BRPI0806428A2 - processo e composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO E COMPOSTO. Trata-se de um processo para a preparaçào de (R)-5-(2-aminoetil) -1- (6, 8-ditluorocromano-3-il) -1,3-diidroimidazol-2-tiona e seus sais tarmaceuticamente aceitáveis, e para a preparação de intermediários úteis na formação do dito composto.
Description
PROCESSO E COMPOSTO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3 - il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, especialmente o sal de cloridreto. A invenção também se refere a um processo para a preparação de intermediários úteis na formação do dito composto, e aos intermediários, per se.
A (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il) - 1,3-diidroimidazol-2-tiona é descrita no pedido de patente W02O04/033447, e é útil como um medicamento para o tratamento das enfermidades em que uma redução na hidroxilação de dopamina em noradrenalina traz um benefício terapêutico. Tais enfermidades incluem enfermidades cardiovasculares, por exemplo, hipertensão e deficiência cardíaca crônica.
A presente invenção apresenta um processo para a fabricação da Forma A e da Forma C do cloridreto de (R)-5-(2- amino-l-etil) -1- (6, 8 - di f luorocroman-3-il) -1, 3 -diidroimidazol- 2-tiona.
A forma cristalina A do cloridreto de (R)-5-(2- aminoetil) -1- (6, 8-dif luorocroman-3-il) -1, 3-diidroimidazol-2- tiona tem um padrão de XRPD com picos em 4,9, 8,3, 12,9, 15,0, 16,2, 19,8, 21,8, 22,9 e 24,2, 26,8 ± 0,2 °2θ. 0 padrão de XRPD é mostrado na Figura 1.
Além disso, a forma cristalina A do cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il) -1,3- diidroimidazol-2-tiona tem picos de FT-IR característicos em 3053,30, 2939,7O1 1599,80, 1491,90, 1448,30, 1406,10, 1330,70, 1287,60, 1244,50, 1220,70, 1194,00, 1117,50, 1039,50, 985,50, 851,80, 747,00 e 713,70 cm"1. O espectro de FT-IR é mostrado na Figura 2.
A forma cristalina C do cloridreto de (R)-5-(2- aminoetil) -1- (6, 8-dif luorocroman-3-il) -1, 3-diidroimidazol-2- tiona tem um padrão de XRPD com picos em 13,9, 15,3, 16,2, 16,7, 17,7, 18,1, 20,2, 21,0, 22,1, 24,2, 25,1 e 25,7. 0 padrão de XRPD é mostrado na Figura 3. Além disso, a forma cristalina C do cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6, 8- difluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona tem picos de FT-IR característicos em 3041,70, 1596,50, 1492, 1403,40, 1333,80, 1290,90, 1220,2, 1173,20, 1117,4, 1078,10, 1033,4, 984,90, 845,2, 792,6, 750,1 e 713.20 cm'1. 0 espectro de FT- IR é mostrado na Figura 4.
De acordo com um aspecto da invenção, é apresentado um processo para a preparação de um composto da fórmula 14 :
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o qual compreende a reação com um composto da fórmula 8
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com um composto da fórmula 13
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e um tiisocianato solúvel em água e um ácido orgânico.
O composto 8 pode ser sintetizado a partir do cloridreto de éster metílico de L-serina pela condensação de seu derivado de N-tritila com 2,4-difluorofenol sob condições de Mitsunobu seguida pela desproteção, pela etoxicarbonilação do aminoácido resultante, pela ciclização de Friedel-Crafts do derivado N-protegido, e pela redução da etoxicarbonilamino cetona. A hidrólise alcalina do carbamato de etila resulta em 8 :
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Um método para a produção do composto de fórmula 13 é descrito em Gall & Kamdar (1981) J. Org. Chem. 46, 1575- 1585 .
Preferivelmente, a reação é executada a uma temperatura de 105°C a 110°C.
O tiisocianato solúvel em água pode ser um tiisocianato de metal alcalino, preferivelmente o tiisocianato de potássio.
O ácido orgânico também pode agir como um solvente para a reação. Um solvente inerte adicional pode ser utilizado, caso desejado. Preferivelmente, o ácido orgânico é o ácido acético.
É preferível que o processo inclua a etapa de purificação do composto da fórmula 14. De acordo com um outro aspecto da invenção, é apresentado um processo para a preparação de um composto da fórmula 1:
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o qual compreende a reação com um composto da fórmula 14
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com um boridreto de metal alcalino na presença de um solvente, seguida pela reação com ácido clorídrico.
O boridreto de metal alcalino é preferivelmente o boridreto de sódio. Como uma alternativa, um boridreto de amônio quaternário pode ser utilizado.
O solvente pode ser provido como qualquer solvente inerte apropriado, e é preferivelmente um álcool, especialmente um álcool C1 a C6, ou um solvente clorado, ou uma mistura destes, opcionalmente em combinação com a água. Mais preferivelmente, o solvente é uma mistura de água, 2- propanol e diclorometano.
Em uma realização preferida, a reação com ácido clorídrico sob condições apropriadas para produzir uma forma cristalina A do composto da fórmula 1.
Em uma outra realização preferida, a reação com ácido clorídrico sob condições apropriadas para produzir uma forma cristalina C do composto da fórmula 1.
Deve ser observado que, para formar sais farmaceuticamente aceitáveis que não sejam o sal de cloridreto, um ácido que não seja o ácido clorídrico pode ser selecionado. A seleção de um ácido e das condições apropriadas fica dentro do conhecimento de um elemento versado na técnica, e não requer experimentação excessiva. Alternativamente, o sal, por exemplo, o sal de cloridreto, pode ser convertido em uma base livre e ser isolado, ou, opcionalmente, convertido em um sal ainda mais farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é apresentado um composto da fórmula 14:
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Agora é feita referência aos exemplos a seguir.
Exemplos
Exemplo 1
Preparação de (R)-2-{2-[3-(6,8-difluorocroman-3-il)-2-tioxo- 2 , 3-diidro-lH-imidazol-4-il]etilisoindol-1,3-diona (14).
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Reagentes e solventes: Tartrato de aminocromano 8 4,02 g (12,0 mmol)
Hidróxi cetona 13 3,36 g (14,4 mmol)
Tiocianato de potássio 1,4 0 g (14,4 mmol)
Ácido acético 48 ml
Um reator foi carregado com reagentes sólidos, ácido acético foi adicionado em uma porção, a mistura foi aquecida até 105-110°C sob nitrogênio com agitação e mantida abaixo das condições acima por duas horas. Água (24 ml) foi adicionada lentamente com aquecimento a aproximadamente 90°C (ocorreu a cristalização), a suspensão foi esfriada em um banho de gelo com agitação, agitada por meia hora no gelo, água (24 ml) foi adicionada lentamente, e a agitação foi continuada por uma hora. O precipitado foi coletado, lavado com AcOH-água (1:1 v/v), água, e secado a 50-60°C no vácuo. O sólido resultante (5,25 g, 99%) foi dissolvido sob refluxo na mistura de IPA (48 ml) e DCM (72 ml) , o material insolúvel (tartrato de K) foi filtrado, o material filtrado foi evaporado em um rotavap a aproximadamente 50°C e a 500 mbar até ocorrer a cristalização, e então o aquecimento foi removido e a evaporação foi continuada para remover o DCM residual. A suspensão foi deixada na geladeira durante toda a noite, os cristais foram coletados, lavados com IPA, secados em vácuo a 50°C. Rendimento de 3,40 g (64%).
Exemplo 2
Preparação de cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (ΒΙΑ 5-453) (1), modificação para a preparação da Forma A.
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A uma suspensão de 14 na mistura de 2-propanol, água e DCM, foi adicionado NaBH4 a 180C em porções durante um minuto com agitação (temperatura elevada para 27,5°C em uma hora) . A mistura foi agitada a 18-20°C por dezesseis horas (solução quase transparente em uma hora). A mistura foi esfrigerada no banho de gelo, HCl 6N (39,6 ml, 237,6 mmol) foi adicionado em gotas mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A mistura foi agitada por quinze minutos, o sólido foi filtrado, o bolo do filtro foi lavado com DCM (300 ml) (4,9 g do sólido obtido) . Ao licor mãe, foi adicionado NaOH 5N (60 ml) , a mistura foi agitada por quinze minutos, a camada superior orgânica foi separada, lavada com salmoura, e filtrada para remover uma quantidade mínima de sólido. À solução transparente resultante, foi adicionado HCl 6N (40 ml) , o DCM foi destilado até a temperatura de vapor alcançar 76-78°C, a mistura foi agitada sob refluxo por uma hora e meia e resfriada até a temperatura ambiente. Água (3 00 ml) foi adicionada, o IPA foi removido em um rotavap (420 ml coletados), e o resíduo foi lavado com uma mistura de EtOAc- éter de petróleo (2:1 v/v) (200 e 100 ml) . Após a segunda lavagem, começou a cristalização na fase aquosa. HCl 6N (40 ml) foi adicionado, a suspensão foi esfriada em gelo por uma hora com agitação, o precipitado foi coletado, lavado com HCl 3N frio (75 ml) , IPA frio (50 ml) , e secado em vácuo a 50°C. Rendimento de 11,58 g (73%).
Exemplo 3 Preparação de cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6, 8- difIuorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (ΒΙΑ 5-453) (1), modificação para a preparação da Forma C.
<formula>formula see original document page 9</formula> <table>table see original document page 9</column></row><table>
A uma suspensão de 14 na mistura de 2-propanol, água e DCM foi adicionado NaBH4 a 200C em porções durante um minuto com agitação (temperatura elevada para 22°C) . A mistura foi agitada a 20°C por dezesseis horas (solução transparente em meia hora), e HCl 6N foi adicionado em gotas. 0 DCM foi destilado até a temperatura da coluna alcançar 76- 78°C, a mistura foi agitada sob refluxo por uma hora e meia e esfriada até a temperatura ambiente. Água (30 ml) foi adicionada, 2-propanol foi removida em um rotavap, e o resíduo foi lavado com uma mistura de EtOAc-éter de petróleo (2:1 v/v) (2 x 20 ml) . À camada aquosa, foi adicionado 10% de 2-propanol em solução de DCM (40 ml) com agitação, seguido por NaOH 5N até um pH 9-10. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) , e evaporada até a secagem. 0 resíduo foi dissolvido com aquecimento na mistura de EtOH absoluto (15 ml) e HCl 3M em EtOH absoluto (1,5 ml, pH da mistura de aproximadamente 2) . A solução resultante foi agitada a 65- 700C por duas horas, os cristais foram coletados, lavados com EtOH, e secados em vácuo a 40°C. Rendimento de 1,12 g (71%). Exemplo 4
(R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il) -1,3- diidroimidazol-2-tiona.
Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6, 8- difluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (9,64 g, 27,72 mmol) foi dissolvido em água (160 ml) a 40-45°C com agitação. À solução resultante, foi adicionado 2-propanol (64 ml) , a mistura foi esfriada até 35-38°C, diclorometano (256 ml) foi adicionado, seguido por NaOH IN (28 ml, 28 mmol) e a agitação foi continuada por dez a quinze minutos. A fase orgânica inferior foi separada, secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida até aproximadamente 40 ml. A suspensão resultante foi diluída com éter de petróleo (200 ml) , o precipitado foi coletado com éter de petróleo no filtro, e secado em vácuo. Rendimento de 7,8 g (91%), ponto de fusão de 192-5°C (decomposição).
A base livre pode ser convertida em um sal desejado ao utilizar técnicas conhecidas dos elementos versados na técnica.
Claims (16)
1. PROCESSO, caracterizado por ser na produção de um composto de fórmula 14: <formula>formula see original document page 11</formula> que compreende a reação de um composto da fórmula 8: <formula>formula see original document page 11</formula> com um composto da fórmula 13: <formula>formula see original document page 11</formula> e um tiocianato solúvel em água e um ácido orgânico.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é executada a uma temperatura de 105°C a 110°C.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que o tiocianato solúvel em água é um tiocianato de metal alcalino.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o tiociantato de metal alcalino é tiocianato de potássio.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, 2, -3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é ácido acético.
6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a etapa de purificação do composto da fórmula 14.
7. PROCESSO, caracterizado por ser na produção de um composto de fórmula 1: que compreende a reação de um composto da fórmula 14 com um boridreto de metal alcalino na presença de um solvente, seguida pela reação com HCl.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o boridreto de metal alcalino é boridreto de sódio.
9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7 ou -8, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura de água, 2-propanol e diclorometano.
10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de compreender a execução da reação com ácido clorídrico sob condições apropriadas para produzir uma forma cristalina A do composto da fórmula 1.
11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de compreender a execução da reação com ácido clorídrico sob condições apropriadas para produzir uma forma cristalina C do composto da fórmula 1.
12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 14 é produzido de acordo com o processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a -6 .
13. PROCESSO, caracterizado por ser na produção de uma base livre de um composto da fórmula 1: <formula>formula see original document page 13</formula> que compreende a reação de um composto da fórmula 14 <formula>formula see original document page 13</formula> com um boridreto de metal alcalino na presença de um solvente, seguida pela reação com HCl, seguida pela reação com uma base apropriada para produzir a base livre do composto da fórmula 1.
14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 14 é produzido pelo processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.
15. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ter a fórmula 14: <formula>formula see original document page 14</formula>
16. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 14</formula>
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