CZ200259A3 - Příprava derivátů 2-(2-arylmorfolin-2-yl)ethanolu a jejich meziproduktů - Google Patents
Příprava derivátů 2-(2-arylmorfolin-2-yl)ethanolu a jejich meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200259A3 CZ200259A3 CZ200259A CZ200259A CZ200259A3 CZ 200259 A3 CZ200259 A3 CZ 200259A3 CZ 200259 A CZ200259 A CZ 200259A CZ 200259 A CZ200259 A CZ 200259A CZ 200259 A3 CZ200259 A3 CZ 200259A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hal
- enantiomerically pure
- halogen atom
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 343
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 164
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 59
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 49
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 40
- -1 α-methylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 14
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXZJFGDIMULWHP-KIYNQFGBSA-N (3S)-2-phenyl-1,3,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H]2C(=O)O)CCCC1CN2C1=CC=CC=C1 QXZJFGDIMULWHP-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims description 3
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXIWMXAAPLZOBY-VIFPVBQESA-N 2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethanol Chemical compound OCCN[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 GXIWMXAAPLZOBY-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZXAYZGNKOOBRY-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(C=C)CN(CC=1C=CC=CC=1)CCOC1CCCCO1 VZXAYZGNKOOBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 8
- DOMVKBLIEJTIGD-LBPRGKRZSA-N 2-[(2r)-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1[C@]1(CCO)CNCCO1 DOMVKBLIEJTIGD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- PCUBABILUTUZBL-IBGZPJMESA-N 2-[(2r)-4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C([C@@](OCC1)(CCO)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 PCUBABILUTUZBL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- CTXRTCUBSMMGFV-IBGZPJMESA-N (2r)-1-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C=C)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)N(CCO)CC1=CC=CC=C1 CTXRTCUBSMMGFV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- YUUJCVDCOIEXHN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(oxan-2-yloxy)ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCOC1CCCCO1 YUUJCVDCOIEXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOMVKBLIEJTIGD-GFCCVEGCSA-N 2-[(2s)-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1[C@@]1(CCO)CNCCO1 DOMVKBLIEJTIGD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- DOMVKBLIEJTIGD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C1(CCO)CNCCO1 DOMVKBLIEJTIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCUBABILUTUZBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C1COC(CCO)(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 PCUBABILUTUZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMEDAWUIKFAFJQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1F VMEDAWUIKFAFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVAHBXBJEMFZRX-BTJKTKAUSA-N 4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=C)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 UVAHBXBJEMFZRX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNXUVOJBGHQFD-UHFFFAOYSA-N cyclooctane-1,5-diol Chemical compound OC1CCCC(O)CCC1 BDNXUVOJBGHQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- CTXRTCUBSMMGFV-LJQANCHMSA-N (2s)-1-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@](O)(C=C)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)N(CCO)CC1=CC=CC=C1 CTXRTCUBSMMGFV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTXRTCUBSMMGFV-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(C=C)CN(CCO)CC1=CC=CC=C1 CTXRTCUBSMMGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQAUAXKZHOCXST-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound ClCC(O)(C=C)C1=CC=C(F)C(F)=C1 IQAUAXKZHOCXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORXZZYPNIQRAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxybut-3-enal Chemical compound C=CC(O)(C=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 UORXZZYPNIQRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJZZPPUUVRVMIF-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]amino]-1-(3,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CCOC1OCCCC1 GJZZPPUUVRVMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UISZWYORHKBZTP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n,n-dimethyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NN=C2C(=O)N(C)C UISZWYORHKBZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- NQCJERHMKWKTHR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3,4-difluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1COC(CCO)(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NQCJERHMKWKTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCXULBWIAHLFKB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=C)OCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 RCXULBWIAHLFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRYBIASBRGJQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-1,3,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N2CCCC2CN1C1=CC=CC=C1 IVRYBIASBRGJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FXMYANSFLTUOJQ-KRWDZBQOSA-N (2r)-1-(benzylamino)-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C=C)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)NCC1=CC=CC=C1 FXMYANSFLTUOJQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UNKFQVIISQASKD-LJQANCHMSA-N (2s)-4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1[C@]1(C=C)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 UNKFQVIISQASKD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NRXYBKZDRCXDOD-JTQLQIEISA-N (2s)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)NC1=CC=CC=C1 NRXYBKZDRCXDOD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RPCZGNDQYOBNFW-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)-(2-phenyl-1,3,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)C1N(C=2C=CC=CC=2)CC2CCCN21 RPCZGNDQYOBNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMYANSFLTUOJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(C=C)CNCC1=CC=CC=C1 FXMYANSFLTUOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROVLDAWKVYMNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenyloxirane Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=C)OC1 VROVLDAWKVYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNITYQHPFQYAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)but-3-ene-1,2-diol Chemical compound OCC(O)(C=C)C1=CC=C(F)C(F)=C1 KKNITYQHPFQYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLIUVLFRVYNCV-XIFFEERXSA-N 3-[1-[2-[(2r)-4-benzoyl-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C([C@@](OCC1)(CCN2CCC(CC2)(NC(=O)N(C)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 QNLIUVLFRVYNCV-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 9-(9-borabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2B1C2CCCC1CCC2 IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BVUZRTUBVZIRSQ-KRWDZBQOSA-N benzyl (2s)-2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC1=CC=CC=C1 BVUZRTUBVZIRSQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNVVYVPDHMKDTL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hydroxymethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCO RNVVYVPDHMKDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- MCHWKJRTMPIHRA-NSHDSACASA-N n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound C([C@H]1NCCC1)NC1=CC=CC=C1 MCHWKJRTMPIHRA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
- C07C33/483—Monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Description
Příprava derivátů 2-(2-arylmorfolin-2-yl)ethanolu a jejich meziproduktů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy substituovaných derivátů 2-(2-arylmorfolin-2-yl)ethanolu v enantiomerně čisté formě a meziproduktů vhodných pro použití při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Substituované deriváty 2-(2-arylmorfolin-2-yl)ethanolu obecného vzorce I:
kde X je atom halogenu a * znamená polohu asymetrického atomu uhlíku, jsou klíčovými meziprodukty při přípravě antagonistických sloučenin receptorů tachykininu, jako jsou sloučeniny popsané v Mezinárodní patentové přihlášce WO 96/23787 a přihlášce EP-A-776 893. Tak například (R)-(+)3-{1-[2-(4-benzoyl-2(3, 4-difluorfenyl)morfolin-2-yl)ethyl]-4-fenylpiperidin-4-yl}1,1-dimethylmočovina se popisuje jako účinný a selektivní antagonista pro humánní receptory NK2 neurokininu A (X. Emonds-Alt a kol., Neuropeptides, 1997, 31 (5), 449-458) a mohou se tedy použít zejména při léčení onemocnění dýchacího, gastrointestinálního, vylučovacího, imunitního nebo kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému a bolesti a migrény.
Termínem „atom halogenu se rozumí atom bromu, atom chloru, atom fluoru nebo atom jodu.
. Předmětem podle předkládaného vynálezu je s výhodou nový způsob přípravy enantiomerně čistých sloučenin vzorce I, kde X je * atom chloru nebo atom fluoru.
Příprava sloučenin obecného vzorce I je ilustrována v Mezinárodní patentové přihlášce WO 96/23787 a provádí se podle schématu 1 níže, kde X je atom halogenu.
Schéma 1:
Tento způsob má však nevýhody, které neumožňují jeho využití v průmyslovém měřítku.
Například sloučenina obecného vzorce I, kde X je atom fluoru, připravená tímto způsobem, se podle popisu v Mezinárodní patentobé přihlášce WO 96/23787 získá ve velmi nízkém výtěžku, řádově 1 až 2 % vzhledem k výchozímu derivátu benzaldehydu.
• · · · · · • · · | •» 9 9 9 9 9 | • 9 9 - · | ·· • |
• · · | 9 9 9 | « · | • |
• · t | 9 9 99 9 | • · | • · · |
Sloučenina obecného vzorce I, kde X je atom chloru nebo atom fluoru se může také připravit pomocí enantioselektivního způsobu popsaného v Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3251-3262. Tento způsob má však nevýhodu v tom, že se jako výchozí látka používají látky, jako je diketen a činidla, jako je dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), AD-mix- ® nebo diethylazodikarboxylát, jejichž cena zabraňuje výrobě sloučeniny v průmyslovém měřítku.
Nyní byl nalezen nový způsob přípravy enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I z jednoduchých výchozích látek a činidel a s výtěžkem 5 až 25 %.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu je tedy předmětem podle vynálezu způsob A přípravy sloučeniny vzorce I v enantiomerně čisté formě:
kde X je atom halogenu, jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo jejích solí s opticky aktivními kyselinami, kdy se způsob vyznačuje tím, že se
a) sloučenina vzorce II v racemické formě, ve formě směsi diastereoizomerů nebo v enantiomerně čisté formě
(II): (Ha): R, =-CH2,-n (lib) :R, =-COO-CH2 / w
• · · • fc fcfcfcl (ile): Rj = -COOCHCICH3 (lid): R1 »-COO-C(CH3)3 (Ile): R, =
CH.
kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I a Ri je skupina chránící atom dusíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 1chlorethyloxykarbonylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina nebo α-methylbenzylová skupina, se převede na sloučeninu vzorce III v racemické formě, ve formě směsi diastereoizomerů nebo v enantiomerně čisté formě:
(III) : (II,a): Rn =
O (lllb): R, = -COO-CH2 (lile): R-ι = -COOCHCICH3 (llld): Rí = -COO-C(CH3)3
b) z takto získané sloučeniny obecného vzorce III se odstraní chránící skupiny;
c) pokud je to vhodné, když se takto připravená sloučenina obecného vzorce I získá v racemické formě, oddělí se enantiomery a popřípadě se enantiomerně čistá sloučenina vzorce I převede na jednu z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
• · · «·· · · « ·♦ · * · · · · · · · ·
Ve způsobu A je s výhodou Ri benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Když X je atom chloru, ve způsobu A je s výhodou Ri tercbutyloxykarbonylová skupina nebo 1-chlorethyloxykarbonylová skupina .
Když se v krocích a) a b) ve způsobu A podle předkládaného vynálezu použijí neracemizující reakce, které zachovají chiralitu, připraví se enantiomerně čistá sloučenina vzorce I přímo, za použití enantiomerně čisté sloučeniny vzorce II jako výchozí látky.
V kroku a) způsobu A se sloučenina vzorce II převede na sloučeninu vzorce III pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
S výhodou se v kroku a) nejprve sloučenina II hydroboruje a potom se oxiduje za získání sloučeniny vzorce III.
Hydroborační reakce asymetrického alkenu vzorce II a potom in šitu oxidace vznikajícího organoboranu jako meziproduktu za získání primárního alkoholu vzorce III se provádí pomocí běžných postupů, které jsou například popsány v J. Am. Chem. Soc., 1974, 96 (25), 7765-7770 nebo v J. Am. Chem. Soc., 1960; 82, 4708-4712.
Pro hydroboraci se použijí činidla, která jsou odborníkům v této oblast známá, například buď komplexy boranu, jako je komplex borane-tetrahydrofuran nebo komplex boran-dimethylsulfid nebo 9-borabicyklo[3.3.1]nonan nebo 9-BBN. Použitý boran se může generovat in šitu, pomocí běžných způsobů, například z borohydridu sodného nebo borohydridu lithného a kyseliny, jako je Lewisova kyselina.
····«· ·· · ·· • · · « · · * · · ·
S výhodou se použije komplex boran-tetrahydrofuran, 9-borabicyklo[3.3.1]nonan nebo boran generovaný in šitu reakcí trimethylsilylchloridu s borohydridem sodným.
Když se použije komplex boran-tetrahydrofuran, je v reakční směsi přítomen v poměru 0,3 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II.
Když se použije 9-borabicyklo[3.3.1]nonan, je v reakční směsi přítomen v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II.
Když se boran generuje in šitu reakcí trimethylsilylchloridu s borohydridem sodným, obě tyto sloučeniny se použijí v poměru 3 až 5 molárních ekvivalentů na molární ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II.
Hydroborační reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether, například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, jako je aromatický uhlovodík, například toluen nebo xylen, při teplotě mezi teplotou místnosti až teplotou varu rozpouštědla a po dobu 5 až 48 hodin.
Organoboran vznikající jako meziprodukt, se potom oxiduje obvyklým způsobem. S výhodou se oxidační rakce provádí za katalýzy fázovým přenosem pomocí peroxidu, v přítomnosti silné báze a katalyzátoru fázového přenosu v inertním rozpouštědle a vodě.
Jako peroxid je výhodné použít peroxid vodíku. Peroxid vodíku se použije v poměru 3 až 5 molárních ekvivalentů na molární ekvivalent sloučeniny vzorce II.
Báze použitá během reakce je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný. Při reakci ·· 4··· · · « ·· «·
4 4 · · · ···« *44 44· ·*·· φ *44 ··· 9 · 9 ·· 4 tt 999 «9 999* se použije v poměru 1 až 2 molární ekvivalenty na molární ekvivalent sloučeniny vzorce II.
Katalyzátor fázového přenosu je vybrán ze substituovaných kvarterních amoniových solí, jako je tetrabutylamoniumhydrogensulfát. Použije se v poměru 0,01 až 0,1 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce II.
Oxidační reakce se provádí v jednom z rozpouštědel uvedených výše pro hydroborační reakci a při teplotě 0 až 60 °C.
Tato oxidační reakce je vysoce exotermní a vyžaduje kontrolu průtoku při zavádění peroxidu a kontrolu teploty reakčního média .
Rekce se provádí po dobu mezi zaváděním peroxidu vodíku až 48 hodinami.
Protože se směs peroxidu vodíku a tetrahydrofuranu považuje za nebezpečnou v průmyslových podmínkách, je výhodné provádět oxidační reakci v aromatickém rozpouštědle, s výhodou v toluenu. V tomto případě může být nutná výměna rozpouštědla před oxidační reakcí nebo s výhodou před hydroborační reakcí.
V kroku b) způsobu A se z takto získané sloučeniny vzorce III pomocí běžných postupů odstraní chránící skupiny.
Odstranění benzylové skupiny ze sloučeniny lila, odstranění benzyloxykarbonylové skupiny ze sloučeniny Illb nebo odstranění α-methylbenzylové skupiny ze sloučeniny vzorce lile se tedy provádí pomocí hydrogenolýzy, s výhodou katalytické hydrogenace nebo pomocí katalýzy transferem vodíku.
Katalytická hydrogenace se provádí v inertním rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol, ethanol nebo propan-2ol) , aromatický uhlovodík (například toluen nebo xylen) nebo ester (například ethylacetát) nebo ve směsi výše uvedených rozpouštědel, v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí nebo Raneyův nikl, za tlaku 100 kPa až 1 MPa, při teplotě 0 °C až 100 °C a po dobu 1 až 24 hodin.
Katalýza přenosem vodíku se provádí za použití amoniumformiátu v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí, v inertním rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol), při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla po dobu 2 až 48 hodin.
Odstranění 1-chlorethyloxykarbonylové skupiny ze sloučeniny vzorce Hic se provádí pomocí reakce s methanolem při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla.
Odstranění terc-butyloxykarbonylové skupiny ze sloučeniny vzorce Illd se provádí pomocí kyselé hydrolýzy pomocí kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové, například v inertním rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol) , ether (například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran) nebo halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan) a při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu rozpouštědla.
Když se získá sloučenina vzorce I v racemické formě, enantiomery se oddělí v kroku c) pomocí známých postupů. S výhodou se rozštěpení provádí pomocí přípravy opticky aktivní soli, působením opticky aktivní organické kyseliny, jako je L-(+)- nebo D-(-)-mandlová kyselina, L-(-)- nebo D-(+)-di-para-tolylvinná kyselina, L-{+)- nebo D-(-)-vinná kyselina, L-(-)- nebo D-(+)dibenzoylvinná kyselina nebo (lR)-(-)- nebo (1S)-(+)-10-kafrsulfonová kyselina a potom rozštěpením izomerů například pomocí krystalizace. Požadovaný enantiomer se uvolní ze své soli v bazickém médiu.
S výhodou se rozdělení enantiomerů sloučeniny vzorce I provádí pomocí přípravy opticky aktivní soli, působením L—(—)— nebo D(+)-di-para-tolylvinné kyseliny.
·* 9 99 9 99 9 99
9 9 · · 99 *
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9· 9 99 999 99
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I ve formě opticky aktivních solí s opticky aktivními organickými kyselinami jsou nové a tvoří součást předkládaného vynálezu.
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I ve formě opticky aktivních solí s opticky aktivními organickými kyselinami, kde X je atom chloru nebo atom fluoru jsou výhodné.
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí s L-(-)- nebo D-(+)di-para-tolylvinnou kyselinou jsou výhodné.
Sloučeniny vzorce II v enantiomerně čisté formě, v racemické formě nebo ve formě směsí diastereomerů a jejich přípradné soli s anorganickými kyselinami nebo organickými kyselinami jsou nové a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde X je atom chloru nebo atom fluoru, jsou výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri je benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, jsou výhodné.
Podle jiného aspektu je předmětem vynálezu způsob B přípravy sloučenin vzorce II v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě:
(II): (lib): R, = -COO-CH2 (lle): R, - -COOCHCICHj kde X je atom halogenu a Rx je benzyloxykarbonylová skupina nebo 1-chlorethyloxykarbonylová skupina, který se vyznačuje tím, že se sloučenina vzorce Ila v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě:
(Ha) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce II, reaguje s benzylchloroformiátem nebo 1-chlorethylchloroformiátem v přítomnosti báze, s nebo bez rozpouštědla.
S výhodou je ve způsobu B Ri benzyloxykarbonylová skupina.
Benzylchloroformiát nebo 1-chlorethylchloroformiát se při reakci použijí v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce Ha.
Báze použitá při reakci je vybraná z organických bází, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, nebo z uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný.
Báze se použije při reakci v poměru 0,01 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce Ha.
Pokud se reakce provádí v rozpouštědle, je toto rozpouštědlo vybráno z aromatických uhlovodíků, jako je toluen nebo xylen, halogenovaných uhlovodíků, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, etherů, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, esterů, jako je ethylacetát, amidů, jako je N,N-dimethylformamid, nitrilů, jako je acetonitril nebo ketonů, jako je aceton. Reakce se provádí při teplotě mezi -20 °C až teplotou varu rozpouštědla po dobu 1 až 24 hodin.
Podle jiného aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu způsob C přípravy sloučenin obecného vzorce II v enantiomerně «· · ·· ·« ·······»·· ··· ··» * · · 12 ·* * *· *......* čisté formě, ve formě směsí diastereoizomerů nebo v racemické formě:
kde X je atom halogenu a Rx je benzylová skupina, tercbutyloxykarbonylová skupina nebo α-methylbenzylová skupina, jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, který se vyznačuje tím, že se sloučenina vzorce IV v enantiomerně čisté formě, ve formě směsí diastereoizomerů nebo v racemické formě:
(iv)
HO (IVa) (lVd) (IVe)
kde X a Ri jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorce II, cyklizuje a popřípadě se takto získaná vzorce II převede na sůl.
sloučeninu sloučenina
Ve způsobu C je s výhodou Ri benzylová skupina.
······ *· · ·· ·· • 0 0 0 0 00 0 0 · 0 • · · «· 0 0 0 0 •9 0 «0 ·0· 00 00··
Cyklizační reakce diolu vzorce IV na derivát morfolinu vzorce II se může provádět pomocí známých postupů, které jsou například popsány v J. Med. Chem., 1994, 37, 2791-2796.
S výhodou se cyklizační reakce provádí za podmínek katalýzy fázového přenosu za použití alkylsulfonyl nebo arylsulfonylhalogenidu v přítomnosti silné báze a katalyzátoru fázového přenosu, v inertním rozpouštědle ve směsi s vodou.
Reakce primárního alkoholu sloučeniny vzorce IV s alkylsulfonyl nebo arylsulfonylhalogenidem v přítomnosti silné báze umožňuje za prvé vznik alkylsulfonát nebo arylsulfonátesteru, který za podmínek reakce cyklizuje in šitu za vzniku morfolinového kruhu.
Bylo zjištěno, že když se cyklizační reakce enantiomerně čisté sloučeniny vzorce IV provádí za výše uvedených podmínek, získá se enantiomerně čistá sloučenina vzorce II, jejíž asymetrický atom uhlíku má stejnou konfiguraci.
Jako alkylsulfonyl nebo arylsulfonylhalogenidy se s výhoodu použijí methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid nebo ptoluensulfonylchlorid.
Alkylsulfonyl nebo arylsulfonylhalogenid se účastní reakce v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce IV.
Báze použitá při reakci je vybraná z hydroxidu alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Báze se účastní reakce v poměru 5 až 10 molárních ekvivalentů na molární ekvivalent sloučeniny vzorce IV.
Katalyzátor fázového přenosu je vybrán ze substituovaných kvarterních amoniových solí, jako je benzyltriethylamoniumchlorid.
♦ · · · · · ·· ··· ·4 ···
Katalyzátor se účastní reakce v poměru 0,01 až 0,1 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce IV.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako je aromatický uhlovodík, například toluen nebo xylen.
Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 60 °C a probíhá 1 až 24 hodin.
Sloučenina vzorce IV v enantiomerně čisté formě, ve formě směsi diastereoizomerů nebo ve formě racemické směsi a její případné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami jsou nové a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce IV, kde X je atom chloru nebo atom fluoru, je výhodná.
Sloučenina vzorce IV, kde Ri je benzylová skupina, je výhodná.
Podle jiného aspektu je předmětem podle předkládného vynálezu způsob D přípravy sloučeniny vzorce IV v enantiomerně čisté formě
CH3 kde X je atom halogenu a Rx je benzylová skupina nebo amethylbenzylová skupina, jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, který se vyznačuje tím, že se:
a) sloučenina vzorce V v racemické formě:
• · · ·· ·
(V) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IV a Hla je atom halogenu, reaguje s benzylaminem nebo R-( + )nebo S-(-)-α-methylbenzylaminem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce VI v racemické formě nebo ve formě směsi diastereoizomerů:
b) takto získané enantiomery nebo diastereoizomery sloučeniny VI se rozdělí;
c) enantiomerně čistá sloučenina vzorce VI se reaguje:
- buď s ethylenoxidem v katalytické přítomnosti kyseliny nebo v inertním rozpouštědle;
- nebo se sloučeninou Hal''' ' -CH2-CH2-0-R2 (XXI), kde R2 je skupina chránící atom kyslíku a Hal'''' je atom halogenu, v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, potom následuje odstranění skupiny chránící atom kyslíku;
a popřípadě enantiomerně čistá sloučenina vzorce IV převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Ve způsobu D je s výhodou Ri benzylová skupina.
·· * · · · · · ·· * ·· ··· ·· ···
V kroku a), způsobu D se s výhodou použije sloučenina vzorce V, kde Hal je atom chloru nebo atom bromu.
V kroku a), způsobu D se sloučenina V nejprve převede na meziprodukt, kterým je derivát epoxidu vzorce VII:
který za reakčních podmínek reaguje s aminem za vzniku sloučeniny vzorce VI.
Amin se účastní reakce v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce V.
Báze použitá při reakci je vybraná z uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. S výhodou se použije hydrogenuhličitan sodný.
Báze se účastní reakce v poměru 1 až 2 molární ekvivalenty na molární ekvivalent sloučeniny vzorce V.
Inertní rozpouštědlo je vybráno z polárních rozpouštědel, jako je acetonitril, propionitril nebo l-methyl-2-pyrrolidon. Výhodným rozpouštědlem je propionitril.
Reakce se provádí při teplotě 80 až 120 °C.
Reakce se provádí 5 až 24 hodin.
V kroku b) způsobu D se takto získané enantiomery sloučeniny vzorce Via oddělí běžnými způsoby.
4« ··♦· 4« 4 44 4« • 4 4 44 44 4·4· ·· 444 444 •4 4 44 44· 44 4444
S výhodou se rozdělení provádí pomocí přípravy opticky aktivní soli působením opticky aktivní organické kyseliny, jako je L(+)- nebo D-(-)-mandlová kyselina, L-(-)- nebo D-(+)-di-paratolylvinná kyselina, L-( + )- nebo D-(-)-vinná kyselina nebo L(-)- nebo D-(+)-dibenzoylvinná kyselina a potom separací izomerů například pomocí krystalizace. Požadovaný enantiomer se uvolní ze soli v bazickém médiu.
S výhodou se rozdělení enantiomerů sloučeniny vzorce Via provádí pomocí přípravy opticky aktivní soli působením L-(+)- nebo D-(-)-mandlové kyseliny.
V kroku b) způsobu D se takto získané diastereoizomery sloučeniny vzorce VIb oddělí pomocí běžných postupů. S výhodou se dělení může provádět pomocí přípravy soli s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo s opticky aktivní organickou kyselinou, jako jsou ty, zmíněné výše, a potom rozdělením diastereoizomerů například pomocí krystalizace. Požadovaný diastereoizomer se může ze soli uvolnit v bazickém médiu.
V kroku c), způsobu D se reakce enantiomerně čisté sloučeniny vzorce VI s ethylenoxidem provádí v reaktoru typu hydrogenátoru, protože je při použité teplotě ethylenoxid v plynné formě.
Ethylenoxid se účastní reakce v poměru 5 až 15 molárních ekvivalentů na ekvivalent sloučeniny vzorce VI.
Rozpouštědlem může být například alkohol, jako je methanol.
Kyselina použitá při reakci v katalytickém množství je vybrána z běžných anorganických nebo organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová.
Bylo zjištěno, že se reakce mezi sloučeninou vzorce VI a ethylenoxidem může provádět bez kyselé katalýzy za použití enantiomerně čisté sloučeniny vzorce VI ve formě soli s optic·· ·»»· «« 0 ·· ·* • · a ···« « « · a • · t aaa a· a • a a aaa ··· ·· · ·· a·· ·« ···· ky aktivní kyselinou, s výhodou L—(+)— nebo D-(-)-mandlovou kyselinou, jako výchozí látky.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 60 °C a po dobu 2 až 24 hodin.
Podle jiné alternativy kroku c) způsobu D je chránící skupina R2 vybraná z běžných skupin chránících atom kyslíku, které jsou odborníkům v této oblasti známé, jako je tetrahydropyran-2ylová skupina.
S výhodou se použije sloučenina vzorce XXI, kde Halzzzz je atom chloru nebo atom bromu.
Sloučenina vzorce XXI se účastní reakce v poměru 1 až 2 molární ekvivalenty na molární ekvivalent sloučeniny vzorce VI.
Báze použitá při reakci je vybraná z uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný.
Báze se účastní reakce v poměru 1 až 2 molární ekvivalenty na molární ekvivalent sloučeniny vzorce VI.
Inertní rozpouštědlo je vybráno z polárních rozpouštědel, jako je acetonitril, propionitril nebo l-methyl-2-pyrrolidon.
Reakce se provádí při teplotě 80 až 120 °C a provádí se 5 až 24 hodin.
Odstranění chránící skupiny z atomu kyslíku R2 se provádí pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Například pokud je R2 tetrahydropyran-2-ylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí pomocí kyselé hydrolýzy za použití kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková.
Reakce se provádí v etherickém rozpouštědle, jako je diethylether, nebo alkoholu, jako je methanol nebo v aromatickém roz19 • · · ··· ··· ·· · ·· »·· ·· ··»· pouštědle, jako je toluen, při teplotě 0°C až teplota varu rozpouštědla a po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučenina vzorce VI, v racemické formě nebo ve formě směsi diastereoizomerů nebo v enantiomerně čisté formě a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo její soli s opticky aktivními kyselinami jsou nové a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Enantiomerně čistá sloučenina vzorce Via ve formě soli s L(+)- nebo D-(-)-mandlovou kyselinou, je výhodná.
Sloučenina vzorce VI, | kde | X je | atom chloru nebo atom | chloru, e | ||
výhodná. | ||||||
Sloučenina | vzorce | VI, | kde | Ri je | benzylová skupina, je | výhodná. |
Sloučenina | vzorce | XXI | se | připraví pomocí chránění derivátu 2- |
halogenethanolu pomocí běžných postupů, které jsou popsány například v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, vydal Plenům Press, 1973 a v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene a P.G.M. Wutts, vydal John Wiley and Sons, 1991.
Podle jiného aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu způsob E přípravy sloučeniny vzorce IV v racemické formě nebo ve formě směsi diastereoizomerů:
X
(IV) (IVa): (IVd):
R, = -COO-C(CH3)3
ch3
kde X je atom halogenu a Ri je benzylová skupina nebo a-methylbenzylová skupina, jejích případných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, který se vyznačuje tím, že:
a) sloučenina vzorce V racemické formě:
(V) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IV a Hal je atom halogenu, se reaguje buď s 2-(benzylamino)-1ethanolem nebo s 2-amino-l-ethanolem nebo s (R)- nebo (S)—2 — (α-methylbenzylamino)-1-ethanolem v přítomnosti báze a v inertním rozpouštědle a popřípadě se takto získaná sloučenina vzorce IVa nebo IVe převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou;
b) pokud je to vhodné, když se sloučenina vzorce V použije v kroku a) s 2-amino-l-ethanolem, získaná sloučenina vzorce IV'd:
(IVd) se reaguje s di-terc-butyldikarbonátem v přítomnosti báze a v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce IVd.
Ve způsobu E je Ri s výhodou benzylová skupina.
·· ···· ·· · ·· ·· ·· · · · · · · · · ·
V kroku a) způsobu E se s výhodou použije sloučenina vzorce V, kde Hal je atom chloru nebo atom bromu.
Stejně jako v kroku a) způsobu D se sloučenina V nejprve převede na meziprodukt, kterým je derivát epoxidu vzorce VII, který za reakčních podmínek reaguje in šitu s derivátem aminoethanolu za získání sloučeniny vzorce IVa, Ive nebo IV'd.
Derivát aminoethanolu se reakce účastní v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce V.
Báze, použitá při reakci, je vybraná z uhličitanů a hydroenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. S výhodou se použije hydrogenuhličitan sodný.
Báze se účastní reakce v poměru 1 až 2 molární ekvivalenty na molární ekvivalent sloučeniny vzorce V.
Inertní rozpouštědlo je vybráno z polárních rozpouštědel, jako je acetonitril, propionitril nebo l-methyl-2-pyrrolidon. 1Methyl-2-pyrrolidon je výhodným rozpouštědlem.
Reakce se provádí při teplotě 80 až 120 °C a po dobu 10 až 24 hodin.
Pokud je to vhodné, v kroku b) způsobu E se sloučenina vzorce vzorce IV'd reaguje s di-tercbutyldikarbonátem v řítomnosti organické báze, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid a při teplotě 0°C až 60°C.
(R)— nebo (S)-2-(α-Methylbenzylamino)-1-ethanol se připraví podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 747754.
• 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · * 4·· · 4 4
44 444 444 4 4
444 444 444
4 44 444 44 4444
Sloučeniny vzorce V jsou nové a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce V, kde X je atom chloru nebo atom fluoru a Hal je atom chloru nebo atom bromu, je výhodná.
Podle jiného aspektu je předmětem podle vynálezu způsob F přípravy sloučeniny vzorce V:
kde X je atom halogenu a Hal je atom halogenu, který se vyznačuje tím, že:
a) sloučenina vzorce VIII:
(Vlil) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce V, se reaguje se sloučeninou vzorce IX>
Hal'-CO-CH2-Hal (IX) kde Hal' a Hal jsou atom halogenu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny a inertního rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce X:
(X)
b) takto získaná sloučenina vzorce X se reaguje se sloučeninou vzorce
CH2=CH-Mg-Hal (XI) kde Hal je atom halogenu, v inertním rozpouštědle a potom následuje hydrolýza a získá se očekávaná sloučenina vzorce V.
Podle výhodného aspektu se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce V, kde Hal je atom chloru nebo atom bromu.
V kroku a) se s výhodou použije sloučenina vzorce IX, kde Hal' a Hal jsou obě, nezávisle na sobě atom chloru nebo atom bromu a v kroku b) se použije sloučenina vzorce XI, kde Hal'' je atom chloru nebo atom bromu.
Krokem a) způsobu F je Friedel-Craftsova reakce prováděná za Perrierových podmínek pomocí běžných postupů.
Lewisova kyselina je vybraná z běžných Lewisových kyselin; s výhodou se použije chlorid amonný.
Lewisova kyselina se použije při reakci v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny VIII.
Jako halogeacetylhalogenid vzorce IX se s výhodou použije chloracetylchlorid.
Sloučenina vzorce IX se použije v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce VIII.
·» · · · · «·
Rozpouštědo je vybráno z aromatických uhlovodíků, jako je toluen nebo xylen, chlorovaných uhlovodíků, jako je dichlormethan, dichlorethan, tetrachlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, nebo etherů, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan. S výhodou se použije dichlormethan.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C a po dobu 1 až 24 hodin.
Krokem b) způsobu F je Grignardova reakce, která se provádí běžným způsobem.
Sloučenina vzorce XI se použije při reakci v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce
X.
Rozpouštědlo je vybráno z etherů, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan. S výhodou se použije tetrahydrofuran.
Reakce se provádí při teplotě -20 až 0 °C a po dobu 1 až 24 hodin.
Po ukončení reakce se reakční směs hydrolyzuje podle běžných postupů jejím nalitím například do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.
Podle jiného aspektu se předkládaný vynález týká způsobu G přípravy sloučeniny IVa v racemické formě:
X
9 0·0· 0 9 · 0 0 00
0 · · 0 0 0000
000 000 00 0
00 000 0 0 0 0 0 000 000 000
0 00 000 0· 0009 kde X je atom halogenu nebo jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, který se vyznačuje tím, že:
a) provede se příprava popsaná v kroku a) způsobu F;
b) takto získaná sloučenina vzorce X se reaguje se sloučeninou vzorce XII:
r2-o-ch,-ch2-nh-ch2
(XII) kde R2 je skupina chránící atom kyslíku, v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, za získání sloučeniny vzorce XIII:
(XIII)
c) takto získaná sloučenina vzorce XIII se reaguje se sloučeninou vzorce XI:
CH2=CH-Mg-Hal (XI) kde Hal je atom halogenu, potom následuje hydrolýza za získání sloučeniny vzorce XIV:
(XIV)
d) ze sloučeniny vzorce XIV se odstraní chránící skupina a popřípadě se takto získaná sloučenina vzorce IVa převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
······ ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · · • · « ··· · · ♦ • · « ··· ··· ·· · ·· ··· ·· ····
V kroku a) se s výhodou použije sloučenina vzorce IX, kde Hal' a Hal jsou obě nezávisle na sobě atom chloru nebo atom bromu.
V kroku b) způsobu G je chránící skupina R2 vybraná z běžných skupin chránících atom kyslíku, které jsou odborníkům v této oblasti známé, jako je tetrahydropyran-2-ylová skupina.
Sloučenina vzorce XII se účastní reakce v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce
X.
Báze je vybraná z uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů, s výhodou je to hydrogenuhličitan sodný.
Báze se použije v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce X.
Inertní rozpouštědlo je vybráno z inertních rozpouštědel, jako je acetonitril nebo propionitril, nebo etherů, jako je tetrahydrofuran, halogenovaných rozpouštědel, jako je dichlormethan. S výhodou se použije tetrahydrofuran.
Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla po dobu 1 až 24 hodin.
Krokem c) způsobu G je Grignardova reakce, která se provádí běžným způsobem.
S výhodou se v kroku c) použije sloučenina vzorce XI, kde Hal'' je atom chloru nebo bromu.
Sloučenina vzorce XI se při reakci použije v poměru 1,5 až 2 molární ekvivalenty na molární ekvivalent sloučeniny vzorce XIII.
Rozpouštědlo je vybráno z etherů, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan. S výhodou se použije tetrahydrofuran.
Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu po dobu 1 až 24 hodin.
Po ukončení reakce se reakční směs hydrolyzuje nalitím například do nasyceného roztoku chloridu amonného.
Ze sloučeniny vzorce XIV se chránící skupina odstraní v kroku d) způsobu G podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Například, když je R2 tetrahydropyran-2-ylová skupina, její odstranění se provádí pomocí hydrolýzy kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková. Ta se může generovat in šitu z acetylchloridu a methanolu.
Reakce se provádí v etherickém rozpouštědle, jako je diethylether, nebo v alkoholu, jako je methanol, při teplotě mezi 0 °C až teplotou varu rozpouštědla a po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučenina vzorce XIII a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami jsou nové a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce XIII, kde X je atom chloru nebo atom fluoru, je výhodná.
Sloučenina vzorce XIV a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami jsou nové a tvoří součást podél předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce XIV, kde X je atom chloru nebo atom fluoru, j e výhodná.
Sloučenina vzorce XII se připraví pomocí chránění 2-(benzylamino)-1-ethanolu podle běžných postupů, které jsou popsány například v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, vydal Plenům Press, 1973 a v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene a P.G.M. Wutts, vydal John Wiley and Sons, 1991.
Podle jiného aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu enantioselektivní způsob H přípravy sloučeniny vzorce IVa v enantiomerně čisté formě:
kde X je atom halogenu, jejích solí s anorganickými kyselinami, který se vyznačuje tím, že
a) sloučenina vzorce XI:
MgHar (XV) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IVa a Hal''z je atom halogenu, se reaguje s methyl-(R)- nebo (S)-2-fenylhexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-karboxylátem vzorce XVI:
(XVI) v přítomnosti chloridu hořečnatého v inertním rozpouštědle, potom následuje hydrolýza za vzniku sloučeniny vzorce XVII v enantiomerně čisté formě:
(XVII)
b) takto získaná sloučenina vzorce XVII se reaguje se sloučeninou vzorce XI:
CH2=CH-Mg-Hal (XI) kde Hal je atom halogenu, v inertním rozpouštědle, potom následuje hydrolýza za vzniku sloučeniny vzorce XVIII v enantiomerně čisté formě:
(XVIII)
c) takto získaná sloučenina vzorce XVIII se hydrolyzuje působením kyseliny v inertním rozpouštědle jako směsi s vodou za vzniku sloučeniny vzorce XIX v enantiomerně čisté formě:
(XIX)
d) takto získaná sloučenina vzorce XIX se reaguje s 2-(benzylamino)-1-ethanolem v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, potom se iminiová sůl vznikající jako meziprodukt readukuje pomocí redukčního činidla a popřípadě se enantiomer4 4 9 9 4 4 • 4
44 * 4 4 ·
4
4444 ně čistá sloučenina vzorce IVa převede na jednu ze solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
V kroku a) se s výhodou použije sloučenina vzorce XV, kde Hal''' je atom chloru nebo bromu a v kroku b) se použije sloučenina vzorce XI, kde Hal'' je atom chloru nebo bromu.
Kroky a), b) a c) způsobu H se provádějí podle způsobu pro asymetrickou syntézu α-hydroxyaldehydů popsaného v T. Mukaiyama, Tetrahedron, 1981, 37 (23), 4111-4119.
V kroku d) se α-hydroxyaldehyd vzorce XIX reaguje s 2-(benzylamino)-1-ethanolem v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v polárním rozpouštědle, jako je acetonitril, za vzniku iminového meziproduktu, který se chemicky redukuje za použití například triacetoxyborohydridu sodného nebo kyanoborohydridu sodného nebo katalyticky za použití vodíku a katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí.
Enantiomerně čistá nebo racemická sloučenina vzorce XIX je nová a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce XIX, kde X je atom chloru nebo atom fluoru, je výhodná.
Podle dalšího aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu enantioselektivní způsob I pro přípravu sloučeniny vzorce IVa v enantiomerně čisté formě:
X • 4 ···· ·· ··
I 4 4 I kde X je atom halogenu, jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, který se vyznačuje tím, že:
a)b)c) se provede příprava popsaná v krocích a), b) a c) způsobu H;
d) takto získaná sloučenina vzorce XIX se redukuje pomocí redukčního činidla v inertním rozpouštědle za vzniku enantiomerně čisté sloučeniny vzorce XX:
e) takto získaná sloučenina vzorce XX se cyklizuje za vzniku sloučeniny vzorce VII v enantiomerně čisté formě:
f) takto získaná sloučenina vzorce VII se reaguje s 2(benzylamino)-1-ethanolem v přítomnosti inertního rozpouštědla a popřípadě se enantiomerně čistá sloučenina vzorce IVa převede na jednu ze solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
V kroku d) se redukce aldehydu vzorce XIX na diol XX provádí pomocí běžných postupů za použití redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný, diisobutylaluminumhydrid nebo lithiumaluminumhydrid. S výhodou se použije borohydrid sodný.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je aromatické rozpouštědlo, například toluen, alkohol, například ethanol, • a ·«·· ·· • · · · · · • · · ·· · • · · ·· ··· • · ·· ···· ether, například tetrahydrofuran, nebo ve směsích těchto rozpouštědel.
Reakce se provádí při teplotě mezi -70 °C a teplotou varu rozpouštědla a po dobu 1 až 24 hodin.
V kroku e) se cyklizace diolu vzorce XX na derivát oxiranu vzorce VII provádí s výhodou za podmínek katalýzy fázového přenosu za použití alkylsulfonyl nebo arylsulfonylhalogenidu v přítomnosti silné báze a katalyzátoru fázového přenosu v inertním rozpouštědle jako směsi s vodou.
Bylo zjištěno, že když se cyklizační reakce enantiomerně čisté sloučeniny vzorce XX provádí za výše uvedených podmínek, získá se enantiomerně čistá sloučenina vzorce VII, jejíž asymetrický atom uhlíku má stejnou konfiguraci.
Jako alkylsulfonyl nebo arylsulfonylhalogenidy se s výhodou použijí methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid nebo ptoluensulfonylchlorid.
Alkylsulfonyl nebo arylsulfonylhalogenidy se reakce účastní v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce XX.
Báze použitá při reakci je vybraná z hydroxidů alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Báze se účastní reakce v poměru 5 až 10 molárních ekvivalentů na molární ekvivalent sloučeniny vzorce XX.
Katalyzátor fázového přenosu je vybrán ze substituovaných kvarterních amoniových solí, jako je benzyltriethylamoniumchlorid.
Katalyzátor se účastní reakce v poměru 0,01 až 0,1 molárního ekvivalentu na molární ekvivalent sloučeniny vzorce XX.
• Φ ΦΦΦΦ ·φ * 49 ΦΦ » · * ΦΦΦΦ «φφφ ··· ΦΦΦ ··· • Φ Φ . ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, například toluen nebo xylen, chlorované rozpouštědlo, jako je například dichlormethan.
Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti až 60 °C a po dobu 1 až 24 hodin.
V kroku f) se otevření derivátu oxiranu vzorce VII 2-(benzylamino)-1-ethanolem provádí podle běžných postupů.
Amin se účastní reakce v poměru 1 až 1,5 molárního ekvivalentu na jeden molární ekvivalent sloučeniny vzorce VII.
Báze je vybrána z uhličitanů a hydrogenuhličitanu alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný.
Báze se účastní reakce v poměru 1 až 2 molární ekvivalenty na molární ekvivalent sloučeniny vzorce VII.
Rozpouštědlo je vybráno z polárních rozpouštědel, jako je acetonitril, propionitril nebo l-methyl-2-pyrrolidon.
Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 120 °C a po dobu 1 až 48 hodin.
Bylo zjištěno, že když se reakce otevírání enantiomerně čisté sloučeniny vzorce VII provádí za výše uvedených podmínek, získá se sloučenina vzorce IVa, jejíž asymetrický atom uhlíku má stejnou konfiguraci.
Enantiomerně čistá nebo racemická sloučenina vzorce XX je nová a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce XX, kde X je atom chloru nebo atom fluoru, je výhodná.
Enantiomerně čistá nebo racemická sloučenina vzorce VII je nová a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
• · • ·
Sloučenina vzorce VII, kde X je atom chloru nebo atom fluoru, je výhodná.
Sloučenina vzorce XVI použití v kroku a) způsobu H nebo v kroku a) způsobu I se připraví z (S)- nebo (R)-prolinu podle postupu popsaného v Tetrahedron, 1981; 37 (23), 4111-4119, a tak, jak je ilustráno v příkladech.
Při kterémkoli z výše uvedených způsobů A až I nebo při různých krocích těchto způsobů se mohou takto získané sloučeniny vzorce I, Ha, lib, líc, lid, Ile, III, IVa, IVd, IVe, IVd, V, Via, Vle, VIII, X, XIII, XIV, XVII, XVIII, XIX a XX následně izolovat z reakční směsi podle běžných postupů, jako je extrakce, krystalizace, destilace nebo chromatografie. Dále se mohou výše uvedené sloučeniny buď izolovat nebo se mohou použít přímo v dalším způsobu nebo následujícím kroku v médiu, ve kterém byly připraveny. Každý ze způsobů A až I nebo každý z kroků těchto způsobů se tedy může kombinovat za účelem přípravy sloučeniny vzorce I.
Pokud je to vhodné, takto získané sloučeniny vzorce I, Ha, Ile, lila, Hle, IVa, IVe, IV'd, Via, Vle, XIII a XIV se mohou izolovat ve formě volné báze nebo soli pomocí běžných postupů.
Mezi tyto soli patří soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují případnou izolaci nebo krystalizací sloučeniny vzorce I, Ha, Ile, lila, lile, IVa, IVe, IVd, Via, Vle, XIII a XIV a jsou to například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, maleát, fumarát, sukcinát, naftalen-2sulfonát, glykonát, glukonát, citrát, isethionát, benzylsulfonát nebo para-toluensulfonát.
Když se sloučeniny vzorce I, Ha, Ile, lila, lile, IVa, IVe, IV'd, Via, Vle, XIII a XIV získají ve formě volné báze, provede se příprava soli reakcí s vybranou kyselinou v organickém • · ·· · ·· ··· ·· rozpouštědle. Odpovídající sůl se získá reakcí volné báz^ rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether, nebo v alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo propan-2-ol, nebo v acetonu nebo v dichlormethanu nebo v ethylacetátu, s roztokem vybrané kyseliny v jednom z výše uvedených rozpouštědel, a sůl se izoluje pomocí běžných postupů.
Takto se připraví například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, benzylsulfonát, para-toluensulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát nebo naftalen-2-sulfonát.
Sloučeniny vzorce I, Ila, Ile, lila, lile, IVa, IVe, IV'd, Via, Vle, XIII a XIV se mohou izolovat ve formě jedné z jejich solí, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tomto případě, pokud je to nutné, se může volná báze připravit neutralizací jmenované soli anorganickou nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný.
Podle výhodného aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu způsob A až I přípravy sloučeniny vzorce I, Ila, lib, líc, lid, Ile, IVa, IVd, IVe a V, kde X je atom chloru nebo atom fluoru.
Podle jiného výhodného aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu sloučenina vzorce I ve formě opticky aktivní soli s optic y aktivními organickými kyselinami, II, IV, V, VI, VII, XIII, XIX a XX, kde X je atom chloru nebo atom fluoru.
Podle předkládaného vynálezu se tedy sloučeniny vzorce I připraví za použití výše uvedených způsobů A až I a pomocí následujících syntetických postupů definovaných a ilustrovaných v příkladech:
- syntetický postup I: způsob F, kroky a a b; potom způsob E, krok a nebo krok a a b; potom způsob C; potom způsob A, kroky a, bac.
- syntetický postup II: způsob F, kroky a a b; potom způsob D, kroky a, b a c; potom způsob C; potom způsob A, kroky a, b.
- syntetický postup III: způsob G, kroky a, b, c a d; potom způsob C; potom způsob A, kroky a, bac.
- syntetický postup IV: způsob H, kroky a, b, c a d; potom způsob C; potom způsob A, kroky a a b.
- syntetický postup V: způsob I, kroky a, b, c, d, e a f; potom způsob C; potom způsob A, kroky a a b.
syntetické postupy VI až X: stejně jako způsoby I až
V v tomto pořadí, ale mezi způsobem C a způsobem A se provede způsob B.
Vynález bude dále ilustrován příklady, které neomezují jeho rozsah.
V příkladech uvedených dále se používají následující zkratky:
DCM: dichlormethan
THF: tetrahydrofuran
AT: teplota místnosti.
Protonová spektra nukleární magnetické rezonance (1H NMR) se zaznamenávají při 200 Mhz v perdeuterodimethylsulfoxidu (d6DMSO) za použití píku d6-DMSO jako standardu. Chemické posuny δ jsou vyjádřeny jako části milionu (ppm). Pozorované signály se popisují následujícím způsobem: s: singlet; d: dublet; d.d: dublet dubletu; t: triplet; d.t.: dublet tripletu; q: kvadruplet; m: multiplet.
Enantiomerní čistoty byly určeny pomocí analýza prostřednictvím vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) na chirální fázi Chiracel OD nebo AD (stacionární fáze na bázi celulózy) a pomocí superkritické HPLC.
Příklad 1 - Syntetický postup I (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, sůl s L-(-)-di-para-tolylvinnou kyselinou (I) : X = F
A) 2-Chlor-l-(3,4-difluorfenyl)ethanon; (X): X = F; Hal = Cl; způsob F, krok a)
227,6 g chloracetylchloridu (IX: Hal = Hal' = Cl) se během 10 minut přidá v atmosféře dusíku k suspenzi 247,7 g chloridu hlinitého v 450 ml dichlormethanu a potom se získaný žlutý roztok zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se během 2 hodin přikape 200 g 1,2-difluorbenzenu (VIII: X = F) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení červeně zbarvené směsi na 20 °C se nalije na 1 kg ledu a nechá se 30 minut míchat. Po oddělení usazením se organická fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje 500 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí dvakrát 500 ml vody, 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml vody, organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Získá se 327,6 g očekávaného produktu ve formě slzotvorného žlutého oleje.
Výtěžek: 97,6 % XH NMR: δ (ppm): 5,2: s: 2H; 7,6: dd: ÍH; 7,8: m: ÍH; 8,0: dd: ÍH.
B) l-Chlor-2-(3,4-difluorfenyl)but-3-en-2-ol; (V) X = F; Hal = Cl; způsob F, krok b) • 0 · · · 0
800 ml 1Μ roztoku vinylmagnesiumbromidu (XI: Hal = Br) v tetrahydrofuranu se ochladí v atmosféře dusíku na -10 °C a během 4,5 hodiny se přidá roztok 152,4 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 800 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota směsi udržuje na -10 °C a potom se reakční směs nechá 20 minut míchat při -10 °C. Reakční směs se hydrolyzuje nalitím do 2 litrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a nechá se míchat 30 minut. Po oddělení usazením se organická fáze promyje dvakrát 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom se organická fáze filtruje za účelem odstranění anorganických solí. Získá 1,5 litru roztoku očekávané sloučeniny v tetrahydrofuranu, a tento roztok se použije přímo v dalším kroku.
/ NMR: δ (ppm): 3,9: dd: 2H; 5,3: dd: 2H; 5,9: s: 1H; 6,2: m: 1H; 7,3-7,5: m: 3H.
C) 1-[Benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4-difluorfenyl)but-3en-2-ol (IVa) : X - F. R, = -CH.
způsob E, krok a)
Směs 67,2 g hydrogenuhličitanu sodného a 133 g 2-(benzylamino)-1-ethanolu v 500 ml l-methyl2-pyrrolidinonu se zahřívá na 120 °C a potom se během 3 hodin za oddestilování tetrahydrofuranu z reakčního média přidá roztok sloučeniny získaný v předchozím kroku (v 1,5 litru THF). Po oddestilování 1,5 litru tetrahydrofuranu se reakční směs nechá míchat 12 hodin při 120 °C. Po ochlazení na 20 °C se reakční směs nalije do 2 litrů vody, směs se extrahuje 2 litry toluenu a potom se organická fáze promyje dvakrát 500 ml vody. K organické fázi se přidají 2 litry vody a 75 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná fáze se promyje 500 ml toluenu, vodná fáze se zalkalizuje přidáním 96 ml 10N roztoku hy*4 «·4· «4 φ t, • 444 droxidu sodného a extrahuje se 1,2 litry toluenu a organická fáze se promyje 500 ml vody. Získá se 1,23 kg toluenového roztoku obsahujícího očekávanou sloučeninu a tento roztok se použije přímo v dalším kroku.
Suchý zbytek z 50 g roztoku obsahuje 8,9 g očekávané sloučeniny, tj. při přepočtu na celý roztok, 219 g očekávané sloučeniny.
Výtěžek: 82 %, vypočteno vzhledem k výchozí sloučenině kroku B vzorce X: X = F; Hal = Cl.
3H NMR: δ (ppm): 2,5: q: 2H; 2,9: s: 2H; 3,3: q: 2H; 3,6: dd: 2H; 4,5: t: 1H; 5,2: dd: 2H; 5,5: s: 1H; 6,3: dd: 1H; 7,1-7,5: m: 8H.
(Ila) · C4H4O4 : X = F, R, = -CH;
D) Maleát 4-benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-vinylmorfolinu způsob C
Toluenový roztok sloučeniny získaný v předchozím kroku se míchá při 760 otáčkách za minutu, přidá se 7,5 g benzyltriethylamoniumchloridu a potom čerstvě připravený horký roztok 215,5 g pelet hydroxidu sodného v 215 ml vody, přičemž teplota reakční směsi vzroste na 48 °C. Potom se během 2 hodin přikape 139,23 g benzensulfonylchloridu při takovém průtoku, který umožní udržet teplotu reakční směsi na 45 °C. Po ochlazení reakční směsi na 20 °C se tato směs hydrolyzuje přidáním 1 litru vody a nechá se míchat 1 hodinu. Po oddělení usazením se organická fáze promyje dvakrát 1 litrem vody (pH = 7) a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 200 g očekávané sloučeniny ve formě volné báze.
Výtěžek: 96,5 %.
Suspenze 94,7 g maleinové kyseliny v 530 ml ethylacetátu_se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se přidá roztok 257,3 g sloučeniny ve formě volné báze (Ila: X = F) v 116 ml ethylacetátu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a při 43 °C se zahájí krystalizace přidáním 1 g maleátu sloučeniny (Ila: X - F) čímž se vyvolá rychlá krystalizace. Reakční směs se ochladí na 0 °C a nechá se míchat 12 hodin. Produkt krystalizace se odfiltruje, promyje se třikrát 100 ml studeného ethylacetátu a suší se ve vakuu při 30 °C. Získá se 250 g očekávané sloučeniny ve formě maleátu.
Výtěžek po přípravě soli: 71 %.
XH NMR: δ (ppm): 2,5: m: 2H; 2,9: dd: 2H; 3,7: m: 2H+2H; 5,7: dt: 2H; 5,9: dd: 1H; 6,1: s: 2H; 7,1-7,6: m: 8H.
E) Hydrochlorid 2-[4-benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolin-2yl]-1-ethanolu (lila) · HCl:X = F, R, = -CH2-/ způsob A, krok a) litr 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu v tetrahydrofuranu se zavede do reaktoru s „řídícím systémem (teplota oleje v plášti automaticky kontroluje teplotu reakční směsi) umístěného pod atmosféru dusíku a za atmosférického tlaku při telotě směsi 74 °C se oddestiluje 500 ml tetrahydrofuranu. Provádí se výměna rozpouštědla za konstantního objemu zaváděním 500 ml toluenu, kdy výměna trvá 3 hodiny a konečná teplota je 110 °C. Hmota se ochladí na teplotu 20 °C a pozoruje se srážení dimeru 9-borabicyklo[3,3,l]nonanu. Roztok 131,4 g sloučeniny získané v předchozím kroku ve formě volné báze ve 150 ml toluenu se potom přidává po dobu 25 minut a reakční směs se nechá míchat 12 hodin. Reakční směs se ochladí na 5 °C a míchá se při 500 otáčkách za minutu a přidá se 50 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a potom 7 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Teplota re• · ·Φφ « ·· · .· akční směsi se nastaví na 20 °C a přidá se 60 g (53 ml) 11M roztoku peroxidu vodíku ve vodě (33%, 130 objemů, d = 1,13) při hmotnostním průtoku 1 g/min. Teplota reakční směsi se nastaví na 35 °C a přidá se 60 g 11M roztoku peroxidu vodíku při hmotnostním průtoku 1,5 g/min. Nakonec se teplota reakční směsi nastaví na 50 °C a přidá se 60 g 11M roztoku peroxidu vodíku při hmotnostním průtoku 3 g/min. Reakční směs se nechá míchat 1 hodinu při 50 °C. Po oddělení usazením za tepla se pozorují tři fáze: toluen/cis-1,5-cyklooktandiol/voda. Po odstranění vodné fáze se směs ochladí na 20 °C a toluenová fáze se promyje třikrát 200 ml vody za odstranění diolu. Zbytková voda se z toluenové fáze odstraní azeotropickým zpracováním při konstantním objemu pomocí 200 ml toluenu. 1 g hydrochloridu očekávané sloučeniny (lila: X = F) se potom přidá do takto získané čiré toluenové fáze a potom se během 40 minut přikape 68 ml 6,1M roztoku chlorovodíku. Směs se ochladí na 20 °C a nechá se míchat 3 hodiny a vznikající sraženina se filtruje, promyje se třkrát 100 ml toluenu a suší se ve vakuu při 30 °C. Získá se 124,3 g očekávané sloučeniny ve formě hydrochloridu.
Výtěžek: 80,6 %.
2H NMR: δ (ppm): 2,0: m: 2H; 3,0: m: 2H; 3,2: m: 2H; 3,4: m: 2H; 4,0: dd: 2H; 4,4: s: 2H; 7,1-7,8: m: 8H.
F) 2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, racemický (I): X = F, způsob A, krok b) g 50% vlhkého palladia na uhlí se umístí do hydrogenačního reaktoru naplněného dusíkem, potom se přidá roztok 236,3 g sloučeniny získané v předchozím kroku ve formě volné báze v 2,6 litrech methanolu a 53 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hydrogenace se provádí při tlaku vodíku 300 kPa a při teplotě 40 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na 20 °C a filtruje se přes filtrační papír Whatman®, filtrační • · · ♦ · » · • · · *» «♦· »· papír se promyje 500 ml methanolu a filtrát se odpaří ve_vakuu na objem 500 ml. Provede se výměna rozpouštědla 500 ml vody, potom se k takto získanému vodnému roztoku přidá 80 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá míchat 1 hodinu při 15 °C. Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se 200 ml vody, převede se do 400 ml diisopropyletheru a nechá se míchat 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje, promyje se 200 ml diisopropyletheru a suší se přes noc ve vakuu při 40 °C. Získá se 120 g očekávané sloučeniny.
Výtěžek: 78 %.
G) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, sůl s L-(-)-di-para-tolylvinnou kyselinou (I): X = F; způsob A, krok c)
Suspenze 60 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 780 ml methanolu se zahřívá na 40 °C. Míchá se při 240 otáčkách za minutu a během 50 minut se přikape roztok 95,3 g L-(-)-di-para-tolylvinné kyseliny v 300 ml methanolu, přičemž se teplota směsi udržuje na 40 °C. Reakční směs se potom nechá míchat 10 minut při 40 °C a potom 1 hodinu při 35 °C a během 2,5 hodiny se ochladí na 20 °C. Směs se nechá míchat 12 hodin při 20 °C a vznikající sraženina se filtruje, převede se do 150 ml methanolu a nechá se míchat 30 minut. Sraženina se znovu filtruje, promyje se 60 ml methanolu a suší se ve vakuu při 4 0 °C, promyje se 60 ml methanolu a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 64,3 g očekávané sloučeniny ve formě soli s L-(-)-di-paratolylvinnou kyselinou.
Výtěžek: 41,3 %.
Konečný výtěžek: 14,2 %, vypočteno vzhledem k výchozí sloučenině z kroku A vzorce VIII: X = F. Enantiomerní čistota:
97,5 % (e.e. = 95 %).
Příklad 2 - Syntetický postup II (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol (I) : X = F
A) 2-Chlor-l-(3,4-difluorfenyl)ethanon; (X): X = F; Hal = Cl; způsob F, krok a)
Postup je stejný jako postup kroku A z příkladu 1.
B) l-Chlor-2-(3,4-difluorfenyl)but-3-en-2-ol; (V): X = F; Hal = Cl; způsob F, krok b)
560 ml 1,8M roztoku vinylmagnesiumchloridu (XI: Hal = Cl) v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku ochladí na -15 °C a během 2 hodin se při teplotě -15 °C přikape roztok 170 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 510 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se hydrolyzuje nalitím do 1 litru nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a nechá se míchat 1 hodinu při teplotě místnosti. Po oddělení usazením se organická fáze promyje dvakrát 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Získá se 840 ml roztoku očekávané sloučeniny v tetrahydrofuranu a tento roztok se rovnou použije v dalším kroku.
C) 1-(Benzylamino)-2-(3,4-difluorfenyl)but-3-en-2-ol
způsob D, krok a)
Směs 81 g hydrogenuhličitanu sodného a 112,7 g benzylaminu v 190 ml tetrahydrofuranu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a rychle se přidá 300 ml roztoku sloučeniny získané v předchozím kroku v tetrahydrofuranu. Jakmile se znovu dosáhne varu, tetrahydrofuran se oddestilovává při konstantním objemu za přidávání zbývajícího roztoku sloučeniny z předchozího kroku (540 ml) . Po ukončení přidávání se reakční směs odpaří • φ • · *♦· φφφφ na objem tetrahydrofuranu 400 ml. Provede se výměna rozpouštědla při konstatním objemu pomocí 580 ml propionitrilu, přičemž teplota směsi na konci výměny je 85 °C. Směs se nechá míchat 8 hodin při 85 °C. Propionitril se potom odstraní pomocí výměny rozpouštědla při konstantním objemu přidáváním 1,1 litru toluenu po dobu 4,5 hodiny, kdy na konci výměny je teplota reakční směsu 106 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 1,3 litru toluenu za získání 1,9 litrukonečného roztoku a potom se toluenová fáze promyje 2 litry vodného roztoku obsahujícího 12,5 ml kyseliny octové. K organické fázi se přidá 1,3 litru vodného roztoku obsahujícího 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a objem se doplní přidáním 400 ml toluenu a dostatečného množství vody za získání 2,5 litru vodné fáze za účelem rozpuštění vznikajícího oleje. Po extrakci a oddělení usazením se organická fáze promyje 500 ml vody a vodné fáze se spojí. Vodné fáze se zalkalizují přidáním 105 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a extrahují se 1,3 litru a potom 0,7 litru diisopropyletheru, spojené organické fáze se promyjí třikrát 2 litry vody a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 163 g očekávaného produktu .
Výtěžek: 64 %, vypočteno vzhledem k výchozí látce kroku B vzorce X: X = F; Hal = Cl.
'H NMR: δ (ppm): 3,2: dd: 2H; 4,1: s: 2H; 5,2-5,4: dd: 2H; 6,16,3: dd: 1H; 7,2-7,6: m: 8H.
D) R-(+)-1-(Benzylamino)-2-(3,4-difluorfenyl)but-3-en-2-ol, sůl s L-(+)-mandlovou kyselinou
způsob D, krok b)
Suspenze 36,25 g L-(+)-mandlové kyseliny v 1,1 litru diisopropyletheru se zahřeje na 60 °C, během 4 hodin se přidá roztok
4 44 4 9
« 4
137,9 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 555 ml diisopropyletheru a potom, na konci přidávání, se reakční médium zahřívá na 75 °C 1,5 hodiny za rozpouštění vznikající sraženiny. Reakční směs se ochladí na 20 °C rychlostí 0,3 °C za minutu a nechá se míchat 8 hodin při 20 °C. Vznikající sraženina se odfiltruje, suspenduje se v 600 ml diisopropyletheru, znovu se filtruje a suší se ve vakuu při 30 °C. Získá se 103 g očekávané sloučeniny. Sloučenina se převede do 720 ml ethylacetátu a zahřívá se na 60 °C rychlostí 1 °C za minutu a získaný roztok se míchá při 60 °C 15 minut. Ochladí se na 0 °C rychlostí 1 °C za minutu, zahájí se krystalizace a směs se nechá míchat 4 hodiny při 0 °C. Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se 150 ml diisopropyletheru a suší se za vakua při 30 °C. Získá se 60 g očekávané sloučeniny ve formě soli s L-(+)-mandlovou kyselinou.
Výtěžek: 28,5 %.
Enantiomerní čistota: 97,4 % (e.e.: 94,8 %).
a25D = +44,6° (c = 1, MeOH).
E) (R)-(+)-1-[Benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4difluorfenyl)but-3-en-2-ol (IVa): χ = F, R, = -CH.
způsob D, krok c)
Roztok 70,25 g sloučeniny získané V předchozím kroku v 200 ml methanolu se zavede do Parrova reaktoru, reaktor se umístí do vakua a roztok se ochladí na 0 °C. Potom se zavede ethylenoxid předehřátý na 30 °C do tlaku 100 kPa a potom se reakční médium pomalu ohřeje na 40 °C a nechá se míchat 4 hodiny. Po odvedení ethylenoxidu a potom probublání reakčního média dusíkem se methanol odpaří ve vakuu. Zbývající olej se převede do 250 ml vody, vodná fáze se okyselí přidáním 13 ml koncentrované kyše44 444 4 44 ·· 4 4 4 liny chlorovodíkové, okyselená vodná fáze se promyje dvakrát 250 ml methylterc-butyletheru a vodná fáze se zalkalizuje přidáním 18 ml ION roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát 250 ml toluenu. Spojené organické fáze se čhromatograficky čistí na 500 g silikagelu za eluce pětkrát 250 ml směsi toluen/ethylacetát (50/50; objemově). Fáze se spojí a rozpouštědla se odpaří za vakua. Získá se 43,5 g očekávané sloučeniny.
Výtěžek: 81 %.
a25D = +13,9° (c = 1, MeOH)
F) hydrochlorid (R)-(+)-4-benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-vinylmorfolinu (Ha) - HCI :X =
způsob C
Roztok 40 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 200 ml toluenu se míchá při 760 otáčkách za minutu, přidá se 1,4 g benzyltriethylamoniumchloridu a potom čerstvě připravený roztok 40 g pelet hydroxidu sodného v 40 ml vody, přičemž se teplota reakčního média zvýší na 48 °C. Potom se během 1 hodiny přikape 25,43 g benzensulfonylchloridu, přičemž se průtok nastaví tak, aby se teplota reakční směsi udržela na 45 °C. Po ochlazení reakční směsi na 20 °C se směs hydrolyzuje přidáním 200 ml vody a nechá se míchat 1 hodinu. Po oddělení usazením se organická fáze promyje dvakrát 200 ml vody (pH = 7) a suší se nad síranem hořečnatým. K takto získanému toluenovému roztoku se přikape 20 ml 6,1M roztoku chlorovodíku v ethanolu, směs se míchá 1 hodinu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.Zbytek se převede do 200 ml toluenu a míchá se a vznikající sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje 100 ml toluenu a suší se ve vakuu při 30 °C. Získá se 37 g očekávané sloučeniny ve formě hydrochloridu.
·· ····
·· ·· • * · ·
9 9
9 9 • · 9
Výtěžek: 87
Q.
o · α250 = +19,7 0 (c = 1, MeOH)
G) hydrochlorid R-(+)-2-[4-benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanolu (IIIa)-HCl: X = F; R, =-CH způsob A, krok a)
Z 200 ml 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu v tetrahydrofuranu se oddestiluje ve vakuu 100 ml tetrahydrofuranu. Provede se výměna rozpouštědla při konstantním objemu pomocí 100 ml toluenu a potom se získaný roztok ochladí na 20 °C (sráží se dimer 9-BBN). Přidá se roztok 30 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 35 ml toluenu a směs se nechá míchat 8 hodin. Potom se řidá 11 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, potom 1,6 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 2 ml vody. Reakční směs se míchá při 500 otáčkách za minutu a zahřívá se na 45 °C, a během 40 minut se přidá 31 g 11M roztoku peroxidu vodíku ve vodě (33%, 130 objemů, d = 1,13) při růtoku, který umožní udržet teplotu reakčního média na 45 °C a reakční směs se nechá míchat 15 minut při 45 °C. Po oddělení usazením se alkalická vodná fáze oddělí, přidá se 100 ml vody za rozpuštění cis-1,5-cyklooktandiolu ve formě oleje a směs se míchá a ochladí se na 20 °C. Po oddělení usazením se organická fáze promyje dvakrát 100 ml vody a zbývající voda se z organické fáze odstraní pomocí azeotropické destilace při konstatním objemu až do získání čiré fáze. Potom se přikape 16,4 ml 6,1M roztoku chlorovodíku v ethanolu a směs se nechá míchat 1 hodinu při 20 °C. Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát 20 ml toluenu a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 28 g očekávaného produktu ve formě hydrochloridu
Výtěžek: 90 %.
·· fcfc • · · · • · fc • · * fc • fcfc • fc fcfcfc· a25D = +41,6° (c = 1, MeOH)
H) R-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol (I): X = F; způsob A, krok b)
Roztok sloučeniny připravené v předchozím kroku v 300 ml methanolu se přidá v dusíkové atmosféře k 3 g 50% vlhkého 10% palladia na uhlí, potom se přidá 30 ml toluenu. Hydrogenace se provádí při tlaku 100 kPa při teplotě 30 °C. Katalyzátor se odfiltruje přes filtrační papír Whatman®, filtrační papír se promyje methanolem a potom se rozpouštědlo filtrát vymění za 120 ml vody. Po ochlazení se vodná fáze promyje dvakrát 120 ml methyltert-butyletheru, vodná fáze se zalkalizuje přidáním 9 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se nechá míchat 1 hodinu za chladu.Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se 100 ml diisopropyletheru a potom se suší ve vakuu při 40 °C. Získá se 14 g očekávané sloučeniny.
Výtěžek: 65 %.
Konečný výtěžek: 7,3 %, vypočteno vzhledem k výchozí sloučenině kroku A vzorce VIII: X = F.
cc25d = +21,9° (c = 1, MeOH).
Enantiomerní čistota: 99 (e.e. = 98 %).
Přiklad 3 - Syntetický postup III (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, sůl s L-(-)-di-para-tolylvinnou kyselinou (I) : X = F
A) maleát N-benzyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-1-ethylaminu (XII) -C4H4O4:
-Ό
Φ· Φφφφ • · · · • · · · ·· ·· φ φ φ · φ · φ φφφ ♦ φ φ φφ φφφφ
100 g 2-(benzylamino)-1-ethanolu se přidá při teplotě místnosti ke směsi 110 g benzensulfonové kyseliny v 1,8 litrech dichlormethanu, kdy teplota po ukončení přidávání je 34,4 °C a pH = 2. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přikape se 105 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu, reakční směs zežloutne, potom zrůžoví a nakonec znachoví. Směs se nalije do 2 litrů 10% vodného roztoku uhličitanu draselného, potom se po oddělení usazením organická fáze suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Získaný olej se rozpustí v 200 ml ethylacetátu, přidá se horký roztok 72,7 g maleinové kyseliny v 655 ml ethylacetátu a směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát 100 ml ethylacetátu a suší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 207 g očekávaného produktu ve formě maleátu.
Výtěžek: 89 %.
XH NMR: δ (ppm): 1,2-1,7: m: 6H; 3,0: t: 2H; 3,1-3,8: m: 2H;
4,1: s: 2H; 4,5: t: 1H; 7,2-7,4: m: 5H; 8,0: s: 1H.
B) 2-Chlor-l-(3,4-difluorfenyl)ethanon;
(X): X = F; Hal = Cl; způsob G, krok a).
Postup je stejný, jako v kroku A příkladu 1.
C) 2-{Benzyl[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]amino}-1(3,4-difluorfenyl)-1-ethanon (XHI):X = F; R2 = způsob G, krok b) φφ φφ* *
1,5 litru 10% vodného roztoku uhličitanu draselného se _přidá k suspenzi 200 g sloučeniny získané v kroku A v 1 litru dichlormethanu, po oddělení usazením se rozpouštědlo odpaří za vakua a získaný olej se rozpustí v 250 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přidá k roztoku 52,65 g hydrogenuhličitanu sodného v 10,35 ml vody a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se během 50 minut přikape roztok 108,55 g sloučeniny získané v kroku B v 250 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá míchat za varu pod zpětným chladičem 3 hodiny. Voda se odstraní azeotripickým zpracováním v atmosféře dusíku za současného přidávání 600 ml tetrahydrofuranu po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k roztoku přidají čtyřangstromová molekulární síta a směs se nechá míchat přes noc. Po filtraci v atmosféře dusíku se získá 800 ml roztoku očekávané sloučeniny v tetrahydrofuranu, který se použije přímo v dalším kroku.
2H NMR: δ (ppm): 1,4: m: 6H; 2,7: dt: ÍH; 3,3: m: 2H; 3,6: m: 2H; 3,7: s: 2H; 4,0: s: 2H; 4,4: m: 2H; 7,0-7,4: m: 8H.
D) l-{Benzyl[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}-2-(3,4difluorfenyl)but-3-en-2-ol (XIV): X = F ; R.
způsob G, krok c)
Roztok sloučeniny získané v předchozím kroku v tetrahydrofuranu se během 30 minut v atmosféře dusíku při průtoku, který umožňuje dosáhnout teploty 55 °C, přidá k 911 ml 1M roztoku vinylmagnesiumbromidu (XI: Hal = Br) v tetrahydrofuranu a potom se reakční směs nechá míchat dvě hodiny při 50 °C. Reakční směs se hydrolyzuje nalitím do 1,5 litru nasyceného roztoku chloridu amonného během 45 minutm přičemž se teplota reakční směsi udržuje na 30 °C. Přidá se 500 ml vody. Po oddělení usazením se vodná fáze extrahuje 1 litrem diisopropyletheru, organické fáze se spojí a roztpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Získá se 241 g očekávané sloučeniny, která se použije bez dalšího zpracování v dalším kroku.
E) 1-[Benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4difluorfenyl)but-3en-2-ol ·· »··· (IVa): X = F, R1 =-CH
způsob G, krok d)
500 ml methanolu se ochladí na 5 °C a při teplotě 10 °C se přikape 57 ml acetylchloridu. tento roztok se potom během 1 hodiny přidá při teplotě místnosti k roztoku 241 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 500 ml methanolu a reakční směs se nechá míchat 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v 1 litru vody, vodná fáze se promyje dvakrát 500 ml diisopropyletheru a vodná fáze se zalkalizuje přidáním 40 g pelet hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát 800 ml toluenu. K organické fázi se přidá 500 ml vody a 400 ml toluenu a fáze se oddělí usazením. Získá se 2,083 litru roztoku očekávané sloučeniny, který se použije přímo v dalším kroku (obsah podle HPLC: 91 mg/ml, tj. 189,5 g sloučeniny IVa: X - F)).
F) maleát 4-benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-vinylmorfolinu (Iia) * C4H4O4:
způsob C
6,4 g benzyltriethylamoniumchloridu se přidá k toluenovému roztoku sloučeniny připravené v předcházejícím kroku a potom se přidá čerstvě připravený a horký roztok 187 g pelet hydroxidu sodného v 187 ml vody, přičemž se teplota reakční směsi udržuje na 50 °C. Během 2 hodin se přikape 86 ml benzensulfonylchloridu při průtoku, který umožňuje udržet teplotu reakční směsi maximálně na 55 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se
přidá 1 litr vody a směs se nechá míchat 15 minut. Po oddělení stáním se organická fáze promyje dvakrát 1 litrem vody a 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se chromatograficky čistí na 180 g silikagelu a potom se silikagel promyje 400 ml toluenu. Toluenové fáze se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 137,8 g očekávané sloučeniny ve formě volné báze.
Suspenze 50,7 g maleinové kyseliny v 284 ml ethylacetátu se zahřeje k varu, potom se přidá roztok 137,8 g sloučeniny ve formě volné báze připravené výše v 62 ml ethlylacetátu a směs se nechá míchat 12 hodin, dokud se teplota nesníží na teplotu místnosti. Směs se ochladí na 0 °C a nechá se míchat 1 hodinu a vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se čtyřikrát 50 ml studeného ethylacetátu a suší se za vakua při teplotě místnosti. Získá se 157 g očekávané sloučeniny ve formě maleátu.
Výtěžek: 60 % vypočteno vzhledem k výchozí sloučenině z kroku C) vzorce X: X = F; Hal = Cl.
G) hydrochlorid 2-[4-benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolin-2yl]-1-ethanolu (lila) -HCI: X = F ; R, = -CH.
způsob A, krok a)
500 ml vody se přidá k suspenzi 245,3 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 500 ml toluenu a potom 120 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení usazením se vodná fáze extrahuje 500 ml toluenu, organické fáze se spojí a voda se odstraní pomocí azeotropické destilace za konstatního objemu za přidávání toluenu. Toluenový roztok se odpaří na objem 350 ml.
800 ml 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu v tetrahydrofuranu se zavede do reaktoru s „řídícím systémem v atmosféře
4 * 4 <
· 4 4
4 4 4 4 4 ••4 >4 ·· · 44
44 • 4 4 ·
4 4
4 4
4 4
4444 dusíku a roztok se odpaří za atmosférického tlaku na objem 400 ml. Znovu se přidá 600 ml 0,5M roztoku 9-BBN v tetrahydrofuranu a roztok se odpaří na objem 700 ml tetrahydrofuranu. Provede se výměna rozpouštědla při konstatním objemu pomocí zavedení 700 ml toluenu, přičemž teplota směsi během přidávání je 68 až 110 °C. Hmota se ochladí na 20 °C a pozoruje se srážení dimerního 9-BBN. Potom se přidá 350 ml roztoku sloučeniny Ila: X = F, připravené výše a směs se nechá míchat 8 hodin. Reakční směs se ochladí na 5 °C a přidá se 9,6 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a potom 69 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Teplota reakční směsi se nastaví na 20 °C a přidá se 72,3 g 11M roztoku peroxidu vodíku ve vodě (33%, 130 objemů, d = 1,13) při hmotnostním průtoku 1,2 g za minutu. Teplota reakční směsi se nastaví na 35 °C a přidá se 72,3 g 11M roztoku peroxidu vodíku ve vodě (33%, 130 objemů, d = 1,13) při hmotnostním průtoku 1,8 g za minutu. Nakonec se teplota reakční směsi nastaví na 50 °C a přidá se 72,3 g 11M roztoku peroxidu vodíku ve vodě (33%, 130 objemů, d = 1,13) při hmotnostním průtoku 3 g za minutu. Směs se nechá míchat 1 hodinu při 50 °C, oddělí se pomocí usazení za horka, kdy se pozorují 3 fáze: toluen/cis-1,5-cyklooktandiol/voda. Vodná fáze se oddělí, toluenová fáze se promyje dvakrát 200 ml vody za odstranění diolu, potom se organická fáze ochladí ná 20 °C a suší se nad síranem sodným. K organické fázi se přidá 95 ml 6,1M roztoku chlorovodíku v ethanolu, krystalizace se zahájí přidáním 1 g hydrochloridu sloučeniny lila: X = F) a směs se nechá míchat 3 hodiny při teplotě místnosti. Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát 250 ml toluenu a suší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 164 g očekávané sloučeniny ve formě hydrochloridu.
Výtěžek: 86 %.
H) 2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, racemický
(I): X = F; způsob A, krok b) g 50% vlhkého 10% palladia na uhlí se umístí do hydrogenačního reaktoru umístěného v atmosféře dusíku a potom se opatrně přidá roztok 164 g sloučeniny získané v předchozím kroku ve formě hydrochloridu v 1,6 litrech hydroxidu sodného. Směs se hydrogenuje za tlaku 300 kPa při 40 °C 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se katalyzátor filtruje přes filtrační papír Whatman®, filtrační papír se promyje 100 ml methanolu, k filtrátu se přidá 55 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a methanol se odpaří ve vakuu na objem 200 ml. Provede se výměna rozpouštědla vodou pomocí azeotropického zpracování. Po odstranění veškerého methanolu se směs nechá míchat 1 hodinu a vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se dvakrát 100 ml vody a suší se ve vakuu řes noc při 40 °C. Získá se 102 g očekávané sloučeniny.
Výtěžek: 94,8 %.
I) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, sůl s L-(-)-di-para-tolylvinnou kyselinou (I): X = F; způsob A, krok c)
Suspenze 95 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 1,235 litrech methanolu se zahřeje na 40 °C a během 1 hodiny se přidá roztok 150,88 g L-(-)-dipara-tolylvinné kyseliny v 475 ml methanolu. Když se přidá polovina tohoto roztoku, zahájí se krystalizace přidáním 0,4 g rozštěpené soli a když se dokončí přidávání, směs se nechá míchat 4,5 hodiny za ochlazování na teplotu místnosti. Směs se ochladí na 20 °C a míchání pokračuje 2 hodiny a vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se dvakrát 100 ml ethanolu a suší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 100 g očekávané sloučeniny ve formě soli s L(-)-di-paratolylvinnou kyselinou.
Výtěžek: 40,8 %.
······ · · · ·· ·· ·· · · « «· ····
Konečný výtěžek: 19,5 %, vypočteno vzhledem k výchozí sloučenině kroku B) vzorce VIII: X = F.
Enantiomerní čistota: 97,4 % (e.e. = 94,8 %) .
Příklad 4 - Syntetický postup IV (S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol (I) : X = F
A) Methyl-2-fenylhexahydro-lH-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-karboxylát, jeden isomer XVI
a) (S)-1-[(Benzyloxy)karbonyl]prolin
Tato sloučenina je komerčně dostupná.
b) Benzyl-(S)-2-(anilinokarbonyl)-1-pyrrolidinkarboxylát
9,7 ml N-methylmorfolinu se přidá v atmosféře dusíku k roztoku 20 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 200 ml acetonitrilu, tento roztok se ochladí na 0 °C a během 45 minut se přidá 7,7 ml ethylchloroformiátu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a během 45 minut se přidá 7,3 ml anilinu. Reakční směs se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se extrahuje 200 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje dvakrát 200 ml pufru o pH 2, 200 ml vody a dvakrát 200 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml ethylacetátu, potom se organická fáze suší nad síranem sodným a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do 100 ml terc-butylmethyletheru a směs se nechá míchat 1 hodinu a vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se 20 ml terc-butylmethyletheru a suší se při 40 °C. Získá se 20,8 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 80 %.
XH NMR: δ (ppm): 1,8: m: 2H; 2,2: m: 2H; 3,5: m: 2H; 4,3^ d.t:
1H; 4,9: d: 1H; 5,1: d: 1H; 7,0-7,4: m: 8H; 8,6: m: 2H; 10: d:
1H.
c) (S)-N-Fenyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Roztok 20 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 5,3 ml koncentrovaného chlorovodíku v 300 ml ethanolu se opatrně, v atmosféře dusíku nalije k 2 g 50% vlhkého 10% palladia na uhlí a hydrogenace se provádí 2 hodiny za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Přidá se 5 ml koncentrované kyseliny chlorovdíkové; katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 200 ml vody, vodná fáze se promyje 200 ml ethylacetátu, vodná fáze se zalkalizuje přidáním 5 g pelet hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát 200 ml dichlormethanu. Dichlormethan se odstraní azeotropickým zpracováním s tetrahydrofuranem a potom se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu. Získá se 11,5 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 94,5 %.
NMR: δ (ppm): 1,7: m: 2H; 2,0: m: 2H; 2,9: t: 2H; 3,3: s: 1H; 3,7: m: 1H; 7,1: d.d: 1H; 7,3: d.d: 1H; 7,7: d: 2H; 9,9: s: 1H.
d) (S)-N-(2-Pyrrolidinylmethyl)anilin ml 1M roztoku lithiumaluminumhydridu v tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře zahřeje k varu pod zpětným chladičem a pomalu se přidá roztok 12 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 120 ml tetrahydrofuranu.Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, opatrně se přidají 3 ml vody, 3 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a 9 ml vody a směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný olej se destiluje za vakua (t.v. = 158-164 °C/0,l kPa). Získá se 8,6 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 76 %.
XH NMR: δ (ppm): 1,1: m: 2H; 1,6: m: 2H; 2,6-2,8: m: 4H; 3,1:
m: 1H; 5,3: t: 1H; 6,4: m: 3H; 7,0: m: 2H.
e) Methyl-2-fenylhexahydro-lH-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-karboxylát, jeden isomer
1,89 g methylhydroxymethoxyacetátu se přidá k roztoku 2,64 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 25 ml toluenu a potom se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1,5 hodiny za azeotropického odstraňování vody. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 25 ml vody za rozpuštění nerozpustných látek, organická fáze se suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3,67 g očekávaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní *H NMR: δ (ppm): 1,4-2,0: m: 4H; 2,6: m: 1H; 3,1: m: 2H; 3,5: m: 1H; 3,6: s: 3H; 3,8: m: 1H; 4,8: s: 1H; 6,4: d.d: 2H; 6,6: dd: 1H; 7,1: dd: 2H.
B) (3,4-Difluorfenyl) (2-fenylhexahydro-lH-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yl)methanon, jeden isomer (XVII): X = F; způsob H, krok a)
Roztok 3,4-difluorfenylmagnesiumbromidu (XV: X = F; Hal''' = Br) se připraví z 0,85 g hořčíkových pilin, 4 g l-brom-3,4difluorbenzenu a 20 ml tetrahydrofuranu a tento roztok se skladuje při teplotě místnosti.
Dále se ke směsi 0,4 g hořčíkových pilin v 20 ml tetrahydrofuranu přidá v dusékové atmosféře 0,13 ml 1,2-dichlorethanu a směs se zahřívá, dokud se nezakalí a plynný ethylenoxid se odvádí. Přidá se 1,17 ml 1,2-dichlorethanu v podílech po 0,13 ml a se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Takto zís58 ···· ·· · 99 ·· • · 9 · 99 ·«·« • · · · 9 > · * ** 999 9999 * • · 999 9·· • 94 999 99 9999 kaná suspenze bezvodého chloridu hořečnatého se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se roztok 3,67 g sloučeniny získané v kroku A) v 37 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá k varu od zpětným chladičem 1 hodinu a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Tento roztok se potom ochladí na -70 °C, při této teplotě se přidá 20,4 ml roztoku 3,4-difluorfenylmagnesiumbromidu připraveného výše a sms se nechá míchat 1 hodinu při teplotě -70 °C. Reakční směs se nalije do 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a nechá se míchat 15 minut. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 50 ml diisopropyletheru, organická fáze se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,59 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 85 %.
C) 1-(3,4-Difluorfenyl)-1-(2-fenylhexahydro-lH-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yl)-2-propan-l-ol, jeden isomer (XVIII): X = F; způsob H, krok b)
Roztok 4,59 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 30 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -70 °C, pomalu se při -70 °C přidá 28 ml IM roztoku vinylmagnesiumbromidu (XI: Hal = Br) v tetrahydrofuranu a směs se nechá míchat 1 hodinu při -70 °C. Reakční směs se nalije do 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, fáze se oddělí usazením a rozpouštědlo z organické fáze se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje 70 ml diethyletheru, organická fáze se promyje 30 ml vody a tato organická fáze se použije přímo v dalším kroku.
D) 2-(3,4-Difluorfenyl)-2-hydroxybut-3-enal, jeden isomer (XIX): X = F; způsob H, krok c)
Etherický roztok získaný v předchozím kroku se ochladí na 5 °C, přidá se 174 ml 2% kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá míchat přes noc při 5 °C. Oganická fáze se promyje 30 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,67 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 96 % (vypočteno vzhledem k výchozí látce kroku C vzorce XVII: X = F.
E) (S)-(-)-1-[Benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4difluorfenyl)but-3-en-2-ol (IVa): X = F, R, = -CHf/ 'v I způsob H, krok d)
1,2 ml 2-(benzylamino)-1-ethanolu se přidá k roztoku 1,7 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 34 ml acetonitrilu, potom 3,63 g triacetoxyborohydridu sodného a 3 kapky kyseliny octové a směs se nechá míchat při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 50 ml 1,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se promyje 50 ml diisopropyletheru, vodná fáze se zalkalizuje přidáním 7 ml ION roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 50 ml diisopropyletheru, organická fáze se promyje dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 35 %.
Enantiomerní čistota: 99,4 % (e.e. = 98,8 %).
F) (S)-(-)-4-Benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-vinylmorfolin (Ha);X = F, R, = -CH.
způsob C
0,04 g benzyltriethylamoniumchloridu se přidá k roztoku _1,2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 12 ml toluenu a potom se přidá čerstvě připravený a horký roztok 2,34 g pelet hydroxidu sodného v 2,4 ml vody, přičemž teplota média vzroste na 45 °C. Při teplotě 50 °C se přidá 0,55 ml benzensulfonylchloridu. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10 ml vody a směs se nechá míchat 1 hodinu. Po oddělení usazením se organická fáze promyje dvakrát 50 ml vody a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na 60 g silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ diethylether (90/10, objemově). Získá se 0,8 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 70 %
G) (S)-(-)-(2-[4-Benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1ethanol.
(lila): X = F, R, = -CH.
způsob A, krok a) ml 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu v tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře přidá k 0,8 g sloučeniny připravené v předchozím kroku, teplota směsi se zvýší na 25 °C a nechá se míchat 24 hodin. Přidá se 6 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se ochladí na 0 °C, po částech se přidá pětkrát 0,2 ml roztoku obsahujícího 1 ml 11M roztoku (130 objemů) peroxidu vodíku ve vodě a 0,64 g pelet hydroxidu sodného a směs se nechá míchat 15 minut při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, směs se extrahuje 10 ml toluenu, organická fáze se promyje dvakrát 10 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný olej se chromatograficky čistí na 20 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ diethylether (73/3, objemově). Získá se 0,78 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 93 %.
H) (S)- (-)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol (I) : X = F; způsob Ά, krok b)
Roztok 0,78 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 10 ml methanolu a 0,195 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se v dusíkové atmosféře přidá k 0,078 g 50% vlhkého 10% palladia na uhlí. Hydrogenace se provádí 2 hodiny při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 0,5 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 85 %.
Enantiomerní čistota: 99,95 %.
Příklad 5 - Syntetický postup V (S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl)-1-ethanol (I) : X = F
A) 2-(3,4-Difluorfenyl)-2-hydroxybut-3-enal, jeden isomer
Tato sloučenina se připraví za použití postupů popsaných v krocích A, B, C a D příkladu 4.
B) 2-(3,4-Difluorfenyl)but-3-en-l,2-diol, jeden isomer (XX): X = F; způsob I, krok d)
Roztok 3,2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 110 ml toluenu se ochladí na 0 °C a přikape se roztok 0,3 g borohydridu sodného v 10 ml ethanolu. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, organická fáze se po oddělení usazením promyje třikrát 30 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se chromatograficky čistí na silikage• · lu za eluce směsí dichlormethan/diethylether (90/10, objemově) . Získá se 1 g očekávané sloučeniny.
Výtěžek: 31%.
C) 2-(3,4-Difluorfenyl)-2-vinyloxiran, jeden isomer (VII): X = F; způsob I, krok e)
Roztok 1 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,04 g benzyltriethylamoniumchloridu v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá k roztoku 2 g pelet hydroxidu sodného ve 2 ml vody a 0,91 g benzensulfonylchloridu, přičemž se teplota reakční směsi zvýší na 35 °C. Přidá se 5 ml dichlormethanu a směs se nechá míchat 30 minut. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 20 ml vody a zředí se 20 ml dichlormethanu. Po oddělení usazením se organická fáze promyje čtyřikrát 10 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým a ropouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,91 g očekávaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní
D) (S)-(-)-1-[Benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4difluorfenyl)but-3-en-2-ol (IVa): x = F, R, = -CHf způsob I, krok f)
0,742 g 2-(benzylamino)-1-ethanolu se přidá k roztoku 0,894 g sloučeniny získané v předchozím kroku ve 4,5 ml acetonitrilu a potom se směs zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 20 ml toluenu a organická fáze se promyje třikrát 10 ml vody, okyselí se přidáním 20 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 10 ml vody. Okyselená vodná fáze se promyje 10 ml toluenu, zalkalizuje se přidáním 0,41 g pelet hydroxidu sodného a extrahuje se 20 ml toluenu. Organická fáze se promyje třikrát ml vody a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 0,99 g očekávaného produktu.
Výtěžek: 60 %.
Enantiomerní čistota: 98,8 % (e.e. = 97,6 %) .
E) (S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol (I): X = F; způsob C a potom způsob A, kroky a) a b)
Příprava se provede stejným způsobem, jako je popsáno v krocích F, G a H příkladu 4, přičemž se vychází ze sloučeniny připravené v předchozím kroku a získá se očekávaný produkt.
Příklad 6 - Syntetický postup VI (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl)-1-ethanol, sůl s L-(-)-di-para-tolylvinnou kyselinou (I) : X - F
A) Maleát 4-benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-vinylmorfolinu, (Ha) , (Ila) -C4H4O4: X’F, R^-CH.
Tato sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v krocích A, B, C a D příkladu 1.
B) Benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-vinylmorfolin-4-karboxylát (lib) : X = F, R, = -COO-CH.
způsob B
Směs 41,98 g sloučeniny získané v kroku A ve formě volné báze (olej) a 0,55 g uhličitanu draselného se zahřívá na 60 °C, potom se během 25 minut v dusíkové atmosféře přikape 28,68 g
benzylchloroformiátu a směs se nechá míchat 5 hodin při 20 °C. Ke stále horké reakční směsi se přidá 100 ml toluenu a 70 mlvody, organická fáze se oddělí usazením a promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 64 g očekávaného produktu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
C) Benzyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin-4karboxylát (llib) : X = F, R, = -COO-CH2
způsob A, krok a)
Roztok 6,35 g trimethylsilylchloridu v 8 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře během 15 minut přidá ke směsi 2,21 g borohydridu sodného v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá míchat při teplotě místnosti 30 minut.Potom se přikape roztok 7,17 g sloučeniny připravené v předchozím kroku a směs se nechá míchat při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a přes noc se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se opatrně přikape 1,05 ml vody a potom se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do 60 ml toluenu, pomalu se přidá 0,24 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 5,4 ml 10N hydroxidu sodného a potom 3,8 ml 11M roztoku peroxidu vodíku ve vodě (33%, 130 objemů, d = 1,13), přičemž teplota reakční směsi dosáhne 45 °C. Po 15 minutách míchání se k reakční směsi přidá 60 ml vody, organická fáze se oddělí usazením, promyje se dvakrát vodou (pH =7) a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,83 g očekávaného produktu, který se použije v dalším kroku.
D) 2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, racemický (I): X = F; způsob A, krok b)
Roztok 0,77 g sloučeniny připravené v předchozím kroku _v 2,3 ml toluenu se v dusíkové atmosféře přidá k 0,05 g 50% vlhkého 10% palladia na uhlí. Hydrogenace se provádí 2,5 hodiny za atmosférického tlaku a při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se ke směsi přidá voda a směs se okyselí přidáním 0,105 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a filtruje se. Po oddělení usazením se okyselená vodná fáze promyje toluenem, zalkalizuje se 0,141 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a nechá se míchat 1 hodinu při teplotě místnosti. Vznikající sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 60 °C. Získá se 0,17 g očekávaného produktu.
E) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenyl)morfolin-2-yl]-1-ethanol, sůl s L-(-)-di-para-tolylvinnou kyselinou (I): X = F; způsob A, krok c)
Příprava se provádí podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny připravené v předchozím kroku a získá se očekávaný produkt.
Claims (31)
- NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného čisté formě:vzorceI v enantiomerně kde X je atom halogenu, jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo jejích solí s opticky aktivními kyselinami, vyznačující se tím, že sea) sloučenina vzorce II v racemické formě, ve formě směsi diastereoizomerů nebo v enantiomerně čisté formě:(II): (Ha): R, = -CH2 (lib): R, - -COO-CH2-# (Hc): Rí = -COOCHCICH3 (lid): R1 =-COO-C(CH3)3 (He): R, =CH3 kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, a Ri je skupina chránící atom dusíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 1chlorethyloxykarbonylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina nebo α-methylbenzylová skupina, převede na sloučeninu vzorce III v racemické formě, ve formě směsi diastereoizomerů nebo v enantiomerně čisté formě:«4 *4444· 444 4 4 44 4 44 4 44 4 44* 4444 i(III) : (lila): R, = (lllb): R, = -COO-CH2/~) (lile): R-) = -COOCHCICH3 (llld): R1 = -COO-C(CH3)3CHjb) z takto získané sloučeniny obecného vzorce III se odstraní chránící skupiny;c) pokud je to vhodné, když je takto připravená sloučenina obecného vzorce I v racemické formě, enantiomery se oddělí a popřípadě se enantiomerně čistá sloučenina vzorce I převede na jednu z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami .
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě:kde X je atom halogenu a Rx je benzyloxykarbonylová skupina nebo 1-chlorethyloxykarbonylová skupina, připraví reakcí sloučeniny vzorce Ha v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě:·· ···· ·» ·· » 4 4 « • · Φ • 9 « • · ·44 4444 kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce II, s benzylchloroformiátem nebo 1-chlorethylchloroformiátem v přítomnosti báze, s nebo bez rozpouštědla.
- 3. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, vyznačuj i cí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v enantiomerně čisté formě, ve formě směsi diastereoizomerů nebo v racemické formě:kde X je atom halogenu a Rx je benzylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina nebo α-methylbenzylová skupina, její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, připraví cyklizací sloučeniny vzorce IV v enantiomerně čisté formě, ve formě směsí diastereoizomerů nebo v racemické formě:·· ·· • · ·HO (IV): (IVa): R, = -CH2 , (IVd): R, = -COO-C(CH3)3 (IVe): Rt =CH, .kde X a Ri jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce II, a popřípadě se takto získaná sloučenina vzorce II převede na sůl.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV v enantiomerně čisté formě :kde X je atom halogenu a Ri je benzylová skupina nebo a-methylbenzylová skupina, její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, připraví:a) reakcí sloučeniny vzorce V v racemické formě:······ ·· · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 ···« •· φ ·· ··« ·· ···· kde X je stejné, jako je definováno pro sloučeninu vzorce IV a Hal je atom halogenu, s benzylaminem nebo s R-(+)- nebo S-(-)α-methylbenzylaminem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, za získání sloučeniny vzorce VI v racemické formě:b) rozdělením enantiomerů nebo diastereoizomerů takto získané sloučeniny vzorce VI;c) reakcí takto získané enantiomerně čisté sloučeniny vzorce VI:buď s ethylenoxidem v katalytické přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle;- nebo se sloučeninou vzorce Hal' ' ' '-CH2-CH2-O-R2 XXI, kde R2 je skupina chránící atom kyslíku a Hal'''' je atom halogenu, v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle a potom odstraněním skupiny chránící atom kyslíku;a popřípadě převedením takto získané enantiomerně čisté sloučeniny vzorce IV na jednu z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že v kroku a) se použije sloučenina vzorce V, kde Hal je atom chloru nebo atom bromu.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV v racemické formě nebo ve formě směsi diastereoizomerů:(IV) (IVa) (IVd) (IVe) kde X je atom halogenu a Rx je benzylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina nebo α-methylbenzylová skupina nebo jedna z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, připravía) reakcí sloučeniny vzorce V v racemické formě:(V) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IV a Hal je atom halogenu, buď s 2-(benzylamino)-1-ethanolem nebo s 2-amino-l-ethanolem nebo s (R)- nebo (S)-2-(a-methylbenzylamino)-1-ethanolem, v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla a popřípadě převedením takto získané sloučeniny vzorce IVa nebo IVe na jednu z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami;•4 «··Ob) pokud je to vhodné, když se sloučenina vzorce V použije v kroku a) s 2-amino-l-ethanolem, reakcí takto získané sloučeniny vzorce IV'd:XCH, I 2 s di-terc-butyldikarbonátem v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce IVd.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce V, kde Hal je atom chloru nebo atom bromu.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 a 6, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce V:IIHal kde X je atom halogenu a Hal je atom halogenu, připraví:a) reakcí sloučeniny vzorce VIII:X : i · • · · · · 0 0 4 »0 0 0» «00 « · « 4 kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce V, se sloučeninou vzorce IX:Hal'-CO-CH2-Hal (IX) kde Hal' a Hal je atom halogenu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny a inertního rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce X:(X)b) reakcí takto získané sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce XI:CH2=CH-Mg-Hal (XI) kde Hal'' je atom halogenu, v inertním rozpouštědle, kdy po této reakci následuje hydrolýza za získání sloučeniny vzorceV.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že připraví sloučenina vzorce V, kde Hal je atom chloru nebo atom bromu.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se v kroku a) použije sloučenina vzorce IX, kde Hal' a Hal jsou každá nezávisle na sobě atom chloru nebo atom bromu a v kroku b) se použije sloučenina vzorce XI, kde Hal'' je atom chloru nebo atom bromu.
- 11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IVa v racemické formě:(IVa) kde X je atom halogenu nebo jedna z jejích nickými nebo organickými kyselinami, připraví:solí s anorgaa) reakcí sloučeniny vzorce VIII:(VHI) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IVa, se sloučeninou vzorce IX:Hal'-CO-CH2-Hal (IX) kde Hal' a Hal jsou atomy halogenu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny a inertního rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce X:(X)b) reakcí takto získané sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce XII:(XII) ···«·· ·· · ·· ·· • · · φ · « · · · ♦ · • · f Φ · · φ · 999 » ♦· ··· ·· φ··φ kde R2 je skupina chránící atom kyslíku, v přítomnosti- báze v inertním rozpouštědle, za získání sloučeniny vzorce XIII:(XIII)c) reakcí takto získané sloučeniny vzorce XIII se sloučeninou vzorce XI:CH2=CH-Mg-Hal'' (XI) kde Hal'' je atom halogenu, v inertním rozpouštědle, kdy po této reakci následuje hydrolýza XIV:za vzniku sloučeniny vzorce (XIV) ze sloučeniny vzorce XIV ad) odstraněním chránící skupiny popřípadě převedením takto získané sloučeniny vzorce IVa na jednu z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami .
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se v kroku a) použije sloučenina vzorce IX, kde Hal a Hal' jsou každá nezávisle na sobě atom chloru nebo atom bromu, v kroku b) se použije sloučenina vzorce XII, kde R2 je tetrahydropyran-2-ylová skupina a v kroku c) se použije sloučenina vzorce XI, kde Hal'' je atom chloru nebo atom bromu.·· ·«·· ·· » ·♦ ·· · » · ···· · · ·
- 13. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t_ í m , že se sloučenina vzorce IVa v enantiomerně čisté formě:• · · ·· · · · · * · · · kde X je atom halogenu nebo jedna z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, připraví:a) reakcí sloučeniny vzorce XV:< (XV) kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IVa a Hal je atom halogenu, s methyl (R)- nebo (S)-2-fenylhexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-karboxylátem vzorce XVI:CH3 (XVI) v přítomnosti chloridu hořečnatého v inertním rozpouštědle, kdy po této reakci následuje hydrolýza za vzniku sloučeniny vzorce XVII v enantiomerně čisté formě:vzorce XI (XVII)CH2=CH-Mg-Hal (XI] kde Hal je atom halogenu, v inertním rozpouštědle, kdy po této reakci následuje hydrolýza za získání sloučeniny vzorce XVIII v enantiomerně čisté formě:(XVIH)c) hydrolýzou takto získané sloučeniny vzorce XVIII působením kyseliny v inertním rozpouštědle ve směsi s vodou za získání sloučeniny vzorce XIX v enantiomerně čisté formě:(XIX)d) reakcí takto získané sloučeniny vzorce XIX s 2-(benzylamino)-1-ethanolem v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, potom redukcí iminiové soli vznikající jako meziprodukt pomocí redukčního činidla a popřípadě převedením enantiomerně čisté sloučeniny vzorce IVa na jednu z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 14. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IVa v enantiomerně čisté formě:(IVa) kde X je atom halogenu nebo jedna z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, připraví:a) reakcí sloučeniny vzorce XV:kde X je stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IVa a Hal''' je atom halogenu, s methyl-(R)- nebo (S)—2— fenylhexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-karboxylátem vzorceXVI:(XVI) v přítomnosti chloridu hořečnatého v inertním rozpouštědle, kdy po této reakci následuje hydrolýza za získání sloučeniny vzorce XVII v enantiomemě čisté formě:(XVII)b) reakcí takto získané sloučeniny vzorce XVII se sloučeninou vzorce XI:CH2=CH-Mg-Hal'' (XI) kde Hal'' je atom halogenu, v inertním rozpouštědle, kdy po této reakci následuje hydrolýza za získání sloučeniny vzorce XVIII v enantiomemě čisté formě:(XVIII)c) hydrolýzou takto získané sloučeniny vzorce XVIII působením kyseliny v inertním rozpouštědle jako směsi s vodou za získání sloučeniny vzorce XIX v enantiomemě čisté formě:(XIX) x• » · · · ·d) redukcí takto získané sloučeniny vzorce XIX pomocí redukčního činidla v inertním rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce XX:e) cyklizací takto získané sloučeniny vzorce XX za získání sloučeniny vzorce VII v enantiomerně čisté formě:f) reakcí takto získané sloučeniny vzorce VII s 2-(benzylamino)-1-ethanolem v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla a popřípadě převedením takto získané enantiomerně čisté sloučeniny vzorce IVa na jednu z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 13 a 14, vyznačující se tím, že se v kroku a) použije sloučenina vzorce XV, kde Hal''' je atom chloru nebo atom bromu a v kroku b) se použije sloučenina vzorce XI, kde Hal'' je atom chloru nebo atom bromu.
- 16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 4, 6, 8, 11, 13 a 14, vyznačující se tím, že se připraví sloučeniny vzorce I, Ha, lib, líc, lid, Ile, IVa, IVd, IVe nebo V, kde X je atom chloru nebo atom bromu.
* · Φ·· · 94 9 99 99 • · · * 9 99 9 9 · · • · · 9 9 9 • · 9 99 9 ·· ··· 99 9999 - 17. Enantiomerně čistá sloučenina vzorce I:kde X je atom halogenu, ve formě opticky aktivní soli s opticky aktivní kyselinou.
- 18. Sloučenina podle nároku 17 ve formě soli s L—( —)— nebo D(+)-di-paratolylvinnou kyselinou.
- 19. Sloučenina vzorce II:fc (H): (Ila): R, = (lib) :R, = -COO-CH2-^~^) (Hc): R, =-COOCHCICHj (lid): R, = -COO-C(CH3)3 (Ile): R, «-CCH, kde X je atom halogenu a Ri je skupina chránící atom dusíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 1-chlorethyloxykarbonylová skupina, tercbutyloxykarbonylová skupina nebo α-methylbenzylová skupina, v racemické formě, v enantiomerně čisté formě nebo ve formě směsi diastereoizomerů a její případné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 20. Sloučenina vzorce IV:(IV): (IVa): R,=-CH (IVd): R, = -COO-C(CH3)3 (IVe): R,CH, kde X je atom halogenu a Ri je benzylová skupina, tercbutyloxykarbonylová skupina nebo α-methylbenzylová skupina v racemické formě, v enantiomerně čisté formě nebo ve formě směsi diastereoizomerů a její případné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 21. Sloučenina vzorce V:kde X je atom halogenu a Hal je atom halogenu.
- 22. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce V, kde Hal je atom chloru nebo atom bromu.
- 23. Sloučenina obecného vzorce VI:(VI): (Via) (Vle) kde X je atom halogenu a Ri je benzylová skupina nebo amethylbenzylová skupina, v racemické formě, v enantiomerně čisté formě nebo ve formě směsi diastereoizomerů a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo s opticky aktivními kyselinami.<>· >83
- 24. Enantiomerně čistá sloučenina vzorce Via podle nároku 23 ve formě soli s'L-(+)- nebo D-(-)-mandlovou kyselinou.
- 25. Sloučenina obecného vzorce VII:(V») kde X je atom halogenu, v racemické formě nebo v enantiomerně čisté formě.
- 26. Sloučenina obecného vzorce XIII:<3ř (XHI) kde X je atom halogenu a R2 je skupina chránící atom kyslíku a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 27. Sloučenina obecného vzorce XIV:• t ··«· ·» « 99 999 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · ·· 999 99 9999 f* (XIV) kde X je atom halogenu a R2 je skupina chránící atom kyslíku a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 28. Sloučenina podle nároku 26 nebo 27 vzorce XIII nebo XIV, kde R2 je tetrahydropyran-2-ylová skupina.
- 29. Sloučenina vzorce XIX:(XIX)v.·7kde X je atom halogenu, v racemické formě nebo v enantiomerně čisté formě.
- 30. Sloučenina vzorce XX:(XX) kde X je atom halogenu, v racemické formě nebo v enantiomerně čisté formě.
- 31. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 17 až 30 obecného vzorce I, II, IV, V, VI, VII, XIII, XIV, XIX nebo XX, kde X je atom chloru nebo atom fluoru.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9909061A FR2796069B3 (fr) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ200259A3 true CZ200259A3 (cs) | 2002-04-17 |
CZ300744B6 CZ300744B6 (cs) | 2009-07-29 |
Family
ID=9548041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20020059A CZ300744B6 (cs) | 1999-07-09 | 2000-07-07 | Príprava derivátu 2-(2-arylmorfolin-2-yl)ethanolu a jejich meziproduktu |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7038044B1 (cs) |
EP (1) | EP1200417B1 (cs) |
JP (1) | JP3891840B2 (cs) |
CN (2) | CN1266115C (cs) |
AT (1) | ATE252566T1 (cs) |
AU (1) | AU6295600A (cs) |
BR (1) | BR0012324A (cs) |
CA (1) | CA2378002C (cs) |
CZ (1) | CZ300744B6 (cs) |
DE (1) | DE60006125T2 (cs) |
ES (1) | ES2208381T3 (cs) |
FR (1) | FR2796069B3 (cs) |
HR (1) | HRP20020021B1 (cs) |
HU (1) | HUP0202383A3 (cs) |
MX (1) | MXPA02000307A (cs) |
PL (1) | PL203213B1 (cs) |
SI (1) | SI1200417T1 (cs) |
SK (1) | SK286671B6 (cs) |
WO (1) | WO2001004105A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2796069B3 (fr) * | 1999-07-09 | 2001-08-24 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes |
JP2008273841A (ja) * | 2005-07-14 | 2008-11-13 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | エチレンジアミン誘導体及びその製造法 |
MX355697B (es) | 2010-04-12 | 2018-04-27 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas. |
CN115448816B (zh) * | 2022-09-16 | 2024-04-12 | 中国石油大学(华东) | 一种β-氟代烯基醇的合成方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH396942A (de) * | 1959-03-21 | 1965-08-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Carbinole |
BE790604A (fr) * | 1971-10-28 | 1973-04-26 | Sandoz Sa | Nouveaux aminoalcanols, leur preparation et leur application comme medicaments |
GB9108629D0 (en) * | 1991-04-23 | 1991-06-12 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use |
FR2729954B1 (fr) * | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US5780466A (en) | 1995-01-30 | 1998-07-14 | Sanofi | Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
US5616777A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-01 | Schering Corporation | Chiral hydrazine derivatives |
US5760466A (en) * | 1995-04-20 | 1998-06-02 | Kyocera Corporation | Semiconductor device having improved heat resistance |
HU224225B1 (hu) * | 1995-12-01 | 2005-06-28 | Sankyo Co. Ltd. | Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
ATE297906T1 (de) | 1997-12-04 | 2005-07-15 | Sankyo Co | Alicyclische acylierte heterocyclenderivate |
JP2002533430A (ja) | 1998-12-29 | 2002-10-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | アリールエーテルの調製方法 |
FR2796069B3 (fr) * | 1999-07-09 | 2001-08-24 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes |
-
1999
- 1999-07-09 FR FR9909061A patent/FR2796069B3/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-07 CA CA002378002A patent/CA2378002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 AU AU62956/00A patent/AU6295600A/en not_active Abandoned
- 2000-07-07 JP JP2001509715A patent/JP3891840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 DE DE60006125T patent/DE60006125T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 MX MXPA02000307A patent/MXPA02000307A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 PL PL356064A patent/PL203213B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 SI SI200030283T patent/SI1200417T1/xx unknown
- 2000-07-07 CN CNB2004100322961A patent/CN1266115C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 US US10/030,600 patent/US7038044B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 HU HU0202383A patent/HUP0202383A3/hu unknown
- 2000-07-07 WO PCT/FR2000/001966 patent/WO2001004105A1/fr active IP Right Grant
- 2000-07-07 BR BR0012324-2A patent/BR0012324A/pt active Search and Examination
- 2000-07-07 SK SK18-2002A patent/SK286671B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 CZ CZ20020059A patent/CZ300744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 CN CNB00811143XA patent/CN1183121C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 AT AT00949673T patent/ATE252566T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 ES ES00949673T patent/ES2208381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 EP EP00949673A patent/EP1200417B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-09 HR HR20020021A patent/HRP20020021B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-08 US US11/370,399 patent/US7223860B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-29 US US11/693,322 patent/US7378521B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101508562B1 (ko) | 벤즈옥사보롤을 제조하는 방법 | |
JP2011508751A (ja) | アセナピンの調製方法および前記方法において使用される中間生成物 | |
EP0424243B1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
WO1997028140A1 (fr) | Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta | |
CA3231520A1 (en) | Processes of preparing psilocin and psilocybin | |
FR2740134A1 (fr) | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
CZ20024013A3 (cs) | Způsob výroby (2R,2-alfa-R,3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu | |
FI111255B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
US7378521B2 (en) | Preparation of 2-(2-arylmorpholin-2-yl) ethanol derivatives and intermediates | |
JP6235560B2 (ja) | (3,4−ジクロロ−フェニル)−((s)−3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メタノン塩酸塩及び製造方法 | |
MX2009002361A (es) | Derivados de feniloxianilina. | |
US6392039B1 (en) | Method for preparing (R)-(+)-3 {1-[2-(4-benzoyl-2(3, 4-difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl}-1,1-dimethylurea, its salts solvates and/or hydrates | |
WO2008118935A1 (en) | Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones | |
AU764721B2 (en) | Novel 3-alkoxybenzylamine derivatives and their use as medicines for treating schizophrenia | |
JP2003171354A (ja) | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 | |
CZ2018311A3 (cs) | Způsob přípravy opticky aktivních 3-aryl piperidinů | |
WO2000035918A1 (fr) | Procedes de preparation de nouveaux derives de naphtyridine | |
CZ2010995A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110707 |