KR20050115292A

KR20050115292A - 엠트리시타빈의 제조방법 및 중간체

Info

Publication number: KR20050115292A
Application number: KR1020057017744A
Authority: KR
Inventors: 죠르죠 베르톨리니; 마우리죠 델레오; 마르코 프리제리오; 마시모 로사; 마우리죠 벨라티
Original assignee: 클라리언트 라이프 사이언스 몰레큘스 (이탈리아) 에스피에이
Priority date: 2003-03-24
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2005-12-07
Also published as: ES2279356T3; US7534885B2; DE602004003037D1; JP5255765B2; EP1608644A1; KR101099824B1; US20090192310A1; ATE344259T1; DE602004003037T2; US20060189805A1; EP1608644B8; JP2006521350A; ITMI20030578A1; WO2004085432A1; EP1608644B1; US7939660B2

Abstract

본 발명은 엠트리시타빈의 신규한 제조방법, 보다 구체적으로 염화 형태의 중간체 화합물을 형성하고 단리함을 특징으로 하는 엠트리시타빈의 제조방법에 관한 것이다.

Description

엠트리시타빈의 제조방법 및 중간체{PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING EMTRICITABINE}

본 발명은 엠트리시타빈(emtricitabine)의 신규한 제조방법, 보다 구체적으로 염화 형태의 중간체 화합물을 형성하고 단리함을 특징으로 하는 엠트리시타빈의 제조방법에 관한 것이다.

엠트리시타빈은 코바이라실(Coviracil, 등록상표) 또는 FTC(메르크 인덱스(Merck Index), Ed. 2001, No. 3597) 상표명으로 또한 공지되어 있는, 공지된 하기 화학식 Ia의 항바이러스 약물이다:

상기 화학식 Ia에 나타낸 화합물은 2R,5S 절대 배열을 갖는 시스 거울상이성질체이고, 그의 화학명은 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사싸이올란-5-일]-2(1H)-피리미딘-2-온(CAS)이다. 다른 광학 이성질체, 즉 하기 화학식 Ib의 시스 2S,5R 거울상이성질체 및 하기 화학식 Ic의 2S,5S 및 하기 화학식 Id의 2R,5R 트랜스 거울상이성질체는 치료학적으로 낮은 활성을 갖고, 그러므로 특허 출원에 있어서 흥미를 유발하지 못한다.

유럽 특허 공개 제 EP 0 526 253 A1 호는 엠트리시타빈, 그의 염 및 바이러스 감염 치료에서의 용도를 개시하고 있다.

엠트리시타빈을 합성하기 위한 다양한 경로가 문헌에 기술되어 있다.

예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제 WO 92/14743 호(에모리(Emory) 대학)에서 시스 이성질체의 라세미 혼합물은 표준 반응을 통해 분해, 주로 효소 분해에 의해 제조되어 목적되는 2R,5S 거울상 이성질체를 제공한다.

키랄 보조제, 예컨대 메탄올의 사용을 통해 후속적으로 발전되는 입체선택적 합성 경로는 목적되는 입체화학을 유도하고 엠트리시타빈이 단일 거울상이성질체로서 직접적으로 수득되는 것을 가능하게 한다. 미국 특허 제 5 696 254 호(바이오켐 파마 인코포레이티드(BioChem Phrma Inc.))는 이러한 유형의 합성 접근을 설명하고 있고, 예를 들어 하기 반응식 2B(칼럼 13 및 14)에 나타난 바와 같은 엠트리시타빈의 합성에 적용하고 있다:

이 반응식에서, 아세틸화되고(단계 2, 화합물 IX) 1-멘톨과 축합될 때 중간체 부분입체이성질체의 혼합물(단계 3, 화합물 X)을 유도하는 트랜스 옥사싸이올란(단계 1, 화합물 VIII)을 제조한다. 목적되는 부분입체이성질체는 분별 결정(단계 4)에 의해 단리되고 실릴화된 5-플루오로사이토신(단계 5, 화합물 III)과 커플링되어, 최종적으로 키랄 보조제의 환원성 제거(단계 6)에 의해 엠트리시타빈(오른쪽 칼럼 15 내지 16, 옥사싸이올란의 5-위치에서 배열의 역으로 잘못 표시됨)을 제공하는 화학식 XI의 유도체(하기 본원에서 화학식 XIa로 지칭됨)를 유도한다.

사용된 키랄 보조제는 하기 화학식 II의 1-멘톨이고, 그의 키랄 중심은 하기에 도시된 바와 같이 1'R,2'S,5'R 절대 배열을 갖는다:

그러나, 상기 특허의 실험 부분에서, 엠트리시타빈을 수득하기 위해 사용된 중간체의 입체화학과 관련하여 불일치가 관찰된다.

사실, 실시예 21(칼럼 43)은 엠트리시타빈(그의 화학식은 이 실시예의 도입부에서 분명하게 주어짐)을 제조하기 위해 최종 환원이 화합물 (1'R,2'S,5'R)-메틸 5S-(5"-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사싸이올란-2R-카복실레이트, 즉 상기 반응식 2B의 화학식 XIa의 중간체 상에서 하기에 도시된 바와 같이 수행되어야만 한다고 정확하게 주장하고 있다:

이 결과의 정확한 입체화학, 즉 엠트리시타빈에 상응하는 목적 키랄성을 유도하기 위한 L-멘톨의 용도는 본 발명자들에 의해 실험적으로 확인되었고 후속적으로 하기에 논의될 미국 특허 제 6 051 709 호(글락소(Glaxo))에 기술된 바와 같이 보강되었다.

그러나, 미국 특허 제 5 696 254 호(바이오켐 파마 인코포레이티드)의 실험 부분에서는 화학식 XIa의 목적 중간체(멘톨 상에서 1'R,2'S,5'R 키랄성 및 옥사싸이올란 상에서 2R,5S 키랄성)의 제조가 나타나지 않는데, 이는 실시예 18이 엠트리시타빈을 제조하는데 적절하지 않은 옥사싸이올란(화합물 XIb, 1'R,2'S,5'R-2S,5R) 상으로 전환된 유도체(화합물 XI)에 관한 것인 반면 실시예 19는 멘톨(화합물 XIc, 1'S,2'R,5'S-2R,5S) 상에서 전환된 화학식 XI의 유도체에 관한 것이기 때문이다.

또한, 상기 언급된 미국 특허 제 6 051 709 호(글락소)는 시스 뉴클레오사이드의 입체선택적 합성방법을 기술하고 있고, 이 방법은 화학식 III의 활성화된 5-플루오로사이토신과 화학식 X의 중간체의 커플링 반응에서 아세테이트 이외의 이탈기(L), 예컨대 할로, 시아노 또는 설포네이트를 사용함으로써 상기 방법과는 본질적으로 다르다.

그러나, 실험 예는 실제 공정 수율에 대해 나타낸 바가 전혀 없이 반응식 1(칼럼 9 내지 10)에서 설명되는 바와 같이 라미부딘(메르크 인덱스, Ed. 2001, No. 5367)으로 공지된 엠트리시타빈의 비-플루오로 유사체의 제조로 제한된다. 실시예 1은 1-메틸 글리옥살레이트 및 다이싸이안다이올(파트 a, 칼럼 10)을 반응시켜 요구되는 5-하이드록시옥사싸이올란을 제조하고, 후속적으로 클로로 유도체(파트 b, 칼럼 10)를 형성하고 사이토신 실릴레이트(칼럼 10의 마지막 단락 내지 칼럼 11의 첫 번째 단락)와 커플링 반응시킴을 기술하고 있다. 반응 매질로부터 침전된 생성된 생성물은 간단한 여과에 의해 회수되고 키랄 보조제가 환원 제거되어 염기의 직접적인 결정화가 아닌 염화 형태, 특히 살리실레이트로 정제된 조질의 라미부딘을 제공한다. 이 과정에 의해 그의 염으로부터 라미부딘 염기의 방출에 후속적 염기 처리가 필요하다는 것이 명백하다.

라미부딘의 경우에 임의의 특정 수행상 어려움이 존재하는 것으로 보이지 않는 이 과정은 엠트리시타빈의 제조에 사용될 때 완전하게 적용될 수 없다.

구체적으로, 본 발명자들은 화학식 III의 활성화된 5-플루오로사이토신을 화학식 X의 적절한 아세테이트(미국 특허 제 5 696 254 호의 반응식 2B) 또는 아세테이트 대신 다른 이탈기(L)를 함유하는 하기 화학식 VII의 상응하는 유사체(미국 특허 제 6 051 709 호)와의 커플링 반응으로부터 생성된 화학식 XIa의 생성물이 라미부딘의 경우에서와 같이 전혀 여과가 가능하지 않은 고체가 아니고 단순한 여과에 의해 그의 모 액체로부터 분리될 수 없는 겔이고, 오직 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다는 것을 실험적으로 입증할 수 있었다:

상기 본원에서 논의된 전체적인 입체선택적 합성은 엠트리시타빈에 적용될 때 화학식 XIa의 핵심 중간체의 단리 및 정제의 문제를 고려하여 산업적으로 실행되기 어렵게 된다.

본 발명자들은 엠트리시타빈의 입체선택적 제조를 위해 산업적으로 적용될 수도 있고, 실용적 관점에서 특히 불리한 크로마토그래피 기술의 사용 없이 양호한 수율로 목적 생성물을 수득할 수 있는 신규한 방법을 발견하였다.

그러므로, 본 발명의 하나의 주제는 하기 화학식 XIa의 중간체 화합물을 유기산 또는 무기산으로 처리함으로써 적절한 용매중에 용해시켜 염화 반응시켜 용이하게 단리될 수 있는 고체 형태로 상기 용매중에 불용성 또는 부분적 불용성인 상응하는 염을 제공하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ia의 엠트리시타빈의 제조방법이다. 이들 염은 문헌에서 공지되어 있지 않다.

화학식 Ia

상기 화학식 XIa의 중간체 화합물을 앞서 논의된 방법중 하나를 적용함으로써, 예를 들어 미국 특허 제 5 696 254 호(실시예 18 및 19에서 화학식 XIb 및 XIc의 중간체가 각각 제조됨)에 주어진 기술내용과 유사하게 하기 도시된 바와 같이 화학식 X의 중간체(아세테이트)를 화학식 III의 활성화된 5-플루오로사이토신과 축합시킴으로써 제조될 수 있다:

또는, 미국 특허 제 6 051 709 호에 제시된 바와 같이 동일한 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다:

상기 식에서,

화학식 VII의 이탈기 L은 아세테이트 대신 다른 것이 사용된다.

이 경우에, 화학식 VII의 옥사싸이올란 고리의 5 위치에서 탄소의 입체 화학은 당업자에게 공지된 바와 같이 이탈기의 유형 및 친핵성 치환 반응의 기전에 따라 다양하고, 화학식 XIa의 올바른 키랄성(5S)을 수득하기 위해 적합하게 선택된다.

그러므로, 현재 설명된 축합 반응은 일반적으로 하기 반응식으로 표시될 수도 있다:

상기 식에서,

LG기는 임의의 이탈기를 나타내되, 단, 고려하의 축합 반응을 제공하기에 적절한 것이다.

바람직하게는, LG는 아세테이트, 할로, 시아노, 선택적으로 할로겐화된 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포네이트, 트라이플레이트, 토실레이트 및 벤젠설포네이트, 보다 바람직하게는 클로로 및 아세테이트로 구성된 군에서 선택된다.

화학식 VI의 화합물은 일반적으로 상기 언급된 종래 기술에서 기술된 바와 같이 또는 화학식 V의 (2R,5R)-5-하이드록시[1,3]옥사싸이올란-2-카복실산(미국 특허 제 6 051 709 호의 실시예 1a에서 기술됨)의 2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 에스터의 OH기를 하기 반응식에 따른 적합한 이탈기 LG로 전환하는 표준 반응에 따라 제조될 수도 있다:

상기 표시된 축합 반응에서, 화학식 III의 5-플루오로사이토신은 미국 특허 제 5 696 254 호 및 미국 특허 제 6 051 709 호에서 기술된 조건하에 또는 다른 실릴화 조건하에 예를 들어 트라이알킬실릴 할라이드, 예컨대 트라이메틸실릴 클로라이드로 처리되거나 또는 촉매, 예컨대 황산 암모늄의 존재하에 실릴화제의 혼합물로 처리되어 활성화되고, 화학식 VI의 적절한 중간체와 축합되어 화학식 XIa의 목적 화합물을 수득할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 주제는 상기 기술된 염의 형성을 특징으로 하고, 적절한 활성화 형태의 하기 화학식 III의 5-플루오로사이토신과 하기 화학식 VI의 화합물을 축합 반응시켜 화학식 XIa의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 엠트리시타빈의 제조방법이다:

상기 식에서,

LG는 아세테이트, 할로, 시아노, 선택적으로 할로겐화된 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트로 구성된 군에서 선택된 이탈기이다.

그러나, 본 발명자들은, 제조 경로와 무관하게, 비-플루오로 유사체(실시예 1, 칼럼 11, 9 내지 11행)의 경우에 수행되는 바와 같이 헥산을 첨가하거나, 또는 화학식 XIb 및 XIc의 부분입체이성질체(미국 특허 제 5 696 254 호의 실시예 1 및 19)의 경우에서와 같이 원심분리하여도 화학식 XIa의 화합물이 반응 매질로부터 분리되어 나오지 않고 오히려 여과될 수 없는 겔 형태로 존재함을 실험적으로 입증하였다.

본 발명에 따라, 표준 조건하에 반응 혼합물을 후처리한 후 수득되는 상기 화학식 XIa의 조질의 중간체를 적절한 용매중에 용해시키고 염화하여 용이하게 단리될 수 있는 고체 형태로 화학식 XIa의 화합물의 불용성 또는 부분적 불용성 염을 수득한다.

표현 "용이하게 단리될 수 있는 고체 형태"란 용매 또는 불순물의 유의량을 포함하지 않고 반응 혼합물로부터 깨끗하게 분리된 후, 여과 또는 유사한 통상적 기술을 통해 용이하게 단리될 수 있는, 비결정성 또는 결정성, 바람직하게는 결정성 고체를 의미한다.

염화 반응에서 사용된 용매는 화학식 XIa의 중간체를 용이하게 용해시킬 수 있고 그의 염을 용해시키지는 않아야만 하고, 이 염은 일반적으로 매질로부터 자발적으로 침전된다.

적절한 용매는 일반적으로 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 아이소프로판올, 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 에스터, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아이소부틸 아세테이트, 및 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 다이옥산, 염소화된 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 및 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 알콜, 에스터, 에테르 및 그의 혼합물, 보다 바람직하게는 메탄올, 아이소프로판올 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된다.

사용될 수도 있는 산은 일반적으로 유기산, 예컨대 모노- 또는 폴리카복실산 또는 설폰산, 및 무기산이고, 단 이들은 화학식 XIa의 화합물의 아미노 기를 염화할 수 있고, 예를 들어 푸마르산, 말레산, 락트산, 살리실산, 석신산, 글라이콜산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 말론산, 옥살산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산 및 4-클로로벤젠설폰산, 바람직하게는 옥살산, 석신산, 말레산, 메탄설폰산, 4-클로로벤젠설폰산 및 염산으로 구성된 군에서 선택된 산, 보다 더 바람직하게는 옥살산이다.

사용된 산의 양은 화학량론적 양 이상이다.

화학식 XIa의 염의 침전은 통상적인 기술, 예컨대 용액의 냉각, 동일한 염의 결정의 첨가에 의한 초기화 또는 당업자에게 잘 공지된 다른 방법을 통해 선택적으로 촉진될 수도 있다.

화학식 XIa의 화합물의 침전된 염은 일반적으로 여과, 원심분리 또는 경사분리(decantation), 바람직하게는 여과에 의해 회수되나, 또한 당업자에게 공지된 다른 통상적인 방법도 사용될 수 있다.

여과는 압축 여과기, 고정 여과기, 원심분리 및 다른 표준 산업 여과 기술과 같은 표준 여과 수단을 사용하여 형성된다.

화학식 XIa의 화합물과 상기 유기산 또는 무기산의 염은 본 발명의 추가의 주제를 구성한다. 상기 염은 화학식 XIa의 화합물을 푸마르산, 말레산, 락트산, 살리실산, 석신산, 글라이콜산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 말론산, 옥살산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산 및 4-클로로벤젠설폰산, 바람직하게는 옥살산, 석신산, 말레산, 메탄설폰산, 4-클로로벤젠설폰산 및 염산으로 구성된 군에서 선택된 산, 보다 더 바람직하게는 옥살산으로 염화 반응시킴으로써 수득될 수도 있다.

상기 기술된 바와 같이 단리된 화학식 XIa의 염은 추가로 정제, 예를 들어 결정화될 수 있거나 표준 염기성 처리되어 화학식 XIa의 화합물을 유리 염기로서 수득하거나, 바람직하게는 후속 반응에 바로 사용할 수도 있다.

그러므로, 화학식 XIa의 화합물은 일반적으로 매우 높은 순도를 가지고, 이는 종래 기술의 방법을 넘어서는 본 발명의 추가의 이점을 반영하는 것이다.

구체적으로, 후속적 환원 통로에서 본 방법의 화학식 XIa의 중간체를 사용함으로써 유리 염기로서 화학식 Ia의 엠트리시타빈을 그의 직접적인 결정화를 가능하게 하는 순도로 수득하여, 염기의 염화/결정화/방출 단계(미국 특허 제 6 051 709 호에서 라미부딘에 대해 기술된 바와 같음)를 수행하는 것이 불필요하도록 또는 미국 특허 제 5 696 254 호(실시예 21)에서 수행된 바와 같은 심지어 크로마토그래피에 의한 엠트리시타빈 염기의 정제가 불필요하도록 할 수 있다.

본 발명의 방법의 마지막 태양은 당분야에서 제안된 엠트리시타빈 염의 최종 방출이 제거되기 어려운 유기염 또는 무기염, 예를 들어 트라이에틸아민 하이드로클로라이드의 형성을 야기한 후 활성 원리를 오염시킬 수도 있는 것으로 고려될 때 특히 유리하다. 이 경우에, 본 방법은 의약 생성물에 관한 것이므로, 목적되는 높은 표준 순도를 확실히 하기 위한 정제 단계가 추가로 수행되는 것이 필요하고, 이는 모든 수반되는 작동 및 경제적 결점을 가진다.

그러나, 본 방법에서 하기 환원 반응에 의해 수득된 화학식 Ia의 엠트리시타빈은 이러한 유형의 환원 반응을 후처리하기 위한 표준 조건하에서 조질의 생성물로서 단리되고 적절한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 알콜, 예컨대 아이소프로판올 또는 에스터, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트, 또는 그의 혼합물, 예를 들어 메탄올 및 아이소프로필 아세테이트로부터, 바람직하게는 메탄올 및 아이소프로필 아세테이트의 혼합물로부터 후속적으로 결정화되어 높은 순도 및 양호한 수율로 엠트리시타빈을 직접적으로 형성한다.

이러한 최종 환원 반응은 예를 들어 미국 특허 제 5 696 254 호(실시예 21) 또는 미국 특허 제 6 051 709 호(실시예 1c)에 기술된 바와 같이 또는 당업자에게 공지된 유사한 조건하에서 수행될 수도 있다.

본 발명에서, 상기 환원은 바람직하게는 표준 염기성 처리를 통해 화학식 XIa의 염기를 그의 단리된 염으로부터 동일반응계에서 방출(하나의 용기(pot) 반응)함으로써 수행된다.

본 발명의 주제인 방법이 모든 그의 변형태에서도 엠트리시타빈의 다른 시스 이성질체, 즉 화학식 Ib의 (2S,5R) 화합물의 제조에 적용될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 이 경우에, 염화 반응은 화학식 XId의 핵심 중간체 상에서 수행되고, 이는 키랄 보조제가 D-멘톨인 점을 제외하고 엠트리시타빈의 제조를 위해 상기 기술된 동일반 반응을 통해 수득될 수도 있다.

본 방법의 하나의 바람직한 양태에서, 화학식 V의 화합물(2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실(2R,5R)-5-하이드록시[1,3]-옥사싸이올란-2-카복실레이트)은 화학식 VI의 상응하는 클로로 유도체(이때, LG는 Cl임)로 전환한 후, 축합 반응이 완료될 때까지 화학식 III의 실릴화된 5-플루오로사이토신과 반응된다.

선택적으로 화학식 X의 화합물(2S-아이소프로필-5R-메틸-1R-사이클로헥실(2R,5S)-5-아세톡시[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트)을 축합 반응이 완료될 때까지 루이스 산의 존재하에 화학식 III의 실릴화된 5-플루오로사이토신과 반응시킨다.

후처리 후에 수득된 화학식 XIa의 조질의 생성물을 메탄올중에 용해하고 옥살산으로 염화한다. 화학식 XIa의 옥살레이트 화합물을 여과에 의해 분리하고 붕수소화 나트륨과의 후속적 환원 반응에서 동일한 형태로 사용한다. 후처리 반응 후, 조질의 생성물을 수득하고 메탄올/아이소프로필 아세테이트로부터 결정화에 의해 바로 화학식 Ia의 엠트리시타빈을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 분명하게 설명한다.

실시예 1

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실(2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 옥살레이트

단계 A

싸이오닐 클로라이드(24.5 g)를 메틸렌 클로라이드(500 ml) 및 다이메틸포름아마이드(15 ml)중의 2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 에스터 (2R,5R)-5-하이드록시[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트(화합물 V)(50 g) 및 메탄설폰산(0.2 ml)의 용액에 약 8℃에서 천천히 첨가한다.

반응 혼합물을 15℃에서 약 4시간동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드의 일부(약 350 ml)를 진공하에 증류 제거한다. 추가의 메틸렌 클로라이드(150 ml)를 첨가하고 이의 일부(약 50 ml)를 진공하에 증발 제거한다.

단계 B

다른 플라스크에서, 톨루엔(75 ml)중의 5-플로오로사이토신(20 g), 헥사메틸다이실라잔(43 ml) 및 메탄설폰산(0.2 ml)의 혼합물을 약 3시간동안 환류한다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에 증류하여 잔사를 제거한 후, 메틸렌 클로라이드(약 100 ml)를 첨가하고 혼합물을 진공하에 재증발시킨다. 그 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드(250 ml)중에 재용해하고 트라이에틸아민(28 ml)을 20 내지 25℃에서 적가한다. 이 5-플루오로사이토신 실릴레이트 혼합물을 환류 가열하고 단계 A에서 제조된 용액을 환류를 유지하면서 2 내지 3시간에 걸쳐 적가한다. 따라서, 수득된 반응 혼합물을 약 18시간동안 환류한 후, 20 내지 25℃로 냉각하고 물(150 ml)을 첨가한다.

수성상을 분리하고 유기상을 산성화된 물(5 ×150 ml) 및 이어서 물(150 ml)로 5회 세척한다. 용매를 진공하에 증발 제거하고, 잔사를 메탄올(220 ml)중에 용해하고 옥살산 다이하이드레이트(20 g)를 용액에 첨가한다. 따라서 수득된 현탁액을 20 내지 25℃에서 3시간동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, 메탄올(30 ml)로 세척하고 건조하여 2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실(2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3-옥사싸이올란-2-카복실레이트 옥살레이트(융점: 152 내지 153℃) 31.5 g을 수득한다.

또한, 하기 염을 유사한 방법으로 제조하였다:

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 말리에이트 (융점: 155 내지 156℃);

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 석시네이트 (융점: 196 내지 197℃);

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 메탄설포네이트 (융점: 183 내지 184℃);

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 4-클로로벤젠설포네이트 (융점: 212 내지 213℃); 및

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (융점: 208 내지 209℃).

(2R,5S)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-하이드록시메틸[1,3]옥사싸이올란-5-일)-1H-피리미딘-2-온(엠트리시타빈)

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트(31.5 g)를 테트라하이드로푸란(140 ml), 메탄올(28 ml) 및 물(46.6 g)의 혼합물중에 현탁한다. 중탄산 칼륨(6.5 g) 및 수소 인산 칼륨(14 g)을 첨가한다. 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각하고 물(112 ml)중의 붕수소화 나트륨(11.2 g) 및 30% 수산화 나트륨(1.1 ml)의 용액을 약 2 내지 3시간에 걸쳐 천천히 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반한다. 그 후, 37% 염산으로 pH를 4.0으로 조정한 후, 유기 용매를 진공하에 증발 제거한다. 잔류하는 수성상을 툴루엔(3 ×70 ml)로 3회 추출한 후, 30% 수산화 나트륨으로 수성상의 pH를 7.3 내지 7.4로 조정하고 물을 진공하에 증발 제거한다. 잔사를 아이소프로판올(100 ml)중에 흡수하고 진공하에 증발한 후, 다시 아이소프로판올(200 ml)중에 흡수한다. 무기염을 여과 제거하고 여과물을 진공하에 증발한다. 조질의 생성물을 메탄올(15 ml)중에 용해하고 아이소프로필 아세테이트(35 ml)를 첨가함으로써 결정화한다. 현탁액을 20℃에서 밤새 교반하고 고체를 여과 제거하고 건조하여 엠트리시타빈 5 g을 수득한다.

실시예 2

2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실(2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2-H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 옥살레이트

톨루엔(27 ml)중의 5-플루오로사이토신(3.8 g), 헥사메틸다이실라잔(8.1 ml) 및 메탄설폰산(0.02 ml)의 혼합물을 약 3시간동안 환류한다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에 증류 건조한 후, 메틸렌 클로라이드(약 15 ml)를 첨가하고 진공하에 재증발한다. 그 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드(30 ml)중에 재용해하고 메틸렌 클로라이드(30 ml)중의 2S-아이소프로필-5R-메틸-1R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-아세톡시[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트(12.1 g)를 첨가한다. 트라이메틸요오도실란(5.3 ml)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(400 ml)로 희석하고 수성상을 포화 나트륨 메타바이설파이트 용액(100 ml) 및 이어서 물(100 ml) 및 포화 염화 나트륨 용액(100 ml)으로 세척한다.

유기상을 증발 제거하고 잔사를 메탄올(100 ml)중에 용해하고 옥살산 다이하이드레이트(4.7 g)를 첨가한다. 그러므로 수득된 현탁액을 20 내지 25℃에서 3시간동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, 메탄올(10 ml)로 세척하고 건조하여 2'S-아이소프로필-5'R-메틸-1'R-사이클로헥실 (2R,5S)-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2-H-피리미딘-1-일)[1,3]옥사싸이올란-2-카복실레이트 옥살레이트 9.2 g을 수득한다(융점: 152 내지 153℃).

Claims

하기 화학식 XIa의 중간체 화합물을 유기산 또는 무기산으로 처리함으로써 적절한 용매중에 용해시켜 염화 반응시켜 상응하는 염을 제공하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ia의 엠트리시타빈(emtricitabine)의 제조방법:

화학식 Ia

화학식 XIa
제 1 항에 있어서,

화학식 XIa의 중간체 화합물을 유기산 또는 무기산으로 처리함으로써 적절한 용매중에 용해시켜 상응하는 염을 용이하게 단리될 수 있는 고체 형태로 제공하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

용매가 알콜, 탄화수소, 에스터, 에테르, 염소화 용매 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,

용매가 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아이소부틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 메틸렌 클로라이드 및 그의 혼합물, 바람직하게는 메탄올, 아이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

산이 푸마르산, 말레산, 락트산, 살리실산, 석신산, 글라이콜산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 말론산, 옥살산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산 및 4-클로로벤젠설폰산으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서,

산이 옥살산, 석신산, 말레산, 메탄설폰산, 4-클로로벤젠설폰산 및 염산으로 구성된 군에서 선택된 산, 바람직하게는 옥살산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

염을 여과에 의해 단리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

적절한 활성화 형태의 하기 화학식 III의 5-플루오로사이토신과 하기 화학식 VI의 화합물을 축합 반응시켜 화학식 XIa의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법:

화학식 III

화학식 VI

상기 식에서,

LG는 아세테이트, 할로, 시아노, 선택적으로 할로겐화된 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트로 구성된 군에서 선택된 이탈기이다.
제 8 항에 있어서,

LG가 아세테이트, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포네이트, 트라이플레이트, 토실레이트 및 벤젠설포네이트, 바람직하게는 클로로 및 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 이탈기인 제조방법.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,

화학식 XIa의 화합물을 환원 반응시켜 화학식 Ia의 엠트리시타빈을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
제 10 항에 있어서,

환원 반응이 화학식 XIa의 화합물의 염기를 염기성 처리를 통해 그의 단리된 염으로부터 동일반응계에서 방출함으로써 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
화학식 Ia의 엠트리시타빈을 제조하기 위한 중간체로서 화학식 XIa의 화합물의 염의 용도.
하기 화학식 XId의 중간체 화합물을 유기산 또는 무기산으로 처리함으로써 적절한 용매중에 용해시켜 염화 반응시켜 용이하게 단리될 수 있는 고체 형태로 상기 용매중에 불용성인 상응하는 염을 제공하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ib의 엠트리시타빈의 제조방법: