CN1183121C - 2-(2-芳基吗啉-2-基)-乙醇和中间体的制备方法 - Google Patents

2-(2-芳基吗啉-2-基)-乙醇和中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及呈对映体纯形式的通式(I)化合物、其与无机酸或有机酸的盐或者与光学活性有机酸的盐的新制备方法，其中X表示卤素原子。本发明还涉及通式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)和(XX)的中间体化合物。最后，本发明涉及呈对映体纯形式的通式(I)化合物及其与光学活性有机酸的光学活性盐。

Description

2-(2-芳基吗啉-2-基)-乙醇和中间体的制备方法
技术领域
本发明的目的是呈纯对映体形式的取代2-(2-芳基吗啉-2-基)乙醇衍生物的新制备方法以及在此方法中使用的中间化合物。
背景技术
如下式的取代2-(2-芳基吗啉-2-基)乙醇衍生物是制备速激肽受体拮抗化合物的关键中间体，这在比如国际申请WO 96/23787和申请EP-A-776893中有所叙述。
Figure C0081114300181
其中，X表示卤素原子，*表示非对称碳的位置。另外，比如(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基)-乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲被叙述作为神经激肽A的人NK2受体的选择性强拮抗剂(X.Emonds-Alt等人在Neuropeptides，1997， 31(5)，449～458中)，因此，它可以特别用来治疗呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、免疫系统、心血管系统和中枢神经系统的感染以及疼痛和头疼。
所谓“卤素原子”指的是溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。
本发明的目的优选是纯对映体的通式(I)化合物的新制备方法，其中X表示氯原子或氟原子。
在国际申请WO96/23787中叙述了通式(I)化合物的制备方法，是按照下面的示意式1进行的，其中X表示卤素原子。
                     示意式1
但是，此方法具有缺点，使其无法用于各种工业规模的应用中。
比如，用此方法制备的分子中X表示氟原子的通式(I)化合物，其收率很低，按照申请书WO 96/23787的叙述，由原料苯甲醛计算为大约1～2％。
按照在Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，3251～3262中叙述的对映体选择性的方法也可以制备其中X表示氯原子或氟原子的通式(I)化合物。但是，此方法的缺点是，使用的原料如二鲸蜡烯(二烯酮)和试剂比如二氯-二(三苯基膦)化钯(II)、AD-mix-_或偶氮二羧酸二乙酯，它们的价格都使得以工业规模生产通式(1)化合物变得无法承受。
现在已经找到了对映体纯的通式(I)化合物的新制备方法，其原料和试剂都很简单，收率达到大约5～25％。
发明内容
因此，按照本发明的一个方面，其目的是呈对映体纯的如下式化合物、其与无机酸或有机酸的盐，或者与光学活性有机酸的盐的制备方法A：
Figure C0081114300201
其中，X表示卤素原子，该方法的特征在于：
a)将外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物：
Figure C0081114300211
其中，X如在通式(I)化合物中所定义，而R1表示选自苄基、苄氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基的N-保护基团，转变为外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物：
Figure C0081114300212
b)将如此得到的通式(III)化合物解保护；
c)如有必要，当如此得到的通式(I)化合物是外消旋的时，进行对映体的分离，并任选地将对映体纯的通式(I)化合物转化为其与无机酸或有机酸盐中的一种。
在方法A中，R1优选表示苄基或苄氧羰基。
当X表示氯原子时，在方法A中，R1优选表示叔丁氧羰基或1-氯乙氧羰基。
当在方法A中，在步骤a)和b)中使用非外消旋和保存手性的反应时，能够用对映体纯的通式(II)化合物作为原料，直接制备对映体纯的通式(I)化合物。
在方法A的步骤a)中，按照现有技术公知的传统方法把通式(II)化合物转化为通式(III)化合物。
在步骤a)中，优选让通式(II)化合物先进行硼氢化反应，然后进行氧化反应，得到通式(III)化合物。
按照传统的方法，比如在J.Am.Chem.Soc.，1974，96，(25)，7765～7770或在J.Am.Chem.Soc.，1960，82，4708～4712中叙述的方法，进行通式(II)的非对称烯烃的硼氢化反应，然后立即就地进行得到的有机硼烷的氧化反应。
使用的硼氢化试剂是本领域技术专业人员已知的，是一种硼烷的络合物，比如硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-甲硫醚络合物，或者是9-硼双环[3.3.1]壬烷，即9-BBM。使用的硼烷也可以按照传统方法由比如硼氢化钠或硼氢化锂和酸比如Lewis酸就地形成。
优选使用硼烷-四氢呋喃络合物、9-硼双环[3.3.1]壬烷或由三甲基甲硅基氯与硼氢化钠的反应就地产生的硼烷。
当使用硼烷-四氢呋喃络合物时，每摩尔的通式(II)化合物用0.3～1.5摩尔的络合物参加反应。
当使用9-硼双环[3.3.1]壬烷时，每摩尔的通式(II)化合物用1～1.5摩尔的壬烷参加反应。
当通过三甲基甲硅基氯与硼氢化钠反应就地产生硼烷时，每摩尔的通式(II)化合物用3～5摩尔的硼氢化钠参加反应。
硼氢化反应在惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚，或者如芳烃，象甲苯或二甲苯中，在环境温度至溶剂回流温度的温度下，进行5～48小时。
然后将形成的有机硼烷立即进行常规的氧化反应。按照优选的方式，此氧化反应在相转移催化的条件下，在强碱和相转移催化剂存在下，在惰性溶剂和水中使用过氧化物进行。
作为过氧化物，优选使用过氧化氢。每摩尔的通式(II)化合物用3～5摩尔的过氧化氢参加反应。
在进行反应时使用的强碱选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠。每摩尔的通式(II)化合物用1～2摩尔的氢氧化钠参加反应。
相转移催化剂选自取代的季铵盐，比如四丁基硫酸氢铵，每摩尔的通式(II)化合物用0.01～0.1摩尔的铵盐参加反应。
氧化反应在如上所述的溶剂的一种中，在0～60℃的温度下进行。
此氧化反应是强放热反应，必须控制加入的过氧化物的流量和反应介质的温度。
反应进行的时间在添加过氧化氢溶液的时间和48小时之间。
在工业规模上，认为过氧化氢/四氢呋喃混合物是危险的，优选在芳香族溶剂中进行此氧化反应，优选是甲苯。在此情况下，在氧化反应之前，或者优选在硼氢化反应之前更换溶剂可能是必须的。
在方法A的步骤b)中，按照传统方法解除对如此得到的通式(III)化合物的保护。
比如，通过氢分解，优选通过催化加氢或者通过氢转移催化进行通式(IIIa)化合物苄基的解保护、通式(IIIb)化合物的苄氧羰基的解保护或者通式(IIIe)化合物α-甲基苄基的解保护。
在催化剂，如Pd/C、Raney镍存在下，在105～106Pa的压力下，在0～100℃的温度下，在惰性溶剂如醇类(比如甲醇、乙醇或2-丙醇)、芳烃(比如甲苯或二甲苯)、酯类(比如乙酸乙酯)或者在上述这些溶剂的混合物中进行催化加氢1～24小时。
在催化剂如Pd/C存在下，在惰性溶剂如醇类(比如甲醇或乙醇)中，在环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下，用甲酸铵进行氢转移催化2～48小时。
通过在环境温度至溶剂回流温度之间的温度下与甲醇反应，进行通式(IIIc)化合物1-氯乙氧羰基的解保护。
通过用比如氢氯酸或三氟乙酸在惰性溶剂比如醇类(比如甲醇或乙醇)、醚类(比如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、卤代烃(比如二氯甲烷)中，在-10℃至溶剂回流温度之间的温度下酸解，进行通式(IIId)化合物的解保护。
当得到的通式(I)化合物呈外消旋形式时，则在步骤c)中用已知的方法分离对映体。优选通过光学活性的有机酸的作用来制备光学活性盐进行此分离，此光学活性有机酸比如是L-(+)或D-(-)扁桃酸、L-(-)或D-(+)对甲苯基酒石酸、L-(+)或D-(-)酒石酸、L-(-)或D-(+)二苯甲基酒石酸或(1R)-(-)或(1S)-(+)-10樟脑磺酸，然后通过比如结晶分离异构体。在碱性介质中由所研究对映体的盐中释放出该对映体。
优选通过L-(-)或D-(+)二对甲苯酰酒石酸的作用，形成光学活性盐来进行通式(I)化合物对映体的分离。
呈与光学活性有机酸的光学活性盐形式的对映体纯通式(I)化合物是新型的，成为本发明的一部分。
分子中X表示氯原子或氟原子的呈与光学活性有机酸的光学活性盐形式的对映体纯通式(I)化合物是优选的。
与L-(-)或D-(+)二对甲苯酰酒石酸盐形式的对映体纯通式(I)化合物是优选的。
呈对映体纯形式的、外消旋形式的或非对映体混合物形式的通式(II)化合物，以及它们与无机酸或有机酸的任选的盐都是新型的，都构成本发明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(II)化合物是优选的。
式中R1表示苄基或苄氧羰基的通式(II)化合物是优选的。
按照本发明的另一方面，本发明的目的是呈对映体纯形式或外消旋形式的如下式化合物的制备方法B：
Figure C0081114300241
其中，X表示氢原子，R1表示苄氧羰基或1-氯乙氧羰基，其特征在于，在碱存在下，同时有溶剂或者没有溶剂，将呈对映体纯形式或外消旋形式的如下式化合物与氯甲酸苄酯或氯甲酸1-氯乙酯反应：
其中X如在通式(II)的化合物中所定义。
在方法B中，R1优选表示苄氧羰基。
在该反应中每摩尔的通式(IIa)化合物使用1～1.5摩尔的氯甲酸苄酯或氯甲酸1-氯乙酯。
在反应中使用的碱选自有机碱，比如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，或者选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
每摩尔通式(IIa)化合物在反应中使用0.01～1.5摩尔的碱。
当在溶剂中进行此反应时，这些溶剂选自芳烃比如甲苯或二甲苯、卤代烃比如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯化苯或二氯化苯、醚类比如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、酯类比如乙酸乙酯、酰胺比如N，N-二甲基甲酰胺、腈比如乙腈或者酮类比如丙酮。
在-20℃至溶剂的回流温度的温度下进行反应1～20小时。
按照本发明的另一方面，本发明的目的是对映体纯形式、非对映体混合物形式或外消旋形式的下式化合物、其与无机酸或有机酸的任选的盐的制备方法C：
Figure C0081114300261
其中，X表示卤素原子，R1表示苄基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基，该方法的特征在于，将呈对映体纯形式、非对映体混合物形式或外消旋形式的下式化合物环化，并任选地将如此得到的通式(II)化合物转化为其盐，
其中，X和R1都如在通式(II)化合物中所定义。
在方法C中，R1表示苄基。
通式(IV)的二元醇环化为通式(II)吗啉衍生物的反应可以按照已知的方法进行，比如用在J.Med.Chem.1994， 37，2791～2796中叙述的方法。
按照优选的方式，在与水混合的惰性溶剂中，在强碱和相转移催化剂存在下，用烷基或芳基磺酰卤化物，在相转移催化的条件下进行环化反应。
在强碱存在下，通式(IV)化合物的伯醇与烷基或芳基磺酰卤的反应，首先能够形成烷基或芳基的磺酸酯，它在反应条件下，就地环化，形成吗啉环。
已经发现，当在上述条件下进行对映体纯的通式(IV)化合物的环化反应时，得到对映体纯的通式(II)化合物，其中的非对称碳原子具有同样的构型。
在烷基或芳基磺酰卤中，优选甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
每摩尔的通式(IV)化合物，有1～1.5摩尔的烷基或芳基磺酰卤介入反应。
在反应中使用的碱选自碱金属氢氧化物，比如氢氧化钠或氢氧化钾。
每摩尔的通式(IV)化合物，有5～10摩尔的碱介入反应。
相转移催化剂选自取代的季铵盐，比如苄基三乙基氯化铵。
每摩尔的通式(IV)化合物，有0.01～0.1摩尔的催化剂介入反应。
反应在如芳烃的惰性溶剂中进行，比如甲苯或二甲苯。
反应在环境温度至60℃的温度下进行，反应进行1～24小时。
呈对映体纯形式、非对映体混合物形式或外消旋形式的通式(IV)化合物，及其与无机酸或有机酸的任选的盐都是新型的，构成本发明的一部分。
其中X表示氯原子或氟原子的通式(IV)化合物是优选的。
其中R1表示苄基的通式(IV)化合物是优选的。
按照本发明的另一方面，本发明的目的是下式对映体纯的化合物、其与无机酸或有机酸的盐的制备方法D：
其中，X表示卤原子，R1表示苄基或α-甲基苄基，该方法的特征在于：
a)在惰性溶剂中，在碱存在下，使呈外消旋形式的下式化合物
Figure C0081114300282
其中，X如在通式(IV)的化合物中所定义，Hal表示卤原子；
与苄胺或R(+)或S(-)-α-甲基苄胺反应，得到呈外消旋形式或非对映体混合物形式的下式化合物：
b)将如此得到的通式(IV)化合物的对映体或非对映体分离；
c)将对映体纯的通式(VI)化合物进行如下的反应：
—或者在惰性溶剂中，在酸催化剂存在下与环氧乙烷反应；
—或者在惰性溶剂中，在碱存在下与通式Hal””-CH2-CH2-O-R2(XXI)反应，其中R2表示O-保护基团，Hal””表示卤素原子，然后进行O-保护基团的解保护：
并任选地将对映体纯的通式(IV)化合物转化为其与无机酸或有机酸的盐。
在方法D中，R1优选表示苄基。
在方法D的步骤a)中，优选使用式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
在方法D的步骤a)中，通式(V)化合物首先转化为如下通式的中间体环氧衍生物：
Figure C0081114300291
此中间体在反应条件下与胺反应，得到通式(VI)的化合物。
每摩尔的通式(V)化合物，有1～1.5摩尔的胺介入反应。
在此反应中使用的碱选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。优选使用碳酸氢钠。
每摩尔的通式(V)化合物，有1～2摩尔的碱介入反应。
惰性溶剂选自极性溶剂，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。丙腈构成优选的溶剂。
反应在80～120℃的温度下进行。
反应进行5～24小时。
在方法D的步骤b)中，按照传统的方法分离如此得到的通式(VIa)化合物的对映体。优选通过与光学活性的有机酸反应制备光学活性盐的方法进行此分离，然后用比如结晶的方法分离异构体，光学活性有机酸比如是L-(+)或D-(-)扁桃酸、L-(-)或D-(+)对甲苯酰酒石酸、L-(+)或D-(-)酒石酸、L-(-)或D-(+)二苯甲酰酒石酸。在碱性介质中由其盐释放出所研究的对映体。
优选通过L-(+)或D-(-)扁桃酸的作用，形成光学活性盐而进行通式(VIa)化合物对映体的分离。
在方法D的步骤b)中，按照传统的方法分离如此得到的通式(VIb)化合物的非对映体。优选通过制备与无机酸或有机酸的盐，或者与如上所述的光学活性有机酸的盐，然后通过比如结晶，分离非对映体的方法进行此分离在碱性介质中从其盐中释放出所研究的非对映体。
在方法D的步骤c)中，对映体纯的通式(VI)化合物与环氧乙烷的反应在加氢器类型的反应器中进行，在所用温度下，环氧乙烷呈气体的形式。
每摩尔的通式(VI)化合物，有5～15摩尔的环氧乙烷介入反应。
溶剂可以是醇类，比如是乙醇。
在反应中使用具有催化量的酸选自传统的无机酸或有机酸，比如氢氯酸或醋酸。
已经发现，可以不用酸催化剂，使用与光学活性酸盐，优选L-(+)或D-(-)扁桃酸盐形式的对映体纯通式(VI)化合物作为原料，进行通式(VI)化合物与环氧乙烷之间的反应。
反应在0～60℃的温度范围内进行，反应时间为2～24小时。
按照方法D的步骤c)的另一个选择方案，保护基团R2选自本领域技术人员公知的O-保护基团，比如四氢吡喃-2-基。
优选使用式中Hal””表示氯原子或溴原子的通式(XXI)化合物。
每摩尔的通式(VI)化合物，有1～2摩尔的通式(XXI)化合物介入反应。
在反应中使用的碱选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
每摩尔的通式(VI)化合物，有1～2摩尔的碱介入反应。
惰性溶剂选自极性溶剂，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反应在80～120℃的温度下进行，反应时间为5～24小时。
按照本领域技术人员公知的方法进行O-保护基团R2的解保护。比如，当R2表示四氢吡喃-2-基时，使用如氢氯酸进行酸解来进行解保护。
反应在醚类溶剂比如乙醚或醇类溶剂比如甲醇，或者在芳香族溶剂比如甲苯中，在0℃到回流温度下进行1～24小时。
呈外消旋形式、非对映体混合物形式或对映体纯形式的通式(VI)化合物，以及它们与无机酸或有机酸的盐，或者它们与光学活性酸的盐都是新型的，并构成本发明的一部分。
呈与L-(+)或D-(-)扁桃酸盐形式的对映体纯通式(VIa)化合物是优选的。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(VI)化合物是优选的。
式中R1表示苄基的通式(VI)化合物是优选的。
按照传统的方法，比如在J.F.W.McOmie编辑的《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)Plenum出版社1973年版和T.W.Greene和P.G.M.Wutts等编辑的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley&Sons出版社1991年版中所述的方法，通过将2-卤代乙醇衍生物加以保护来制备通式(XXI)的化合物。
按照本发明的另外一个方面，本发明的一个目的是呈外消旋形式或非对映体混合物形式的下式化合物，以及它们与无机酸或有机酸任选的盐的制备方法E：
其中，X表示卤素原子，R1表示苄基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基，该方法的特征在于：
a)在惰性溶剂中，在碱存在下，将如下通式(V)的呈外消旋形式的化合物
其中，X如在通式(IV)化合物中所定义，Hal表示卤素原子，或者与2-(苄基氨基)-1-乙醇反应，或者与2-氨基-1-乙醇反应，或者与(R)或(S)-2-(-甲基苄基氨基)-1-乙醇反应，并任选地将如此得到的通式(IVa)或(IVb)化合物转化为其与无机酸或有机酸的盐的一种。
b)必要时，当在步骤a)中使用通式(V)的化合物与2-氨基-1-乙醇时，在惰性溶剂中，在碱存在下，用二叔丁基二碳酸酯处理如此得到的通式(IV’d)化合物：
Figure C0081114300322
得到通式(IV′d)化合物。
在方法E中，R1优选表示苄基。
在方法E的步骤a)中，使用式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
如同在方法D的步骤a)中，通式(V)化合物首先被转化为通式(VII)的中间体环氧衍生物，在反应条件下将其与氨基乙醇衍生物就地反应，得到通式(IVa)、(IVe)或(IV’d)的化合物。
每摩尔通式(V)化合物，有1～1.5摩尔的氨基乙醇衍生物介入反应。
在反应中使用的碱选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。优选碳酸氢钠。
每摩尔的通式(V)化合物，有1～2摩尔的碱介入反应。
惰性溶剂选自极性溶剂，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。1-甲基-2-吡咯烷酮构成优选的溶剂。
反应在80～120℃的温度下进行10～24小时。
如有必要，在方法E的步骤b)中，在0～60℃的温度下，在惰性溶剂如N，N二甲基甲酰胺中，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，将通式(IV’d)化合物与二叔丁基二碳酸酯反应。
按照在J.Am.Chem.Soc.，1984， 106，747～754中叙述的方法制备(R)或(S)-2-(α-甲基苄基氨基)-1-乙醇。
通式(V)化合物是新型的，构成本发明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子，Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物是优选的。
按照本发明的另一个方面，本发明的目的是下式化合物的制备方法F：
其中X表示卤素原子，Hal表示卤素原子，该方法的特征在于：
a)在惰性溶剂中，在Lewis酸存在下，将如下通式(VIII)的化合物与通式Hal’-CO-CH2-Hal(IX)反应(其中Hal’和Hal表示卤素原子)得到如下通式(X)的化合物：
其中如在通式(V)的化合物中所定义；
Figure C0081114300342
b)在惰性溶剂中，将如此得到的通式(X)化合物与通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反应，然后进行水解，得到所需的通式(V)化合物，其中Hal”表示卤素原子。
按照本发明的一个优选的方面，本发明涉及式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物的制备方法。
在步骤a)中，优选使用其中Hal’和Hal各自独立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物，而在步骤b)中优选使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)的化合物。
方法F的步骤a)是按照传统方法在Perrier条件下进行的Friedel-Craft反应。
Lewis酸选自传统的Lewis酸，优选使用氯化铝。
每摩尔通式(VIII)化合物，在反应中使用1～1.5摩尔的Lewis酸。
在通式(IX)的卤代乙酰卤中，优选使用氯代乙酰氯。
每摩尔通式(VIII)化合物，使用1～1.5摩尔的通式(IX)化合物。
溶剂选自芳烃，如甲苯或二甲苯、氯代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯化苯、二噁烷或二甲氧基乙烷。优选使用二氯甲烷。
反应在0～100℃的温度下进行1～24小时。
方法F的步骤b)是按照传统方法实施的Grignard反应。
在反应中，每摩尔的通式(X)化合物使用1～1.5摩尔的通式(XI)化合物。
溶剂选自醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二噁烷。优选使用四氢呋喃。
反应在-20～0℃的温度下进行1～24小时。
在反应末尾，按照传统的方法将反应混合物水解，比如倒入饱和氯化铵溶液中。
按照本发明的另一个方面，本发明的目的是下式的外消旋化合物及其与有机酸或无机酸的盐的制备方法G：
Figure C0081114300351
其中，X表示卤素原子，该方法的特征在于：
a)如方法F的步骤a)；
b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将如此得到的通式(X)化合物与下式化合物反应，
其中，R2表示O-保护基团，
得到下式的化合物：
Figure C0081114300361
c)在惰性溶剂中，将如此得到的通式(XIII)的化合物与其中Hal”表示卤素原子的通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反应，得到如下通式的化合物：
Figure C0081114300362
d)将通式(XIV)的化合物解保护，并任选地将如此得到的通式(IVa)化合物转化为其与无机酸或有机酸的盐。
在步骤a)中优选使用式中Hal’和Hal分别独立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物。
在方法G的步骤a)中，保护基团R2选自本领域技术人员公知的传统O-保护基团，比如四氢吡喃-2-基。
在反应中，每摩尔通式(X)的化合物，有1～1.5摩尔的通式(XII)化合物介入。
碱选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，优选是碳酸氢钠。
每摩尔通式(X)的化合物使用1～1.5摩尔的碱。
惰性溶剂选自极性溶剂，比如乙腈或丙腈，或者醚类，如四氢呋喃、或者含卤素溶剂，比如二氯甲烷。优选使用四氢呋喃。
反应在环境温度和溶剂回流温度之间进行1～24小时。
方法G的步骤c)是按照传统方法进行的Grignard反应。
在步骤c)中，优选使用分子中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
在反应中，每摩尔通式(XIII)化合物使用1.5～2摩尔的通式(XI)化合物。
溶剂选自醚类，比如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二噁烷。优选使用四氢呋喃。
在环境温度和溶剂回流温度之间进行反应1～24小时。
在反应结束时，比如将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液进行水解。
在方法G的步骤d)中，按照本领域技术人员公知的方法进行通式(XIV)化合物的解保护。比如，当R2表示四氢吡喃-2-基时，用如氢氯酸的酸进行酸解实现解保护。此氢氯酸可以由乙酰氯和甲醇就地产生。
反应在0℃至溶剂回流温度之间的温度下，在醚类溶剂比如乙醚或醇类溶剂比如甲醇中进行1～24小时。
通式(XIII)化合物及其与元机酸或有机酸的盐都是新型的，构成本发明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIII)化合物是优选的。
通式(XIV)化合物及其与无机酸或有机酸的盐是新型的，构成本发明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIV)化合物是优选的。
按照传统的方法，比如在J.F.W.McOmie编辑的《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)Plenum出版社1973年版和T.W.Greene和P.G.M.Wutts等编辑的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley&Sons出版社1991年版中所述的方法，通过将2-(苄基氨基)乙醇加以保护来制备通式(XII)的化合物。
按照本发明的另一方面，本发明的目的是呈对映体纯形式的如下通式化合物及其与无机酸或有机酸的盐的对映体选择性制备方法H：
Figure C0081114300381
其中，X表示卤素原子，该方法的特征在于：
a)在惰性溶剂中，在氯化镁存在下，将如下通式(XV)的化合物与如下通式(XVI)的(R)或(S)-2-苯基六氢-吡咯并[1，2-c]-咪唑-3-羧酸甲酯反应，然后进行水解，得到呈对映体纯形式的如下通式(XVII)的化合物：
Figure C0081114300382
其中，X如在通式(IVa)的化合物中所定义，Hal_表示卤素原子，
Figure C0081114300383
b)在惰性溶剂中，将如此得到的通式(XVII)化合物与其中Hal”表示卤素原子的如下通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)化合物反应，然后水解，得到呈对映体纯形式的如下通式(XVIII)的化合物，
c)在与水混合的惰性溶剂中，通过酸的作用将如此得到的通式(XVIII)化合物水解，得到对映体纯形式的如下通式(XIX)化合物：
d)在惰性溶剂中，在酸存在下，将如此得到的通式(XIX)化合物与2-(苄基氨基)-1-乙醇反应，然后借助于还原剂将中间形成的亚胺鎓(iminium)还原，并任选地将对映体纯的通式(IVa)化合物转化为其与无机酸或有机酸的盐。
在步骤a)中优选使用其中Hal_表示氯原子或溴原子的通式(XV)化合物，而在步骤b)中优选使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
方法H的步骤a)、b)和c)都按照T.Mukaiyama在Tetrahedron，1981， 37(23)，4111～4119中所述的α-羟基醛非对称合成的方法进行。
在步骤d)中，在极性溶剂如乙腈中，在酸如醋酸存在下，将通式(XIX)的α-羟基醛与2-(苄基氨基)-1-乙醇反应，就地形成中间体亚胺，它可以使用比如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行化学还原，或者用氢和催化剂比如Pd/C进行催化还原。
对映体纯形式的或外消旋形式的通式(XIX)化合物是新型的，构成本发明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIX)化合物是优选的。
按照本发明的另一个方面，本发明的目的是呈对映体纯形式如下通式(IVa)化合物及其与无机酸或有机酸盐的对映体选择性制备方法I，
Figure C0081114300401
其中，X表示卤素原子，该方法的特征在于：
步骤a)、b)和c)与方法H中的步骤a)、b)和c)相同；
d)在惰性溶剂中，借助于还原剂将如此得到的通式(XIX)进行还原，得到呈对映体纯的如下通式(XX)化合物：
Figure C0081114300411
e)将如此得到的通式(XX)化合物环化，制造呈对映体纯形式的如下通式(VII)化合物：
f)在惰性溶剂中，在碱存在下，将如此得到的通式(VII)化合物与2-(苄基氨基)-1-乙醇反应，并任选地将呈对映体纯的通式(IVa)化合物转化为其与无机酸或有机酸的盐。
在步骤d)中，按照传统的方法，使用如硼氢化钠、二异丁基氢化铝或氢化锂铝的还原剂将通式(XIX)的醛还原为通式(XX)的二元醇，优选使用硼氢化钠。
反应在惰性溶剂如芳香族溶剂如甲苯、醇类溶剂如乙醇、醚类溶剂如四氢呋喃或者这些溶剂的混合物中进行。
反应在-70℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行1～24小时。
在步骤e)，优选在相转移催化条件下，在强碱和相转移催化剂存在下，在与水混合的惰性溶剂中，使用烷基或芳基磺酰卤，将通式(XX)的二元醇环化为通式(VII)的环氧烷类衍生物。
已经发现，当在上述条件下进行对映体纯的通式(XX)化合物的环化时，得到对映体纯的通式(VII)化合物，其非对称碳原子具有相同的构型。
在烷基或芳基磺酰卤中，优选甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
每摩尔通式(XX)化合物，用1～1.5摩尔的烷基或芳基磺酰卤介入反应。
当进行反应时使用的碱选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。
每摩尔的通式(XX)化合物，用5～10摩尔的碱介入反应。
相转移催化剂选自取代的季铵盐，如苄基三乙基氯化铵。
每摩尔通式(XX)化合物，用0.01～0.1摩尔的催化剂介入反应。
在惰性溶剂如芳烃，比如甲苯或二甲苯、含氯溶剂，比如二氯甲烷中进行。
反应在环境温度至60℃的温度下进行1～24小时。
在步骤f)中，按照传统的方法，通过2-(苄基氨基)-1-乙醇使通式(VII)的环氧烷类衍生物开环。
每摩尔通式(VII)化合物，有1～1.5摩尔的胺介入反应。
碱选自碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
每摩尔的通式(VII)化合物，有1～2摩尔的碱介入反应。
溶剂选自极性溶剂，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反应在环境温度至120℃之间的温度下进行1～48小时。
已经发现，当在上述条件下进行对映体纯的通式(VII)化合物的开环反应时，得到的通式(IVa)化合物，其非对称碳原子具有相同的构型。
对映体纯形式的或外消旋形式的通式(XX)化合物是新型的，构成本发明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XX)化合物是优选的。
对映体纯形式的或外消旋形式的通式(VII)化合物是新型的，构成本发明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(VII)化合物是优选的。
在方法H的步骤a)或在方法I的步骤a)中使用的通式(XVI)化合物，按照在Tetrahedron，1981， 37(23)，4111～4119中叙述的和在实施例中说明的方法，由(S)或(R)-脯氨酸制备。
在上述方法A～I的每一个的过程中，或者在组成这些方法的不同步骤中，如此得到的通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(III)、(IVa)、(IVd)、(IVe)(IV′d)、(V)、(VIa)、(VIe)、(VIII)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)和(XX)化合物最终可以按照传统方法从介质中分离，比如用萃取、结晶、蒸馏、色谱。另外，上述得到的不同化合物可以分离，也可以在其生成的介质中直接用下面的方法或下面的步骤中。方法A～I中的每一个，或者构成这些方法的每个步骤可以结合使用，来制备通式(I)的化合物。
如有必要，如此得到的通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV′d)、(VIa)、(VIe)、(XIII)和(XIV)化合物可以按照传统的技术以游离碱或盐的形式分离。
这些盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，它们可以进行通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV′d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物适当的分离或结晶，比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、萘-2-磺酸盐、羟基乙酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、苯炔磺酸盐(benzynesulfonate)、对甲苯磺酸盐。
当通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV′d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物以游离碱的形式得到的时候，在有机溶剂中用选择的酸处理进行成盐。通过在比如醚类如乙醚或醇类如甲醇、乙醇或2-丙醇或在丙酮或在二氯甲烷，或在乙酸乙酯等溶剂中，用选择的酸在上述溶剂中的溶液处理游离碱，就得到相应的盐，可以用传统技术将其分离。
由此，制备比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、苯炔磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐。
通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV′d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物可以以其盐的形式，比如盐酸盐或草酸盐的形式分离，在此情况下，必须通过用无机碱或有机碱，比如氢氧化钠或三乙胺，或者用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中和所述盐制备游离碱。
按照本发明的一个优选方面，本发明的目的是通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IVa)、(IVd)、(IVe)和(V)化合物的A-I制备方法，其中X表示氯原子或氟原子。
按照本发明的另一个优选方面，本发明的目的是呈与光学活性有机酸形成的光学活性盐形式的通式(I)化合物、通式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIX)和(XX)，其中X表示氯原子或氟原子。
因此，按照本发明，使用上述方法A～I以及按照下面所定义的和在实施例中说明的合成路线制备通式(I)的化合物：
—合成路线I：方法F步骤a)和b)；然后是方法E步骤a)或步骤a)和b)；然后是方法C；然后是方法A步骤a)、b)和c)；
—合成路线II：方法F步骤a)和b)；然后是方法D步骤a)、b)和c)；然后是方法C；然后是方法A步骤a)、b)；
—合成路线III：方法G步骤a)、b)、c)和d)；然后是方法C；然后是方法A步骤a)、b)和c)；
—合成路线IV：方法H步骤a)、b)、c)和d)；然后是方法C；然后是方法A步骤a)和b)；
—合成路线V：方法I步骤a)、b)、c)、d)、e)和f)；然后是方法C；然后是方法A步骤a)和b)；
—合成路线VI～X：分别与合成路线I～V相同，但在方法C和方法A之间进行方法B。
具体实施方式
下面的实施例说明本发明但不对其构成限制。
在下面的实施例当中，使用了如下的缩写：
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
TA：环境温度
质子核磁共振波谱(1H RMN)是在DMSO-d6中，在200MHz下，使用DMSO-d6峰作为参考记录的。化学移动δ的单位是ppm。观察到的信号如此表示：s：单峰；d：双峰；d.d：双重双峰；t：三峰；t.d.：双重三峰；q：四峰；m：多重峰。
用高性能液相色谱(HPLC)在手性相Chiracel OD或AD(基于纤维素的固定相)以及用超临界HPLC分析来测量对映体的纯度。
实施例1-合成路线I
(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]-1-乙醇，与L-(-)-二对甲苯酰酒石酸的盐
(I)：X＝F
A)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮
(X)：X＝F；Hal＝Cl；方法F步骤a)
在氮气保护下，在10分钟内，在247.7g氯化铝在450mL DCM的悬浮液里加入227.6g氯乙酰氯(IX：Hal＝Hal′＝Cl)，然后回流加热得到黄色溶液。然后在2小时内滴加200g 1，2-二氟化苯(VIII：X＝F)，然后将反应混合物保持回流1小时。将红色的反应混合物冷却到20℃以后，将其倒到1kg冰上，在搅拌下放置30分钟。在倾析以后，倒出有机相，用500mL的DCM萃取水相，接连用2×500mL水、500mL饱和碳酸氢钠溶液和500mL水洗涤有机相，用硫酸镁干燥有机相，真空蒸出溶剂。得到327.6g催泪性的黄色油状目标产物。
收率：97.6％
1H RMN：δ(ppm)：5.2：s：2H；7.6：dd：1H；7.8：m：1H；8.0：dd：1H。
B)1-氯-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
(V)X＝F；Hal＝Cl；方法F步骤b)
在氮气保护下，将800mL乙烯基溴化镁(XI：Hal″＝Br)在THF中的1M溶液冷却到-10℃，在保持温度在-10℃下，并在4.5小时内加入152.4g前一步得到的化合物在800mL的THF中的溶液，然后在-10℃下将反应混合物在搅拌下放置20分钟。将反应混合物倒入2L的饱和氯化铵水溶液进行水解并在搅拌下放置30分钟。在倾析以后，用2×1L饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后过滤有机相，除去无机盐。得到1.5L目标化合物在THF中的溶液，将其直接用于下一步。
1H RMN：δ(ppm)：3.9：dd：2H；5.3：dd：2H；5.9：s：1H；6.2：m：1H；7.3～7.5：m：3H。
C)1-[苄基-(2-羟乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
       (IVa)：X＝F，
Figure C0081114300461
方法E步骤a)
将67.2g碳酸氢钠和133g 2-(苄基氨基)-1-乙醇在500mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在120℃下加热，然后在3小时内，将在前一步骤得到的化合物溶液倒入THF(1.5L)中，同时从其加入反应介质时起就开始蒸出THF。在蒸出1.5L的THF以后，在120℃下和在搅拌下放置反应混合物12小时。在冷却到20℃以后，将反应混合物倒入2L水中，用2L甲苯萃取混合物，然后用2×500L水洗涤有机相。在有机相中加入2L水，并倒入75mL浓盐酸。用500mL甲苯洗涤酸水相，加入96mL氢氧化钠的10N溶液进行碱化，用1.2L甲苯萃取，用500mL水洗涤有机相。得到1.23kg含有目标化合物的甲苯溶液，将其直接用于下一步。
50g溶液的固体物质包括8.9g目标化合物，折算成全部溶液就是219g目标化合物。
收率：82％，由步骤B的通式(X)化合物：X＝F；Hal＝Cl为原料进行计算而得到。
1H RMN：δ(ppm)：2.5：q：2H；2.9：s：2H；3.3：q：2H；3.6：dd：2H；4.5：t：1H；5.2：dd：2H；5.5：s：1H；6.3：dd：1H；7.1～7.5：m：8H。
D)4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基吗啉马来酸盐
       (IIa)，C4H4O4：X＝F，
Figure C0081114300462
方法C
将由前一步骤中得到的化合物的甲苯溶液在760rpm的搅拌下加入7.5g苄基三乙基氯化铵，然后加入新配制并加热的215.5g片状氢氧化钠在215mL水中的溶液，将反应介质的温度升至48℃。此时在2小时内以能够将反应物温度保持在45℃的流速滴加139.23g苯甲磺酰氯。在将反应混合物冷却到20℃以后，加入1L水进行水解，在搅拌下放置1小时。在倾析以后，用2×1L水(pH＝7)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，在真空下蒸干溶剂。得到200g游离碱形式的目标化合物。
收率：96.5％
将94.7g马来酸在530mL乙酸乙酯中的悬浮液回流加热10分钟，然后加入257.3g游离碱化合物(IIa：X＝F)在116mL乙酸乙酯中的溶液。让反应混合物恢复到环境温度，在43℃下加入1g化合物的马来酸盐(IIa：X＝F)引起结晶，迅速得到沉淀。将反应混合物冷却到0℃，在搅拌下放置12小时。将结晶的产物除去液体，用3×100mL冷乙酸乙酯洗涤，在30℃下真空干燥。得到250g呈马来酸盐形式的目标化合物。
盐化收率：71％
1H RMN：δ(ppm)：2.5：m：2H；2.9：dd：2H；3.7：m：2H+2H；5.7：td：2H；5.9：dd：1H；6.1：s：2H；7.1～7.6：m：8H。
E)2-[4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇盐酸盐
      (IIIa)，HCl：X＝F， 方法A步骤a)
在一个置于氮气下的“中试系统”反应器(双夹套油温控制反应物温度)中，加入1L 0.5M的9-硼双环[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，在大气压下蒸出500mL的THF，保持反应物温度在74℃。此时加入500mL的甲苯进行等体积的溶剂置换，交换在3小时内完成，最终温度是110℃。将反应物冷却到20℃，观察到9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体的沉淀。然后在25分钟内加入131.4g在前一步骤中得到的呈游离碱形式的化合物在150mL甲苯中的溶液，在搅拌下放置反应混合物12小时，将反应混合物冷却到5℃，在500rpm的搅拌下加入50mL的10N氢氧化钠溶液，然后加入7g四丁基硫酸氢铵。调节反应物的温度给定值到20℃，以1克/分钟(g/min)的流量加入60g(53mL)11N的过氧化氢水溶液(33％，130体积，d＝1.13)。然后调节反应物的温度的给定值到35℃，以1.5g/min的流量加入60g 11M的过氧化氢溶液。最后把反应物的温度给定值调节到50℃，以3g/min的流量加入60g11M的过氧化氢。在50℃的温度下，于搅拌下放置1小时。在加热倾析后，观察到3相：甲苯/顺-1，5-环辛烷二醇/水。在除去水相以后，将其冷却到20℃，用3×200mL的水洗涤甲苯相，除去此二醇。用200mL甲苯进行恒体积共沸蒸馏夹带出甲苯相中残留的水。此时在如此得到的澄清甲苯相中加入1g目标化合物(IIIa：X＝F)的盐酸盐，然后在40分钟内滴加68mL的6.1M盐酸乙醇溶液。冷却到20℃，搅拌下放置3小时，除去形成沉淀的液体，用3×100mL甲苯洗涤并在30℃下真空干燥。得到124.3g呈盐酸盐形式的目标化合物。
收率：80.6％
1H RMN：δ(ppm)：2.0：m：2H；3.0：m：2H；3.2：m：2H；3.4：m：2H；4.0：dd：2H；4.4：s：2H；7.1～7.8：m：8H。
F)2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，外消旋
(1)：X＝F，方法A步骤b)
在一个用氮气吹扫的加氢反应器中加入26g的10％且湿度50％的Pd/C，然后倒入236.3g呈游离碱形式的在前面步骤中得到的化合物在2.6L甲醇中的溶液里，并加入53mL浓盐酸溶液。在40℃的温度和3×105Pa的压力下加氢1小时。冷却到20℃，在Whatman_过滤器上将反应混合物过滤，用500mL甲醇洗涤，在真空下将过滤液浓缩到体积500mL。用500mL水更换溶剂，然后在得到的水溶液中加入80mL 10N的氢氧化钠，在15℃下于搅拌下放置1小时。除去形成沉淀中的液体，用200mL水洗涤，将沉淀溶解于400mL二异丙醚中，在搅拌下放置1小时。除去沉淀的液体，用200mL二异丙醚洗涤并在40℃下真空干燥过夜。得到120g目标化合物。
收率：78％
G)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，与L-(-)-二对甲苯酰基酒石酸的盐
(I)：X＝F；方法A步骤c)
将60g在前面步骤中得到的化合物在780mL甲醇中的悬浮液加热到40℃。在240rpm的搅拌下，在50分钟内加入95.3gL-(-)二对甲苯酰酒石酸在300mL中的溶液，同时保持反应物的温度在40℃。然后在搅拌下在40℃放置10分钟，再然后在35℃下放置1小时，并在2.5小时内冷却到20℃。在20℃在搅拌下放置12小时，除去形成沉淀中的液体，将沉淀溶解于150mL甲醇中，再在搅拌下放置30分钟。重新除去沉淀中的液体，用60mL甲醇洗涤，在40℃下真空干燥。得到呈与L-(-)二对甲苯磺酰酒石酸盐形式的目标化合物。
收率41.3％
最终收率：14.2％，由步骤A的通式(VIII)：X＝F的原料计算。
对映体纯度97.5％(e.e＝95％)。
实施例2-合成路线II
(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇
(I)：X＝F
A)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮
(X)：X＝F；Hal＝Cl；方法F步骤a)
操作模式与实施例1的步骤a)一样。
B)1-氯-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
(V)：X＝F；Hal＝Cl；方法F步骤b)
在氮气保护下，将500mL的1.8M乙烯基氯化镁(XI：Hal″＝Cl)在THF中的溶液冷却到-15℃，在保持反应物的温度为-15℃的同时，在2小时内加入170g在前面步骤中得到的化合物在510mL THF中的溶液。倒入IL饱和氯化铵水溶液将反应混合物水解，在环境温度下在搅拌下放置1小时。倾析以后，用2×1L饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。得到840mL目标化合物在THF中的溶液，将其直接用于下一步。
C)1-(苄基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
      (VIa)：X＝F，
Figure C0081114300491
方法D步骤a)
将81g碳酸氢钠和112.7g苄胺在190mLTHF中的混合物回流加热，迅速加入300mL前面步骤中得到的化合物在THF中的溶液。从重新达到回流时开始，蒸出恒定体积的THF，同时加入前面溶液的其余部分(540mL)。在添加结束时，将反应混合物浓缩到THF体积为400mL。此时用580mL丙腈等体积更换溶剂，在更换结束时，反应物的温度为85℃。在85℃和搅拌下放置8小时。然后在4.5小时内加入1.1L甲苯进行等体积溶剂交换，在交换结束时，反应物的温度是106℃。在冷却到环境温度以后，加入1.3L甲苯，得到1.9L最终的溶液，然后用2L含有1.25mL醋酸的水溶液洗涤甲苯相。在有机相中加入1.3L含有80mL浓盐酸的水溶液，加入400mL甲苯和足够量的水予以补足，得到2.5L水相，以使得到的油溶解。在萃取和倾析后，用500mL水洗涤有机相并重新合并水相。加入105mL的10N氢氧化钠使水相碱化，先用1.3L，然后用0.7L二异丙醚萃取，接连用3×2L水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，在真空下蒸去溶剂。得到163g目标产物。
收率：64％，由步骤B的通式(X)：X＝F；Hal＝Cl原料化合物计算。
1H RMN：δ(ppm)：3.2：dd：2H；4.1：s：2H；5.2～5.4：dd：2H；6.1～6.3：dd：1H；7.2～7.6：m：8H。
D)R-(+)-1-(苄基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇，与L-(+)扁桃酸的盐
       (VIa)：X＝F，
Figure C0081114300501
方法D步骤b)
将36.25g L-(+)-扁桃酸在1.1L二异丙醚中的悬浮液加热到60℃，在4小时内加入137.9g在前面步骤中得到的化合物在555mL二异丙醚中的溶液，然后在添加结束时，将反应介质在75℃加热1.5小时，使已经形成的沉淀溶解。使用0.3℃/分钟的冷却速度将反应混合物冷却到20℃，在20℃搅拌下放置8小时。除去形成沉淀的液体，再次形成在600mL二异丙醚中的悬浮液，重新除去液体，在30℃下真空干燥。得到103g目标化合物。将此化合物溶解于720mL乙酸乙酯中，以1℃/分钟的速度加热到60℃，在搅拌下将其温度在60℃保持15分钟。以1℃/分钟的冷却速度冷却到0℃，引起结晶，在0℃和搅拌下放置4小时。除去形成沉淀的液体，用150mL二异丙醚洗涤，在30℃下真空干燥。得到60g呈L-(+)扁桃酸盐形式的目标化合物。
收率：28.5％
对映体纯度：97.4％(e.e.94.8％)
αD 25＝+44.6°(c＝1；甲醇)。
E)(R)-(+)-1-[苄基-(2-羟乙基)-氨基]-2-(3，4二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
      (IVa)：X＝F， 方法D步骤c)
在一个Parr反应器中，加入70.25g前面步骤中得到的化合物在200mL甲醇中的溶液，将反应器抽真空，并将溶液冷却到0℃。然后加入预先加热到30℃的环氧乙烷，直至压力达到1×105Pa，然后缓慢地将反应介质加热到40℃，在搅拌下放置4小时。在用氮气鼓泡吹扫掉环氧乙烷，然后吹扫反应介质以后，在真空下浓缩甲醇。将残留的油状物溶解于250mL水中，加入13mL浓盐酸酸化水相，用2×250mL甲基叔丁基醚洗涤酸水相，加入18mL的10N氢氧化钠将水相碱化，然后用2×250mL甲苯萃取。在500g二氧化硅上用5×250mL甲苯/乙酸乙酯(50/50，v/v)洗脱将合并的有机相进行色谱提纯。再次合并这些相并在真空下浓缩溶剂。得到43.5g目标化合物。
收率：81％
αD 25＝+13.9°(c＝1；甲醇)。
F)(R)-(+)-4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基吗啉盐酸盐
        (IIa)，HCl：X＝F； 方法C
以760rpm搅拌40g在前面步骤中得到的化合物在200mL甲苯中的溶液，加入1.4g苄基三乙基氯化铵，然后加入新制备并加热的40g颗粒氢氧化钠在40mL水中的溶液，将反应温度升高到48℃。此时，在1小时内，以能够保持温度为45℃的流量滴加25.43g苯磺酰氯。在将反应混合物冷却到20℃以后，加入200mL水进行水解并在搅拌下放置1小时。在倾析以后，用2×200mL水(pH＝7)洗涤有机相，用硫酸镁干燥。在如此得到的甲苯溶液中，滴加20mL的6.1M乙醇盐酸溶液，在搅拌下放置1小时，在真空下浓缩溶剂。将残渣溶解于200mL甲苯中，搅拌并除去形成沉淀中的液体。用100mL甲苯洗涤沉淀，在30℃下真空干燥。得到37g呈盐酸盐形式的目标化合物。
收率：87％
αD 25＝+19.7°(c＝1；甲醇)。
G)R-(+)-2-[4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇盐酸盐
      (IIIa)，HCl：X＝F；
Figure C0081114300521
方法A步骤a)
在氮气气氛下，从200mL 0.5N的9-硼双环[3.3.1]壬烷在THF的溶液中真空蒸发出100mL的THF。此时加入100mL甲苯进行等体积溶剂交换，然后将得到的溶液冷却到20℃(9-BBN二聚体沉淀)。加入30g在前面步骤中得到的呈游离碱形式的化合物在35mL甲苯中的溶液，在搅拌下放置8小时。然后加入11mL 10N的氢氧化钠溶液，然后加入溶解于2mL水的1.6g四丁基硫酸氢铵。在500rpm下搅拌反应混合物，将反应物加热到45℃，在40分钟中以能够保持反应介质温度为45℃的流量，加入31g 11M的过氧化氢水溶液(33％，130体积，d＝1.13)，在45℃于搅拌下放置15分钟。倾析以后，除去碱水相，加入100mL水以溶解于呈油状的顺-1，5-环辛二醇，搅拌并冷却到20℃。在倾析后，用2×100mL水洗涤有机相，用等体积共沸蒸馏夹带出有机相中残留的水，直到得到清澈的相。此时，滴加16.4mL 6.1M的盐酸乙醇溶液，在20℃和搅拌下放置1小时。除去形成沉淀中的液体，用3×20mL甲苯洗涤，在40℃下真空干燥。得到28g盐酸盐形式的目标化合物。
收率：90％
αD 25＝+41.6°(c＝1；甲醇)。
H)R-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇
(I)：X＝F；方法A步骤b)
在氮气气氛下，在3g湿度50％的10％Pd/C上加入30g在前面步骤中得到的化合物在300mL甲醇中的溶液，然后加入30mL甲苯。在1×105Pa的压力和30℃的温度下进行加氢。在Whatman_上过滤出催化剂，用甲醇洗涤，然后将过滤液用120mL水进行溶剂交换。在冷却以后，用2×120mL甲基叔丁基醚洗涤水相，加入9mL 10N的氢氧化钠将水相碱化，在冷却和搅拌下放置1小时。除去形成沉淀中的液体，用100mL二异丙醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到14g目标化合物。
收率：65％
最终收率：7.3％，由步骤A通式(VIII)：X＝F的原料计算。
αD 25＝+21.9°(c＝1；甲醇)。
对映体纯度：99％(e.e.＝98％)。
实施例3-合成路线III
(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，与L-(-)-二对甲苯酰酒石酸的盐
(I)：X＝F
A)N-苄基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-乙胺的马来酸盐
在环境温度下，在110g苯磺酸在1.8L DCM中的混合物里加入100g的2-(苄基氨基)-1-乙醇，在添加结束时的温度是34.4℃，pH值是2。将反应混合物冷却到20℃，滴加105mL的3，4-二氢-2H-吡喃，反应混合物先显黄色，然后变成玫瑰红，最后在添加结束时变成紫色。把混合物倒入2L 10％的碳酸钾水溶液，在倾析之后，用硫酸钠干燥有机相，在真空下干燥溶剂。将得到的油溶解于200mL乙酸乙酯中，加入72.7g马来酸在655mL乙酸乙酯中的热溶液，在环境温度下将其在搅拌下放置过夜。除去形成沉淀的液体，用3×100mL乙酸乙酯洗涤，在环境温度下进行真空干燥。得到207g马来酸盐形式的目标化合物。
收率：89％
1H RMN：δ(ppm)：1.2～1.7：m：6H；3.0：t：2H；3.1～3.8：m：2H；4.1：s：2H；4.5：t：1H；7.2～7.4：m：5H；8.0：s：1H。
B)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮
(X)：X＝F；Hal＝Cl；方法G步骤a)
操作模式与实施例1的步骤A相同。
C)2-{苄基-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-乙基]-氨基}-1-(3，4-二氟苯基)-1-乙酮
        (XIII)：X＝F； 方法G步骤b)
在200g于步骤A得到的化合物在1L DCM的悬浮液里加入1.5L10％的碳酸钾水溶液，在倾析后真空蒸发溶剂，将得到的油状物溶解于250mL THF中。将此溶液加入到52.65g碳酸氢钠在10.35mL水的溶液中，回流加热反应混合物。此时，在50分钟内滴加108.55g在步骤B得到的化合物在250mL THF中的溶液，在回流搅拌下放置3小时。在氮气气氛下，在2小时内，共沸蒸馏夹带以除去水，同时加入600mL的THF。在冷却到环境温度后，将4埃(_)分子筛其加入到该溶液中，并在搅拌下放置过夜。在氮气气氛下过滤之后，得到800mL目标化合物的THF溶液，将其直接用于下一步。
1H RMN：δ(ppm)：1.4：m：6H；2.7：td：1H；3.3：m：2H；3.6：m：2H；3.7：s：2H，4.0：s：2H；4.4：m：2H；7.0～7.4：m：8H。
D)1-{苄基-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙基]-氨基}-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
         (XIV)：X＝F；
Figure C0081114300542
方法G步骤c)
在氮气气氛下，在30分钟内，以保持反应物的温度在55℃下的流量，在911mL乙烯基溴化镁(XI：Hal″＝Br)在THF中的1M溶液里加入在前面步骤中得到的化合物在THF中的溶液，然后在50℃和搅拌下放置2小时。在45分钟内将其倒入1.5L饱和氯化铵水溶液中将反应混合物水解，同时保持反应物的温度在30℃。加入500mL水，倾析后，用1L二异丙醚萃取有机相，合并有机相，在真空下蒸发溶剂。得到241g目标化合物，不经其它处理将其用于下一步。
E)1-[苄基-(2-羟乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
      (IVa)：X＝F， 方法G步骤d)
将500mL甲醇冷却到5℃，滴加57mL乙酰氯，同时保持反应物的温度为10℃。此时，在环境温度下，在1小时内将此溶液加入到241g前面步骤中得到的化合物在500mL甲醇中的溶液里，在环境温度下和搅拌下放置2小时。将反应混合物进行真空浓缩，将残留的油状物用1L水溶解，用2×500mL二异丙醚洗涤水相，加入40g粒状氢氧化钠将水相碱化，并用2×800mL甲苯萃取。在有机相加入500mL水和400mL甲苯并倾析。得到2.083L目标化合物的甲苯溶液，将其直接用于下一步(HPLC含量：91mg/mL，化合物(IVa)：X＝F的质量是189.5g)。
F)4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基吗啉马来酸盐
        (IIa)，C4H4O4：X＝F，
Figure C0081114300552
方法C
在前面步骤中得到的化合物的甲苯溶液里加入6.4g苄基三乙基氯化铵，然后加入新配制的187g粒状氢氧化钠在187mL水中的热溶液，反应物温度是50℃。此时在2小时内以保持反应物温度不超过55℃的流量滴加86mL苯磺酰氯。在冷却到环境温度后，加入1L水并在搅拌下放置15分钟。倾析以后，用2×1L水和1L饱和氯化钠溶液洗涤有机相。在180g硅胶上将有机相进行色谱提纯并用400mL甲苯淋洗硅胶。合并甲苯相，在真空下浓缩溶剂。得到137.8g游离碱形式的目标化合物。
回流加热50.7g马来酸在284mL中的悬浮液，然后加入137.8g游离碱形式的前面步骤中得到的化合物在62mL乙酸乙酯中的溶液，在搅拌下放置12小时，同时让温度恢复到环境温度。冷却到0℃，在搅拌下放置1小时，除去形成的沉淀中的液体，用4×50mL冷乙酸乙酯洗涤，在环境温度下真空干燥。得到157g马来酸盐形式的目标化合物。
收率：60％，由步骤C)的原料通式(X)：X＝F；Hal＝Cl计算。
G)2-[4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇
     (IIIa)，HCl：X＝F；
Figure C0081114300561
方法A步骤a)
在245.3g前面步骤中得到的化合物在500mL甲苯中的悬浮液里加入500mL水，然后倒入120mL 10N的氢氧化钠溶液。倾析以后，用500mL甲苯萃取水相，合并有机相，加入甲苯进行等体积共沸蒸馏除去水。将甲苯溶液浓缩直到体积达到350mL。
在一个在氮气气氛下的“中试系统”反应器中，加入800mL 0.5M的9-硼双环[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，在大气压下浓缩直至体积达400mL。重新加入600mL 0.5M的9-BBN在THF中的溶液，浓缩到体积为700mL THF。此时加入700mL甲苯进行等体积溶剂交换，反应物温度由68℃达到110℃。将s反应物冷却到20℃，观察到9-BBN二聚体的沉淀。然后加入350mL前面制备的化合物(IIa)：X＝F的溶液，在搅拌下放置8小时。将反应混合物冷却到5℃，加入9.6g四丁基硫酸氢铵，然后加入69mL 10N氢氧化钠。将反应物温度的指定值调节到20℃，以1.2g/min的质量流量加入72.3g 11M过氧化氢水溶液(33％，130体积，d＝1.13)。将反应物的指定温度值调节到35℃并以1.8g/min的质量流量加入72.3g 11M过氧化氢溶液。最后将反应物的指定温度调节到50℃并以3g/min的质量流量加入72.3g 11M过氧化氢溶液。在50℃和搅拌下放置1小时，趁热倾析，得到3个相：甲苯/顺-1，5-环辛二醇/水。除去水相，用2×200mL水洗涤甲苯相，除去二醇，然后将有机相冷却到20℃，用硫酸钠干燥有机相。在有机相中加入95mL 6.1M的盐酸乙醇溶液，加入1g化合物(IIIa：X＝F)盐酸盐引起结晶，在环境温度和搅拌下放置3小时。除去形成沉淀中的液体，用3×250mL甲苯洗涤，在环境温度下真空干燥。得到164g盐酸盐形式的目标化合物。
收率：86％。
H)2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，外消旋
(I)：X＝F；方法A步骤b)
在一个氮气气氛下的加氢反应器中加入16g湿度50％的10％Pd/C，然后小心倒入164g盐酸盐形式的前面步骤中得到的化合物在1.6L甲醇中的溶液。在3×105Pa的压力和40℃下将混合物加氢3小时。冷却到环境温度后，在Whatman_上过滤催化剂，用100mL甲醇洗涤，在过滤液中加入55mL 10N的氢氧化钠，真空下浓缩甲醇直至体积达到200mL。共沸蒸馏出水进行溶剂交换。在完全除去甲醇后，在搅拌下放置1小时，除去形成沉淀中的液体，用2×100mL的水洗涤，在40℃真空干燥过夜。得到102g目标化合物。
收率：94.8％。
I)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，与L-(-)-二对甲苯酰酒石酸的盐
(I)X＝F；方法A步骤c)
将95g前面步骤中得到的混合物在1.235L甲醇中的悬浮液加热到40℃，在1小时内加入150.88g L-(-)二对甲苯甲酰酒石酸在475mL甲醇中的溶液。在进行到一半时开始放入0.4g溶解的盐，到过程结束时于搅拌下放置4.5小时，同时让温度回复到环境温度。冷却到20℃，继续搅拌2小时，除去形成沉淀中的液体，用2×100mL乙醇洗涤，在环境温度和真空下干燥。得到100g L-(-)二对甲苯酰酒石酸盐形式的目标化合物。
收率：40.8％
最终收率：19.5％，由步骤B)的原料化合物(VIII)：X＝F计算。
对映体纯度：97.4％(e.e.＝94.8％)
实施例4-合成路线IV
(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇
(I)：X＝F
A)2-苯基六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-羧酸甲酯，单一的异构体(XVI)
a)(S)-1-[(苄氧基)羰基]-脯氨酸
此化合物是商品。
b)(S)-(苯胺基羰基)-1-吡咯烷酮羧酸苄酯。
在氮气气氛下，在20g前面步骤中得到的化合物在200mL乙腈中的溶液中，加入9.7mL N-甲基吗啉，然后将此溶液冷却到0℃，在45分钟内加入7.7mL氯甲酸乙酯。将反应介质冷却到0℃，在45分钟内加入7.3mL苯胺。将反应混合物进行真空浓缩，用200mL乙酸乙酯萃取油状残渣，用2×200mL的pH值＝2的缓冲溶液、200mL水、2×200mL 10％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，在有机相中再加入200mL乙酸乙酯，然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩溶剂。将残渣溶解于100mL叔丁基甲基醚，在搅拌下放置1小时，除去形成沉淀中的液体，用20mL叔丁基甲基醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到20.8g目标化合物。
收率：80％。
1H RMN：δ(ppm)：1.8：m：2H；2.2：m：2H；3.5：m：2H；4.3：t.d：1H；4.9：d：1H；5.1：d：1H；7.0～7.4：m：8H；8.6：m：2H；10：d：1H。
c)(S)-N-苯基-2-吡咯烷酮羧酸酰胺
在氮气气氛下小心将20g前面步骤中得到的化合物和5.3mL浓盐酸在300mL甲醇中的溶液倒在2g湿度50％的10％Pd/C上，在大气压和环境温度下加氢2小时。加入5mL浓盐酸，过滤催化剂，在真空下浓缩过滤液。将残渣溶解于200mL水中，用200mL乙酸乙酯洗涤水相，加入5g粒状氢氧化钠碱化水相，用3×200mL DCM萃取。与THF共沸蒸馏除去DCM，然后在真空下蒸出THF。得到11.5g目标产品。
收率：94.5％
1H RMN：δ(ppm)：1.7：m：2H；2.0：m：2H；2.9：t：2H；3.3：s：1H；3.7：m：1H；7.1：d.d：1H；7.3：d.d：1H；7.7：d：2H；9.9：s：1H。
d)(S)-N-(2-吡咯烷基甲基)-苯胺
在氮气气氛下回流加热80mL 1M氢化锂铝在THF中的溶液，缓慢地加入12g前面步骤中得到的化合物在120mL THF中的溶液。让反应混合物回复到环境温度，小心加入3mL水、3mL 10N的氢氧化钠和9mL水，在环境温度下和搅拌下放置过夜。过滤混合物并真空浓缩。减压蒸馏得到的油状物(沸点(Eb)＝158～164℃/100Pa)。得到8.6g目标产物。
收率＝76％
1H RMN：δ(ppm)：1.1：m：2H；1.6：m：2H；2.6～2.8：m：4H；3.1：m：1H；5.3：t：1H；6.4：m：3H；7.0：m：2H。
e)2-苯基六氢-1B-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-羧酸甲酯，单一异构体
在2.64g前面步骤中得到的化合物在25mL甲苯中的溶液里加入1.89g羟基甲氧基醋酸甲酯，然后回流加热1.5小时，共沸除去形成的水。将反应混合物回复到环境温度，加入25mL水溶解不溶物，用硫酸镁干燥有机相，在真空下蒸发溶剂。得到3.67g目标产物。
收率：定量
1H RMN：δ(ppm)：1.4～2.0：m：4H；2.6：m：1H；3.1：m：2H；3.5：m：1H；3.6：s：3H；3.8：m：1H；4.8：s：1H；6.4：d.d：2H；6.6：dd：1H；7.1：dd：2H。
B)(3，4-二氟苯基)-(2-苯基六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)甲酮，单一异构体
(XVIII)：X＝F；方法H步骤a)
由0.85g镁屑、4g 1-溴-3，4-二氟化苯和20mL THF制备3，4-二氟苯基溴化镁(XV：X＝F，Hal_＝Br)溶液，并在环境温度下保存此溶液。
另一方面，在氮气气氛下，在0.4g镁屑在20mL THF中的混合物中加入0.13mL 1，2-二氯乙烷并加热，直至出现浑浊和放出乙烯气体。此时以每份0.13mL分批加入1.17mL 1，2-二氯乙烷，并回流加热1小时。让如此得到的无水氯化镁悬浮液回复到环境温度，加入3.67g在步骤A)得到化合物在37mL THF中的溶液，回流加热1小时，再让其回复到环境温度。然后将此溶液冷却到-70℃，在保持-70℃的反应物温度的同时，加入20.4mL前面制备的3，4-二氟苯基溴化镁溶液，在-70℃和搅拌下放置1小时。将反应混合物倒入30mL饱和氯化铵溶液中，在搅拌下放置15分钟。真空浓缩THF，用50mL二异丙醚溶解残渣，用30mL水，30mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩溶剂。得到4.59g目标产物。
收率：85％
C)1-(3，4-二氟苯基)-1-(2-苯基-六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)-2-丙烯-1-醇，单一异构体
(XVIII)：X＝F；方法H步骤b)
将4.59g前面步骤中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷却到-70℃，在保持反应物在-70℃温度的同时，缓慢地加入28mL 1M乙烯基溴化镁(XI：Hal″＝Br)在THF中的溶液，在-70℃和搅拌下放置1小时。将反应混合物倒入30mL饱和氯化铵溶液中，倾析和真空浓缩有机相的溶剂。用70mL乙醚萃取残渣。用30mL水洗涤有机相，直接将此有机相用于下一步。
D)2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基-丁-3-烯醛，单一异构体
(XIX)：X＝F；方法H步骤c)
将前面步骤得到的醚溶液冷却到5℃，加入174mL 2％的盐酸，在5℃和搅拌下放置过夜。用30mL水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩溶剂。得到2.67g目标产物。
收率96％(由步骤C的原料通式(XVII)：X＝F化合物计算)。
E)(S)-(-)-1-[苄基-(2-羟乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
       (IVa)：X＝F，
Figure C0081114300601
方法H步骤d)
在1.7g前面步骤中得到的化合物在34mL乙腈中的溶液里加入1.2mL 2-(苄基氨基)-1-乙醇，然后加入3.63g三乙酰氧基硼氢化钠和3滴醋酸，在环境温度和搅拌下放置1小时。加入50mL 1.2M的盐酸将反应混合物进行水解，在真空下浓缩有机相，用50mL二异丙醚洗涤水相，加入7mL 10N的氢氧化钠将水相碱化，用50mL二异丙醚萃取，用2×50mL水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂。得到1g目标产物。
产率：35％
对映体纯度：99.4％(e.e.＝98.8％)
F)(S)-(-)-4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基吗啉
           (IIa)：X＝F， 方法C
在1.2g前面步骤中得到的化合物在12mL甲苯中的溶液里加入0.04g苄基三乙基氯化铵，然后加入新配制的2.34g粒状氢氧化钠在2.4mL水中的热溶液，反应介质的温度升高到45℃。此时在保持50℃温度的同时，加入0.55mL苯磺酰氯。在冷却到环境温度下以后，加入10mL水，在搅拌下放置1小时。在倾析以后，用2×50mL水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂。在60g硅胶上用环己烷/乙醚混合物(90/10，v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到0.8g目标产物。
收率：70％。
G)(S)-(-)-2-[4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]-1-乙醇
        (IIIa)：X＝F， 方法A步骤a)
在氮气气氛下，在0.8g前面步骤中得到的化合物中加入6mL的0.5M 9-硼双环[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，将反应物的温度升至25℃，在搅拌下放置24小时。加入6mL THF，将反应混合物冷却到0℃，以每批0.2mL分5次(5×0.2ml)加入1mL 11M过氧化氢水溶液(130体积)和0.64g粒状氢氧化钠，在环境温度和搅拌下放置15分钟。在真空下浓缩THF，用10mL甲苯萃取残渣，用2×10mL水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发溶剂。在20g二氧化硅上用DCM/乙醚混合物(73/3；v/v)洗脱将得到的油状物进行色谱提纯。得到0.78g目标产物。
收率：93％。
H)(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]-1-乙醇
(I)：X＝F；方法A步骤b)
在氮气气氛下，在0.078g湿度为50％的10％Pd/C上加入0.78g前面步骤中得到的化合物在10mL甲醇和0.195mL浓盐酸中的溶液。在大气压力和环境温度下加氢2小时。过滤催化剂并在真空下浓缩过滤液。得到0.5g目标产物。
收率：85％
对映体纯度：99.95％。
实施例5-合成路线V
(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇
(I)：X＝F
A)2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丁-3-烯醛，单一异构体使用实施例4的步骤A、B、C和D的操作模式制备此化合物。
B)2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-1，2-二醇，单一异构体
(XX)：X＝F；方法I步骤d)
将3.2g前面步骤中得到的化合物在110mL甲苯中的溶液冷却到0℃，滴加0.3g硼氢化钠在10mL乙醇中的溶液。加入100mL饱和氯化铵溶液水解反应混合物，倾析以后，用3×30mL水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂。在硅胶上用DCM/乙醚混合物(90/10，v/v)洗脱将油状残渣进行色谱提纯。得到1g目标产物。
收率：31％
C)2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基环氧乙烷，单一异构体
(VII)：X＝F；方法I步骤e)
在2g粒状氢氧化钠在2mL水的溶液中，加入1g前面步骤中得到的化合物和0.04g苄基三乙基氯化铵在5mL DCM的溶液，然后在环境温度下轻轻加入0.91g苯磺酰氯，反应物的温度升至35℃。再加入5mL DCM，在搅拌下放置30分钟。加入20mL水将反应混合物水解，用20mL DCM稀释。倾析以后，用4×10mL水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发溶剂。得到0.91g目标产物。
收率：定量。
D)(S)-(-)-1-[苄基-(2-羟乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
        (IVa)：X＝F，
Figure C0081114300621
方法I步骤f)
在0.894g前面步骤中得到的混合物在4.5mL乙腈中的溶液里加入0.742g 2-(苄基氨基)-1-乙醇，然后回流加热24小时。真空浓缩反应混合物，将残渣溶解于20mL甲苯中，用3×10mL水洗涤有机相，用20mL 0.5N盐酸酸化，用10mL水萃取。用10mL甲苯洗涤酸水相，加入0.41g粒状氢氧化钠进行碱化，用20mL甲苯萃取，真空蒸发溶剂。得到0.99g目标产物。
收率：60％
对映体纯度：98.8％(e.e.＝97.6％)
E)(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇
(I)：X＝F；方法C然后方法A步骤a)和b)
如实施例4的步骤F、G和H操作，由在前面步骤中所得混合物得到目标产物。
实施例6-合成路线VI
(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，与L-(-)二对甲苯酰酒石酸的盐
(I)：X＝F
A)4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基吗啉马来酸盐，(IIa)，
            (IIa)：C4H4O4：X＝F，
使用实施例1步骤A、B、C和D的操作模式制备此化合物。
B)2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基吗啉-4-羧酸苄酯
            (IIb)：X＝F， 方法B。
将41.98g在步骤A得到的游离碱形式(油状物)化合物和0.55g碳酸钾的混合物加热到60℃，然后在氮气气氛下在25分钟内滴加28.68g氯甲酸苄酯，在20℃和搅拌下放置5小时。在反应混合物中再加入100mL的热甲苯和70mL水，然后进行倾析，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩溶剂。得到64g目标产物，原样将其用于下一步。
C)2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟乙基)-吗啉-4-羧酸苄酯
            (IIIb)：X＝F，
Figure C0081114300633
方法A步骤a)
在氮气气氛下，在15分钟内，在2.21g硼氢化钠于50mL THF中的溶液里加入6.35g三甲基甲硅基氯于8mL THF中的溶液，在环境温度和搅拌下放置30分钟。然后滴加7.17g前面步骤中得到的化合物于11mL THF中的溶液，在环境温度和搅拌下放置1小时，然后回流加热1小时，在搅拌下放置过夜，同时让温度回复到环境温度。在反应混合物中小心滴加1.05mL水，然后在真空下浓缩THF。用60mL甲苯溶解残渣，加入0.24g四丁基硫酸氢铵，然后缓慢地加入5.4mL 10N的氢氧化钠，然后再加入3.8mL 11M的过氧化氢水溶液(33％，130体积，d＝1.13)，反应物温度达到45℃。搅拌15分钟后，在反应混合物中加入60mL水，倾析以后，用水(pH＝7)洗涤有机相两次，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发溶剂。得到4.83g目标化合物，原样用于下一步。
D)2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，外消旋
(I)：X＝F；方法A步骤b)
在氮气气氛下，在0.05g湿度为50％的10％Pd/C中加入0.77g前面步骤中得到的化合物于2.3mL甲苯中的溶液。在大气压和40℃下，加氢2.5小时。在冷却到环境温度后，在混合物中加入水，加入0.105mL浓盐酸进行酸化并过滤。倾析以后，用甲苯洗涤酸水相，加入0.141mL10N的氢氧化钠碱化，在环境温度下搅拌放置1小时。除去形成沉淀中的液体，用水洗涤，在60℃下真空干燥。得到0.17g目标产物。
E)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基]-1-乙醇，与L-(-)二对甲苯酰酒石酸的盐
(I)：X＝F：方法A步骤c)
如实施例1的步骤G操作，由前面步骤中得到的化合物得到目标产物。

Claims (21)

1.呈对映体纯形式的如下通式(I)化合物或者与光学活性有机酸的盐的制备方法：
Figure C008111430002C1
其中，X表示卤素原子，其特征在于：
a)将外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430002C2
其中，X如在通式(I)化合物中所定义，而R1表示选自苄基、苄氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基的N-保护基团，先进行硼氢化反应，然后进行氧化反应，得到为外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430003C1
b)将如此得到的通式(III)化合物解保护；
c)当如此得到的通式(I)化合物是外消旋的形式时，通过将其转化为一种与光学活性有机酸的盐来分离成为对映体。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，用下面叙述的方法制备呈对映体纯形式或外消旋形式的如下通式的化合物：
其中，X表示卤素原子，R1表示苄氧羰基或1-氯乙氧羰基，该方法是在碱存在下，同时有溶剂或者没有溶剂，将呈对映体纯形式或外消旋形式的下式化合物与氯甲酸苄酯或氯甲酸1-氯乙酯反应：
其中X如权利要求2的通式(II)的化合物中所定义。
3.如权利要求1或2中之一的方法，其特征在于，通过下面的反应制备呈对映体纯形式、非对映体混合物形式或外消旋形式的如下式化合物：
Figure C008111430004C2
其中，X表示卤素原子，R1表示苄基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基，该反应是，将呈对映体纯形式、非对映体混合物形式或外消旋形式的下式化合物环化，
Figure C008111430005C1
其中，X和R1都如权利要求3的通式(II)化合物中所定义。
4.如权利要求3的方法，其特征在于，通过下面的反应制备呈对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430005C2
其中，X表示卤素原子，R1表示苄基或α-甲基苄基：
a)在惰性溶剂中，在碱存在下，使呈外消旋形式的下式化合物：
Figure C008111430006C1
其中，X如权利要求4的通式(IV)的化合物中所定义，Hal表示卤原子；与苄胺或R(+)或S(-)-α-甲基苄胺反应，得到呈外消旋形式的下式化合物：
b)将如此得到的通式(VI)化合物的对映体或非对映体分离；
c)将对映体纯的通式(VI)化合物进行如下的反应：
—在惰性溶剂中，在酸催化剂存在下与环氧乙烷反应；或者
—在惰性溶剂中，在碱存在下与通式Hal””-CH2-CH2-O-R2(XXI)反应，其中R2表示O-保护基团，Hal””表示卤素原子，然后进行O保护基团的解保护。
5.如权利要求4的方法，其特征在于，在步骤a)中，使用了其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
6.如权利要求3的方法，其特征在于，用下面的方法制备呈外消旋形式或非对映体混合物形式的下式化合物：
Figure C008111430007C1
其中，X表示卤素原子，R1表示苄基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基：
a)在惰性溶剂中，在碱存在下，将下式的呈外消旋形式的化合物或者与2-(苄基氨基)-1-乙醇反应，或者与2-氨基-1-乙醇反应，或者与(R)或(S)-2-(α-甲基苄基氨基)-1-乙醇反应：
其中，X如权利要求6的通式(IV)化合物中所定义，Hal表示卤素原子；
b)当在步骤a)中使用通式(V)的化合物与2-氨基-1-乙醇时，在惰性溶剂中，在碱存在下，将如此得到的化合物：
与二叔丁基二碳酸酯反应得到通式(IVd)化合物。
7.如权利要求6的方法，其特征在于，使用其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
8.如权利要求4或6中之一的方法，其特征在于，用如下的反应制备下式的化合物：
其中，X表示卤素原子，Hal表示卤素原子：
a)在惰性溶剂中，在Lewis酸存在下，将下式的化合物
Figure C008111430008C3
其中X如权利要求8的通式(V)的化合物中所定义；与通式Hal’-CO-CH2-Hal(IX)反应，其中Hal’和Hal表示卤素原子，得到下式(X)的化合物：
b)在惰性溶剂中，将如此得到的通式(X)化合物与通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反应，然后进行水解，得到通式(V)化合物，其中Hal”表示卤素原子。
9.如权利要求8的方法，其特征在于，制备其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
10.如权利要求8的方法，其特征在于，在步骤a)中，使用其中Hal′和Hal各自独立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物，而在步骤b)中，使用Hal″表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
11.如权利要求3的方法，其特征在于，用下面的反应制备呈外消旋形式的下式化合物：
Figure C008111430009C2
其中，X表示卤素原子：
a)在惰性溶剂中，在Lewis酸存在下，将下式的化合物
Figure C008111430010C1
其中X如权利要求11的通式(IVa)的化合物中所定义；与通式Hal’-CO-CH2-Hal(IX)反应，其中Hal’和Hal表示卤素原子，得到下式的化合物：
b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将如此得到的通式(X)化合物与下式化合物反应，
其中，R2表示O-保护基团，得到下式的化合物：
Figure C008111430010C4
c)在惰性溶剂中，将如此得到的通式(XIII)的化合物与其中Hal”表示卤素原子的通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反应，得到下式的化合物：
Figure C008111430011C1
d)将通式(XIV)的化合物解保护。
12.如权利要求11的方法，其特征在于，在步骤a)中使用其中Hal和Hal′各自独立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物，而在步骤b)中使用其中R2表示四氢吡喃-2-基的通式(XII)化合物，在步骤c)中使用其中Hal″表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
13.如权利要求3的方法，其特征在于，用下面的反应制备呈对映体纯形式的下式化合物：
其中X表示卤素原子：
a)在惰性溶剂中，在氯化镁存在下，将下式的化合物：
其中，X如权利要求13的通式(IVa)的化合物中所定义，Hal_表示卤素原子，与下式的(R)或(S)-2-苯基六氢-吡咯并[1，2-c]-咪唑-3-羧酸甲酯反应，
Figure C008111430012C2
然后进行水解，就得到呈对映体纯形式的下式的化合物：
Figure C008111430012C3
b)在惰性溶剂中，将如此得到的通式(XVII)化合物与其中Hal”表示卤素原子的如下通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)化合物反应，然后水解，得到呈对映体纯形式的下式的化合物，
Figure C008111430013C1
c)在与水混合的惰性溶剂中，通过酸的作用将如此得到的通式(XVIII)化合物水解，得到对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430013C2
d)在惰性溶剂中，在酸存在下，将如此得到的通式(XIX)化合物与2-(苄基氨基)-1-乙醇反应，然后借助于还原剂将中间形成的亚胺鎓还原。
14.如权利要求3的方法，其特征在于，用下面的反应制备呈对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430013C3
其中，X表示卤素原子：
a)在惰性溶剂中，在氯化镁存在下，将如下式的化合物
Figure C008111430014C1
其中，X如权利要求14的通式(IVa)的化合物中所定义，Hal_表示卤素原子，
与下式的(R)或(S)-2-苯基六氢-吡咯并[1，2-c]-咪唑-3-羧酸甲酯反应，
Figure C008111430014C2
然后进行水解，就得到呈对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430014C3
b)在惰性溶剂中，将如此得到的通式(XVII)化合物与其中Hal”表示卤素原子的如下通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)化合物反应，然后水解，得到呈对映体纯形式的下式的化合物，
c)在与水混合的惰性溶剂中，通过酸的作用将如此得到的通式(XVIII)化合物水解，得到对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430015C2
d)在惰性溶剂中，借助于还原剂将如此得到的通式(XIX)进行还原，得到下式化合物：
Figure C008111430015C3
e)将如此得到的通式(XX)化合物环化，得到呈对映体纯形式的下式化合物：
Figure C008111430016C1
f)在惰性溶剂中，在碱存在下，将如此得到的通式(VII)化合物与2-(苄基氨基)-1-乙醇反应。
15.如权利要求13或14中之一的方法，其特征在于，在步骤a)中使用其中Hal_表示氯原子或溴原子的通式(XV)化合物，而在步骤b)中使用其中Hal″表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
16.如权利要求1或2中之一的方法，其特征在于，制备其中X表示氯原子或氟原子的通式(I)、(IIb)或(IIc)的化合物。
17.如权利要求3的方法，其特征在于，制备其中X表示氯原子或氟原子的通式(IIa)、(IId)或(IIe)的化合物。
18.如权利要求4的方法，其特征在于，制备其中X表示氯原子或氟原子的通式(IVa)或(IVe)的化合物。
19.如权利要求6的方法，其特征在于，制备其中X表示氯原子或氟原子的通式(IVd)的化合物。
20.如权利要求8的方法，其特征在于，制备其中X表示氯原子或氟原子的通式(V)的化合物。
21.呈外消旋形式、对映体纯形式或非对映体混合物形式的下式化合物，或其与无机酸或有机酸的盐：
其中，X表示卤素原子，R1表示选自苄基、苄氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基的N-保护基团。
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