DE69719567T2

DE69719567T2 - Neue phosphinopyrrolidin-vebindungen und ein verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69719567T2
Application number: DE69719567T
Authority: DE
Inventors: Kazuo Achiwa; Shin-Ichi Nakamoto
Original assignee: Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Current assignee: Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Priority date: 1996-11-29
Filing date: 1997-11-27
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2017-11-28
Also published as: EP0989135A1; JP4118961B2; CA2273031A1; US6229019B1; EP0989135A4; AU5191898A; DE69719567D1; WO1998023624A1; EP0989135B1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Phosphinopyrrolidin-Verbindungen, die chirale Liganden für Katalysatoren sind, welche zur asymmetrischen Synthese wirksam sind, und auf intermediäre Verbindungen, die Produkte in den Verfahren sind. Diese Verfahren ermöglichen es uns, die Produktionsstufen zu vereinfachen, einschließlich komplizierter mehrfacher Stufen, und weiterhin nicht nur die Produktionsapparatur sondern auch Ausrüstungsgegenstände für Verfahren zu vereinfachen.

Stand der Technik

Pantolacton wird in weitem Maße als Ausgangsmaterial zur Synthese von Arzneimitteln usw. verwendet. Insbesondere D-Pantolacton (R-(-)-Pantolacton) ist als Zwischenstufe zur Herstellung von D-Pantothensäure und Pantethin wohlbekannt, die als Vitamine von medizinischer oder physiologischer Bedeutung brauchbar sind. Da Pantolacton ein asymmetrisches Zentrum in seinem Molekül aufweist, erfordern chemisch synthetisierte Pantolacton-Produkte üblicherweise eine optische Auflösung. Mit anderen Worten: D-Pantolacton wird über die optische Auflösung von chemisch synthetisiertem D,L-Pantolacton hergestellt. Eine solche Synthese, welche die optische Auflösung einschließt, ist nicht nur kompliziert und mühsam, sondern auch nachteilig, wie kostspielig. Insbesondere die optische Auflösung hat dahingehende Nachteile, dass für sie spezielle Reagenzien usw. und Fähigkeiten zu ihrer Durchführung notwendig sind. D. h. das Verfahren unter Verwendung der optischen Auflösung erfordert die Verwendung von kostspieligen Reagenzien für die optische Auflösung, wie Chinin oder Brucin, und es hat weiterhin Nachteile bei der Gewinnung von D-Pantolacton (es ist nicht leicht, D-Pantolacton zu gewinnen) usw. Um diese Probleme zu lösen, wurde ein Vorschlag zur Synthese von optisch aktivem Pantolacton durch Produktionsverfahren unter Verwendung einer asymmetrischen Synthesereaktion bereitgestellt (US-A-4,879,389).
Bezüglich des in US-A-4,879,389 offenbarten Verfahrens wurde berichtet, dass optisch aktives Pantolacton durch asymmetrische Hydrierung unter Verwendung von Phosphinopyrrolidin-Verbindungen auf enantioselektive Weise hergestellt wird, und zwar in ganz ausgezeichneten Ausbeuten vom industriellen Standpunkt aus gesehen, jedoch erfordert die Synthese der Phosphinopyrrolidin-Verbindungen - wichtige Reagenzien für das Verfahren -Mehrstufenverfahren, die insgesamt 14 Stufen einschließen, wodurch sich ein Nachteil, wie die Notwendigkeit von insgesamt hohen Unkosten, ergibt. In dem Verfahren des Standes der Technik der Synthese der Phosphinopyrrolidin-Verbindungen ist es auch wesentlich, dass eine Stufe der Umwandlung von Diphenylphosphinogruppen in Dicyclohexylphosphinogruppen durchgeführt wird, wobei die Benzolkerne im 4-Diphenylphosphino hydriert werden. Die Hydrierungsumwandlung des Standes der Technik erfordert Reaktionen bei stark erhöhten Temperaturen und Drücken (z. B. 150ºC und 150 atm), wodurch ein Nachteil, wie die Notwendigkeit spezieller Gerätschaften, entsteht. Insbesondere bei der industriellen Produktion ist es nicht leicht, Produktionsvorrichtungen daran anzupassen. Weiterhin sind solche passenden Vorrichtungen sehr kostspielig und zudem mit Risiken bei der Durchführung der Produktion verbunden.
Die Phosphinopyrrolidin-Verbindungen sind ausgezeichnete Reagenzien, die nicht nur bei katalytischen asymmetrischen Synthesen für Pantolacton, sondern auch für eine breite Vielfalt von optisch aktiven Verbindungen brauchbar sind. Wenn es daher machbar ist, die Phosphinopyrrolidin- Verbindungen leicht, auf wirksame Weise oder kostengünstig herzustellen, kann dies uns befähigen, solche Reagenzien auf eine Vielfalt von asymmetrischen Synthesen anzuwenden. Somit ist es stark erwünscht, eine Produktionstechnik zu entwickeln, die für diese Zwecke geeignet ist.
EP-A-0336123 offenbart chirale Phosphinopyrrolidin-Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch Umsetzung der Ditosyl-Derivate von L-Hydroxyprolin mit Phosphinolithium-Verbindungen der Formel R&sub2;PLi, wobei R aus Phenyl, Di(niederalkyl)aminophenyl, Niederalkoxyphenyl oder 3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl ausgewählt ist.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen über die Synthese von Phosphinopyrrolidin-Verbindungen durchgeführt, und zwar mit dem Ziel, die einfache und wirksame Herstellung derselben zu entwickeln.
Als Ergebnis haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass die Umsetzung in Gegenwart von Bor-Verbindungen durchgeführt wird, während Phosphoratome blockiert werden, wobei Dicyclohexylphosphino- Gruppen, die durch Bor-Verbindungen geschützt sind, auf wirksame Weise in die Position 4 des Pyrrolidinkerns eingeführt werden können, was zur Bildung der erwünschten Phosphinopyrrolidin-Verbindungen führt, die für chirale Liganden von Katalysatoren in asymmetrischen Synthesen brauchbar sind, und zwar in extrem einfachen Schritten, selbst ohne auf Verfahren zurückzugreifen, welche die Reduktion der Phenyl kerne bei stark erhöhten Temperaturen und Drücken einschließen. Somit wird die vorliegende Erfindung jetzt bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt folgendes bereit
(1) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (IV):
wobei Cy Cyclohexyl ist, R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, R&sup6; Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist,
umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (I):
in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe sind,
mit einer Metall-Phosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um eine Verbindung der folgenden Formel (II):
zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und X BH&sub3; oder eine Bor-Verbindung darstellt;
(ii) die anschließende Umsetzung der sich ergebenden Verbindung (II) mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um eine Verbindung der folgenden Formel (III):
zu bilden, in der, X, R¹, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, Cy Cyclohexyl ist und Y BH&sub3; oder eine Bor-Verbindung darstellt;
(iii) das Dekomplexieren der sich ergebenden Verbindung (III), um die Bor-Verbindung, die mit derselben einen Komplex bildet, zu entfernen, um die Verbindung (IV) zu bilden;
(2) eine Verbindung der Formel (III), in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, oder ein Solvat derselben;
(3) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind,
umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist und R¹, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind,
mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um die Verbindung (III) zu bilden;
(4) eine Verbindung der Formel (II), wobei R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, oder ein Solvat derselben;
(5) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist, und R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind,
umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ wie oben definiert ist, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe sind,
mit einer Metall-Phosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um die Verbindung (II) zu bilden, und
(6) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV), in der R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, und R&sup6; Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist,
umfassend
(i) das Dekomplexieren einer Verbindung der Formel (III) in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, und R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, um die Bor-Verbindung, die mit derselben einen Komplex bildet, zu entfernen, um die Verbindung (IV) zu bilden.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
(7) das Verfahren gemäß (1) oben, umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder ein Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, und R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe sind, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, mit einer Metall-Phosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, wobei Substituenten an dem aromatischen Kohlenwasserstoffrest Alkyl, Alkoxy, mono-, di- oder trialkylsubstituiertes Amino, Halogen usw. einschließen (der aromatische Kohlenwasserstoffrest wird nachstehend kurz als "R4a" bezeichnet), und M ein Metall ist, und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Metall- Dicyclohexylphosphin-Verbindung und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·(O(CH&sub3;)&sub2; und Lewis-Säuren, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wobei eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde;
(8) ein Verfahren gemäß dem obigen (I), umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ folgendes ist: -CO-R1a, wobei R1a ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, -COOR1b, wobei R1b ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, -CONR1cR1d, wobei R1c und R1d, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest sind, oder -S(O)nR1e, wobei R1e ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, und R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander -SO&sub2;R2a sind, wobei R2a ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind, wobei Substituenten an dem Arylrest Alkyl, Alkoxy, mono-, di- oder trialkylsubstituiertes Amino, Halogen usw. einschließen (der Arylrest wird nachstehend kurz als "R4b" abgekürzt), und M Metall ist, und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren, wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, und Lewis-Säuren, die zur Spaltung von P-B-Bindungen führen, wobei eine Verbindung der Formel (IV), in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und R&sup6; im Wasserstoff oder im Wesentlichen eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde, gebildet wird; und
(9) das Verfahren gemäß dem obigen (1), umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl und Alkylcarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei "Alkyl"-, "Aryl"- und "Aralkyl"-Reste gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogen, Hydroxy und Amino (R¹ wird nachstehend kurz als "R¹¹" abgekürzt), und R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Arylsulfonyl, wobei "Alkyl"- und "Aryl"-Reste gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogen, Hydroxy und Amino (R² und R³ werden nachstehend kurz als jeweils "R²²" abgekürzt), mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl sind, wobei Substituenten an dem Phenylrest Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mono-, di- oder tri-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylsubstituiertes Amino, Halogen usw. einschließen (der Phenylrest wird nachstehend kurz als "R4c" abgekürzt), und M Metall ist, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH³·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boranderivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Metall- Dicyclohexylphosphin-Verbindung und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran- Derivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren, wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde; und
(10) das Verfahren gemäß dem obigen (1), umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) in der R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Acetyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl (R¹ wird nachstehend kurz als "R¹²" bezeichnet), und R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus p-Methylphenylsuffonyl (Tosyl) und Methylsulfonyl (Mesyl) (R² und R³ werden nachstehend jeweils kurz als "R²³" bezeichnet), mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl sind, wobei Substituenten an dem Phenylrest o-, m- oder p-Methoxy, 3,5- Dimethyl-4-methoxy, 4-Dimethylamino, 4-Chlor usw. einschließen (der Phenylrest wird nachstehend kurz als "R4d" abgekürzt), und M Alkalimetallatom wie Li, Na und K ist, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, und Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, (ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Alkalimetall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung, wie Lithium-Dicyclohexylphosphin und Natrium-Dicyclohexylphosphin, und Boran, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
(11) die Verbindung (III) gemäß dem obigen (2), wobei R¹ eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder ein Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, und R&sup4; und. R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4a definiert wurden, oder ein Solvat derselben;
(12) die Verbindung (III) gemäß dem obigen (2), wobei R¹ -CO-R1a, -COOR1b, -CONRcR1d oder -S(O)nR1e ist, wobei R1a, R1b, R1c, R1d und R1e die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4b definiert wurden, oder ein Solvat derselben;
(13) die Verbindung (III) gemäß dem obigen (2), wobei R¹ die gleiche wie oben für R¹¹ definierte Bedeutung hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4c definiert wurden oder ein Solvat derselben;
(14) die Verbindung (III) gemäß dem obigen (2), wobei R¹ die gleiche wie oben für R¹² definierte Bedeutung hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4d definiert wurden, oder ein Solvat derselben.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
(15) das Verfahren gemäß (3) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R¹ eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder eine Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, R² eine Gruppe ist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4a definiert wurden, mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(16) das Verfahren gemäß (3) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R¹ -CO-R1a, -COOR1b, -CONR1cR1d oder -S(O)nR1e ist, wobei R1a, R1b, R1c, R1d Und R1e die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, R² -SO&sub2;R2a ist, wobei R2a die gleiche wie oben definierte Bedeutung hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4b definiert wurden, mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin- Verbindung und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(17) das Verfahren gemäß (3) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R¹ die gleiche wie oben für R¹¹ definierte Bedeutung hat, R² die gleiche wie oben für R²² definierte Bedeutungen hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4c definiert wurden, mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, Boran- Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran-Derivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und
(18) das Verfahren gemäß (3) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R¹ die gleiche wie oben für R¹² definierte Bedeutung hat, R² die gleiche wie oben für R²³ definierte Bedeutung hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4d definiert wurden, mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin- Verbindung und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, und Boran-Komplexen mit Aminen, wobei das Amin aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
(19) die Verbindung (II) gemäß (4) oben, in der R¹ eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder ein Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, R² eine Gruppe ist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4a definiert wurden, oder ein Solvat derselben;
(20) die Verbindung (II) gemäß (4) oben, in der R¹ -CO-R1a, -COOR1b, -CONR1cR1d oder -S(O)nR1e ist, wobei R1a, R1b, R1c, R1a und R1e die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, R² -SO&sub2;R2a ist, wobei R2a die gleiche wie oben definierte Bedeutung hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4b definiert wurden, oder ein Solvat derselben;
(21) die Verbindung (II) gemäß (4) oben, in der R¹ die gleiche wie oben für R¹¹ definierte Bedeutung hat, R² die gleiche wie oben für R²² definierte Bedeutung hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4c definiert wurden, oder ein Solvat derselben; und
(22) die Verbindung (II) gemäß (4) oben, in der R¹ die gleiche wie oben für R¹² definierte Bedeutung hat, R² die gleiche wie oben für R²³ definierte Bedeutung hat, und R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4d definiert wurden, oder ein Solvat derselben.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfingung folgendes bereit:
(23) das Verfahren gemäß (5) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder eine Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe sind, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom aufweist, mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4a definierten Bedeutungen haben und M ein Metall ist, und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(24) das Verfahren gemäß (5) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ -CO-R1a, -COOR1b, -CONR1cR1d oder -S(O)nR1e ist, wobei R1a, R1b, R1c, R1d und R1e die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander -SO&sub2;R2a sind, wobei R2a die gleiche wie oben definierte Bedeutung hat, mit einer Metallphosphin- Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4b definierten Bedeutungen haben und M ein Metall ist, und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(25) das Verfahren gemäß (5) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ die gleiche die oben für R¹¹ definierte Bedeutung hat, R² und R³ die gleichen wie oben für R²² definierten Bedeutungen haben, mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4c definierten Bedeutungen haben, und M ein Alkalimetallatom wie Li, Na und K ist, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran-Derivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Ammen, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und
(26) das Verfahren gemäß (5) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ die gleiche wie oben für R¹² definierte Bedeutung hat, und R² und R³ die gleichen wie oben für R²³ definierten Bedeutungen haben, mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4d definierten Bedeutungen haben, und M ein Alkalimetallatom wie Li, Na und K ist, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, und Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
(27) das Verfahren gemäß (6) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), in der R¹ eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder eine Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4a definierten Bedeutungen haben, mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;O(CH&sub3;)&sub2;, und Lewis-Säuren, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde;
(28) das Verfahren gemäß (6) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), in der R¹ -CO-R1a, -COOR1b, -CONR1cR1c oder -S(O)nR1e ist, wobei R1a, R1b, R1c, R1d Und R1e die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen haben, die oben für R4b definiert wurden, mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt Ist, bestehend aus sauren wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H, und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, und Lewis-Säuren, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde;
(29) das Verfahren gemäß (6) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), in der R¹ die gleiche wie oben für R¹¹ definierte Bedeutung hat und R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4c definierten Bedeutungen haben, mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde; und
(30) das Verfahren gemäß (6) oben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), in der R¹ die gleiche wie oben für R¹² definierte Bedeutung hat und R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4a definierten Bedeutungen haben, mit HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, um P-B-Bindungen zu spalten, um eine Verbindung der Formel (IV) zu bilden, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
(31) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, und R eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist,
umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe sind, mit einer Metall-Phosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(ii) die anschließende Umsetzung der sich ergebenden Verbindung (II) mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(iii) das Dekomplexieren der sich ergebenden Verbindung (III), um die Bor-Verbindung, die mit derselben einen Komplex bildet, zu entfernen, um die Verbindung (IV) zu bilden, wobei R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde, und
(iv) nötigenfalls - wenn die Verbindung (IV), in der R&sup6; Wasserstoff ist, erhalten wird - weiterhin das wahlweise Einführen eines Substituenten R in dieselbe, wobei R die gleiche wie oben definierte Bedeutung hat;
(32) Verfahren gemäß dem obigen (31), umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder eine Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, und R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe sind, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom aufweist, mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4a definierten Bedeutungen haben, und M ein Metall ist, und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Metall- Dicyclohexylphosphin-Verbindung und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2; und Lewis-Säuren, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde;
(iv) nötigenfalls - wenn die Verbindung (IV), in der R&sup6; Wasserstoff ist, erhalten wird - weiterhin das wahlweise Einführen eines Substituenten R, wobei R eine Gruppe ist, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe oder eine Gruppe aufweist, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom hat, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden, in der R&sup4;, R&sup5; und R die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(33) das Verfahren gemäß (31) oben, umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ -CO-R1a, -COOR1b, -CONRcR1d oder -S(O)nR1e ist, wobei R1a, R1b, R1c, R1d und R1e die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander -SO&sub2;R2a sind, wobei R2a die gleiche wie oben definierte Bedeutung hat, mit einer Metallphosphin- Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4b definierten Bedeutungen haben, und M ein Metall ist, und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Metall- Dicyclohexylphosphin-Verbindung und Boran oder einem Alkylderivat desselben, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2; und Lewis-Säuren, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde;
(iv) nötigenfalls - wenn die Verbindung (IV), in der R&sup6; Wasserstoff ist, erhalten wird - weiterhin das wahlweise Einführen eines Substituenten R in dieselbe, wobei R folgendes ist: -CO-R3a, wobei R3a ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, COOR3b, wobei R3b ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, -CONR3cR3d, wobei R3c und R3d, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest sind, -S(O)nR3e, wobei R3e ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden, in der R&sup4;, R&sup5; und R die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben;
(34) das Verfahren gemäß (31) oben, umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formei (I), in der R¹ die gleiche wie oben für R¹¹ definierte Bedeutung hat, und R² und R³ die gleichen wie oben für R²² definierten Bedeutungen haben, mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4c definierten Bedeutungen haben, und M ein Alkalimetallatom wie Li, Na und K ist, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2; und Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran-Derivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Alkalimetall- Dicyclohexylphosphin-Verbindung, wie Lithium-Dicyclohexylphosphin und Natrium-Dicyclohexylphosphin, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran-Derivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Reagens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säuren wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2; und Lewis-Säuren, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde;
(iv) nötigenfalls - wenn die Verbindung (IV), in der R&sup6; Wasserstoff ist, erhalten wird - weiterhin das wahlweise Einführen eines Substituenten R in dieselbe, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl und Alkylcarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei "Alkyl"-, "Aryl"- und "Aralkyl"-Reste gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogen, Hydroxy und Amino, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden, in der R&sup4;, R&sup5; und R die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben; und
(35) das Verfahren gemäß (31) oben, umfassend
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ die gleiche wie oben für R¹² definierte Bedeutung hat, und R² und R³ die gleichen wie oben für R²³ definierten Bedeutungen haben, mit einer Metallphosphin-Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben für R4d definierten Bedeutungen haben, und M ein Alkalimetallatom wie Li, Na und K ist, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2; und Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran-Derivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(ii) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Alkalimetall- Dicyclohexylphosphin-Verbindung, wie Lithium-Dicyclohexylphosphin und Natrium-Dicyclohexylphosphin, und einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Boran, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, Boran-Komplexen mit Aminen, wobei die Amine aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran-Derivaten (z. B. ThxBH&sub2;, IpcBH&sub2;, Ipc&sub2;BH, 9-BBN, Sia&sub2;BH, Cy&sub2;BH, Catechinboran usw.) und Komplexen der Boranderivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben,
(iii) die Umsetzung der Verbindung (III) mit HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, was zur Spaltung von P-B-Bindungen führt, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, in der R&sup4; und R&sup5; die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die oben für R¹ definiert wurde;
(iv) nötigenfalls - wenn die Verbindung (IV), in der R&sup6; Wasserstoff ist, erhalten wird - weiterhin das wahlweise Einführen eines Substituenten R in dieselbe, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Acetyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden, in der R&sup4;, R&sup5; und R die gleichen wie oben definierten Bedeutungen haben.
Im Zusammenhang mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen Kohlenstoffatome von optisch aktiven Zentren an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings vor, und somit gibt es in Abhängigkeit von jede Konfiguration mögliche Stereoisomere, d. h. optische Isomere (oder Enantiomere) und Diastereomere.
Die Kombination von Kohlenstoff-Konfigurationen an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings schließt (2S,4R), (2S,4S), (2R,4S) und (2R,4R) ein, Wenn z. B. die Verbindung (I), die (2S,4R)-Kohlenstoffe an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird die Verbindung (II) mit (2S,4R)-Kohlenstoffen an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings gebildet, und die Verbindungen (III) und (IV), die jeweils (2S,4S)-Kohlenstoffe an den Positionen 2 bzw. 4 des Pyrrolidinrings aufweisen, werden hergestellt. Gleichermaßen wird, wenn die (2R,4S) Verbindung (I) verwendet wird, die (2R,4S)-Verbindung (II) gebildet, und die (2R,4R)-Verbindungen (III) bzw. (IV) werden erhalten.

Beste Arten zur Durchführung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt folgendes bereit: neue Verfahren zur Herstellung von Katalysatoren für asymmetrische Synthesen, Phosphinopyrrolidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), neue Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und/oder neue intermediäre Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die durch dieses Verfahren erhältlich sind.
Die oben erwähnten Gruppen R¹ und R sind unabhängig voneinander Schutzgruppen für eine Iminogruppe. Die Schutzgruppen für eine Iminogruppe sind solche, die üblicherweise auf dem allgemeinen Gebiet der organischen Synthese verwendet werden. Die hierin verwendeten Schutzgruppen können ohne Einschränkung beliebige Schutzgruppen sein, so lange sie nicht in negativer Weise die Umsetzung hemmen. Die Imino- Schutzgruppen sind solche, die unter gewöhnlichen Reaktionsbedingungen stabil sind, aber entweder unter speziellen Bedingungen oder durch die Einwirkung von Reagenzien leicht entfernbar sind, oder solche, die dafür bekannt sind, dass sie nur eine bestimmte Iminogruppe selektiv schützen können. Die Imino-Schutzgruppen können auch solche einschließen, die herkömmlicherweise in Bezug auf Peptide, Nucleinsäuren und Saccharide verwendet werden. Der Imino-Schutz schließt den Schutz mit t-Butylmethylsilyl-Derivaten, Triaralkylsilyl-Derivaten wie Tribenzylsilyl- Derivaten oder Acylgruppen usw. ein.
R¹ und R können (1) eine Gruppe sein, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe aufweist, oder (2) eine Gruppe sein, die ein dazwischenliegende Schwefelatom aufweist. Die Schutzgruppe für eine Iminogruppe schließt folgendes ein: eine gegebenenfalls substituierte oder unsubstituierte Alkylcarbonylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl und Phenoxyacetyl; eine gegebenenfalls substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe, wie Benzoyl und p-Nitrobenzoyl; eine Alkoxycarbonylgruppe, wie Ethoxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl, β,β,β-Tribromethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und Trityloxycarbonyl; eine gegebenenfalls substituierte oder unsubstituierte Aryloxycarbonylgruppe, wie Phenoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl; eine gegebenenfalls substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, wie Benzyloxycarbonyl; eine gegebenenfalls substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonyl; eine gegebenenfalls substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe, wie Methylsulfonyl; eine gegebenenfalls substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, wie Methylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl und Phenylcarbamoyl usw.
Für R¹ und R schließt die Gruppe, die eine dazwischenliegende Carbonylgruppe aufweist, folgendes ein: eine Gruppe der Formel -CO-Ra, in der Ra ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist; eine Gruppe der Formel -COORb, in der Rb ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist; eine Gruppe der Formel -CONRcRd, in der Rc und Rd, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest sind, usw.
Die Kohlenwasserstoffreste für Ra, Rb, Rc und Rd schließen folgendes ein: Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und Pentadecyl; Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und 3-Octenyl; Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 2-Propinyl und 3-Hexinyl; Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; Cycloalkenyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl und Naphthyl; Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl, Phenethyl und Triphenylmethyl (Trityl) usw.
Für den "gegebenenfalls substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest" können ein oder mehrere Substituenten, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, gegebenenfalls vorliegen. Die Substituenten schließen folgendes ein: Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxyl, Mercapto, Oxo, Thioxo, Cyano, Carbamoyl, Carboxy (einschließlich einer Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), Sulfo, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und t-Butoxy; Aryloxy mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenoxy; Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, n-Butylthio und t-Butylthio; Arylthio mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenylthio; Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl; Arylsulfinyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenylsulfinyl; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl; Amino; Acylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetylamino und Propionylamino; mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylsubstituiertes Amino, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino; Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexylamino; Arylamino mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Anilino; Acyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl; Arylcarbonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Benzoyl usw. Für die oben erwähnten R¹ und R schließt die Gruppe, die ein dazwischenliegende Schwefelatom aufweist, eine Gruppe ein, die die Formel -S(O)n-Re hat, in der Re ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist, und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, usw. Für Re schließ der Kohlenwasserstoffreste solche Kohlenwasserstoffreste ein, die oben in Ra, Rb, Rc oder Rd erwähnt wurden.
Die oben erwähnten R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, sind unabhängig voneinander Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe. Die Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind solche, die herkömmlicherweise auf dem allgemeinen Gebiet der organischen Synthese verwendet werden. Die hierin verwendeten Schutzgruppen können ohne Einschränkung jede beliebige Schutzgruppe sein, solange sie die Umsetzung nicht auf negative Weise hemmen. Die Hydroxyschutzgruppen sind solche, die unter gebräuchlichen Reaktionsbedingungen stabil sind, aber entweder unter speziellen Bedingungen oder durch Einwirkung von Reagenzien leicht entfernbar sind, oder solche, die dafür bekannt sind, dass sie nur eine bestimmte Hydroxygruppe selektiv schützen können. Die Hydroxyschutzgruppen können auch solche einschließen, die herkömmlicherweise in Bezug auf Peptide, Nucleinsäuren und Saccharide verwendet werden. Besonders bevorzugte Beispiele der Hydroxyschutzgruppen sind ein gegebenenfalls substituiertes oder unsubstituiertes Arylsulfonyl, wie Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonyl; ein gegebenenfalls substituiertes oder unsubstituiertes Alkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, usw., wobei die Verwendung derselben uns befähigt, das Entfernen einer Hydroxygruppe und die Phosphinierung auf wirksame Weise durchzuführen.
Die oben erwähnten R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, können unabhängig voneinander eine Gruppe sein, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom aufweist. Für R² und R³ schließt die Gruppe, die ein dazwischenliegendes Schwefelatom aufweist, eine Gruppe der Formel -SO&sub2;-R2a ein, wobei R²² ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist. Für R2a schließt der Kohlenwasserstoffrest solche Kohlenstoffreste ein, wie oben in Ra, Rb, Rc oder Rd erwähnt wurde.
Die oben erwähnten R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, sind unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest. Für R&sup4; und R&sup5; bezieht sich "aromatischer Kohlenwasserstoffrest" auf Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl und Naphthyl; Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl, Phenetyl und Triphenylmethyl (Trityl), usw., wie oben für den Kohlenwasserstoffrest in Ra, Rb, Rc oder Rd erwähnt wurde. Für den "gegebenenfalls substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest" beziehen sich Substituenten auf solche, die oben als Substituenten für den "gegebenenfalls substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest" erwähnt wurden. Bevorzugte Beispiele von R&sup4; und R&sup5; sind unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste; aromatische Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten haben (z. B. Alkyl, Alkoxy, mono-, di- oder trialkyl-substituiertes Amino, Halogen usw.) usw. Mehr bevorzugte Beispiele von R&sup4; und R&sup5; sind Phenyl; Phenyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann (z. B. Alkyl, Alkoxy, mono-, di- oder trialkylsubstituiertes Amino, Halogen usw.); usw. Insbesondere sind R&sup4; und R&sup5; vorzugsweise einander gleich und ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl und 4-Chlorphenyl.
In dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) aus der Verbindung (I) schließen die hierin verwendeten Metallphosphin-Verbindungen solche ein, die auf dem verwandten Gebiet der organischen Synthese dafür bekannt sind, dass sie einen Substituenten -OR³ angreifen, damit er entfernt wird, wobei ein Rest -PR&sup4;R&sup5; an seine Stelle tritt. Beispiele der Metallphosphin-Verbindungen sind Metallphosphin-Verbindungen der Formel R&sup4;R&sup5;PM, in der R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und M ein Metallatom oder dergleichen ist. Besonders bevorzugte Beispiele derselben sind Metallphosphin-Verbindungen der Formel (R&sup4;)&sub2;PM, wobei R&sup4; wie oben definiert ist und M ein Metallatom ist, usw. Obwohl die Metallphosphin- Verbindungen der Formel R&sup4;R&sup5;PM hergestellt werden können, indem man ein entsprechendes Phosphinhalogenid mit einem Metall (z. B. ein Alkalimetall wie Natrium, Lithium und Kalium und dergleichen) umsetzt, werden zweckmäßigerweise Reagenzien, die im Handel erhältlich sind, üblicherweise hierin verwendet. Die Metallphosphin-Verbindungen schließen Lithium-Diphenylphosphin (Ph&sub2;P-Li), Natrium-Diphenylphosphin (Ph&sub2;P-Na) usw. ein.
In den Verfahren zur Herstellung sowohl der Verbindung (II) aus dei Verbindung (I) als auch der Verbindung (III) aus der Verbindung (II) sind die Bor-Verbindungen, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, Boran (BH&sub3;), Koordinationskomplexe von Boran mit Tetrahydrofuran (BH&sub3;·THF), Koordinationskomplexe von Boran mit Dimethylsulfid (BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;), Boran-Komplexe mit Aminen, wobei die Amine aus dei Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH&sub3;, t-Butylamin, Dimethylamin, Trialkylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin usw., Boran-Derivater (z. B. tert.-Hexylboran oder t-Hexylboran ((CH&sub3;)&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;BH&sub2;; ThxBH&sub2;), Monoisopinocamphenylboran (IpcBH&sub2;), Diisopinocamphenylboran (Ipc&sub2;BH), 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN); Disiamylboran ([(CH&sub3;)&sub2;CHCH(CH&sub3;)]&sub2;BH; Sia&sub2;BH), Dicyclohexylboran (Cy&sub2;BH), Catechinboran usw.), Komplexe dei Boran-Derivate mit THF, S(CH&sub3;)&sub2; oder Aminen usw. Bevorzugte Beispiele derselben sind BH&sub3;, BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2;, Boran-Morpholin-Komplexsalze, Boran-Pyrrolidin-Komplexsalze, Boran-Piperidin-Komplexsalze, Boran-Trialkylamin-Komplexsalze usw. Mehr bevorzugte Beispiele derselben sind BH&sub3;·THF, BH&sub3;·S(CH&sub3;) und dergleichen. Die Bor-Verbindungen werden üblicherweise zur Umsetzung in Form einer Lösung in aprotischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran (THF) und Diethylether, verwendet. Im Falle von Boran-Komplexen mit Aminen können sie auch in Form einer Lösung in gebräuchlichen Lösungsmitteln verwendet werden, die Alkohol, Wasser usw. einschließen. Zweckmäßigerweise wird eine Tetrahydrofuran-Lösung von BH&sub3;·THF oder BH&sub3;·S(CH&sub3;) verwendet. Im Hinblick auf die Bor-Verbindungen werden hierin zweckmäßigerweise Reagenzien verwendet, die üblicherweise im Handel erhältlich sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Techniken hergestellt werden, die in US-A-4,879,389 offenbart werden, oder durch solche, die denselben ähnlich sind, und dergleichen.
Sowohl in den Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) aus der Verbindung (I) als auch der Verbindung (III) aus der Verbindung (II) wird die Umsetzung vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Solche Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, die folgendes einschließen: Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Isopropylether und Methyl-t-butylether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, N,N-Dimethylformamid (DMF) usw. Diese Lösungsmittel können leicht allein oder in Form einer Mischung von 2 oder mehr Spezies in geeigneten Verhältnissen verwendet werden.
In dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) kann die Metallphosphin-Verbindung entweder stufenweise oder gleichzeitig mit der Bor-Verbindung umgesetzt werden, wodurch ein primärer Hydroxylrest selektiv durch einen Phosphinorest ersetzt wird. In diesem Verfahren wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer sehr niedrigen Temperatur durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt -70ºC bis +10ºC, vorzugsweise -60ºC bis -20ºC, mehr bevorzugt -50ºC bis -30ºC oder weiterhin mehr bevorzugt etwa -40ºC.
In einem typischen Verfahren wird die Umsetzung gemäß dem folgenden Schema:
durchgeführt.
In dem obigen Verfahren wird die Ditosylat-Verbindung [I'] mit Lithium- Diphenylphosphin in Tetrahydrofuran bei etwa -40ºC umgesetzt, wodurch ihr primärer Hydroxylrest durch einen Diphenylphosphin-Rest ersetzt wurde. Danach führt die Wirkung des Borans zur Bildung der Verbindung [II'].
Für das obige Verfahren sind typische Reaktionsbedingungen die folgenden:
1) Lösungsmittel: Tetrahydrofuran, Isopropylether, Diethylether, Methyl-tert-butylether, Benzol, Toluol, Xylol, DMF
2) Reagens: Ph&sub2;P-Li, Ph&sub2;P-Na, Ph&sub2;P-K usw.
3) Temperatur: -40ºC, -70ºC bis +10ºC
4) Zeitspanne: 16 h, 2 bis 24 h
In dem obigen Verfahren wird die sich ergebende Verbindung [II'], die in der Diphenylphosphinierungsstufe hergestellt wurde, geschützt, indem man ihr Phosphoratom mit dem Boratom des Borans in einen Komplex überführt. Daher werden keine oxidierten Verbindungen als Nebenprodukte der Oxidation im Kontakt mit dem Sauerstoff der Luft gebildet. Lithium-Diphenylphosphin wird entweder stufenweise oder gleichzeitig mit Boran umgesetzt, wodurch ein primärer Hydroxylrest selektiv durch einen Phosphinorest ersetzt wird. In dem oben erwähnten Verfahrensschema wird veranschaulicht, dass die Verbindungen (I), welche (2S,4R)-Kohlenstoffe an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings aufweisen, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Es sollte klar sein, dass Verbindungen, die jeweils andere Stereokonfigurationen haben, hierin verwendet werden können.
Bezüglich der Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindungen, die in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (III) aus der Verbindung (II) verwendet werden, können zweckmäßigerweise Verbindungen von Dicyclohexylphosphin mit Alkalimetallen, wie Natrium, Lithium und Kalium und andere Spezies verwendet werden. Die Metall-Dicyclohexylphosphin- Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Phosphinhalogenid mit einem Metall (z. B. Natrium, Lithium und Kalium und dergleichen) umsetzt. Bezüglich der Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindungen werden hierin üblicher- und zweckmäßigerweise Reagenzien verwendet, die im Handel erhältlich sind. Solche Metallphosphin-Verbindungen schließen z. B. Lithium-Dicyclohexylphosphin (Cy&sub2;P-Li), Natrium-Dicyclohexylphosphin (Cy&sub2;P-Na) usw. ein. In dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (III) aus der Verbindung (II) wird die Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung mit der Bor-Verbindung vorzugsweise bei einer Temperatur umgesetzt, die höher ist als in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II), wodurch ein sekundärer Hydroxylrest durch einen Phosphinorest ersetzt wird. In diesem Verfahren kann die Umsetzung üblicherweise bei tiefer Temperatur bis Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Beispiele der Reaktionstemperatur sind 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise 5ºC bis 30ºC, mehr bevorzugt 10ºC bis 25ºC oder noch mehr bevorzugt 20ºC.
In einem typischen Verfahren wird die Umsetzung gemäß dem folgenden Schema:
durchgeführt.
In dem obigen Verfahren wird die Diphenylphosphin-Boran-Komplex- Verbindung [II'] mit Lithium-Dicyclophenylphosphin und Boran in Tetrahydrofuran umgesetzt, um die Verbindung [III'] zu bilden, wobei ein sekundärer Hydroxylrest durch einen Dicyclohexylphosphino-Rest ersetzt wird. Für das obige Verfahren sind typische Reaktionsbedingungen die folgenden:
1) Lösungsmittel: Tetrahydrofuran, Isopropylether, Diethylether, Methyl-tert-butylether, Benzol, Toluol, Xylol, DMF
2) Reagens: Cy&sub2;P-Li, Cy&sub2;P-Na, Cy&sub2;P-K usw.
3) Temperatur: 20ºC, 0ºC bis 40ºC
4) Zeitspanne: 16 h, 2 bis 24 h
In dem obigen Verfahren wird die sich ergebende Verbindung [III'], die in der Dicyclohexylphosphinierungsstufe hergestellt wurde, geschützt, indem man ihr Phosphoratom mit dem Boratom des Borans in einem Komplex überführt. Daher werden keine oxidierten Verbindungen als Nebenprodukte der Oxidation im Kontakt mit dem Sauerstoff der Luft gebildet.
In dem oben erwähnten Verfahrensschema wird veranschaulicht, dass die Verbindungen (II), welche (2S,4R)-Kohlenstoffe an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings aufweisen, als Ausgangsmaterialien verwendet werden, und als Ergebnis werden die Verbindungen (III), die (2S,4S)- Kohlenstoffe an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings aufweisen, hergestellt. Es sollte klar sein, dass Verbindungen, die jeweils andere Stereokonfigurationen haben, hierin verwendet werden können und zu Produkten führen, die jeweils entsprechende Stereokonfigurationen haben. Für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (IV) aus der Verbindung (III) können Behandlungen, die zum Entfernen einer Bor-Verbindung, die mit ihrem Phosphoratom einen Komplex bildet, befähigt sind, ohne Einschränkungen verwendet werden. Reagenzien, die in diesen Behandlungen verwendet werden können, schließen Säuren, wie CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H und HBF&sub4;·O(CH&sub3;)&sub2;, Lewis-Säuren usw. ein. Lewis-Säuren sind befähigt, sich an ein Elektronenpaar anzulagern. Von diesen Reagenzien können solche, die dafür bekannt sind, dass sie Phosphor-Bor-Bindungen spalten können, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Schutzgruppe für eine Iminogruppe am Stickstoffatom des Pyrrolidinrings in der Verbindung (IV) kann entweder eliminiert werden, was zum Ersatz durch Wasserstoff führt, oder beibehalten werden, so wie sie vorliegt.
In einem typischen Verfahren wird die Umsetzung gemäß dem folgenden Schema:
durchgeführt.
In dem obigen Verfahren wird die Verbindung [III'] mit HBF&sub4;OMe&sub2; in Dichlormethan umgesetzt, was zur Deboranierung führt, wodurch die Verbindung [IV'] in hoher Ausbeute gebildet wird. Typischerweise ist in dem obigen Verfahren R&sup6; Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl. Für das obige Verfahren sind typische Reaktionsbedingungen die folgenden:
1) Lösungsmittel: Dichlormethan, Dichlorethan, Benzol, Toluol,
2) Reagens: HBF&sub4;OMe&sub2;, CH&sub3;SO&sub3;H, CF&sub3;SO&sub3;H
3) Temperatur: 20ºC, -5ºC bis 40ºC
4) Zeitspanne: 12 h, 1 bis 24 h
Das mit dem Phosphoratom der Diphenylphosphinogruppe Kompiexierte Boran kann mit sekundären Aminen, wie Morpholin und Diethylamin entfernt werden, während das mit dem Phosphoratom der Dicyclohexyl phosphinogruppe komplexierte Boran nicht entfernt wird. Das Boran der Dicyclohexylphosphinogruppe kann jedoch mit den oben genannten Säuren und Lewis-Säuren leicht eliminiert werden. In dem oben erwähnten Verfahrensschema wird veranschaulicht, dass die Verbindungen (IV) mit (2S,4S)- Kohlenstoffen an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings sich vor Verbindungen (III) ableiten, die (2S,4S)-Kohlenstoffe an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings aufweisen (die Stereokonfiguration jedes der Kohlenstoffe an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings wird beibehalten). Es sollte klar sein, dass Verbindungen, die jeweils andere Stereokonfigurationen haben, hierin verwendet werden können und zu Produkten führen, die jeweils entsprechende Stereokonfigurationen haben.
Sobald die erwünschten Produkt-Verbindungen (IV), wobei R&sup6; Wasserstoff usw. ist, erhalten worden sind, kann die Iminogruppe geschützt werden falls es notwendig ist. Die Iminogruppe kann geschützt werden, indem man reaktive Ester-Verbindungen der oben genannten Schutzgruppen für die Iminogruppe, wie Carbonatester, Halogen-Derivate und Säureanhydride derselben, verwendet. Das Schützen kann durch herkömmlicherweise in der Technik bekannte Techniken, z. B. durch Verfahren, die in US-A 4,879,389 offenbart werden, oder Modifizierungen derselben durchgeführt werden. Dadurch werden die erwünschten Verbindungen (V) erhalten.
Das Reaktionsschema gemäß der vorliegenden Erfindung wird nachstehend allgemein veranschaulicht, zusammen mit typischen Reagenzien für dasselbe. Fließschema des Verfahrens
Typische Substituenten für die in dem obigen Fließschema beschriebenen Verbindungen schließen z. B. die folgenden ein:
R¹: eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe (t-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Acetyl, t-Butylcarbonyl, Methylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl usw.);
R² und R³: eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe (Tosyl, Mesyl usw.), wobei R² und R³ einander gleich oder voneinander verschieden sind;
R&sup4;: eine gegebenenfalls substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten Alkoxy, Alkyl, Halogen, substituiertes Amino usw. sind (Beispiele von Substituenten an derselben sind o-, m- oder p-Methoxy, 3,5-Dimethyl-4-methoxy, 4-Dimethylamino, 4-Chlor usw.);
R&sup6;: Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe (t-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Acetyl, t-Butylcarbonyl, Methylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl usw.); und
R: eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe (t-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Acetyl, t-Butylcarbonyl, Methylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl usw.).
Die Solvate jeder der Verbindungen (II), (III) und (IV) schließen z. B. Solvate oder Addukte mit aprotischen Lösungsmitteln ein, die Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Isopropylether und Methyl-t-butylether usw. einschließen.
In den Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen (II), (III) und (IV) jeweils in den nächsten Stufen ohne weitere Isolierung und/oder Abtrennung verwendet werden, und gegebenenfalls kann der Rest R an das N-Atom ihres Pyrrolidinrings gebunden werden, z. B. durch Verfahren, die in US-A-4,879,389 offenbart werden, oder durch dazu analoge Verfahren.
Unter Verwendung der oben erwähnten verschiedenartigen Ausführungsformen ist es möglich, nicht nur Phosphinopyrrolidin-Verbindungen herzustellen, die für chirale Liganden von Katalysatoren in asymmetrischen Synthesen brauchbar sind, sondern auch neue Phosphinopyrrolidin-Verbindungen (die Verbindungen (II) und (III)). Insbesondere sind die vorliegenden Phosphinopyrrolidin-Verbindungen, die Produkte der vorliegenden Erfindung sind, zur Herstellung von Metallkomplex-Katalysatoren brauchbar, wie Rhodiumkomplex-Katalysatoren, an die die Phosphinopyrrolidin-Verbindungen koordinativ gebunden sind, und diese Metall Komplex Katalysatoren sind auch zur asymmetrischen Reduktion brauchbar. Da solche geeigneten Phosphinopyrrolidin-Verbindungen optisch aktive Verbindungen sind, wie Verbindungen, die jeweils (2S,4S)-Kohlenstoffe an den Positionen 2 und 4 des Pyrrolidinrings aufweisen, wird es bevorzugt, dass optisch aktive Verbindungen mit speziellen Stereokonfigurationen geeignet sein können, um als Ausgangsmaterialien zur Herstellung entsprechender Zielprodukte, wie optisch aktiver Spezies, verwendet zu werden. Z. B. können die vorliegenden Phosphinopyrrolidin-Verbindungen geeignet sein, um in asymmetrischen Synthesen verwendet zu werden, einschließlich der Synthese von D- Pantolacton aus Ketopantolacton, und zwar durch Techniken, wie sie in US- A-4,879,389 offenbart werden, oder dazu analoge Techniken. Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine Vielfalt von Techniken bereit, wie effiziente und vorteilhafte, asymmetrische Synthesesysteme.
Abkürzungen, die nachstehend aufgeführt werden, werden grundsätzlich hierin verwendet:
Cy: Cyclohexyl
Ts: Tosyl
Me: Methyl
BOC: t-Butoxycarbonyl
Ph: Phenyl
t-Bu: t-Butyl

Beispiel 1

Herstellung von (2S,4R)-N-tert-Butoxycarbonyl-4-tosyloxy-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidin-Boran-Komplexsalz [II']

Diphenylphosphin (0,35 ml, 2,0 mmol) wurde in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Diphenylphosphin-Lösung wurden 1,27 ml (2,0 mmol) einer Hexan-Lösung, die n-Butyllithium (1,57 M) enthält, tropfenweise bei -40ºC unter einer Argonatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach wurde die sich ergebende rote Lösung langsam und tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-N- tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2-prolinolditosylat [I'] (1,05 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Nach der Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung 16 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Dann wurden zu der Mischung 2,0 ml (2,0 mmol) einer Tetrahydrofuran-Lösung, die Boran (1,0 M) enthält, tropfenweise unter Kühlen mit Eis unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach einem 15minütigen Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung weiterhin 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Zu dem sich ergebenden Rückstand wurde unter Kühlen mit Eis Wasser gegeben, und die wässrige Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die Toluol-Schicht wurde mit wässrigem, gesättigten Natriumbicarbonat bzw. wässrigem, gesättigten Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde mit dem Rückstand eine Reinigung durchgeführt, wobei man eine Chromatographie auf Silicagel (Eluierungsmittel: Toluol : Ethylacetat = 10 : 1) verwendete, um weiße Kristalle der Produkt-Verbindung [II'] (0,7 g, 67%), Schmp.: 135-138ºC zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 1,42 (9H, s, t-Bu-), 2,45 (3H, s, P-CH&sub3;), 3,19 bis 4,21 (7H, m, -CH&sub2;NCH(CH&sub2;)CH&sub2;-), 4,89 (1H, br, TsO-CH), 7,15 bis 7,92 (14H, m, Ar-H).

Beispiel 2

Herstellung von (2S,4S)-N-tert-Butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2- diphenylphosphinomethylpyrrolidin-Diboran-Komplexsalz [III']

Dicyclohexylphosphin (59 mg, 0,3 mmol) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Zu der Dicyclohexylphosphin-Lösung wurden 0,3 ml (0,3 mmol) einer THF-Lösung, die Boran (1,0 M) enthält, tropfenweise unter Kühlen mit Eis unter einer Argonatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Danach wurden zu der Lösung 0,25 ml (0,4 mmol) einer Hexan-Lösung, die n-Butyllithium (1,63 M) enthält, tropfenweise unter Kühlen mit Eis gegeben, und die sich ergebende Mischung wurde 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden dann langsam und tropfenweise eine Lösung des (2S,4R)-N-tert.- Butoxycarbonyl-4-tosyloxy-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidin-Boran- Komplexsalzes [II'] (111 mg, 0,2 mmol), gelöst in 2 ml THF, gegeben, und die sich ergebende Mischung wurde 30 Minuten lang unter Kühlen mit Eis gerührt und weiterhin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter Vakuum wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben, anschließend wurde mit Toluol extrahiert. Die Toluol-Schicht wurde mit wässrigem, gesättigten Natriumbicarbonat bzw. wässrigem, gesättigten Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Reinigung unterzogen, indem man mit Silicagel (Eluierungsmittel: Toluol : Ethylacetat = 10 : 1) chromatographierte, um Kristalle der Produktverbindung [III'] (34 mg, 50%), Schmp.: 101-104ºC, zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 1,02 bis 1,95 (22H, m, -Cy-H), 1,47 (9H, s, t-Bu-), 2,95-4,31 (8H, m, -CHCH&sub2;NCH(CH&sub2;)CH&sub2;-), 7,12-7,91 (10H, m, Ph-H).

Beispiel 3

Herstellung von (2S,4S)-4-Dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidin [IV']

Zu einer Lösung von (2S,4S)-N-tert-Butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidin-Diboran-Komplexsalz [III'] (60 mg, 0,1 mmol), gelöst in 2 ml Methylenchlorid, wurden 0,12 ml (1,0 mmol) HBF&sub4;OMe&sub2; unter Kühlen mit Eis gegeben, und die Mischung wurde dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend erfolgte die Zugabe von 2 N wässrigem Natriumhydroxid. Die Mischung wurde mit Toluol extrahiert, verteilt und zur Trockne eingeengt, um die Produktverbindung [IV'] (42 mg, 90%) zu ergeben.

Beispiel 4

Herstellung von (2S,4S)-N-tert-Butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2- diphenylphosphinomethylpyrrolidin (BCPM)

Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidin [IV'] (46 mg, 0,1 mmol), gelöst in 1 ml Methylenchlorid, wurde eine Lösung von Di-tert-butylcarbonat (24 mg, 0,11 mmol) gelöst in 11 mg (0,11 mmol) Triethylamin und 2 ml Methylenchlorid gegeben, und die sich ergebende Mischung wurde 2 bis 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum eingeengt, um weißes, kristallines BCPN (50 mg, 86%), Schmp.: 171-174ºC, zu ergeben.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die verbesserten Verfahren weisen äußerst einfache Stufen auf und können die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen (z. B. 150ºC) und Drücken (z. B. 150 atm), wie die Reduktion der Benzolkerne zu Cyclohexylgruppen vermeiden, wobei spezielle Produktionsvorrichtungen unnötig sind. Es ist daher möglich, auf vorteilhafte Weise die Phosphinopyrrolidin-Verbindungen leicht, effizient und - vom Gesichtspunkt der Industrie aus gesehen kostengünstig herzustellen, welche chirale Liganden von brauchbaren und wirksamen Katalysatoren für asymmetrische Synthesen sind. Die vorliegende Erfindung befähigt uns, die erwünschten Phosphinopyrrolidin-Verbindungen (chirale Liganden für Katalysatoren, die bei asymmetrischen Synthesen brauchbar sind) herzustellen, wobei einfach viel weniger Stufen verwende werden als gemäß dem Stand der Technik. Die Anwendung von asymmetrischen Synthesen unter Verwendung der Phosphinopyrrolidin-Verbindungen kann ausgedehnt werden. Eine Vielfalt von optisch aktiven Verbindungen, die sich gemäß dem Stand der Technik schwer herstellen lassen, kann durch eine Verschiedenheit von asymmetrischen Synthesen unter Verwendung der vorliegenden Phosphinopyrrolidin-Verbindungsreagenzien hergestellt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (IV):

wobei R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, R&sup6; Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, und Cy Cyclohexyl ist,

umfassend

(i) die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (I):

in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe sind,

mit einer Metall-Phosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um eine Verbindung der folgenden Formel (II):

zu bilden, in der R¹, R², R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und X BH&sub3; oder eine Bor-Verbindung darstellt;

(ii) die anschließende Umsetzung der sich ergebenden Verbindung (II) mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um eine Verbindung der folgenden Formel (III):

zu bilden, in der Cy, X, R¹, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und Y BH&sub3; oder eine Bor-Verbindung darstellt;

(iii) das Dekomplexieren der sich ergebenden Verbindung (III), um die Bor-Verbindung, die mit derselben einen Komplex bildet, zu entfernen, um die Verbindung (IV) zu bilden.

2. Verbindung der folgenden Formel (III):

in der Cy Cyclohexyl ist, R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, und X und Y unabhängig voneinander aus BH&sub3; und einer Bor-Verbindung ausgewählt sind, oder ein Solvat derselben.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (III):

in der Cy Cyclohexyl ist, R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, X und Y unabhängig voneinander aus BH&sub3; und einer Bor-Verbindung ausgewählt sind,

umfassend

(i) die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (II):

in der R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist und R¹, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind,

mit einer Metall-Dicyclohexylphosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um die Verbindung (III) zu bilden.

4. Verbindung der folgenden Formel (II):

in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist, und R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, und X BH&sub3; oder einer Bor-Verbindung darstellt, oder ein Solvat derselben.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (II):

in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist, und R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, X BH&sub3; oder einer Bor-Verbindung ist,

umfassend

(i) die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (I):

in der R¹ wie oben definiert ist, R² und R³, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe sind,

mit einer Metall-Phosphin-Verbindung und einer Bor-Verbindung, um die Verbindung (II) zu bilden.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (IV):

wobei Cy Cyclohexyl ist, R&sup4; und R&sup5;, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander ein gegebenenfalls substituierter oder unsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest sind, und R&sup6; Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist,

umfassend

(i) das Dekomplexieren einer Verbindung der folgenden Formel (III),

in der R¹ eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe ist, und R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, und X und Y unabhängig voneinander aus BH&sub3; und einer Bor-Verbindung ausgewählt sind, um die Bor-Verbindung, die mit derselben einen Komplex bildet, zu entfernen, um die Verbindung (IV) zu bilden.