CZ302993B6 - Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) - Google Patents
Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302993B6 CZ302993B6 CZ20100998A CZ2010998A CZ302993B6 CZ 302993 B6 CZ302993 B6 CZ 302993B6 CZ 20100998 A CZ20100998 A CZ 20100998A CZ 2010998 A CZ2010998 A CZ 2010998A CZ 302993 B6 CZ302993 B6 CZ 302993B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- process according
- tapentadol
- defined above
- Prior art date
Links
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- XBSDYTOGLDNTRZ-NWDGAFQWSA-N 2-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC=C1O XBSDYTOGLDNTRZ-NWDGAFQWSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- -1 pivaloyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HGGLCAFEWGFBOV-BXKDBHETSA-N (2R,3R)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpent-4-enoic acid Chemical compound COc1cccc(c1)[C@H](C=C)[C@@H](C)C(O)=O HGGLCAFEWGFBOV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- GPVMMZKMTSGGKZ-BXKDBHETSA-N (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(OC)=C1 GPVMMZKMTSGGKZ-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- NEGIXZFBTSZPII-BXUZGUMPSA-N (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(OC)=C1 NEGIXZFBTSZPII-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)CN(C)C QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOOHBIWRYLVIE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound COC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ATOOHBIWRYLVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVAWIXQUAFVNCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-N,N,2-trimethylpropanamide Chemical group COC1=CC=CC(CC(C)C(=O)N(C)C)=C1 PVAWIXQUAFVNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Predložené rešení se týká zpusobu výroby opticky cistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, pricemž O-chránené (2R, 3R)-kyseliny obecného vzorce II, v nemž R znacní skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, ve stupni A reagují v inertním organickém rozpouštedle s aktivacním cinidlem, prípadne v prítomnosti katalyzátoru nebo báze; ve stupni B získané slouceniny obecného vzorce III, ve kterém R i R.sup.1.n. má shora uvedený význam a X znacní chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR.sup.1.n. nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-t-Bu, reagují s dimethylaminem nebo jeho solemi prípadne v prítomnosti báze; ve stupni C získané N,N-dimethylamidy obecného vzorce IV, v nemž R má shora uvedený význam, se redukují pomocí hydridových cinidel ve vhodném rozpouštedle; ve stupni D vyrobené alkenaminy obecného vzorce V, v nemž R má shora uvedený význam, se hydrogenují na kovových katalyzátorech ve vhodném rozpouštedle; a na konec ve stupni E se vyrobené alkanaminy obecného vzorce VI, v nemž R má shora uvedený význam, O-dealkylují pomocí dealkylacních cinidel, a v prípade potreby se získaný tapentadol prevede pusobením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na príslušné soli, napr. hydrochlorid.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (2A,3A)-V)V-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu vzorce I, známého rovněž pod názvem tapentadol, a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
Tapentadol (I), chemicky (27?,3Á)-V,V-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylamin, působí jako agonista μ—opioidních receptorů a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu. Byl vyvinut ve formě hydrochloridu (2Á,37?>cnantiomeru firmou Johnson & Johnson, na základě vývoje firmy Gruenenthal, jako celkové analgetikum.
Podle původního postupu popsaného v dokumentu EP 0 693 475 (CZ 286441; Gruenenthal GmbH) s etapentadol vyrábí z (2/?.3/?)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-olu (A), který se získává dvěma způsoby Grignardovou adicí na keton, např. adicí 2methoxyfenylmagnesiumbromidu na l-dimethylamino-2-mcthyl-3-pentanon. Reakce je nesteroselektivní a získání (2/?,3/?)-stereoizomeru vyžaduje dělení na chirální HPLC koloně. Sloučenina A se potom převádí na chlorid pomocí thionylchloridu a získaný chlorderivát se redukcí, např. pomocí NaBfL/ZnCT, převádí na (2/?,3A) -V>A-dimethyl-3-(3-methoxyťenyl)-2-methylpentylaminu (B), který se nakonec demethyluje působením bromovodíkové kyseliny. Postup je inherentně nevýhodný kvůli náročnému HPLC dělení stereoizomerů na chirální koloně.
Podle procesního patentu WO 2004/108658 (Gruenenthal GmbH) se sloučenina (25,35)-A převádí působením kyselých činidel, jako např. konc. kyseliny chlorovodíkové, na alken B, který se podrobí diastereoselektivní hydrogenaci za vzniku (2/?,3/?)-C, doprovázeného (2R,3S)-C epimerem jako vedlejší látkou. Nevýhodou je vznik diastereoizomemích směsí a nezbytnost stereochemického čištění produktů na konci syntézy.
Obdobný postup, tj. kyselá dehydratace A a následná hydrogenace alkenu B, je nárokována rovněž ve WO 2005/000788 a WO 2007/051576 (Gruenenthal GmbH).
Tentýž terciární amin C se alternativně vyrábí podle WO 2008/12047 (Gruenenthal GmbH) tak, že se l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-l-propanon (D), získaný Mannichovou reakcí z 3'-methoxypropiofenonu, rozštěpí pomocí kyseliny (/?,/?)—dibenzoylvinné, a jeho (5) enantiomer se nechá reagovat s ethylmagnesiumbromidem za vzniku (25.35} stereoizomerů sloučeniny A jako převažujícího stereoizomerů. Dalším postupem, obdobně jak je uvedeno výše, se sloučenina A kysele dehydratuje a následnou hydrogenaci alkenu B se získá převážně amin (2R,3R)-C, jehož závěrečnou demethylací se vyrobí nakonec tapentadol. Nevýhody jsou obdobné jako u předchozích postupů.
Úvodní kroky dalšího postupu podle WO 2008/012283 (Janssen Phannaceutica) jsou obdobné jako u předchozího postupu; během nich se nakonec sloučenina (5)-D konvertuje Grignardovou reakcí v převažující (2/?,35)-A. Nárokovaná deoxygenace se provádí postupem, pri němž se nej-1 CZ 302993 B6 prve provede pomocí trifl uoracetan hydridu O-trifluoracetylace a následuje hydrogenolýza vodíkem na Pd/C, vedoucí k (2R,3R)~C s ee 92,6 %. Deoxygenační metoda se specificky týká methylu jako chránící skupiny fenolického hydroxylu.
Tatáž deoxygenační metoda, s využitím hydrogenolýzy trifluoracetylderivátu je nárokována rovněž ve WO 2008/012046 (Gruenenthal GmbH), týká se však chránících skupin fenolického hydroxylu jiných než methylová skupina. Nárokuje se rovněž odchránění, případně tvorba solí. Nevýhodou obou postupuje problém zajištění stereochemické homogenity celého procesu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby tapentadolu vzorce l
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje ve stupni A reakce O-substituované kyseliny (2/ř,37?)-3-(3-hydrofenyl)-2-methyl-4-pentenové obecného vzorce II,
v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová, s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, nebo alkyl-chlorformiát v inertním jo organickém rozpouštědle, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo báze.
Ve stupni B se získaná sloučenina vzorce III,
ve kterém R i R‘ má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1 nebo skupinu pivaloyloxylovou O-<2O-/-Bu, nechá reagovat s dimethylaminem nebo jeho solemi, případně v přítomnosti báze na sloučeninu 40 vzorce IV.
-2CZ 302993 B6
Ve stupni C sloučenina vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, se pak redukuje
ONMe2 pomocí hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle na alkenaminy obecného vzorce V, v němž R má shora uvedený význam.
Ve stupni D se hydrogenuje io
na kovových katalyzátorech např. na palladiu ve vhodném rozpouštědle. 15 Ve stupni E se nakonec vyrobené alkanamin obecného vzorce VI,
RO
CH 2NM©2 (VD v němž R má shora uvedený význam,
O-dealkyluje pomocí dealkylačních činidel.
V případě potřeby se získaný tapentadol převede na příslušné soli působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin, např. hydrochloridem.
Detailní popis vynálezu
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený tapentadol vzorce Ije možno efektivně, a 30 ve vysoké čistotě, vyrábět způsobem, který je založen na použití diastereoselektivně a opticky čistých, nebo obohacených, kyselin obecného vzorce II jako intermediátů.
Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I
-3 CZ 302993 B6 a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, přičemž O-chráněná (2ž(,37?)-kyselina obecného vzorce II,
v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč-butylová, io ve stupni A - reaguje s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxaly leh lorid, nebo alkylchlorformiát Cl-COOR1, ve kterém R1 značí methyl nebo ethyl, nebo chlorid kyseliny pivalové r-Bu-CO-Cl;
ve stupni B - získaná sloučenina obecného vzorce Hl,
ve kterém R i R1 má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1 nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-Z-Bu, reaguje s dimethylaminem nebo jeho solemi, případně v přítomnosti báze;
ve stupni C - získaný N,N-áimethylamid obecného vzorce IV,
v němž R má shora uvedený význam, se redukuje pomocí hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle; ve stupni D- vyrobený alkenamin obecného vzorce V,
| RCk v němž R má shora uvedený význam, | 2N M e 2 uv (V), |
se hydrogenuje na kovovém palladiovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle; a nakonec ve stupni E - se vyrobený alkanamin obecného vzorce VI,
-4CZ 302993 B6
v němž R má shora uvedený význam,
O-dealkyluje pomoct deaíkytaěních činidel, a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.
Způsob výroby tapentadolu z kyseliny obecného vzorce II zahrnuje následující syntetické stupně:
Stupeň A. Konverze opticky čistých nebo opticky obohacených O chráněných (2/?,3/?)-kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, na aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxy karbony loxylovou O-CO-OR1, v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O~CO-/-Bu, se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, fosforylchlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, např. v chloroformu, dichlormethanu nebo toluenu, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethy 1formamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 25 až 100 °C.
Jako aktivující činidla se používají rovněž alkyl-chlorformiáty CI-COOR1, ve kterém R1 má shora uvedený význam, nebo chlorid kyseliny pivalové í-Bu-COCl. Tyto reakce se provádí v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.
Podle výhodné formy provedení se sloučeniny obecného vzorce III ne izolují ani nečistí, ale přímo se nechají reagovat s dimethylaminem.
Stupeň B. Syntéza ATV-dimethylamidů obecného vzorce IV, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, z aktivovaných sloučenin obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1, v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-í-Bu, se provádí reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické báze, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Stupeň C. Redukce V,Vd i methyl amidů obecného vzorce IV, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, na aminy obecného vzorce V, se provádí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohlinitan lithný nebo bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C
-5 CZ 302993 B6
Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorce IV provádí pomocí bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.
Stupeň D. Nasycení terminální dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce V, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium nebo platina. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy, např. methanol, ethanol nebo i sopropy (alkohol, nebo cyklické ethery, jako je tetrahydroio furan nebo 1,4-dioxan, nebo ethyl-acetát, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Stupeň E. Odstranění O-chránicí skupiny R ve sloučeninách obecného vzorce Vl, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, se provádí pomocí dealkylačních činidel, jako je např. kyselina bromovodíková, bromid boritý, nebo trimethyl sily ljodid.
Získaná sloučenina vzorce I (tapentadol) se nakonec, v případě potřeby, převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na odpovídající sůl a čistí se krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je např. ethyl-acetát, 2-propanol nebo methanol nebo jejich kombinace s vodou.
Alternativně je možno postupovat také tak, že se jako výchozí látky použijí racemické kyseliny obecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s l až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, které se shora uvedenými postupy transformují přes racemické aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R má shora uvede30 ný význam, X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1, v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-Z-Bu, v racemické /V,/V-dimethylamidy obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, a dále v racemické alkenaminy obecného vzorce V, v němž R značí totéž co nahoře. Jejich hydrogenací se vyrobí racemické alkanaminy obecného vzorce VI, v němž R značí totéž co nahoře, a jejich O-odchráněním race35 mický tapentadol vzorce I, který se následovně opticky štěpí pomocí kyselých štěpících kyselin typu karboxylových nebo sulfonových kyselin.
Nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že se ve všech stupních pracuje s většími množstvími výchozích látek obecných vzorců II, III, IV, V a VI, což tuto variantu znevýhodňuje jak z ekonomického, tak environmentálního hlediska.
Alternativně je možno postupovat také tak, že se optické štěpení pomocí kyselých štěpících činidel provádí ve stadiu racemických alkanaminů obecného vzorce VI, v němž R značí totéž co nahoře, nebo racemických alkenaminů obecného vzorce V.
Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, (2/?,3A)-alkanaminů obecného vzorce VI,
-6CZ 302993 B6 v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč-butylová, vyznačující se tím, že se opticky čisté nebo opticky obohacené, případně racemické, (2R,3R)~ 5 alkenaminy obecného vzorce V,
v němž R má shora uvedený význam, io hydrogenují na kovovém katalyzátoru.
Nasycení terminální dvojné vazby ve sloučeninách obecného vzorce V, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, eihylová, isopropylová nebo terc15 butylová, se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium nebo platina, Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy, např. methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, nebo cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo ethyl-acetát, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, (2/?,3/?)-zV.zV-dimethylamidů obecného vzorce IV,
v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, 30 isopropylová nebo terč-butylová, vyznačující se tím, že se O-chráněné (2/?,3Aý-kyseliny obecného vzorce II,
v němž R má shora uvedený význam, opticky čisté nebo opticky obohacené, případně racemické,
a) reagují s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, nebo alkyl-chlorformiát CI-COOR1, ve kterém R1 značí methyl nebo ethyl, nebo chlorid kyseliny p i valové r-Bu-CO-Cl,
-7CZ 302993 B6
b) a získané sloučeniny obecného vzorce III,
ve kterém R i R1 má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1 nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-ř-Bu, se reagují s dimethyl aminem.
Konverze opticky čistých nebo opticky obohacených O-chráněných (2/?,3/?)-kyselin obecného vzorce II, v němž R znační skupinu alkylovou s I až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.butylová, na aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR1, v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O~CO-í-Bu, se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, např. thionyIchlorid, fosforyl chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 20 až teplota varu směsi.
Jako aktivující činidla se používají rovněž alky I-chlorform iáty CI-COOR1, ve kterém Rl má shora uvedený význam, nebo chlorid kyseliny p i valové Z-Bu-CO—Cl. Tyto reakce se provádí v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.
Podle výhodné formy provedení se sloučeniny obecného vzorce III neizolují ani nečistí, ale přímo se nechají reagovat $ dimethy lam i nem.
Aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR', v níž R1 značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou OCOzBu, se potom konvertují v Ά',Ά'-dimethylamidy obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, reakcí s dimethy lam i nem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridů, v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické báze, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu pokročilých intermediátu, (2/?,3/?)-aminů obecného vzorce V,
-8CZ 302993 B6 v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč.-butylová, opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, spočívající v tom, že se AGV-dimethylamidy obecného vzorce IV,
io v němž R značí totéž co nahoře, opticky čisté nebo opticky obohacené, případně racemické, redukují pomocí hydridových činidel na bázi hliníku.
Redukce ;V, Λ'—dimethylamidů obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, na aminy obecného vzorce V, se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohlinitan lithný nebo bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C.
Výhodně se redukce sloučenin obecného vzorce IV provádí pomocí bis(2-methoxyethoxy)hydridohlínitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně pri 60 až 100 °c.
Postup je možno realizovat také tak, že se ve shora uvedeném postupu použijí racemické kyseliny obecného vzorce II, a optické štěpení se provádí ve stadiu aminů obecného vzorce V nebo VI, v němž R má shora uvedený význam, pomocí kyselých štěpících Činidel, jako je např, kyselina kafrsulfonová nebo mandlová. Tato alternativa má inherentní nevýhodu v tom, že se reakce s racemáty musí provádět ve větším měřítku.
Postup výroby tapentadolu vzorce I z O-chráněných (2/?,37ř)~kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč .-buty lová, opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, je možno realizovat také tak, že se nasycení dvojné vazby provede dříve než ve stadiu alkenaminů obecného vzorce V, v němž R má stejný význam jako nahoře. Tyto varianty výrobního postupu jsou znázorněny ve schématech 1 a 2.
Postupem podle varianty znázorněné ve schématu 1 se O-chraněné (2R,3R)~kyseliny obecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč.-butylová, opticky čisté nebo opticky obohacené, případně racemické,
-9 CZ 302993 B6
R
COOH
Schéma 1: Alternativní výroba tapentadolu z kyselin obecného vzorce II nejprve hydrogenují na kovových katalyzátorech za vzniku O-chráněných (2/ř,37?)-kyselin obec5 ného vzorce VII, které se dále transformují výše uvedenými postupy přes aktivované deriváty kyselin obecného vzorce VIII v nasycené O-c hraněné (2/í,3/ž)-amidy obecného vzorce IX. Jejich redukcí se vyrobí shora popsané O-chráněné (27?,3/ř)-aminy obecného vzorce VI, a nakonec odchráněním pomocí demethylačních činidel se získá tapentadol, případně jeho soli pomocí farmaceuticky akceptovatelných kyselin, io
Postupem podle varianty znázorněné ve schématu 2 se O-chráněné (2/?,3A)-amidy obecného vzorce IV, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, opticky čisté nebo opticky obohacené, případně racemické, nejprve hydrogenují na kovových katalyzátorech, a získané O-chráněné (2Á,3/ř)-amidy obecného vzorce IX, se potom převádí v tapentadol a jeho soli způsoby výše popsanými.
ΟΝΜθ2
H2NMe2
Schéma 2: Alternativní výroba tapentadolu z amidů obecného vzorce IV
Výchozí opticky čisté nebo opticky obohacené O<hraněné (27?,3/ř)-kyseliny obecného vzorce II,
- 10CZ 302993 B6 v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč.-buty lová, se výhodně vyrábí postupem, který spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VII,
přesmykují působením silné báze typu amidů kovů, např. lithium-hexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu.
Postup výroby kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s l až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč-butylová, spočívá v tom, že se stery obecného vzorce VI, v němž R má shora uvedený význam, enolizují působením silné báze typu amidů kovů, např. lithium-hexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethy 1aminu za nízkých teplot, a potom při ohřátí generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané kyseliny obecného vzorce II. Enolizace se provádí v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu, pomocí min. 2,5 ekvivalentu jak amidu kovu, tak i terciárního aminu, v rozmezí teplot -40 až -80 °C, výhodně při —60 až -70 °C; k přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu. Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoizomer s vysokou selektivitou.
Takto získané racemické kyseliny obecného vzorce II se potom opticky Štěpí pomocí bazických štěpících činidel, přičemž dojde zároveň k jejich diastereoselektivnímu dočištění.
Ο-Chráněné (27?,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-jVt/V,2-trimethylpent-4-enamidy obecného vzorce IV,
ONMe2 v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč.-butylová, ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemíc35 ké, jsou nové a představují hodnotné intermediáty v syntéze tapentadolu.
Zvláště hodnotným intermediátem je enamid obecného vzorce IV, v němž R značí methy 1skupinu. Jedná se tedy o (2/?,3A)-3-<3 methoxytěnyl)-V,.V,2-trimethylpent-4- enamid vzorce IVa,
ΟΝΜθ2
- 11 CZ 302993 B6 ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
Nové jsou rovněž O-chráněné (27?.37?)-3 -{3-hydroxyfenyl>-AJV,2-trimethylpent^--en-!-aminy obecného vzorce V,
v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč-butylová. Tyto sloučeniny jsou užitečnými intermediáty v syntéze tapentadolu ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
Zvláště užitečný je amin obecného vzorce V, v němž R je methylová skupina, tj. (2R,3R)-3-(3Methoxyfenyl)-7V,Ar,2-trimethylpent-4-en-l-amin vzorce Va,
Κ2ΝΜθ2 ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně i racemické.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1
a) Příprava 3-[( 17?.27?>3—(d imethy lamí no)-l-ethyl-2-methylpropyl]fenolu (vzorec I, tapentadol)
Směs (2/?,37ř)-aminu obecného vzorce VI (R = Me; 3,04 g, 11 mmol) a 75 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá 2,5 h v lázni o t = 120 °C. Po částečném zchladnutí se směs odpaří na rotační vakuové odparce při t = 60 °C. Odparek se smísí s vodou a získaný roztok se bazifíkuje 2M hydroxidem sodným (cca 15 ml). Ke směsi se přidá solanka (5 ml) k vysolení produktu a extrahuje se 2x 30 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší Na2SO4, zfíltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se cca 2,58 g volné baze tapentadolu (vzorec I) ve formě oleje.
b) Příprava hydrochloridu 3-[(l/?,27?)-3-(dÍmethylamino)-l-ethyl-2-methyIpropyl]fenolu (vzorec I hydrochlorid, hydrochlorid tapentadolu)
Odparek báze se rozpustí ve 20 ml methylethylketonu a za míchání se přikape 5 ml roztoku chlorovodíku v Et2O. Směs se mích 1 h za laboratorní teploty a ponechá se stát přes noc v lednici. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 2 ml methylethylketonu a vysuší se. Získá se 2,16 g (75% béžových krystalků (t.t. = 187 - 200 °C), [<x]D = - 21,7 (c=2, MeOH). Po krystalizací
- 12 CZ 302993 B6 z isopropanolu světle béžové krystaly o čistotě 99,6 % (HPLC) a optické čistotě 99,8% R,R (chirální HPLC), tt = 195- 202 °C, [<x]D = - 25,6 (c=2, MeOH) 'H-NMR (CDC13) δ 0,73 (3H, t, J - 7,5 Hz), 1,15 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,53 - 1,66 (IH, m), 1,83 5 1,93 (IH, m), 2,13-2,32 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,85 - 2,89 (2H, m), 6,64 -6,70 (3H, m), 7,15 (IH, t, J = 7,8 Hz).
Příklad 2 io
Příprava (2/ú3/?)-3-(3-methoxyfenyl)--V2V,2-trirnethylpentan-l-aminu (obecný vzorec VI: R = Me)
Alkenamin obecného vzorce V (R = Me; 3,78 g, 16 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a 15 v atmosféře dusíku se přidá 0,67 g katalyzátoru 5% Pd/C (18% w/w). Hydrogenačni nádoba se třikrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za tlak 450 kPa, za laboratorní teploty hodin. Po výměně atmosféry za dusík se odfiltruje katalyzátor a promyje se methanolem. Spojený filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 95% surového produktu obecného vzorce VI (R = Me) jako žlutý olej.
1 H-NMR (CDCfi) δ 0,73 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,56 - 1,63 (1H, m), 1,74 1,90 (2H, m), 1,94 - 2,00 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,34 - 2,48 (IH, m), 3,80 (3H, s), 6,68 - 6,75 (3H, m), 7,19 (IH, t, J = 7,8 Hz).
Látku je možno isolovat ve formě krystalického hydrochloridu, který se připraví tak, že se k roztoku shora uvedené báze v isopropylalkoholu přidá roztok chlorovodíku v Et2O.
Příklad 3
Příprava (2/?.3/?)-3-(3-methoxyfenyl>-.V);V,2-trimethylpent 4-en-l-aminu (obecný vzorec V: R = Me)
Do baňky se v atmosféře N> předloží 70% w/w roztok Synhydridu (Red Al; 12,2 ml), naředí se
20 ml toluenu a přidá se roztok 4,80 g (27ř,3/2)-amidu obecného vzorce IV (R = Me) ve 20 ml toluenu, přičemž teplota směsi vzroste k cca 50 °C. Reakční směs se zahřívá v inertní atmosféře na 100 °C (t lázně) 1 h, po zchladnutí na laboratorní teplotu se vychladí v ledové lázni, a přikape se postupně 2,3 ml vody a 2,3 ml 15% hydroxidu sodného. Směs se míchá 1 h za laboratorní teploty, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, a naředí se 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organické podíly se vymyjí 2x 20 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé vodné podíly se bazifikují 30 ml 2M hydroxidu sodného, a extrahují se 2x 20 ml ethyl-acetátu. Spojené výtrepy se promyjí 5 ml solanky, vysuší se Na2SO4 a odpaří se na rotační vakuové odparce. Získá se 3,87 (85%) sloučeniny obecného vzorce V (R = Me) jako oranžovo-červený olej.
1 H-NMR (CDCh) δ 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,95 - 2,09 (3H, m), 2,15 (6H, s), 3,20 - 3,24 (IH, m), 3,79 (3H, s), 5,03 - 5,11 (2H, m), 5,93 - 6,04 (IH, m), 6,71 - 6,80 (3H, m), 7,21 (IH, t, J - 7,6 Hz).
Příklad 4
a) Příprava (2Á,3/?)-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpent-4-enoylchloridu (obecný vzorec IV: R = Me)
- 13CZ 302993 B6
K roztoku 4,8 g (22 mmol) (2/?,372)-kyseliny obecného vzorce II (R = Me) v 60 ml sušeného toluenu se přidá 9,5 ml thionylchloridu (130 mmol) a směs se zahřívá 4 h v lázni o t = 90 °C. Potom se směs zchladí na 50 °C a odpaří se na rotační vakuové odparce (při t = 60 °C). Surový chlorid obecného vzorce III (R - Me, X = Cl) se použije přímo do dalšího kroku.
b) Příprava (2/Ofi)-3-(3-rnethoxyfěnyl)-AJV,2-trirnethylpent—4~enamidu (obecný vzorec IV: R = Me)
Surový chlorid obecného vzorce III (R = Me, X = Cl) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidá se 2,66 g (33 mmol) hydrochloridu d i methy laminu, a směs se vychladí v ledové lázni. Potom se přikape 8,3 ml (60 mmol) triethylaminu, směs se míchá ještě 20 min za chlazení a pak 40 min za laboratorní teploty. Reakční směs se naředí 15 ml vody a 15 ml dichlormethanu a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje 5 ml vody a 10 ml solanky, vysuší se Na2SO4, a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 4,82 g (90%) surového amidu obecného vzorce IV (R Me) jako Červenohnědý polotuhý olej.
'H-NMR (CDCb) δ 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,76 (6H, d, J - 10,5 Hz), 3,05-3,11 (IH, m), 3,57 (IH, t, J = 9,9 Hz), 3,79 (3H, s), 5,11 - 5,22 (2H, m), 6,00 (IH, dt, J - 9,9, 16,9 Hz), 6,70 -6,82 (3H, m), 7,19 (IH, t,J = 7,9 Hz).
Příklad 5
Příprava (27?,3/?)-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpent-4”enové kyseliny (obecný vzorec II: R = Me)
8,1 g (23,7 mmol) soli (27?,3/?)-kyseliny obecného vzorce II (R = Me) s (/ř)-fenylethylaminem se suspenduje v 80 ml ethyl-acetátu a za míchání se přikape 27 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 min za laboratorní teploty, vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě lx 10 ml ethyl-acetátu. Spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 4,99 g (95 %) opticky aktivní kyseliny obecného vzorce II (R = Me).
'H-NMR (CDCb) δ 1,21 (3H, d, J= 7,0 Hz), 2,83 (IH, dq, J = 7,0, 9,3 Hz), 3,50 (IH, t, J = 9,3 Hz), 3,77 (3H, s), 5,08- 5,16 (2H, m), 5,90 (IH, dt, J = 9,8, 16,9 Hz), 6,71 -6,80 (3H, m), 7,19 (IH, t, J = 7,6 Hz).
Příklad 6
a) Příprava (2J?,372)-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentanové kyseliny (obecný vzorec VII: R-Me)
K roztoku kyseliny obecného vzorce II (R = Me; poměr R,R : S,S >98 : 2), uvolněné z 2,45 g její soli s (/ř)-fenylethylaminem (7,16 mmol) pomocí kyseliny chlorovodíkové, v methanolu (20 ml) se v atmosféře dusíku přidá 0,25 g katalyzátoru 5% Pd/C. Hydrogenační nádoba se dvakrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za tlaku 400 kPa při laboratorní teploty za třepáni 18 hodin. Po výměně atmosféry za dusík se odfiltruje katalyzátor a promyje se methanolem. Spojený filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 97 % surového produktu obecného vzorce VI (R - Me)jako bezbarvý olej (1,53 g).
'H-NMR (CDCI,) δ 0,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J - 6,9 Hz), 1,55 - 1,65 (IH, m), 1,76- 1,83 (IH, m), 2,63 - 2.81 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,69 -6,80 (3H, m), 7,17 (IH, t, J = 7,8 Hz).
- 14CZ 302993 B6
b) Příprava (2R,3R)-3-(3-methoxyfenyl)~2-tnethylpentanoy1chloridu (obecný vzorec Vlil: R = Me)
K roztoku 1,53 g (6,88 mmol) (2R,32?)-kyseliny obecného vzorce Vil (R = Me) v 20 ml sušeného toluenu se přidá 9,5 ml thionylchloridu (130 mmol) a směs se zahřívá 4 h v lázni o t = 90 °C. Potom se směs zchladí na 50 °C a odpaří se na rotační vakuové odparce (při t = 60 °C). Surový chlorid obecného vzorce Vlil (R = Me, X = Cl) se použije přímo do dalšího kroku.
c) Příprava (2R,3/ž)-3“(3-methoxyfenyl)-M/Vř2-trimethylpentanamidu (obecný vzorec IX: io R = Me)
Surový chlorid obecného vzorce VIII (R = Me X = Cl) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu, přidá se 0,84 g (10,4 mmol) hydrochloridu dimethylaminu, a směs se vychladí v ledové lázni. Potom se přikape 2,6 ml (18,8 mmol) triethylaminu, směs se míchá ještě 20 min za chlazení a pak 30 min za laboratorní tepoty, Reakční směs se naředí 10 ml vody a 15 ml dichlormethanu a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje 5 ml vody a 5 ml solanky, vysuší se Na2SO4, a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 1,45 g (84 %) surového amidu obecného vzorce IX (R - Me) jako hnědý hustý olej.
'H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,41 - 1,56 (IH, m), 1,87- 1,96 (IH, m), 2,71 (6H, s), 2,74 - 2,80 (IH, m), 2,87 - 2,96 (IH, m), 3,78 (3H, s), 6,686,77 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 5,3 Hz).
d) Příprava (2/?,37?)-3-(3-methoxyfenyl)-X/V,2-trimethylpentan-l-aminu (obecný vzorec VI:
R = Me)
Do baňky se v atmosféře N2 předloží 65% w/w roztok Synhydridu (Red Al; 3,82 ml; 2,2 ekviv.), naředí se 6 ml toluenu a přidá se roztok 1,41 g (2A,3/?)--amidu obecného vzorce IX (R = Me) v 6 ml toluenu. Reakční směs se zahřeje k varu a udržuje se při téže teplotě v inertní atmosféře 1 h.
Po zchladnutí na laboratorní teplotu se vychladí v ledové lázni, a přikape se postupně 0,65 ml vody a 0,65 ml 15% hydroxidu sodného. Směs se míchá 30 min za laboratorní teploty, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a filtrační koláč se promyje 3 ml ethyl-acetát. Filtrát se extrahuje 2x 7 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé vodné podíly se bazifikují 2M roztokem hydroxidu sodného, a extrahují se 2x ethyl-acetátem. Spojené výtřepy se promyjí lx solankou, vysuší se
Na2SO4 a odpaří se na rotační vakuové odparce. Získá se 1,11 (84 %) sloučeniny obecného vzorce VI (R = Me) jako oranžový olej.
1 H-NMR (CDCb) δ 0,73 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,95 (3H, d, J - 6,4 Hz), 1,56- 1,63 (IH, m), 1,74 1,90 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,34 - 2,48 (IH, m), 3,80 (3H, s), 6,68-6,75 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz).
Příklad 7
Příprava (2R,3R)-3-(3-methoxyfenyl)-JV,jV,2-trimethylpentanamidu (obecný vzorec IX: Re = Me)
Alkenamid obecného vzorce IV (R = Me; 3,78 g, 16 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) v atmosféře dusíku se přidá 0,67 g katalyzátoru 5% Pd/C (18 % w/w). Hydrogenační nádoba se třikrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za tlaku 450 kPa, za laboratorní teploty 16 hodin. Po výměně atmosféry za dusík se odfiltruje katalyzátor a promyje se methanolem. Spojený filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 95% surového produktu obecného vzorce VI (R - Me) jako žlutý olej.
- 15CZ 302993 B6 'H-NMR (CDC13) δ 0,72 (3H,t,J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,41 - 1,56 (lH,m), 1,871,96 (IH, m), 2,71 (6H, s), 2,74- 2,80 (IH, m), 2,87 - 2,96 (IH, m), 3,78 (3H, s), 6,68-6,77 (3H, m), 7,16 (IH, t, J -5.3 Hz).
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že O-chráněná(27ř,3A)-kyselinaobecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, ve stupni A reaguje v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující chloridy organických nebo anorganických kyselin a chloroformiáty, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo báze;ve stupni B získaná sloučenina vzorce ÍII, ve kterém R má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbony loxy lovou O-CO-OR1 nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-ř-Bu, přičemž R1 je methyl nebo ethyl, reaguje s dimethylaminem nebo jeho solemi případně v přítomnosti báze;ve stupni C získaný ,V, Λ-d i methyl amid obecného vzorce IV,- 16CZ 302993 B6R ONM e2 (IV), v němž R má shora uvedený význam, Me je methyl,5 se redukuje pomocí hydridových činidel na bázi hliníku v organickém rozpouštědle vybraném z řady etherů a aromatických uhlovodíků; ve stupni D vyrobený atkenamin obecného vzorce V, v němž R má shora uvedený význam, se hydrogenují na kovovém palladiovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle; ve stupni E se vyrobené alkanaminy obecného vzorce VI,20 v němž R má shora uvedený význam, <9—dealkyluje pomocí dealkylačních činidel, jehož výběr závisí na chránící skupině a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, např. hydrochlorid.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako aktivační činidlo použije thionylchlorid nebo oxaly [chlorid, v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu.30
- 3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako aktivační činidlo použije methyl-chlorformiát, ethyl-chlorformiát nebo pívaloylchlorid v přítomnosti báze, kterou je triethy lamin, v rozmezí teplot 0 °C až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.
- 4. Způsob výroby podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako inertní orga35 nické rozpouštědlo použije chloroform, dichlormethan nebo toluen.
- 5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni B použije dimethylamin ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, v přítomnosti báze, kterou je triethylamin nebo vodný roztok anorganické báze např. uhličitan nebo40 hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.- 17CZ 302993 B6
- 6. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že použitá hydridová činidla ve stupni C jsou hydridová činidla na bázi hliníku zvolená z řady hydridohlinitan lithný, bis-(2methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný nebo diisobutylaluminium hydrid.
- 7. Způsob výroby podle nároků ta 6, vyznačující se tím, že se ve stupni C redukce provádí pomocí bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu, tetrahydrofuranu nebo 2-methyl tetrahydrofuranu.
- 8. Způsob výroby podle nároků 1, 6 a 7, vyznačující se tím, že se redukce provádí v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu rozpouštědla.
- 9. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá jako kovového katalyzátoru palladia na uhlí.
- 10. Způsob výroby podle nároků 1 a 9, vyznačující se tím, že se ve stupni D jako vhodné rozpouštědlo použije rozpouštědlo zvolené z řady Cl až C3 alkoholů jako jsou methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, cyklických etherů, jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethyl-acetátu, případně jejich směsí.
- 11. Způsob výroby podle nároků 1 až 10, vy zn a Č uj í c í se t í m , že se vyrábí tapentadol ajeho soli s chemickou čistotou vyšší než 99,5 %.
- 12. Způsob výroby podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že se vyrábí tapentadol ajeho soli s optickou čistotou vyšší než 99,5 %.
- 13. Och raněný (27?,3Jř}-3-(3-hydroxyfenyl}-V,7V,2-trimethylpent—Φ-enamid obecného vzorce IV, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč-butylová, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
- 14. (2Λ,3Α>-3-(3-Μ ethoxy feny lf-;V,/V, 2-tnmethyipent—4-enamid vzorce IVa,ONM©2 opticky čistý, opticky obohacený, případně racemický.
- 15. Ochráněný -3-(3-hydroxy feny l)-'V.,V,2-trimethylpent-4-en-l-amin obecného vzorce V,- 18 CZ 302993 B6 v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč.-butylová, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
- 16. (2A,3/ř>-3-(3-Methoxyfenyl)-ArfA,2-trimethylpent-4-en-l-amin vzorce Va,Η2ΝΜθ2 opticky Čistý, opticky obohacený, případně racemický.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100998A CZ302993B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
| HU1300623A HUP1300623A2 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-30 | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hidroxiphenil)-2-metyil-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
| PCT/CZ2011/000128 WO2012089181A1 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-30 | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100998A CZ302993B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010998A3 CZ2010998A3 (cs) | 2012-02-08 |
| CZ302993B6 true CZ302993B6 (cs) | 2012-02-08 |
Family
ID=45557774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100998A CZ302993B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302993B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304576B6 (cs) * | 2012-07-24 | 2014-07-16 | Zentiva, K.S. | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108658A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen |
| WO2008012283A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
-
2010
- 2010-12-30 CZ CZ20100998A patent/CZ302993B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108658A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen |
| WO2008012283A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Cervinka a kol. "Chemie organickych sloucenin (1)", str. 952-953, SNTL Praha 1985 * |
| Cervinka a kol. "Chemie organickych sloucenin (2)", str. 45, SNTL Praha 1987 * |
| Cervinka a kol. "Chemie organickych sloucenin (2)", str. 74-76, SNTL Praha 1987 * |
| J. F. W. McOmie a kol., "Demethylation of Aryl Methyl Ethers by Boron Tribromide", Tetrahedron, Vol. 24, pp 2289-2292, Pergamon Press, 1968 * |
| Svoboda J.: "Organicka syntÚza I", 1. vyd., VèCHT v Praze, Praha 2000 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304576B6 (cs) * | 2012-07-24 | 2014-07-16 | Zentiva, K.S. | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2010998A3 (cs) | 2012-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6180561B2 (ja) | チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼの阻害剤およびそれに関わる中間体 | |
| MX2008013539A (es) | Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos. | |
| KR20120101474A (ko) | 타펜타돌의 제조 방법 및 이의 중간체 | |
| AU2017200463A1 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| CZ302992B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| WO2012023147A1 (en) | Process for the preparation of tapentadol | |
| US8552219B2 (en) | Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative | |
| WO2014178083A1 (en) | An improved synthesis of anti-parkinson agent | |
| KR20120064668A (ko) | Ｏ-데스메틸 벤라팍신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| CZ302993B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| EP3081554B1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| CN103896826B (zh) | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 | |
| MXPA06007686A (es) | Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina. | |
| CN111989316B (zh) | 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法 | |
| WO2012089181A1 (en) | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same | |
| CN102786441B (zh) | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 | |
| WO2009086705A1 (zh) | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| WO2004039785A1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination | |
| CZ2010995A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu | |
| US20020128511A1 (en) | Process for the preparation of midodrine | |
| JP4956614B2 (ja) | ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法 | |
| CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě | |
| US20100168385A1 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151230 |