旋光度は、（−）体が ［α］2５ Ｄ：−１９３．４°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） であり、（＋）体が ［α］2５ Ｄ：＋１９３．４°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） である。
【数１】計算式（１）： また、本発明の光学分割法で得られた化合物の分割率は
計算式（２）に基づいて算出した。
計算式（２）に基づいて算出した。
【数２】計算式（２）：
【００３４】参考例１ （±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３
−メチルフェニルエステルの合成 （±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸カリウム塩４
０．７ｇ（０．１７５モル）およびトリエチルアミン１
７．７ｇ（０．１７５モル）をＤＭＦ２００ｍｌに懸濁
し、４０℃で撹拌する。該混合物へ４−クロロ−３−メ
チルフェノール２５．０ｇ（０．１７５モル）／ＤＭＦ
１００ｍｌ溶液および１Ｍ １−メチル−２−クロロピ
リジニウムメチル硫酸塩ジクロロメタン溶液１９３ｍｌ
を滴下し、３０分間撹拌する。酢酸エチルを加え抽出
後、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を濃縮後、析出物を濾過し冷酢酸エチ
ルで洗浄後、乾燥して標記化合物２８．１ｇ（収率：５
０．３％）を得る。 融点：１２３〜１２４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：１７５０，１６
１２，１５１７，１４７６，１４０３，１２４９，１１
７５，１１５８，１０５１，１０３３，８９６，８３
６，８１０，７８０，６９４，５２８ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
７．４〜６．８（ｍ，７Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），２．３
７（ｓ，３Ｈ）
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３
−メチルフェニルエステルの合成 （±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸カリウム塩４
０．７ｇ（０．１７５モル）およびトリエチルアミン１
７．７ｇ（０．１７５モル）をＤＭＦ２００ｍｌに懸濁
し、４０℃で撹拌する。該混合物へ４−クロロ−３−メ
チルフェノール２５．０ｇ（０．１７５モル）／ＤＭＦ
１００ｍｌ溶液および１Ｍ １−メチル−２−クロロピ
リジニウムメチル硫酸塩ジクロロメタン溶液１９３ｍｌ
を滴下し、３０分間撹拌する。酢酸エチルを加え抽出
後、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を濃縮後、析出物を濾過し冷酢酸エチ
ルで洗浄後、乾燥して標記化合物２８．１ｇ（収率：５
０．３％）を得る。 融点：１２３〜１２４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：１７５０，１６
１２，１５１７，１４７６，１４０３，１２４９，１１
７５，１１５８，１０５１，１０３３，８９６，８３
６，８１０，７８０，６９４，５２８ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
７．４〜６．８（ｍ，７Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），２．３
７（ｓ，３Ｈ）
【００３５】参考例２ （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステルの合成 （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸カリウム塩２３．２
ｇ（０．１００モル）を用いて参考例１と同様に反応処
理して標記化合物１７．３ｇ（収率：５４．３％）を得
る。 融点：１３９〜１４１℃ ［α］2５ Ｄ：−１９３．４°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ）
または ［α］2５ Ｄ：−１９１．４°（ｃ＝１．０，酢酸エチ
ル） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：１７５１，１６
１２，１５１７，１４７７，１４０４，１２４８，１１
７６，１１５８，１０５２，１０３１，８９６，８３
７，８０８，７８０，６９４，５２７ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
７．４〜６．８（ｍ，７Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），２．３
８（ｓ，３Ｈ）
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステルの合成 （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸カリウム塩２３．２
ｇ（０．１００モル）を用いて参考例１と同様に反応処
理して標記化合物１７．３ｇ（収率：５４．３％）を得
る。 融点：１３９〜１４１℃ ［α］2５ Ｄ：−１９３．４°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ）
または ［α］2５ Ｄ：−１９１．４°（ｃ＝１．０，酢酸エチ
ル） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：１７５１，１６
１２，１５１７，１４７７，１４０４，１２４８，１１
７６，１１５８，１０５２，１０３１，８９６，８３
７，８０８，７８０，６９４，５２７ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
７．４〜６．８（ｍ，７Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），２．３
８（ｓ，３Ｈ）
【００３６】参考例３ （＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステルの合成 （＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸カリウム塩１．０８
ｇ（４．６５ミリモル）を用いて参考例１と同様に反応
処理して標記化合物０．７４ｇ（収率：５０．０％）を
得る。 融点：１３８〜１４０℃ ［α］2５ Ｄ：＋１９０．３°（ｃ＝１．０，酢酸エチ
ル） ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２と一
致。
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステルの合成 （＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸カリウム塩１．０８
ｇ（４．６５ミリモル）を用いて参考例１と同様に反応
処理して標記化合物０．７４ｇ（収率：５０．０％）を
得る。 融点：１３８〜１４０℃ ［α］2５ Ｄ：＋１９０．３°（ｃ＝１．０，酢酸エチ
ル） ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２と一
致。
【００３７】実施例１ （±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３
−メチルフェニルエステルの優先晶析法による光学分割
（ＴＨＦ溶液） （Ａ）（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロ
ロ−３−メチルフェニルエステル８．５８ｇおよびその
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．４０ｇをＴＨＦ５０ｍ
ｌに加熱溶解した後３０℃まで冷却する。（−）−（２
Ｒ，３Ｓ）−体３ｍｇを接種し、撹拌しながら約２０分
要して２５℃まで冷却する。析出物を濾過し冷ＴＨＦで
洗浄した後乾燥して（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．５
１ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：−１９３°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９９．９％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２と一
致。 （Ｂ）（Ａ）の母液に（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−体
０．２２ｇとＴＨＦを加えて加熱溶解した後３０℃に冷
却する。次いで（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−体３ｍｇを接
種し（Ａ）と同様に処理し（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−体
０．３５ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：＋１９０°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９８．１％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例３と一
致。
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３
−メチルフェニルエステルの優先晶析法による光学分割
（ＴＨＦ溶液） （Ａ）（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロ
ロ−３−メチルフェニルエステル８．５８ｇおよびその
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．４０ｇをＴＨＦ５０ｍ
ｌに加熱溶解した後３０℃まで冷却する。（−）−（２
Ｒ，３Ｓ）−体３ｍｇを接種し、撹拌しながら約２０分
要して２５℃まで冷却する。析出物を濾過し冷ＴＨＦで
洗浄した後乾燥して（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．５
１ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：−１９３°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９９．９％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２と一
致。 （Ｂ）（Ａ）の母液に（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−体
０．２２ｇとＴＨＦを加えて加熱溶解した後３０℃に冷
却する。次いで（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−体３ｍｇを接
種し（Ａ）と同様に処理し（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−体
０．３５ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：＋１９０°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９８．１％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例３と一
致。
【００３８】以下、毎回（±）−体とＴＨＦを適宜追加
し優先晶析をさらに４回繰り返して行い下記表１の光学
活性体を得る。
し優先晶析をさらに４回繰り返して行い下記表１の光学
活性体を得る。
【表１】
【００３９】実施例２ （±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３
−メチルフェニルエステルの優先晶析法による光学分割
（ＤＭＦ溶液） （Ａ）（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロ
ロ−３−メチルフェニルエステル８．１０ｇおよびその
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．３１ｇをＤＭＦ５０ｍ
ｌに加熱溶解した後３０℃まで冷却する。（−）−（２
Ｒ，３Ｓ）−体３ｍｇを接種し、撹拌しながら約２０分
間要して２５℃まで冷却する。析出物を濾過し冷ＤＭＦ
で洗浄した後乾燥して（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．
６２ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：−１７６°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９１．１％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２と一
致。 （Ｂ）（Ａ）の母液に（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−体
２．２６ｇとＤＭＦを適宜加えて加熱溶解した後３０℃
に冷却する。次いで（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−体３ｍｇ
を接種し（Ａ）と同様に処理し（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）
−体０．７２ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：＋１８１°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９３．５％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例３と一
致。
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３
−メチルフェニルエステルの優先晶析法による光学分割
（ＤＭＦ溶液） （Ａ）（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロ
ロ−３−メチルフェニルエステル８．１０ｇおよびその
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．３１ｇをＤＭＦ５０ｍ
ｌに加熱溶解した後３０℃まで冷却する。（−）−（２
Ｒ，３Ｓ）−体３ｍｇを接種し、撹拌しながら約２０分
間要して２５℃まで冷却する。析出物を濾過し冷ＤＭＦ
で洗浄した後乾燥して（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−体０．
６２ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：−１７６°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９１．１％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２と一
致。 （Ｂ）（Ａ）の母液に（±）−（２ＲＳ，３ＳＲ）−体
２．２６ｇとＤＭＦを適宜加えて加熱溶解した後３０℃
に冷却する。次いで（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−体３ｍｇ
を接種し（Ａ）と同様に処理し（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）
−体０．７２ｇを得る。 ［α］2５ Ｄ：＋１８１°（ｃ＝１．０，ＴＨＦ） 光学純度：９３．５％ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例３と一
致。
【００４０】以下、毎回（±）−体とＤＭＦを適宜追加
し優先晶析をさらに４回繰り返して行い下記表２の光学
活性体を得る。ＤＭＦ量は晶析毎に増量し６回目では６
９ｍｌとする。
し優先晶析をさらに４回繰り返して行い下記表２の光学
活性体を得る。ＤＭＦ量は晶析毎に増量し６回目では６
９ｍｌとする。
【表２】
【００４１】実施例３ （１）（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−
３−メチルフェニルエステル１．９１ｇ（６．００ミリ
モル）をクロロベンゼン１２ｍｌに加え加熱溶解する。
１１０℃で２−アミノチオフェノール０．７７ｇ（６．
１８ミリモル）を加えて３０分間撹拌する。室温まで冷
却し析出した結晶を冷クロロベンゼンで洗浄後乾燥して
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸４−クロロ−３−メチルフェニルエステル２．０３
ｇ（収率：７６．４％）を得る。 融点：１５７〜１５９℃ ［α］2５ Ｄ：＋２２３°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：３４５５，３３
５８，１７３６，１６０８，１５１１，１４８０，１３
８４，１２９９，１２３８，１１７９，１１０５，１０
５２，１０３１，９０６，８１６，７４６，４５７ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
７．４〜６．５（ｍ，１１Ｈ），４．８〜４．０（ｍ，
５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−
３−メチルフェニルエステル１．９１ｇ（６．００ミリ
モル）をクロロベンゼン１２ｍｌに加え加熱溶解する。
１１０℃で２−アミノチオフェノール０．７７ｇ（６．
１８ミリモル）を加えて３０分間撹拌する。室温まで冷
却し析出した結晶を冷クロロベンゼンで洗浄後乾燥して
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸４−クロロ−３−メチルフェニルエステル２．０３
ｇ（収率：７６．４％）を得る。 融点：１５７〜１５９℃ ［α］2５ Ｄ：＋２２３°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：３４５５，３３
５８，１７３６，１６０８，１５１１，１４８０，１３
８４，１２９９，１２３８，１１７９，１１０５，１０
５２，１０３１，９０６，８１６，７４６，４５７ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
７．４〜６．５（ｍ，１１Ｈ），４．８〜４．０（ｍ，
５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
【００４２】（２）（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸４−クロロ−３−メチルフェニ
ルエステル１．３３ｇ（３．００ミリモル）をクロロベ
ンゼン６ｍｌに加え加熱撹拌する。１１０℃でメタンス
ルホン酸５．６ｍｇを添加し、さらに１４０℃で１時間
撹拌する。室温まで冷却し析出した結晶を冷クロロベン
ゼンで洗浄後乾燥して（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２，３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
０．８５ｇ（収率：９４％）を得る。 融点：１９９〜２００℃ ［α］2５ Ｄ：＋１０９°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：３１９１，１６
８２，１５１２，１４７６，１３３８，１３０７，１２
５６，１１７９，１１０３，１０２５，８１４，７６５ ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
９．３４（ｓ，１Ｈ），７．７〜６．７（ｍ，８Ｈ），
５．０８（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｑ，１Ｈ），３．７
２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ）
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸４−クロロ−３−メチルフェニ
ルエステル１．３３ｇ（３．００ミリモル）をクロロベ
ンゼン６ｍｌに加え加熱撹拌する。１１０℃でメタンス
ルホン酸５．６ｍｇを添加し、さらに１４０℃で１時間
撹拌する。室温まで冷却し析出した結晶を冷クロロベン
ゼンで洗浄後乾燥して（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２，３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
０．８５ｇ（収率：９４％）を得る。 融点：１９９〜２００℃ ［α］2５ Ｄ：＋１０９°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ-1：３１９１，１６
８２，１５１２，１４７６，１３３８，１３０７，１２
５６，１１７９，１１０３，１０２５，８１４，７６５ ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
９．３４（ｓ，１Ｈ），７．７〜６．７（ｍ，８Ｈ），
５．０８（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｑ，１Ｈ），３．７
２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ）
【００４３】実施例４ （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステル１．９１ｇ（６．００ミリモル）
をクロロベンゼン１２ｍｌに加え加熱撹拌する。１１０
℃で２−アミノチオフェノール０．７７ｇ（６．１８ミ
リモル）を加え３０分間撹拌した後メタンスルホン酸１
１ｍｇを添加し、さらに１４０℃で１時間撹拌する。室
温まで冷却し析出した結晶を冷クロロベンゼンで洗浄後
乾燥して（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．００ｇ（収
率：５５．２％）を得る。 融点：１９８〜２００℃ ［α］2５ Ｄ：＋１１０°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは実施例３
（２）の化合物と一致。
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステル１．９１ｇ（６．００ミリモル）
をクロロベンゼン１２ｍｌに加え加熱撹拌する。１１０
℃で２−アミノチオフェノール０．７７ｇ（６．１８ミ
リモル）を加え３０分間撹拌した後メタンスルホン酸１
１ｍｇを添加し、さらに１４０℃で１時間撹拌する。室
温まで冷却し析出した結晶を冷クロロベンゼンで洗浄後
乾燥して（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．００ｇ（収
率：５５．２％）を得る。 融点：１９８〜２００℃ ［α］2５ Ｄ：＋１１０°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは実施例３
（２）の化合物と一致。
【００４４】実施例５ （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステル１．９１ｇ（６．００ミリモル）
をキシレン１２ｍｌに加え加熱撹拌する。１１０℃で２
−アミノチオフェノール０．７７ｇ（６．１８ミリモ
ル）を加え２時間撹拌した後、メタンスルホン酸１１ｍ
ｇを添加し、さらに３０分間撹拌する。室温まで冷却し
析出した結晶を冷キシレンで洗浄後乾燥して（２Ｓ，３
Ｓ）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン１．０４ｇ（収率：５７．５％）を
得る。 融点：１９５〜１９８℃ ［α］2５ Ｄ：＋１１１°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは実施例３
（２）の化合物と一致。
−メトキシフェニル）プロピオン酸４−クロロ−３−メ
チルフェニルエステル１．９１ｇ（６．００ミリモル）
をキシレン１２ｍｌに加え加熱撹拌する。１１０℃で２
−アミノチオフェノール０．７７ｇ（６．１８ミリモ
ル）を加え２時間撹拌した後、メタンスルホン酸１１ｍ
ｇを添加し、さらに３０分間撹拌する。室温まで冷却し
析出した結晶を冷キシレンで洗浄後乾燥して（２Ｓ，３
Ｓ）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン１．０４ｇ（収率：５７．５％）を
得る。 融点：１９５〜１９８℃ ［α］2５ Ｄ：＋１１１°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは実施例３
（２）の化合物と一致。
【００４５】
【発明の効果】本発明方法は、ジルチアゼム等の１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｖ］の中間体として重要な
光学活性な２，３−エポキシプロピオン酸誘導体を、高
価な光学活性試薬を用いることなく、上記の優先晶析光
学分割法により高い光学純度でしかも高い再現性をもっ
て得られ、また該化合物は容易にジルチアゼム等の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｖ］に導くことができ
る。よって、本発明の光学活性なエポキシプロピオン酸
誘導体［Ｉ］およびその製法は工業的規模に適してい
る。
−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｖ］の中間体として重要な
光学活性な２，３−エポキシプロピオン酸誘導体を、高
価な光学活性試薬を用いることなく、上記の優先晶析光
学分割法により高い光学純度でしかも高い再現性をもっ
て得られ、また該化合物は容易にジルチアゼム等の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｖ］に導くことができ
る。よって、本発明の光学活性なエポキシプロピオン酸
誘導体［Ｉ］およびその製法は工業的規模に適してい
る。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示されるエポキシプロピオン酸誘導体。 - 【請求項２】 一般式［Ｉ］： 【化２】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示されるラセミ型エポキシプロピオン酸誘導体
を優先晶析法により光学分割することを特徴とする光学
活性エポキシプロピオン酸誘導体［Ｉ］の製法。 - 【請求項３】 一般式［Ｉ］： 【化３】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示される光学活性エポキシプロピオン酸誘導体
［Ｉ］と一般式［ＩＩ］： 【化４】 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示される２−アミノチオフェノール誘導体［Ｉ
Ｉ］を反応させることにより、一般式［ＩＩＩ］： 【化５】 ［式中、環Ａおよび環Ｂは前記と同意義である］で示さ
れる光学活性プロピオン酸誘導体［ＩＩＩ］を得、つい
で該化合物［ＩＩＩ］を閉環反応に付すことを特徴とす
る一般式［ＩＶ］： 【化６】 ［式中、環Ａおよび環Ｂは前記と同意義である］で示さ
れる光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法。 - 【請求項４】 一般式［Ｉ］： 【化７】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示される光学活性エポキシプロピオン酸誘導体
［Ｉ］と一般式［ＩＩ］： 【化８】 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある］で示される２−アミノチオフェノール誘導体［Ｉ
Ｉ］を一挙に閉環反応に付することを特徴とする一般式
［ＩＶ］： 【化９】 ［式中、環Ａおよび環Ｂは前記と同意義である］で示さ
れる光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法。 - 【請求項５】 請求項３または４で得られた一般式［Ｉ
Ｖ］： 【化１０】 ［式中、環Ａおよび環Ｂは同時にあるいは異なってそれ
ぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環である］で示
される光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｉ
Ｖ］を、公知方法に従って一般式［Ｖ］： 【化１１】 ［式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、
Ｒ3は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低
級アルキル基、Ｙは低級アルキレン基、環Ａおよび環Ｂ
は前記と同意義である］で示される光学活性１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物をその薬
理的に許容しうる塩とすることを特徴とする光学活性
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体またはその薬理的に許
容しうる塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4104352A JP2714315B2 (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4104352A JP2714315B2 (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301864A true JPH05301864A (ja) | 1993-11-16 |
| JP2714315B2 JP2714315B2 (ja) | 1998-02-16 |
Family
ID=14378491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4104352A Expired - Lifetime JP2714315B2 (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714315B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6706839B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | University Of Pittsburgh | Chemical partitioning agents and methods of using same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0356471A (ja) * | 1989-07-18 | 1991-03-12 | Sanofi Sa | グリシド酸エステル、中間体のジアステレオ異性体およびベンゾチアゼピン―オン誘導体の製造法 |
-
1992
- 1992-04-23 JP JP4104352A patent/JP2714315B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0356471A (ja) * | 1989-07-18 | 1991-03-12 | Sanofi Sa | グリシド酸エステル、中間体のジアステレオ異性体およびベンゾチアゼピン―オン誘導体の製造法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6197953B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-03-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6706839B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | University Of Pittsburgh | Chemical partitioning agents and methods of using same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2714315B2 (ja) | 1998-02-16 |
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