JP2010527997A - クロマン誘導体の製造方法 - Google Patents
クロマン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010527997A JP2010527997A JP2010509294A JP2010509294A JP2010527997A JP 2010527997 A JP2010527997 A JP 2010527997A JP 2010509294 A JP2010509294 A JP 2010509294A JP 2010509294 A JP2010509294 A JP 2010509294A JP 2010527997 A JP2010527997 A JP 2010527997A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- halogen
- aryl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 25
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 41
- -1 alkyl sulfonic acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 37
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 claims abstract 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 1
- RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N potassium;isothiocyanate Chemical group [K+].[N-]=C=S RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CKRDOSZCFINPAD-RFVHGSKJSA-N 2-[3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-2-sulfanylidene-1h-imidazol-4-yl]ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CKRDOSZCFINPAD-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 5
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 5
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 5
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 5
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CWWWTTYMUOYSQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-(6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl)-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CWWWTTYMUOYSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 4
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- MKGWQUQXXYMJOA-SECBINFHSA-N ethyl n-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C=C2C[C@@H](NC(=O)OCC)COC2=C1F MKGWQUQXXYMJOA-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- 0 *[C@@](COc(c(F)c1)c2cc1F)C2O Chemical compound *[C@@](COc(c(F)c1)c2cc1F)C2O 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- FWARNCMTCYKUBS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(ethoxycarbonylcarbamoyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)NC(=O)OCC FWARNCMTCYKUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 2
- DXKYZPOMIUNPBW-SECBINFHSA-N ethyl n-[(3r)-6,8-difluoro-4-oxo-2,3-dihydrochromen-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)[C@H](NC(=O)OCC)COC2=C1F DXKYZPOMIUNPBW-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- VCKGKKBCUUUWMQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-(2,4-difluorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)COC1=CC=C(F)C=C1F VCKGKKBCUUUWMQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CAXCRXDCRBCENL-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-hydroxy-2-(tritylazaniumyl)propanoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N[C@@H](CO)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CAXCRXDCRBCENL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KFFVIGZTINBPML-NWAAXCJESA-N (3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)COC2=C1F KFFVIGZTINBPML-NWAAXCJESA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- IYQNYCVNEQXHGU-UHFFFAOYSA-N O=C1c(cc(cc2F)F)c2OCC1 Chemical compound O=C1c(cc(cc2F)F)c2OCC1 IYQNYCVNEQXHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- MSZSGKIGWIVVOP-UHFFFAOYSA-N carboxymethylazanium;hydrogen sulfate Chemical class NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O MSZSGKIGWIVVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YZZVIKDAOTXDEB-JTQLQIEISA-N nepicastat Chemical compound NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 YZZVIKDAOTXDEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950005868 nepicastat Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Abstract
Description
好ましくは、アルキルスルホン酸は、メタンスルホン酸である。
反応は、実質的に純粋なアルキルスルホン酸の溶媒中で行うことが可能であるが、塩素化溶媒及びC1〜C6のアルキルスルホン酸を含む溶媒混合物中で、該反応を行うことが好ましい。更に、該アルキルスルホン酸は、メタンスルホン酸であることが好ましい。塩素化溶媒とアルキルスルホン酸溶媒との比率は、10:1以下であることが好ましく、より好ましくは、5:1以下であり、更により好ましくは、4:1〜2:1の範囲内である。最も好ましくは、塩素化溶媒とアルキルスルホン酸溶媒との比率は、約3:1である。
有利には、該塩素化溶媒は、ハロゲン化アルキル、好ましくは、C1〜C6のハロゲン化アルキル、より好ましくは、ハロゲン化メチル又はエチルである。好ましくは、ハロゲン化物は、塩化物である。最も好ましくは、該塩素化溶媒は、ジクロロメタン又はジクロロメタン-クロロホルムの混合物である。あるいは、該塩素化溶媒は、1,2-ジクロロエタンであってよい。
該アルカリ加水分解の工程は、アルカリ土類金属の水酸化物又はアルカリ金属の水酸化物;炭素原子1〜6個を有するアルコール;及びL-酒石酸の存在下で行うことができる。好ましくは、該アルカリ金属の水酸化物は、水酸化カリウムである。好ましくは、該アルコールは、メタノールである。
好ましくは、化合物14の回収に使用される溶媒は、イソプロピルアルコール、水及びジクロロメタンの混合物である。
下記の実施例を参照して、更に本発明を説明する
((R)-2-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピオン酸(4))
容器を窒素でパージし、続いて、L-セリンメチルエステル塩酸塩(25kg)及びジクロロメタン(400kg、300L)を加えた。グリコール冷却を用いて、該容器の内容物の温度を保持した(温度範囲15〜25℃)。トリエチルアミン(33.4kg)を45分かけて該容器に加えた。ジクロロメタン(265kg)中の塩化トリチル(45.7kg)の溶液を調製し、温度を15〜25℃に保持しながら、該溶液に3時間かけて加えた。得られた反応混合物を25〜30℃で6時間撹拌した。HPLC分析によって、反応の完了を確認した。
次いで、冷却水を用いて、該容器の内容物を30℃未満まで冷却し、該反応器を窒素でガス抜きした。該容器に2,4-ジフルオロフェノール(21.3kg)を加え、続いて、トリフェニルホシン(triphenylphoshine)(42.4kg)を加えた。該混合物を30分間撹拌した。反応温度を25〜30℃の範囲に保持しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、40.9kg)を3時間30分かけて加えた。該反応混合物を、更に4時間撹拌した後、試料を採取した。反応はHPLCで分析し、出発物質は見られなかった。
該あわせた水相を20〜30℃まで冷却し、次いで、32% w/wの水酸化ナトリウム溶液(294.5kg使用)を用いて、pH6.8〜7.2にpHを調節した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、pHを調べ、適宜6.8〜7.2に調節した。固形物を濾過し、濾過ケーキを水(175L)で洗浄した。次いで、濾紙上の固形物をアセトン(140kg)で再度スラリー化し、濾過した。固形物を可能な限り乾燥させて取り出し(21.3kg湿潤重量)、次いで、40〜45℃/100〜60mbarで乾燥した。
収量=15.25kg(乾燥生成物)。
((R)-(6,8-ジフルオロ-4-オキソクロマン-3-イル)カルバミン酸エチルエステル(21))
容器を窒素でパージし、1Mの水酸化ナトリウム(120kg)を加え、続いて、化合物4(15.25kg)を加えた。クロロギ酸エチル(9.5kg)を該容器に加え、該混合物を0〜10℃まで冷却した。1Nの水酸化ナトリウム(35kg)を用いて、該混合物のpHを8.9〜9.1に調節した。得られた混合物を0〜10℃で2時間撹拌した。該混合物から試料を採取し、薄層クロマトグラフィー(TLC)で分析した。反応は未完了であった。更に14.5kgの1Nの水酸化ナトリウムを添加した。反応が完了したことをTLCで確認した。
ジクロロメタン(265kg)を該容器に加えた。冷却しながら6Mの塩酸(20kg)を用いて、pHを0.9〜1.2に調節した。得られた混合物を更なる時間撹拌した。pHを調べたところ、更なる調節は必要なかった。1時間静置した後、下部の有機相を取除いた。該容器を空にした後、有機相を2Mの塩酸(60kg)及び飽和鹹水(60kg)で洗浄した。
次いで、該混合物を冷却し、ドラムへ移した。次いで、該容器に五塩化リン(16kg)及びジクロロメタン(265kg)を加えた。懸濁液を0〜2℃まで冷却した。次いで、反応温度を0〜5℃の範囲に保持しながら、アミンを保護した溶液を3時間かけて加えた。得られた反応混合物を、0〜5℃の温度範囲で、更に4時間撹拌した。粗製のDCM溶液の中間体を清潔な乾燥ドラムに加えた。
収量=13.2kg、キラルHPLCによる鏡像体過剰率99.6%。次の条件をキラルHPLCに用いた:カラムChiralPak AD-H、波長210nm、注入量4μl、流れ:0.3ml/分、溶出液:30:70 MeOH:IPA。
((R)-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)カルバミン酸エチルエステル(22))
メタノール(265ml)中の化合物21(36g、132.7mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.5g、144.7mmol)を、5〜10℃の範囲の反応温度を保持しながら、20分間に、分割して加えた。該混合物を30分間で20℃まで温めて、水(20ml)を分割して加え、該混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(250ml)と10%の鹹水(250ml)との間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発乾固した。得られるオイル(37.5g)を、ジクロロメタン(260ml)及びメタンスルホン酸(87ml)の混合物中、10%のPd/C(2.6g)上、100psiの水素圧及び20〜25℃にて7時間、水素化した。触媒をCelite(商標)で濾過し、Celite(商標)パッドをジクロロメタン(65ml)、水(65ml)及びジクロロメタン(65ml)で洗浄した。撹拌及び氷冷して30℃未満の温度を保持しながら、4NのNaOH(348ml)を濾液に添加した。有機相を鹹水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固した。収量28g(82%)、キラルHPLCによる鏡像体過剰率98%。AB:次の条件をキラルHPLCに用いた:カラムChiralPak AD-H、波長210nm、注入量20μl、流れ:0.5ml/分、溶出液:70:30 MeOH:IPA。
((R)-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)カルバミン酸エチルエステル(22))
容器を窒素でパージした。化合物21(13.2kg)を容器に加え、続いて、メタノール(155kg)を加えた。該懸濁液を5〜10℃に冷却し、次いで、反応温度を5〜10℃の範囲に保持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(2.1kg)を該容器に分割して(200g)加えた。ガスの発生を観察し、発泡が停止した後に次の水素化ホウ素ナトリウムを添加するようにした。水素化ホウ素ナトリウムの添加に4時間要した。該反応混合物を、5〜10℃の範囲に温度を保持しながら、4時間撹拌した。採取した試料からは出発物質の残留は見られなかった。
((R)-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)カルバミン酸エチルエステル(22))
化合物21(30g)をメタノール(250ml)に取り、反応温度を5〜10℃の範囲に保持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(4.8g)を分割して加えた。全ての水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、溶液を観察した。該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応溶液にアセトン(20ml)を加えて反応を停止させ、該混合物を一晩撹拌した。留出物中のメタノール含有量が0.7%(GC)に達するまで、クロロホルムを周期的に加えて、メタノールを大気圧で蒸留し、全体の容量が250mlになるようにクロロホルムで調節した。該混合物を10%の鹹水(200ml)で洗浄し、有機相を分析し(カールフィッシャー=0.20%の水)、ジクロロメタン(100ml)及びメタンスルホン酸(117g)と混合し、10%のPd/C(2.93g)上、5bar及び25℃で16時間、水素化した。HPLCによると、反応は完了していなかったので、更に53gのメタンスルホン酸を添加し、更に8時間水素化を続けた。触媒をCelite(商標)で濾過し、Celite(商標)パッドをジクロロメタン(65ml)、水(65ml)及びジクロロメタン(60ml)で洗浄した。撹拌及び氷冷して30℃未満の温度を保持しながら、4NのNaOH(340ml)を濾液に添加した。有機相を鹹水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固した。収量23.5g(83%)、キラルHPLCによる鏡像体過剰率97%。次の条件をキラルHPLCに用いた:カラムChiralPak AD-H、波長210nm、注入量20μl、流れ:0.5ml/分、溶出液:70:30 MeOH:IPA。
((R)-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)カルバミン酸エチルエステル(22))
メタノール(0.5ml)とTHF(0.5ml)との混合物中の化合物21(0.14g、0.5mmol)の懸濁液に、反応温度を5〜10℃の範囲に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(0.04g、1mmol)を加えた。該混合物を30分間で20℃まで温めた。水(1ml)を分割して加え、該混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル(2ml)と10%の鹹水(2ml)との間で分配し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発乾固した。ジクロロメタン(1ml)及びメタンスルホン酸(0.33ml)の混合物中、10%のPd/C(0.01g)上、100psiの水素圧、20〜25℃にて16時間、得られたオイル(0.13g)を水素化した。触媒をCelite(商標)で濾過し、Celite(商標)パッドをジクロロメタン(2ml)、水(2ml)及びジクロロメタン(2ml)で洗浄した。撹拌及び30℃未満の温度を維持するための氷冷をしながら、4NのNaOH(1.5ml)を濾液に添加した。有機相を鹹水(2ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。収量0.087g(69%)、キラルHPLCによる鏡像体過剰率96%。AB:次の条件をキラルHPLCに用いた:カラムChiralPak AD-H、波長210nm、注入量20μl、流れ:0.5ml/分、溶出液:70:30 MeOH:IPA。
((R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミンL-酒石酸塩(8))
容器を窒素でパージし、次いで、化合物22(13.7kg)を加え、続いて、メタノール(86kg)を加えた。該混合物を63〜65℃まで温めた。反応温度を63〜65℃の範囲に保持しながら、水酸化カリウム(40%、51kg)溶液を一度に加え、15分後、第2の40%の水酸化カリウム(44kg)を30分間かけて添加した。反応温度を65〜70℃の範囲に保持しながら、得られた混合物を更に24時間撹拌した。次いで、該混合物を冷却し、水を加えた(44kg)。該混合物を再度加熱し、減圧蒸留を用いてメタノールを除去した(70℃以下のベース温度及び大気圧を初期に用い、続いて、125mbarまで真空度を低下した。)。蒸留には5.5時間要した。該反応混合物を30℃まで冷却し、残留する水相をトルエン(152kg)で2回抽出した。あわせた有機相を減圧蒸留によって、およそ6OLの容量まで減少させた(3.5時間)。変性エタノールを加え(395kg)、トルエンのレベルが2%未満になるまで(標準的なGC分析を用いて測定した。)蒸留を続けた。容器の内容物を20℃まで冷却し、元の変性エタノールの容量になるように、新鮮な変性エタノールで容量を調節した。水(72kg)中のL-酒石酸(8.86kg)の溶液を調製し、反応温度を15〜25℃の範囲に保持しながら、この溶液を1時間かけて加えた。得られた沈殿物を1時間撹拌した。次いで、容器の内容物を濾過し、濾過ケーキを変性エタノール(200L)で洗浄した。生成物を60〜100mbarの真空にて45〜50℃で乾燥した。収量=15.1kg、キラルHPLCによる鏡像体過剰率99.0%。次の条件をキラルHPLCに用いた:カラムChiralPak AD-H、波長210nm、注入量20μl、流れ:0.5ml/分、溶出液:0.2%のtert-ブチルアミンを含む70:30 MeOH:IPA。
((R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩(BIA 5-453)(1)の製造、形態A製造のための改良)
((R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩(BIA 5-453)(1)の製造、形態C製造のための改良)
Claims (46)
- 式22の化合物の製造方法であって:
- 式22'の化合物の製造方法であって:
- 前記Rが、エチル、メチル、tBu、又はベンジルである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記C1〜C6のアルキルスルホン酸が、メタンスルホン酸である、請求項1、2又は3記載の方法。
- 前記水素化分解に使用される溶媒が、塩素化溶媒を更に含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記塩素化溶媒とC1〜C6のアルキルスルホン酸との比率が、10:1以下である、請求項5記載の方法。
- 前記塩素化溶媒とC1〜C6のアルキルスルホン酸との比率が、約3:1である、請求項5記載の方法。
- 前記式21又は21'の化合物の還元が、適当な溶媒中で水素化ホウ素化合物を使用して行われる、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記水素化ホウ素化合物が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項8記載の方法。
- 前記溶媒が、低級アルコールとTHFとの任意の組み合わせである、請求項8又は9記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノールとTHFとの任意の組み合わせである、請求項8又は9記載の方法。
- 前記水素化分解の工程が、触媒の存在下で行われる、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記触媒が、パラジウム触媒である、請求項12記載の方法。
- 前記水素化分解の工程が、水素雰囲気下で行われる、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記水素化分解に使用される溶媒が、ハロゲン化アルキルとメタンスルホン酸との組み合わせを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記水素化分解に使用される溶媒が、ジクロロメタンとメタンスルホン酸との組み合わせを含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記式22の化合物が、請求項1又は3〜16のいずれか一項記載の方法によって形成される、請求項17記載の方法。
- 前記アルカリ加水分解の工程が、アルカリ土類金属の水酸化物又はアルカリ金属の水酸化物;炭素原子1〜6個を有するアルコール;及びL-酒石酸の存在下で行われる、請求項17又は18記載の方法。
- 前記式22'の化合物が、請求項2〜16のいずれか一項記載の方法によって形成される、請求項20記載の方法。
- 前記アルカリ加水分解の工程が、アルカリ土類金属の水酸化物又はアルカリ金属の水酸化物;炭素原子1〜6個を有するアルコール;及びD-酒石酸の存在下で行われる、請求項20又は21記載の方法。
- 前記アルカリ金属の水酸化物が、水酸化カリウムであり、前記アルコールが、メタノールである、請求項19又は22記載の方法。
- 前記反応が、アルカリ金属のイソチオシアン酸塩及び有機酸の存在下で行われる、請求項24又は25記載の方法。
- 前記アルカリ金属のイソチオシアン酸塩が、イソチオシアン酸カリウムである、請求項26記載の方法。
- 前記有機酸が、酢酸である、請求項26又は27記載の方法。
- 前記アルカリ金属水素化ホウ素が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)である、請求項29又は30記載の方法。
- 前記化合物14又は14'の変換に使用される溶媒が、イソプロピルアルコール、水及びジクロロメタンの混合物である、請求項29、30又は31記載の方法。
- 式22の化合物の製造方法であって:
- 式22'の化合物の製造方法であって:
- 前記Rが、エチル、メチル、tBu、又はベンジルである、請求項33又は34記載の方法。
- 前記Rが、エチル、メチル、tBu、又はベンジルである、請求項36〜41のいずれか一項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0709695.1A GB0709695D0 (en) | 2007-05-21 | 2007-05-21 | Process |
PCT/PT2008/000023 WO2008143540A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-05-21 | Process for preparing chroman derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010527997A true JP2010527997A (ja) | 2010-08-19 |
Family
ID=38234786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010509294A Pending JP2010527997A (ja) | 2007-05-21 | 2008-05-21 | クロマン誘導体の製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100217009A1 (ja) |
EP (1) | EP2167483A1 (ja) |
JP (1) | JP2010527997A (ja) |
CA (1) | CA2688018A1 (ja) |
GB (1) | GB0709695D0 (ja) |
WO (1) | WO2008143540A1 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09512269A (ja) * | 1994-04-26 | 1997-12-09 | シンテックス(ユー・エス・エイ) インコーポレイテッド | ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体 |
JP2006507261A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-03-02 | ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー | ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5438150A (en) * | 1994-04-26 | 1995-08-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 1-benzocycloalkyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives |
US5538988A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-23 | Martinez; Gregory R. | Benzocycloalkylazolethione derivatives |
RU2009126571A (ru) * | 2006-12-12 | 2011-01-20 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. (Pt) | Каталитический способ асимметричной гидрогенизации |
-
2007
- 2007-05-21 GB GBGB0709695.1A patent/GB0709695D0/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-05-21 CA CA2688018A patent/CA2688018A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-21 US US12/600,820 patent/US20100217009A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-21 WO PCT/PT2008/000023 patent/WO2008143540A1/en active Application Filing
- 2008-05-21 EP EP08753868A patent/EP2167483A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-21 JP JP2010509294A patent/JP2010527997A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09512269A (ja) * | 1994-04-26 | 1997-12-09 | シンテックス(ユー・エス・エイ) インコーポレイテッド | ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体 |
JP2006507261A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-03-02 | ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー | ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5010006229; BELIAEV ALEXANDRE: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY V49 N3, 20060209, P1191-1197, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100217009A1 (en) | 2010-08-26 |
GB0709695D0 (en) | 2007-06-27 |
WO2008143540A1 (en) | 2008-11-27 |
CA2688018A1 (en) | 2008-11-27 |
EP2167483A1 (en) | 2010-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5183920B2 (ja) | 光学活性な4−アミノ−3−置換フェニルブタン酸の製造方法 | |
CN114901644B (zh) | 制备右美托咪定的方法 | |
KR20020005648A (ko) | 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법 | |
EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
JP2010527997A (ja) | クロマン誘導体の製造方法 | |
EP1200417B1 (fr) | Preparation de derives de 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol et intermediaires | |
WO2001004092A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques | |
JP3037592B2 (ja) | (−)−n−メチル−n−[4−(4−フェニル−4−アセチルアミノピペリジン−1−イル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法 | |
JP2005053781A (ja) | 光学活性な3−(n−メチルアミノ)−1−(2−チエニル)−プロパン−1−オールの製造方法 | |
EP3986867B1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl]ethenone | |
FR2689890A1 (fr) | Procédé de fabrication d'un dérivé à groupe benzo[b]thiophényle-5 et intermédiaire de fabrication. | |
JP4956614B2 (ja) | 3−アミノ−5−フルオロ−4−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法 | |
TW202408997A (zh) | 用於製備2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基]乙烯酮之方法及中間物 | |
KR20090104899A (ko) | (r)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 제조 방법 | |
CN110869368A (zh) | (2s)-2-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噁嗪烷衍生物的制备方法 | |
WO2010020719A1 (fr) | Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl] benzoïque et de son sel hemifumarate | |
JP2005281168A (ja) | 3−ピロリジノールの製造法 | |
AU2009327566A1 (en) | New process for the preparation of 1- [5- (3-chloro-phenyl) - isooxazol-3-yl] -ethanone and (R) -1- [5- (3-chloro-phenyl) - isooxazol-3-yl] -ethanol | |
JP2002275138A (ja) | 2−アミノインダン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
WO2010119848A1 (ja) | 光学活性ピロリジン化合物の新規製造法 | |
WO2007104872A1 (fr) | Procede de preparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines et intermediaire de synthese | |
KR20050102948A (ko) | 수마트립탄의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110518 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130319 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130614 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130621 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131126 |