BRPI0806402A2 - processo e composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO E COMPOSTO. Trata-se de um processo para produzir (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 tiona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e para produzir intermediários úteis na formação do dito composto.
Description
PROCESSO E COMPOSTO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de (R) -5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3- il)-1, 3-diidroimidazol-2-tiona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, especialmente o sal de hidrocloreto. A invenção também se refere a um processo para a preparação de intermediários úteis na formação do dito composto, e aos intermediários, per se.
A (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1,3-diidroimidazol-2-tiona é descrita no pedido de patente WO2004/033447, e é útil como um medicamento para o tratamento das enfermidades em que uma redução na hidroxilação de dopamina em noradrenalina traz um benefício terapêutico. Tais enfermidades incluem enfermidades cardiovasculares, por exemplo, hipertensão, deficiência cardíaca crônica, angina, arritmias, enfermidades circulatórias, enxaqueca e enfermidades da ansiedade.
De acordo com um aspecto da invenção, é apresentado um processo para a preparação de um composto da fórmula 3:
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o qual compreende a reação com um composto da fórmula 4:
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com diidróxi acetona e um tiisocianato solúvel em água, e um ácido orgânico na presença de um solvente.
O composto 4 pode ser sintetizado a partir do
hidrocloreto de éster metílico de L-serina pela condensação
de seu derivado de N-tritila com 2,4-difluorofenol sob
condições de Mitsunobu seguida pela desproteção, pela
etoxicarbonilação do aminoácido resultante, pela ciclização
de Friedel-Crafts do derivado N-protegido, e pela redução da
etoxicarbonilamino cetona. A hidrólise alcalina do carbamato
de etila resulta em 4:
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Uma grande variedade de solventes pode ser utilizada neste processo, incluindo solventes clorados, hidrocarbonetos, álcoois, ésteres, éteres. De preferência, o solvente é o acetato de etila.
De preferência, o ácido orgânico é um ácido carboxílico, de preferência um ácido carboxílico que tem de um a seis átomos de carbono, tais como o ácido acético, o ácido propiônico e o ácido butírico; o ácido acético é o preferido. É possível que o solvente seja o mesmo que o ácido orgânico. A reação é realizada de preferência em uma temperatura de 40°C a 60°C.
O tiisocianato solúvel em água é de preferência um tiisocianato de metal alcalino, e com maior preferência o tiisocianato de potássio.
É preferível que o processo inclua a etapa de purificação do composto da fórmula 3.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é apresentado um processo para a preparação de um composto da fórmula 2:
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o qual compreende a reação com um composto da fórmula 3:
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com um malonato de dialquila e uma base na presença de um solvente, sendo que cada grupo alquila no dito malonato de dialquila contém independentemente de um a seis átomos de carbono.
A base deve ser uma base mais forte do que o malonato de dialquila, e é de preferência um alcóxido de metal alcalino, e com mais preferência um etóxido de metal alcalino. O etóxido de sódio ou o ter-butóxido de potássio são os preferidos.
O malonato de dialquila pode compreender apropriadamente o malonato de dimetila, dietila ou dipropila. O malonato de dietila é o preferido.
O solvente pode ser qualquer solvente inerte apropriado, mas é de preferência um álcool que tem de um a seis átomos de carbono. Com maior preferência, o solvente é o etanol.
É preferível que o processo inclua a etapa de purificação do composto da fórmula 2.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é apresentado um processo para a preparação de um composto da fórmula 1:
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o qual compreende a reação com um composto da fórmula 2:
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com uma azida apropriada na presença de um solvente, seguida pela reação com ácido clorídrico.
De preferência, a azida é uma difenil fosforil azida ou uma azida de metal alcalino, tal como uma azida sódica. Deve ser observado que, para formar sais farmaceuticamente aceitáveis que não sejam o sal de hidrocloreto, um ácido que não seja o ácido clorídrico pode ser selecionado. A seleção de um ácido e das condições apropriadas fica dentro do conhecimento de um elemento versado na técnica, e não requer experimentação excessiva. Alternativamente, o sal, por exemplo, o sal de hidrocloreto, pode ser convertido em uma base livre e ser isolado, ou, opcionalmente, convertido em um sal ainda mais farmaceuticamente aceitável.
O solvente pode ser qualquer solvente inerte apropriado. De preferência, o solvente é uma mistura de acetato de etila e de trietilamina.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é apresentado um composto da fórmula 3:
<formula>formula see original document page 6</formula>
De acordo com um outro aspecto da invencao, e apresentado um composto da formula 2:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Deve ser apreciado que os processos de acordo com a invenção apresentam um método de preparação do composto da fórmula 1 a partir do composto da fórmula 4. Agora é feita referencia aos exemplos a seguir.
Exemplos
Exemplo 1
Síntese de (R)-1-(6,8-difluorocromano-3-il)-5 hidroximetil-1,3-diidroimidazol-2-tiona (3).
<formula>formula see original document page 7</formula>
Reagentes e solventes
<table>table see original document page 7</column></row><table>
O tiisocianato de potássio foi adicionado em uma porção à suspensão de 4, dímero de diidróxi acetona e ácido acético em acetato de etila, e a mistura foi agitada a 50°C por duas horas. O aquecimento foi removido, ácido sulfúrico IM foi adicionado, a mistura foi agitada por quinze a vinte minutos, e resfriada até a temperatura ambiente. A solução de hidróxido de sódio foi adicionada, seguida pelo bicarbonato de sódio até cessar a evolução de CO2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada in vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de éter de petróleo e de acetato de etila (1:1 v/v, 50 ml) na geladeira durante toda a noite, com um rendimento de 5,21 g (76%), ponto de fusão de 166°C (decomposição). Exemplo 2
Síntese de ácido (R)-3 -[3 -(6,8-difluorocromano-3- il)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-imidazol-4-il]propiônico(2).
<formula>formula see original document page 8</formula>
Reagentes e solventes:
<table>table see original document page 8</column></row><table>
A uma solução de sódio em etanol, foi adicionado malonato de dietila, seguido por 3, à temperatura ambiente com agitação sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante toda a noite, e metanol foi adicionado, seguido por uma solução de hidróxido de sódio em água. Após quatro horas à temperatura ambiente, os solventes orgânicos foram evaporados in vácuo, o resíduo foi diluído com água até 60 ml e a solução foi lavada com acetato de etila (15 ml). A fase aquosa foi acidifiçada com HCl 6N até um pH 1-2, e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). O extrato combinado foi secado sobre MgSO4 e evaporado in vácuo. O óleo resultante (2,47 g) foi dissolvido em ácido fórmico, trietilamina foi adicionada em gotas, e a mistura foi aquecida a 115°C sob refluxo com agitação sob nitrogênio por duas horas. A solução foi resfriada em um banho de gelo e gelo triturado foi adicionado até um volume total de aproximadamente 75 ml. A mistura foi colocada para aquecer à temperatura ambiente com agitação, o precipitado foi coletado, lavado com água, e secado in vacuum a 40-50°C. Rendimento de 1,38 g (76%), se decompõe sem derreter.
Exemplo 3
Síntese de hidrocloreto de (R)-5-(2-aminoetila)-1- (6,8-difluorocromano-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (ΒΙΑ 5- 453) (1)
<formula>formula see original document page 9</formula>
Reagentes e solventes:
<table>table see original document page 9</column></row><table>
À suspensão de ácido 2 em EtOAc, foi adicionada trietilamina em uma porção. À solução clara formada, foi adicionado DPPA a 50C em uma porção com agitação. Após quatro horas e meia a 5°C, a mistura foi lavada com HCl IN frio (800 ml) , salmoura (200 ml) , secada (MgSO4) e evaporada in vacuum a 27°C. A suspensão resultante foi diluída com dioxano (240 ml) e éter (480 ml) e deixada na geladeira durante toda a noite para cristalização. Os cristais foram coletados, e lavados com a mistura fria de dioxano-éter (1:2 v/v, 100 ml) . A azida obtida (90 g após meia hora de secagem in vacuum) na mistura de dioxano (2,3 L) , HCl IN e ácido fórmico foram aquecidos até 600C com agitação durante meia hora, em seguida até 750C por quinze minutos, e agitada à temperatura acima por 40 minutos. A solução foi resfriada até 25-30°C e evaporada in vacuum a 450C até a pressão final de 3 0 mbar. 0 resíduo semicristalino foi resuspenso em isopropanol, evaporado até a metade do volume inicial, diluído com éter (1 litro) e deixado na geladeira durante toda a noite. Os cristais foram coletados, lavados com a mistura de éter e isopropanol (2:1 v/v), e secados in vacuum. O produto cru (60 g) foi recristalizado mediante a dissolução em 96% de EtOH (1,1 litro) sob refluxo, a diluição com tolueno (1,1 litro), a evaporação da solução até a metade do volume em um rotavap, e a cristalização durante toda a noite enageladeira. Os cristais foram coletados, lavados com tolueno e secados in vacuum a 40-50°C. Rendimento de 49,5 g (42%).
Exemplo 4
Síntese de (R) -5 -(2-aminoetil)-1-(6 , 8- di fluorocromano- 3 -i1)-l,3-diidroimidazol-2-1 iona Hidrocloreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6, 8- difluorocromano-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (9,64 g, 27,72 mmol) foi dissolvido em água (160 ml) a 40-45°C com agitação. À solução resultante, foi adicionado 2-propanol (64 ml) , a mistura foi resfriada até 35-38°C, diclorometano (256 ml) foi adicionado seguido por NaOH IN (28 ml, 2 8 mmol), e a agitação continuou por 10-15 minutos. A fase orgânica inferior foi separada, secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida até aproximadamente 40 ml. A suspensão resultante foi diluída com éter de petróleo (200 ml) , o precipitado foi coletado com éter de petróleo no filtro, e secado in vacuum. de 7,8 g (91%), ponto de fusão de 192-5°C (decomposição).
A base livre pode ser convertida em um sal desejado ao utilizar as técnicas conhecidas dos elementos versados na técnica.
Claims (21)
1. Processo,caracterizado por ser na produção de um composto de fórmula 3: <formula>formula see original document page 22</formula> que compreende a reação de um composto da fórmula 4 com diidroxiacetona e um tiocianato solúvel em água, e um ácido orgânico na presença de um solvente.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetato de etila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é ácido acético.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o tiocianato solúvel em água é um tiocianato de metal alcalino.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o tiocianato de metal alcalino é tiocianato de potássio.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação é executada a temperatura de 40°C a 60°C.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a etapa de purificação do composto da fórmula 3.
8. Processo, caracterizado por ser na produção de um composto de fórmula 2: <formula>formula see original document page 23</formula> que compreende a reação de um composto da fórmula 3: <formula>formula see original document page 23</formula> com um malonato de dialquila e uma base na presença de um solvente, em que cada grupo alquila no dito malonato de dialquila contém independentemente um a seis átomos de carbono.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a base é etóxido de sódio.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 8 ou -9, caracterizado pelo fato de que o solvente é um álcool que tem um a seisátomos de carbonos.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 3 é produzido pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 11, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a purificação do composto 2.
13. Processo, caracterizado por ser na produção de um composto de fórmula 1: quecompreende a reação de um composto da fórmula 2: com uma azida na presença de um solvente, seguida pela reação com ácido clorídrico.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a azida é difenilfosforil azida ou uma azida de metal alcalino.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura de acetato de etila e trietilamina.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 2 é produzido pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12.
17. Processo, caracterizado por ser na produção de uma base livre de um composto da fórmula 1: <formula>formula see original document page 25</formula> que compreende a reação de um composto da fórmula 2: <formula>formula see original document page 25</formula> com uma azida na presença de um solvente, seguida pela reação com ácido clorídrico para produzir o composto da fórmula 1, seguida pela reação com uma base apropriada para produzir a base livre do composto da fórmula 1.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 2 é produzido pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula 3: <formula>formula see original document page 25</formula>
20. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula 2: <formula>formula see original document page 26</formula>
21. Processo, caracterizado pelo fato de ser substancialmente tal como aqui descrito com referência aos exemplos.
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