KR20090104899A

KR20090104899A - (ｒ)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 제조 방법

Info

Publication number: KR20090104899A
Application number: KR1020097017871A
Authority: KR
Inventors: 다 실바 파트릭시오 마누엘 비에이라 아라우조 소아레스; 알렌산데르 벨리아예프; 데이비드 알렉산더 리어먼쓰
Original assignee: 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Priority date: 2007-02-01
Filing date: 2008-01-31
Publication date: 2009-10-06
Also published as: EP2114927A1; CA2677204C; ES2648223T3; CA2677204A1; IL200183A0; US20100121073A1; JP5789687B2; CN101636396A; AR065109A1; WO2008094056A1; BRPI0806428A2; JP2010518000A; JP2014193858A; MX2009008245A; AU2008211847A1; EP2114927B1; RU2009132667A; PT2114927T; GB0701966D0; US8158666B2

Abstract

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 형성에 유용한 중간 생성물을 제조하는 방법.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온, 중간 생성물

Description

(Ｒ)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 제조 방법{Process for the preparation of (R)-5-(2-aminoethyl)-1-(6,8-difluorochroman-3-yl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione}

본 발명은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 염산 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 형성에 유용한 중간 생성물을 제조하는 방법 및 중간 생성물 그 자체에 관한 것이다.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드는 WO2004/033447에 개시되어 있으며, 도파민의 노르아드레날린으로의 히드록시화가 감소되는 것이 치료적 이득인 질환의 치료용 약제로써 유용하다. 이러한 질환은 예를 들어, 고혈압, 만성 심부전과 같은 심혈관 질환을 포함한다.

본 발명은 A 형 및 C 형의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A는 4.9, 8.3, 12.9, 15.0, 16.2, 19.8, 21.8, 22.9 및 24.2 26.8±0.2°2Θ에서 피크(peak)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 도 1는 상기 XRPD 패턴을 나타낸다.

또한, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A는 3053.30, 2939.70, 1599.80, 1491.90, 1448.30 1406.10, 1330.70, 1287.60, 1244.50, 1220.70, 1194.00, 1117.50, 1039.50, 985.50, 851.80, 747.00 및 713.70 cm^-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는다. 도 2는 상기 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C는 13.9, 15.3, 16.2, 16.7, 17.7, 18.1, 20.2, 21.0, 22.1, 24.2, 25.1 및 25.7에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 도 3은 상기 XRPD 패턴을 나타낸다.

또한, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C는 3041.70, 1596.50, 1492, 1403.40, 1333.80, 1290.90, 1220.2, 1173.20, 1117.4, 1078.10, 1033.4, 984.90 845.2, 792.6, 750.1 및 713.20 cm^-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는다. 도 4는 상기 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 8의 화합물을 화학식 13의 화합물과 반응시키고, 수용성 티오시아네이트 및 유기산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

화합물 8은 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 출발하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 N-트리틸 유도체와 2,4-디플루오로페놀의 축합, 이어서 탈보호화, 아미노산 결과물의 에톡시카르보닐화, N-보호된 유도체의 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 고리화 및 에톡시카르보닐아미노 케톤의 환원 과정에 의해 합성될 수 있다. 에틸 카르바메이트의 알칼리 가수분해는 8을 생성한다:

화학식 13의 화합물을 제조하는 방법은 Gall & Kamdar (1981) J. Org. Chem. 46, 1575-1585에 개시되어 있다.

바람직하게는, 상기 반응은 105℃ 내지 110℃의 온도에서 수행된다.

상기 수용성 티오시아네이트는 바람직하게는 알칼리 금속 티오시아네이트이고, 가장 바람직하게는 포타슘 티오시아네이트이다.

또한, 상기 유기산은 반응을 위한 용매로서 작용할 수 있다. 필요한 경우, 추가적인 비활성 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 유기산은 아세트산이다.

상기 방법은 화학식 14의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 14의 화합물을 용매의 존재 하에 알칼리 금속 보로히드라이드와 반응시키고, 이어서 염산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

상기 알칼리 금속 보로히드라이드는 바람직하게는 소듐 보로히드라이드이다. 대안으로, 4가 암모늄 보로히드라이드가 사용될 수 있다.

상기 용매는 기타 적절한 비활성 용매로서 제공될 수 있으며, 바람직하게는 알콜, 특히 C₁ 내지 C₆ 알콜, 또는 염소화된 용매, 또는 그의 혼합물이며, 선택적으로 물과 조합될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 용매는 물, 2-프로판올 및 디클로로메탄의 혼합액이다.

일 구체예에서, 적절한 조건 하에서 염산과의 반응은 화학식 1의 화합물의 결정형 A를 생성한다.

다른 구체예에서, 적절한 조건 하에서 염산과의 반응은 화학식 1의 화합물의 결정형 C를 생성한다.

염산 염을 제외한 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해서는, 염산을 제외한 산이 선택되어야 함에 유의한다. 적절한 산 및 조건의 선택은 당업자의 지식 내에 있으며, 과도한 실험을 요하지 않는다. 대안으로, 상기 염, 예를 들어, 상기 염산 염은, 유리 염기로 전환되어 분리되거나, 또는, 선택적으로, 다시 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면 화학식 14의 화합물을 제공한다:

이하 실시예를 참조한다.

실시예 1

(R)-2-{2-[3-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일]에틸이소인돌-1,3-디온(14)의 제조.

시약 및 용매: 아미노크로만 타르트레이트 8 4.02 g (12.0 mmol)

히드록시 케톤 13 3.36 g (14.4 mmol)

포타슘 티오시아네이트 1.40 g (14.4 mmol)

아세트산 48 ㎖

반응기를 고체 시약으로 채우고, 아세트산을 한번에(one portion) 첨가한 다음, 상기 혼합물을 질소 하에 교반하면서 105-110℃까지 가열하고, 상기 조건 하에서 2시간 동안 유지시켰다. 약 90℃에서 가열하면서 물(24 ㎖)을 천천히 첨가하고(결정화가 일어남), 상기 현탁물을 교반하면서 얼음조에서 냉각시키고, 얼음 중에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물(24 ㎖)을 천천히 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 침전물을 수집하고, AcOH-물 (1:1 v/v), 물로 세척한 다음, 50-60℃의 진공 상태에서 건조시켰다. 고체 결과물(5.25 g, 99%)을 환류 하에서 IPA(48 ㎖) 및 DCM(72 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 불용성 물질(K 타르트레이트)을 여과 제거한 다음, 상기 여과물(filtrate)을 결정화가 발생할 때까지 약 50℃ 및 500 mbar에서 회전식 감압 농축기(rotavap)로 증발시키고, 열을 제거한 다음, 계속 증발시켜 잔여 DCM을 제거하였다. 상기 현탁물을 밤새 냉장고에 놓아두었고, 결정을 수집한 다음, IPA로 세척하고, 50℃의 진공 상태에서 건조시켰다. 수율 3.40 g (64%).

실시예 2

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (BIA 5-453) (1)의 제조, A 형 제조를 위한 변형.

시약 및 용매: 프탈이미드 유도체 14 19.8 g (44.85 mmol)

소듐 보로히드라이드 8.50 g (224.25 mmol)

2-프로판올 396 ㎖

물 69 ㎖

디클로로메탄 50 ㎖

2-프로판올, 물 및 DCM의 혼합물 중 14의 현탁물에 NaBH₄를 18℃에서 1분 동안 교반하며 일부씩 첨가하였다(1시간 내에 온도가 27.5℃까지 상승). 상기 혼합물을 18-20℃에서 16시간 동안 교반하였다(1시간 내에 용액이 거의 투명해짐). 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 6N HCl(39.6 ㎖, 237.6 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 고체를 여과한 다음, 여과 케이크를 DCM(300 ㎖)으로 세척하였다(4.9 g의 고체를 수득). 모액(mother liquor)에 5N NaOH (60 ㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 유기 상층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 여과하여 최소량의 고체를 제거하였다. 투명한 결과물 용액에 6N HCl(40 ㎖)를 첨가하고, 증기 온도가 76-78℃에 도달할 때까지 DCM을 증류한 다음, 상기 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하고, 상온까지 냉각하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 회전식 감압 농축기(420 ㎖ 수집)로 IPA를 제거한 다음, 상기 잔여물을 EtOAc-페트롤륨 에테르(2:1 v/v) 혼합물(200 및 100 ㎖)로 세척하였다. 2차 세척 후 수성상에서 결정화가 시작되었다. 6N HCl (40 ㎖)을 첨가하고, 상기 현탁물을 얼음 중에서 1시간 동안 교반하며 냉각시킨 다음, 차가운 3N HCl (75 ㎖), 차가운 IPA (50 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 상태에서 건조시켰다. 수율 11.58 g (73%).

실시예 3

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (BIA 5-453) (1)의 제조, C 형 제조를 위한 변형

시약 및 용매: 프탈이미드 유도체 14 2.0 g (4.53 mmol)

소듐 보로히드라이드 0.86 g (22.64 mmol)

2-프로판올 40 ㎖

물 7 ㎖

디클로로메탄 5 ㎖

6N HCl 8 ㎖

2-프로판올, 물 및 DCM의 혼합물 중 14의 현탁물에 NaBH₄를 20 ℃에서 1분 동안 교반하며 일부씩 첨가하였다(온도가 22℃까지 상승). 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고(0.5 시간 내에 투명한 용액 생성), 6N HCl을 한 방울씩 첨가하였다. 헤드(head) 온도가 76-78℃에 도달할 때까지 DCM을 증류한 다음, 상기 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하고, 상온까지 냉각하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 2-프로판올을 회전식 감압 농축기로 제거한 다음, 상기 잔여물을 EtOAc-페트롤륨 에테르(2:1 v/v) 혼합물(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 수성층에 DCM 중 10%의 2-프로판올 용액(40 ㎖)을 교반하면서 첨가하고, 이어서 5N NaOH을 pH 9-10가 되도록 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음(MgSO₄), 건조되도록 증발시켰다. 상 기 잔여물을 무수 에탄올(abs. EtOH)(15 ㎖) 및 무수 에탄올 중 3M HCl(1.5 ㎖, 혼합물의 pH는 약 2)의 혼합물에 가열하면서 용해시켰다. 상기 결과물 용액을 65-70℃에서 2시간 동안 교반하여, 결정을 수집하고, EtOH로 세척한 다음, 40℃의 진공 상태에서 건조시켰다. 수율 1.12 g (71%).

실시예 4

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드(9.64 g, 27.72 mmol)를 40-45℃에서 교반하면서 물(160 ㎖)에 용해시켰다. 상기 결과물 용액에 2-프로판올(64 ㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 35-38℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(256 ㎖)을 첨가하고, 이어서 1N NaOH(28 ㎖, 28 mmol)를 첨가하고, 10-15분 동안 계속 교반하였다. 하층의 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조한 다음, 감압하에서 약 40 ㎖로 증발시켰다. 분산 결과물을 페트롤륨 에테르(200 ㎖)로 희석하였고, 침전물을 수집하여, 여과기 상에서 페트롤륨 에테르로 여과시키고, 진공 상태에서 건조시켰다. 수율 7.8 g (91%), 융해점 192-5℃ (분해).

상기 유리 염기는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 원하는 염으로 전환될 수 있다.

Claims

화학식 8의 화합물을 화학식 13의 화합물과 반응시키고, 수용성 티오시아네이트 및 유기산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법:
제1항에 있어서, 상기 반응은 105℃ 내지 110℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수용성 티오시아네이트는 알칼리 금속 티오시아네이트인 것인 방법.
제3항에 있어서, 상기 알칼리 금속은 포타슘 티오시아네이트인 것인 방법.
제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 유기산은 아세트산인 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 14의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
화학식 14의 화합물을 용매의 존재 하에 알칼리 금속 보로히드라이드와 반응시키고, 이어서 염산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
제7항에 있어서, 상기 알칼리 금속 보로히드라이드는 소듐 보로히드라이드인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 용매는 물, 2-프로판올 및 디클로로메탄의 혼합물인 것인 방법.
제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 염산과 적절한 조건하에서 반응을 수행하여 화학식 1의 화합물의 결정형 A를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 염산과 적절한 조건하에서 반응을 수행하여 화학식 1의 화합물의 결정형 C를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 14의 화합물은 제1 항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 따라 생성되는 것인 방법.
화학식 14의 화합물을 용매의 존재 하에 알칼리 금속 보로히드라이드와 반응시키고, 이어서 염산과 반응시키고, 이후 적절한 염기와 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 생성하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 제조하는 방법:
제13항에 있어서, 상기 화학식 14의 화합물은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성되는 것인 방법.
화학식 14의 화합물:
화학식 8의 화합물:
실시예에 관하여, 실질적으로 여기 기재된 바에 따른 방법.