KR20090104898A - (ｒ)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 형성에 유용한 중간 생성물을 제조하는 방법.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온, 중간 생성물

Description

(Ｒ)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 제조 방법{Process for the preparation of (R)-5-(2-aminoethyl)-1-(6,8-difluorochroman-3-yl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione}

본 발명은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 염산 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 형성에 유용한 중간 생성물을 제조하는 방법 및 중간 생성물 그 자체에 관한 것이다.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드는 WO2004/033447에 개시되어 있으며, 도파민의 노르아드레날린으로의 히드록시화가 감소되는 것이 치료적 이득인 질환의 치료용 약제로써 유용하다. 이러한 질환은 예를 들어, 고혈압, 만성 심부전, 협심증, 부정맥과 같은 심혈관 질환, 순환계 질환, 편두통 및 불안 장애를 포함한다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 4의 화합물과 디히드록시아세톤 및 수용성 티오시아네이트와 반응시키고, 용매의 존재 하에 유기산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 3의 화합물을 생산하는 방법을 제공한다:

화합물 4는 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 출발하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 N-트리틸 유도체와 2,4-디플루오로페놀의 축합, 이어서 탈보호화, 아미노산 결과물의 에톡시카르보닐화, N-보호된 유도체의 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 고리화 및 에톡시카르보닐아미노 케톤의 환원 과정에 의해 합성될 수 있다. 에틸 카르바메이트의 알칼리 가수분해는 4를 생성한다:

본 방법에서 사용될 수 있는 용매는 다양하며, 염소화된 용매, 탄화수소, 알콜, 에스테르, 에테르를 포함한다. 바람직하게는, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다.

바람직하게는 상기 유기산은 카르복실산, 바람직하게는 아세트산, 프로피온산 및 부틸산과 같은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산이며; 아세트산 이 바람직하다. 상기 용매는 상기 유기산과 동일한 것일 수 있다.

상기 반응은 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행된다.

상기 수용성 티오시아네이트는 바람직하게는 알칼리 금속 티오시아네이트이고, 가장 바람직하게는 포타슘 티오시아네이트이다.

상기 방법은 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 3의 화합물을 용매 존재 하에서 디알킬 말로네이트 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물을 생산하는 방법으로서, 상기 디알킬 말로네이트에서 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 방법을 제공한다:

상기 염기는 디알킬 말로네이트보다 강염기일 수 있으며, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕시드이고, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 에톡시드이다. 소듐 에톡시드 또는 포타슘 테르트-부톡시드가 바람직하다.

상기 디알킬 말로네이트는 적절하게 디메틸, 디에틸 또는 디프로필 말로네이트를 포함할 수 있다. 디에틸 말로네이트가 바람직하다.

상기 용매는 기타 적절한 비활성 용매일 수 있으나, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콜이다. 가장 바람직하게는 상기 용매는 에탄올이다.

상기 방법은 화학식 2의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 2의 화합물을 용매의 존재 하에 적절한 아지드와 반응시키고, 이어서 염산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 생산하는 방법을 제공한다:

바람직하게는 상기 아지드는 디페닐포스포릴 아지드 또는 소듐 아지드와 같은, 알칼리 금속 아지드이다.

염산 염을 제외한 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해서는, 염산을 제외한 산이 선택되어야 함에 유의한다. 적절한 산 및 조건의 선택은 당업자의 지식 내에 있으며, 과도한 실험을 요하지 않는다. 대안으로, 상기 염, 예를 들어, 상기 염산 염은, 유리 염기로 전환되어 분리되거나, 또는, 선택적으로, 다시 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환될 수 있다.

상기 용매는 기타 적절한 비활성 용매일 수 있다. 바람직하게는 상기 용매는 에틸 아세테이트 및 트리에틸아민의 혼합물이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면 화학식 3의 화합물을 제공한다:

본 발명의 다른 양태에 따르면 화학식 2의 화합물을 제공한다:

본 발명에 따른 상기 방법은 화학식 4의 화합물에서 출발하여 화학식 1의 화합물을 생산하는 방법을 제공함을 확인할 수 있을 것이다.

이하 실시예를 참조한다.

실시예 1

(R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-히드록시메틸-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (3)의 합성.

시약 및 용매: 아미노크로만 히드로클로라이드 4 5.10 g (23.01 mmol)

디히드록시아세톤 이량체 2.40 g (13.4 mmol)

포타슘 티오시아네이트 2.60 g (26.8 mmol)

아세트산 8 ㎖

에틸 아세테이트 100 ㎖

1M H₂SO₄ 15 ㎖

1N NaOH 25 ㎖

포타슘 티오시아네이트를 에틸 아세테이트 중의 디히드록시아세톤 이량체, 4 및 아세트산의 현탁물에 한번에(one portion) 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 열을 제거한 다음, 1M 황산을 첨가하고, 상기 혼합물을 15-20분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 소듐 히드록시드 용액을 첨가하고, 이어서 CO₂의 발생이 멈출 때까지 소듐 비카르보네이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 냉장고에서 밤새 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합액 (1:1 v/v, 50 ㎖)으로부터 재결정화 하였다, 수율 5.21 g (76%), 융해점 166℃ (분해).

실시예 2

(R)-3-[3-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 (2)의 합성.

시약 및 용매: 히드록시메틸 유도체 3 1.59 g (5.33 mol)

소듐 0.18 g (7.99 mmol)

무수 에탄올(ethanol abs.) 12 ㎖

디에틸 말로네이트 2.44 ㎖ (15.98 mmol)

메탄올 27 ㎖

소듐 히드록시드 3.0 g (75 mmol)

물 18 ㎖

포름산 5.3 ㎖

트리에틸아민 7.7 ㎖

에탄올 중 소듐 용액에 디에틸 말로네이트를 첨가하고, 이어서 질소 하에 교반하며 상온에서 3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 메탄올을 첨가한 다음 물 중의 소듐 히드록시드 용액을 첨가하였다. 4시간 후 상온에서 유기 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 물로 희석하여 60 ㎖이 되도록 한 다음, 상기 용액을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 6N HCl로 pH 1-2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 상기 조합된 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 오일 결과물(2.47 g)을 포름산에 용해시키고, 트리에틸아민을 한 방울씩 첨가한 다음, 상기 혼합물을 2시간 동안 질소 하에서 교반하면서 115℃에서 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 얼음조에서 냉각하고, 분쇄된 얼음을 총 부피 약 75 ㎖이 되도록 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 상온까지 데우고, 침전물을 수집한 다음, 물로 세척하고, 40-50℃의 진공에서 건조시켰다. 수율 1.38 g (76%), 융해없이 분해됨.

실시예 3

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (BIA 5-453) (1)의 합성

시약 및 용매: 산 2 116.7 g (342.9 mmol)

트리에틸아민 58.6 ㎖ (422.8 mmol)

디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 91.1 ㎖ (422.8 mmol)

에틸 아세테이트 1.2 L

디옥산 2.3 L

포름산 115 ㎖

1N HCl 460 ㎖ (460 mmol)

EtOAc 중 산 2의 현탁물에 트리에틸아민을 한번에 첨가하였다. 형성된 투명한 용액에 DPPA를 5℃에서 교반하면서 한번에 첨가하였다. 4.5시간 후에 5℃에서 상기 혼합물을 차가운 1N HCl(800 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO₄), 27℃의 진공에서 증발시켰다. 상기 현탁 결과물을 디옥산(240 ㎖) 및 에 테르(480 ㎖)로 희석하고, 결정화를 위해 냉장고에 밤새 놓아두었다. 상기 결정을 수집하고, 차가운 디옥산-에테르 혼합물 (1:2 v/v, 100 ㎖)로 세척하였다. 디옥산 (2.3 L), 1N HCl 및 포름산의 혼합물 중 상기 수득된 아지드 (진공에서 건조 0.5 시간 후 90 g)는 0.5 시간 동안 교반하면서 60℃까지 가열하였고, 이후 15분 내 75℃까지 가열한 다음, 상기 온도에서 40분 동안 교반하였다. 상기 용액을 25-30℃까지 냉각하고 최종 압력 30 mbar인 45℃의 진공에서 증발시켰다. 상기 반-결정성 잔여물을 이소프로판올에 현탁시키고, 최초 부피의 반까지 증발시킨 다음, 에테르(1 L)로 희석하고, 냉장고에 밤새 놓아두었다. 상기 결정을 수집하여, 에테르 및 이소프로판올(2:1 v/v)의 혼합물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 상기 조(crude) 생성물(60 g)을 환류 하에 96% EtOH(1.1 L)에 용해시킴으로써 재결정화하고, 톨루엔(1.1 L)으로 희석한 다음, 회전식 감압 농축기(rotavap)에서 부피의 반이 되도록 용액을 증발시키고, 냉장고에서 밤새 결정화시켰다. 상기 결정을 수집하여, 톨루엔으로 세척한 다음 40-50℃의 진공에서 건조시켰다. 수율 49.5 g (42%).

실시예 4

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 합성.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드(9.64 g, 27.72 mmol)를 40-45℃에서 교반하면서 물(160 ㎖)에 용해시켰다. 용액 결과물에 2-프로판올(64 ㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 35-38℃로 냉각한 다음, 디클로로메탄(256 ㎖)을 첨가하고, 이어서 1N NaOH (28 ㎖, 28 mmol)을 첨가한 후, 10-15분 동안 계속 교반하였다. 하층의 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 감압하에서 약 40 ㎖가 되도록 증발시켰다. 현탁 결과물을 페트롤륨 에테르(200 ㎖)로 희석하고, 침전물을 수집한 다음, 여과기 상의 페트롤륨 에테르로 여과하고, 진공 상태에서 건조하였다. 수율 7.8 g (91%), 융해점 192-5℃ (분해).

상기 유리 염기는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 원하는 염으로 전환될 수 있다.

Claims (21)

1. 화학식 4의 화합물과 디히드록시아세톤 및 수용성 티오시아네이트와 반응시키고, 용매의 존재 하에 유기산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 3의 화합물을 생산하는 방법:

   

   
2. 제1항에 있어서, 상기 용매는 에틸 아세테이트인 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기산은 아세트산인 것인 방법.
4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 수용성 티오시아네이트는 알칼리 금속 티오시아네이트인 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 알칼리 금속 티오시아네이트는 포타슘 티오시아네이트인 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
8. 화학식 3의 화합물을 용매 존재 하에서 디알킬 말로네이트 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물을 생산하는 방법으로서, 상기 디알킬 말로네이트에서 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 방법:

   

   
9. 제8항에 있어서, 상기 염기는 소듐 에톡시드인 것인 방법.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 용매는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콜인 것인 방법.
11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생산되는 것인 방법.
12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2를 정제하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
13. 화학식 2의 화합물을 용매의 존재 하에 아지드와 반응시키고, 이어서 염산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 생산하는 방법:

    

    
14. 제13항에 있어서, 상기 아지드는 디페닐포스포릴 아지드 또는 알칼리 금속 아지드인 것인 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 용매는 에틸 아세테이트 및 트리에틸아 민의 혼합물인 것인 방법.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성되는 것인 방법.
17. 화학식 2의 화합물을 용매의 존재 하에 아지드와 반응시키고, 이어서 염산과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성하고, 이후 적절한 염기와 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 생성하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 형성하는 방법:

    

    
18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
19. 화학식 3의 화합물:

    
20. 화학식 2의 화합물:

    
21. 실시예에 관하여, 실질적으로 여기 기재된 바에 따른 방법.