CZ20024013A3

CZ20024013A3 - Způsob výroby (2R,2-alfa-R,3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu

Info

Publication number: CZ20024013A3
Application number: CZ20024013A
Authority: CZ
Inventors: Karel M. Jos Brands; Fuh-Rong Tsay; Karen M. Conrad; Matthew M. Zhao
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 2000-06-08
Filing date: 2001-06-04
Publication date: 2003-03-12
Also published as: NZ523389A; HUP0400491A2; PL359137A1; CN1182125C; AU2001268170A1; AR030284A1; EA004743B1; US20020052494A1; HRP20020973A2; WO2001094324A1; MXPA02012101A; IL152793A0; KR20030007887A; JP2003535852A; EP1292584A1; BR0111472A; CN1436178A; EA200300002A1; SK17082002A3; CA2410404A1

Description

Způsob výroby (2R, 2-a-R, 3a)-2-[1-(3, 5-bis (trif luormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl) -1,4-oxazinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby (2R,2-a-R,3a)-2-[1- (3, 5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-f luorfenyl) -1,4-oxazinu, který je důležitým meziproduktem pro výrobu některých léčiv, zejména pro syntézu látek, antagonizujícich receptor substance P (neurokininu-1).

Dosavadní stav techniky

V literatuře jsou již popsány způsoby výroby (2R,2-α-R) -4-benzyl-2- [1- [3,5-bis (trifluormethyl) fenyl] ethoxy-1,4-oxazin-3-onu, tento postup však poskytuje nízké a špatně reprodukovatelné výtěžky výsledného produktu (US 5719147). Bylo by tedy zapotřebí navrhnout nový, hospodárnější postup, kterým by bylo možno získat příslušnou látku v poměrně vysokém výtěžku a s uspokojivou čistotou.

(2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin je důležitý meziprodukt pro celou řadu významných léčiv. Hospodárnost způsobu výroby této látky spočívá také v možné volbě snadno dostupných reakčních složek tak, aby bylo možno postup uskutečnit v průmyslovém měřítku.

4« • 4 4 • · 444 • 4 4 4 4

4 4 · • 4 <4

4« 4·

4 4 · 4 • 4 · <

• «44 · « 4 4

4 4 4 4 44 44«4

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby (2R,2-α-R, 3a) -2- [1- (3,5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu vzorce I

(!)

Jak již bylo svrchu uvedeno, tato látka je meziproduktem pro výrobu sloučenin s farmakologickou účinností, zejména antagonizuje receptor substance P a je tedy možno ji použít k léčení psychiatrických poruch, zánětlivých onemocnění a také k léčení zvracení.

Praktické provedení vynálezu bude dále popsáno v souvislosti s přiloženými výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna prášková difrakce formy I (2R, 2-a-R, 3a) -2- [1- (3,5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] -3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu.

Na obr. 2 je znázorněna prášková difrakce formy II (2R, 2-a-R, 3a) -2- [1- (3,5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] • 9 • 9 · * t · · »* • · · · * • · ♦ ·

99 · ··«·

99

9 9

9· 9

9 9

999 9

-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu.

V jednom z možných provedení spočívá sloučeniny vzorce I způsob výroby

• ·9«· · · • · ··· • · · · · • 9 · » ·« ·· » ·9 «9 · · · • · · « • · · * • · « ·· ···· uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce III

V ?

0) kde Y znamená MgCl, MgBr, Mgl nebo Li v prvním rozpouštědle s následnou hydrogenací ve druhém rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce I

Podle vynálezu je možno reakcí (2R,2-a-R)-4benzyl)2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy1, 4,oxazin-3-onu s 4-fluorfenylorganokovovým reakčním činidlem a s následnou hydrogenací získat (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl) ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin ve vysokém výtěžku a hospodárným způsobem.

Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin vzorce I

tak, že se uvede do styku sloučenina vzorce II

se sloučeninou vzorce

F—ri—MgBr v prvním rozpouštědle s následnou hydrogenací ve druhém rozpouštědle za vzniku výsledné látky vzorce I

Podle specifického provedeni se vynález týká způsobu výroby (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu vzorce I

podle následujícího reakční schématu:

F

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká způsobu výroby (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3, 5bis(trifluormethyl)-fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4oxazinu podle následujícího reakční schématu:

Podle vynálezu je výhodné 4-fluorfenylorganokovové reakční činidlo z 4-fluorfenylmagnesiumbromidu,

4-fluorfenylmagnesiumchloridu,

4-fluorfenylmagnesiumjodidu a 4-fluorfenyllithia.

4-fluorfenylorganokovové reakční činidlo je možno připravit z odpovídajícího 4-fluorbrombenzenu,

4-fluorchlorbenzenu nebo 4-fluorjodbenzenu způsobem, který bude dále popsán nebo způsobem, popsaným v literatuře.

4-fluorfenylové Grignardovo reakční činidlo je možno připravit z hořčíku, který může mít formu granulátu, hoblin, prášku, jemného prášku, suspenze hořčíku v oleji a podobně. Aby bylo možno snížit na nejmenší míru bezpečnostní rizika, je výhodné použití hořčíku ve formě granulátu. Výhodným rozpouštědlem pro přípravu uvedeného činidla je organické rozpouštědlo ze skupiny toluen, tetrahydrofuran THF, diethylether, diglyme a methyl-terc.butylether. Při tvorbě uvedeného Gridnardova reakčního činidla jsou výhodnými rozpouštědly zvláště tetrahydrofuran nebo diethylether, nejvýhodnějším organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Při použití 4-fluorbrombenzenu za obvyklých podmínek při použití 4 ekvivalentů hořčíkových hoblin, označených jako „vhodné pro Grignardovy reakce v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu za pomalého přidávání výchozího bromidu je možno Grignardovo reakční činidlo snadno vyrobit.

Při provádění způsobu podle vynálezu může být prvním rozpouštědlem a druhým rozpouštědlem totéž rozpouštědlo nebo je možno použít odlišná rozpouštědla.

Při provádění způsobu podle vynálezu je výhodné použít jako první rozpouštědlo při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem rozpouštědlo ze skupiny toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan DME, diethylether, diisopropylether, MTBE, 2-methoxyethylether, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan nebo směsi těchto látek.

Ve výhodnějším provedení vynálezu se použije jako první rozpouštědlo při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem rozpouštědlo ze skupiny toluen, tetrahydrofuran nebo směsi těchto látek. Podle ještě výhodnějšího provedení se jako první rozpouštědlo při této reakci použije tetrahydrofuran.

Teplota při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1, 4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem se pohybuje v rozmezí -70 až +70 °C.

Ve výhodném provedení se teplota při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem pohybuje v rozmezí 20 až 25 °C.

Podle vynálezu je výhodné provádět reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem za míchání.

Podle vynálezu je rovněž výhodné postupovat tak, že se produkt, který je výsledkem reakce (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku s alkoholem a silnou anorganickou nebo organickou kyselinou před prováděním hydrogenace. Alkohol je možno volit ze skupiny Cl-C4primárních, sekundárních i terciárních alkoholů, přičemž nejvýhodnějším alkoholem je methanol. Kyselina se volí ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, trichloroctová, šťavelová, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, 4-nitrobenzoová, methansulfonová, trifluormethansulfonová, benzensulfonová,

• · • · · · · • · · · ·· · ·

4-chlorbenzensulfonová a 4-toluensulfonová, přičemž nejvýhodnějšími kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíkové a 4-toluensulfonová.

Podle vynálezu je dále velmi výhodné postupovat tak, že se produkt, který je výsledkem reakce (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku s methanolem a kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo 4-toluensulfonovou před prováděním reakce.

Podle vynálezu je zvláště výhodné postupovat tak, že se produkt, který je výsledkem reakce (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku s methanolem při teplotě nižší než 25 °C a s výhodou nižší než 10 °C před prováděním hydrogenace.

Podle vynálezu je dále výhodné použít jako katalyzátor hydrogenace katalyzátor na bázi paladia ze skupiny paladium na aktivním uhlí, paladium na oxidu hlinitém, paladium na síranu barnatém, uhličitanu vápenatém, uhličitanu barnatém, uhličitanu strontnatém nebo na oxidu křemičitém, dále je možno použít také hydroxid paladnatý na aktivním uhlí (Pearlmannův katalyzátor).

Ve výhodném provedení se jako katalyzátor hydrogenace použije paladium na aktivním uhlí, zejména 5% nebo 10% paladium na aktivním uhlí.

4 4	44	4 44	44	4 4
4	•	•	4 4	4 ·	♦	4	4
4	4	4 4 4	4	4	4	4	1
4	4	4 4 4	4	4	4 4	4	4
4	4	4 4	4	“4-	4	4	4~
4.4		4 4			4 *		4 4 4 4

Při provádění způsobu podle vynálezu je dále výhodné použít jako druhé rozpouštědlo při hydrogenaci rozpouštědlo ze skupiny Cl-C4primárních, sekundárních a terciárních alkoholů nebo vody. Výhodnými rozpouštědly pro hydrogenaci jsou zejména methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, voda a směsi těchto látek. Velmi výhodnými rozpouštědly pro hydrogenaci jsou methanol a směsi methanolu a vody.

Podle vynálezu je dále výhodné uskutečnit hydrogenaci reakční směsi při teplotě v rozmezí 10 až 50 a zvláště 20 až 25 °C.

Dále je podle vynálezu výhodné použít při hydrogenaci tlak vodíku v rozmezí 0,007 až 1,05 MPa, zvláště 0,035 až 0,35 MPa.

Vynález se dále týká solí (2R, 2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis (trif luormethyl) fenyl) ethoxy] -3- ( 4-f luorf enyl) -1,4oxazinu vzorce I

(2R, 2-a-R, 3a) -2 - [1- (3, 5-bis (trif luormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin může mít formu adiční soli s kyselinou, odvozené od anorganické nebo

44 • 4 organické kyseliny. Jako příklad vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou, trifluoroctovou, propionovou, maleinovou, jantarovou, malonovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a podobně.

Výhodnou adiční solí (2R,2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu je hydrochlorid. Tato sůl je ve srovnání s jinými solemi (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu výhodnější vzhledem ke své thermodynamické stabilitě, snadnému čištění a snadné zpracovatelnosti.

Polymorfní formy chemických látek mají totéž chemické složení, avšak různou krystalickou formu. Dále budou popsány výhodné polymorfní formy (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu. Tyto polymorfní formy (2R,2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu jsou výhodné zejména pokud jde o thermodynamickou stabilitu a snadné další zpracování.

(2R,2-a-R,3a)-2-[1- (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin, získaný způsobem podle vynálezu, je možno použít jako výchozí látku pro další reakce přímo nebo po předběžném čištění.

Výchozí látky a reakční činidla pro popsané postupy se běžně dodávají nebo běží o látky, známé z literatury

• 4		44	• 44	44		• 4
•	4	4	4 4 4 4	4	•	•
•	4	4 · ·	4 4	4	4	4
•
4 4-4	•	4 4 4'4	4 ’4- 4 4 4 4 4 4 4	4 4 4	4	4“' 4444

nebo o látky, které je možno připravit metodami, známými z literatury pro analogické sloučeniny. Přípravu takových látek tedy snadno uskuteční každý odborník. Čištění zahrnuje krystalizaci, destilaci nebo chromatografií, popřípadě v reversní fázi.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazin-3-on

Materiály	Mol. hmot.	Hustota	Množství	mol	Ekviv.
N-benzylethanolamin 96%	151,21	1,065	7,80 kg	49,5	1,0
Kyselina glyoxylová (50% ve vodě)	74,04	1,342	12,60 1	114,2	2,31
Tetrahydrofuran	72,11	0,889	27,0 1	-	-
4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazin-3-on k naočkování	207,23	-	0,252 kg	1,24	0,025
Voda	18,0	1,00	63,0 1	-	-

Roztok 27,0 litru THF a 12,6 litru, 16,9 kg 50% vodného roztoku kyseliny glyoxylové se vaří pod zpětným chladičem a současně se v průběhu 45 minut přidá 7,8 kg

• ·			» «·		··		• ·
•		•	• · · «	•		•	•
•	•	• · ·	• ·	•		9
•
•	•	• ·	• ^—·	•		9
··		«*	t· « *		• »

N-benzylethanolaminu. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem ještě 21 hodin. Pak se THF oddestiluje za atmosferického tlaku, přičemž stálý objem reakční směsi se udržuje současným přidáváním 27 litrů vody. Po ukončení destilace, kdy směs obsahuje méně než 8 % objemových THF, se směs zchladí z teploty přibližně 95 až 100 na 79 až 81 °C a popřípadě se naočkuje 250 g 4-benzyl-2-hydroxy-l,4-oxazin-3-onu. Po dalším zchlazení na teplotu místnosti produkt krystalizuje. Krystalický 4-benzyl-2-hydroxy-l,4-oxazin-3-on se odfiltruje, promyje se vodou a pak se suší ve vakuu při teplotě přibližně 60 °C pod proudem dusíku. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 72 až 76 % produkt s teplotou tání 134 °C.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3,11 (ddd, J=12,5, 3,6, 2,4 Hz, IH), 4,35 (ddd, J=12,5, 10,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,78 (ddd, J=12,l, 4,4, 2,4 Hz, IH), 4,29 (ddd, J=12,l, 10,8, 3,6 Hz, IH), 4,51 (d, J=14,5 Hz, IH), 4,73 (d, J=14,5 Hz,

IH), 5,40 (s, IH), 5,76 (br s, IH), 7,26-7,37 (m, 5H);

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 45,6, 49, 9, 57,6, 90,5, 127,9, 128,3 (2C), 128,9 (2C), 135,6, 167,3 ^XH NMR [400 MHz, (CD₃)₂SOJ δ 3,10 (ddd, J=12,4, 3,8, 2,0 Hz, IH), 3,34 (ddd, J=12,4, 11,2, 4,8 Hz, IH), 3,68 (ddd, J=12,0, 4,8, 2,0 Hz, IH), 4,10 (ddd, J=12,0, 11,2, 3,8 Hz, IH), 4,46 (d, J=14,8 Hz, IH), 4,55 (d, J=14,8 Hz,

IH), 5,06 (d, J=6,2 Hz, IH), 7,15 (d, J=6,2 Hz, 1-OH), 7,23-7,36 (m, 5H) ; ¹³C NMR [100 MHz, (CD₃)₂SO] δ 46,0,

49, 1, 56, 6, 90,6, 127,8, 128,1 (2C) , 129,0 (2C) , 137,2, 166,2.

Příklad 2

3,5-bis(trifluormethyl)brombenzen ·« 99 • · · • · · ♦· * ft t, · * • · · ·

9-9 ·*

9* ·* *♦ ·· · · 9 · 9 · · · · • · · 9 · » • ~r » 9 ·

9·9 9999 9 9 99 9 9

DBH sirova

CF3 kys.

^kys. octová CF₃

Br

Materiály	Mol. hmot.	Hustota	Množství	mmol	Ekviv.
1,3-bis (trifluormethyl·) benzen	214,1	1,38	107 g	500	0 ’—1
96% H₂SO₄			142 ml
Ledová HOAc			22 ml
1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin	285,93		77,25 g	270	1,08 (Br⁺)
5N NAOH ve vodě			7 5 ml

K energicky míchanému roztoku 107 g 1,3-bis(trifluormethyl)benzenu ve směsi 22 ml ledové kyseliny octové a 142 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě 25 °C přidá 77,25 g 1, 3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Exothermní reakce zvýší teplotu na přibližně 40 °C. Směs se nechá stát 4,5 hodin při teplotě 45 °C a pak se zchladí na přibližně 0 °C a vlije se do 250 ml studené vody. Po promytí 75 ml 5 N NaOH obsahuje organická vrstva 137 g požadovaného

3,5-bis(trifluormethyl)-1-brombenzenu. Výtěžek je 94 %. Produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Příklad 3

1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl) ethan-l-on

Materiály	Mol. hmot.	Hustota	Množství	mmol	Ekviv.
3,5-bis(trifluormethyl )brombenzen	293,03	1,699 g/1	29,3 g	98,0	1,0
Hořčíkový granálát 20 mesh	24,3		5,10 g		2,1
Anhydrid kyseliny octové	102,1	1,08 g/1	4 0 ml	423	4,5
THF (KF = 60 pg/ml)			2 60 ml
MTBE			650 ml
Voda			300 ml
50% NaOH			40 ml

Roztok 29,3 g 3,5-bis(trifluormethyl)brombenzenu ve 30 ml THF se přidá ke směsi 5,10 g hořčíkového granulátu ve 200 ml THF za současného varu pod zpětným chladičem (reakce se zahájí přidáním přibližně 5 ml roztoku bromidu, zbytek se pomalu přidává v průběhu jedné hodiny) . Směs se vaří ještě 30 minut pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a v průběhu 1 hodiny se přidá do roztoku 40 ml anhydridů kyseliny octové ve 40 ml THF, udržovaného na teplotě -15 °C. Výsledná tmavě hnědá směs se zahřeje na vodní lázni na 10 °C a přidá se 300 ml vody. Hodnota pH energicky míchané dvoufázové směsi se pak upraví na 8,0 přidáním 50% NaOH. Pak se přidá ještě 300 ml MTBE, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje 3 x 150 ml MTBE. Organické vrstvy se spojí a odpaří na vodní lázni s teplotou 30 až 35 °C při tlaku 6, 650 až 10, 640 kPa. Koncentrát se pak destiluje a atmosferického tlaku, čímž • · • · · · • · · • · · se ve výtěžku 82 % získá 20,7 produktu s teplotou varu 187 až 189 °C.

Příklad 4 (R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl) ethan-l-ol

F₃C

Materiály	mol. hmot.	mol	Množství
1- (3,5-bis(trifiuor- methyl)fenyl)ethan-l-on	256,15	3,9	1 kg
(CpRhCl₂) 2 (Cp=pentamethylcyklo- pentadienyl)	618,08	0,01	6 g
(S,R)-cis-aminoindanol	149,20	0,02	3,0 g
NaOH	5N (H₂O)	0,05	9 ml
IPA			7 1
HC1	IN (H₂O)		7 1
Heptan			7 1
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO)	112,18	2,2	240 g

Roztok 6,0 g (Cp*RhCl₂) ₂/· 3,0 g (1S,2R)-cis-l-amino-2-indanolu a 1,0 kg 1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-l-onu v 7 litrech 2-propanolu se 30 minut míchá a ve vakuu se pečlivě zbaví plynů. Pak se přidá 9 ml 5 M • · hydroxidu, sodného a směs se nechá stát 3 až 4 hodiny k úplné přeměně výchozího materiálu. Pak se reakční směs vlije do 7 litrů 1 N HCI a extrahuje se 2 x 3,5 litru heptanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 5 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se přidá 240 g 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu. Roztok se koncentruje na přibližný obsah 4 ml/g alkoholu (KF<200 pg/ml, 2-propanol < 5 % objemových). Směs se naočkuje při teplotě 40 °C, nechá se zchladnout na teplotu místnosti a pak se zchladí až na 0 °C.

Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se chladným heptanem a suší, čímž se získá komplex s DABCO. Výtěžek je 70 % při enanciomerní čistotě vyšší než 99 %.

Příklad 5 (R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-l-ol

Materiály	mol. hmot.	mol	Množství
1-(3,5-bis(trifluor- methyl)fenyl)ethan-l-on	256,15	11,7	3 kg
[RuC1₂(p-cymen)]₂ (p-cymen=4-isopropyltoluen)	612,40	0,03	18,4 g
(S,R)-cis-aminoindanol	149,20	0,06	9,0 g

NaOH	5N(H₂O)	0,14	28 ml
IPA			21 1
HC1	IN (H₂0)		21 1
Heptan			21 1
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO)	112,18	~6, 6	~7 40 g

Roztok 18,4 g [RuC1₂(p-cymenu)]₂, 9,0 g (lS,2R)-cis-l-amino-2-indanolu a 3 kg 1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-l-onu ve 21 litrech 2-propanolu se 30 minut míchá a ve vakuu pečlivě zbaví plynů. Pak se přidá 28 ml 5 M hydroxidu sodného a směs se nechá stát 4 až 6 hodin k dosažení úplné přeměny výchozích materiálů. Pak se reakční směs vlije do 21 litrů 1 N HC1 a extrahuje se 2 x 10,5 litru heptanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se přidá 740 g 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu. Roztok se koncentruje na přibližně 4 ml/g alkoholu (KF<200 pg/ml, 2-propanol < 5 % objemových). Směs se naočkuje při teplotě 40 °C, nechá se zchladnout na teplotu místnosti a pak se zchladí na 0 °C. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se chladným heptanem a suší, čímž se získá komplex s DABCO. Výtěžek je 75 až 80 %, enanciomerní čistota je vyšší než 99 %.

Příklad 6 (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-on (postup 1) • · · · • · « • · · · · • · · • · · · · — _·· ·· ·······

Materiály	kg	litry	mol	mol. hmot.	hustota	mol %
4-benzyl-2-hydroxy-l,4- -oxazin-3-on	2, 14		10,3	207,2		100
Anhydrid kyseliny trifluoroctové	2, 16	1,46	10,3	210,0	1,487	100
(R)-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl)ethan-2-ol*	5,11	5,13	9,80	258,2	0, 996	95
Etherát fluoridu boritého	0,73	0, 65	5, 14	141, 9	1, 120	50
5N vodný NaOH	7, 60	38,0			370
3,7-dimethyloktan-3-ol	4, 90	5, 93	31,0	158,3	0,826	300
Pevný terc.butoxid draselný	0, 75			112,2		65
Kyselina octová	0, 62	0,59	10,3	60,05	1,049	100
Acetonitril		5,3
Heptan		27
5% vodný hydrogenuhličitan sodný		5
Voda		23

* 49,5% roztok v acetonitrilu

2,16 kg anhydridu kyseliny trifluoroctové se v průběhu 10 minut přidá k 2,14 kg bezvodé suspenze (KF < 100 gg/ml) laktamlaktolu v 5 litrech acetonitrilu, zchlazené na 5 °C. Teplota se zvýší z 5 na 30 °C a pevný podíl se rozpustí. Roztok se nechá stát 1 hodinu při teplotě 17 až 25 °C a pak se přidá roztok 5,11 kg roztoku s obsahem 2,53 (R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-2-olu v acetonitrilu a pak ještě 0,65 litrů etherátu fluoridu boritého. Teplota se zvýší ze 17 na 27 °C a směs se nechá stát ještě 4 hodiny, načež se přidá 7,6 litrů 5 M hydroxidu sodného, přičemž se teplota udržuje pod 27 °C. Pak se přidá ještě 5,9 litrů 3,7-dimethyloktan-3-olu. Výsledná směs se destiluje za atmosférického tlaku tak dlouho, až teplota par dosáhne 92 °C a většina acetonitrilu je oddestilována. Pak se přidá ještě 5 litrů

	• · · · * · *	© ·· ·· ·· • · ♦ · » · ·
21	• · · · · • · · · • · · ·	• · · · • - · · · ·

vody a 8 litrů heptanu a směs se zahřeje na 45 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 13 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a pak se zředí 16 litry heptanu. Roztok se vysuší azeotropní destilací až do hodnoty KF < 130 gg/ml (odebere se 6 litrů destilátu a přidají se 3 litry čerstvého heptanu). Roztok se zchladí na teplotu místnosti a jako očkovací materiál se přidá 50 mg (R,R)diastereomeru. Pak se vzniklá suspenze zchladí na -10 °C a najednou se přidá 752 g terč.butoxidu draselného. Směs se nechá stát 8,5 hodin při teplotě -12 až -7 °C, po této době je s největší pravděpodobností nežádoucí diastereomer již zcela přeměněn na požadovaný (R,R)diastereomer, jak je možno potvrdit analýzou pomocí HPLC. Přidá se 0,59 litru kyseliny octové a pak ještě 5 litrů 5% hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Dvoufázová směs se zahřeje na 45 až 50 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 5 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a pak se koncentruje destilací za atmosférického tlaku na celkový objem 24 litrů (odebere se 12 litrů destilátu).

Po zchlazení na 35 °C se zahájí krystalizace, suspenze se zchladí až na -10 °C a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 4,5 litry chladného heptanu a pak se suší ve vakuu, čímž se v celkovém výtěžku 83 % získá 3,66 kg čistého produktu.

Příklad 7 (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-on (postup 2)

Materiály	kg	litry	mol	mol. hmot.	hustota	mol %
4-benzyl-2-hydroxy-l, 4- -oxazin-3-on	2,03		9, 80	207,2		100
Anhydrid kyseliny trifluoroctové	2,06	1,38	10,3	210,0	1,487	100
(R)-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl) ethan-2-ol*	4,85	4,87	9,30	258,2	0, 996	95
Etherát fluoridu boritého	0, 69	0, 62	4,86	141,9	1, 120	50
5N vodný NaOH		8,1	40,5			410
3,7-dimethyloktan-3-ol		1, 68	2,03	10,6	158,3	0,826
3,7-dimethylokt-3-oxid draselný**	1,09	1,36	2,70	196, 4	0,803	28
Kyselina octová	0,28	0,29	4,66	60,05	1,049	47
Acetonitril		4^ OO
Heptan		21
5% vodný hydrogenuhličitan sodný		4,1
Voda		20,4

* 49,5% roztok v acetonitrilu ** 48,7% roztok v heptanu, 1,99 M

2,056 kg anhydridu kyseliny trifluoroctové se v průběhu 10 minut přidá k 2,03 kg bezvodé suspenze (KF < 140 pg/ml) laktamlaktolu ve 4,8 litrech acetonitrilu, zchlazené na 5 °C. Teplota stoupne z 5 na 34 °C a pevný podíl se rozpustí. Roztok se nechá 1 hodinu stát při teplotě v rozmezí 17 až 25 °C a pak se přidá 4,85 kg roztoku, obsahujícího 2,40 kg (R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-2-olu v acetonitrilu a pak ještě 0,62 litrů etherátu fluoridu boritého. Teplota stoupne ze 17 na 28 °C, směs se nechá ještě 2 hodiny stát, pak se přidá ještě 8,1 litru 5 M NaOH za současného udržování teploty na hodnotě nižší než 27 °C a pak ještě 2,0 litru 3,7-dimethyloktan-3-olu. Výsledná směs se •· 4· ·« « · « 4 ·

4 4 · · 4 4 4 __· 4 4 4.

4444 44 4444 destiluje za atmosferického tlaku tak dlouho, až teplota par dosáhne 92 °C a většina acetonitrilu je oddestilována, odebere se 8,1 litru destilátu. Pak se přidá 4,1 litru vody a 2,2 litru heptanu a směs se zahřeje na 45 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 12,2 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a pak se zředí 6 litry heptanu. Roztok se suší azeotropní destilací až do dosažení KV < 130 pg/ml (odebere se 7,8 litrů destilátu). Roztok se zchladí na teplotu místnosti a naočkuje se 50 mg (R,R)diastereomeru. Pak se suspenze zchladí až na -11 °C a přidá se 1,0 kg 3,7-dimethylokt-3-oxidu ve formě 48,7% roztoku heptanu v průběhu 10 minut.

Směs se nechá ještě 5 hodin stát při teplotě -12 až -7 °C, po této době je již nežádoucí diastereomer zcela přeměněn na požadovaný (R,R)diastereomer, jak je možno prokázat pomocí HPLC. Přidá se 0,28 litrů kyseliny octové a pak ještě 4,1 litrů 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dvoufázová směs se zahřeje na teplotu 45 až 50 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 4,1 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a koncentruje se destilací za atmosferického tlaku na celkový objem 16 litrů (odebere se 4,1 litru destilátu). Roztok se naočkuje při teplotě 45 °C a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pak se vzniklá suspenze zchladí až na 5 °C, při této teplotě se nechá stát 1,5 hodiny a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 3,0 litry chladného heptanu a suší ve vakuu, čímž se v celkovém výtěžku 84 % získá 3,51 kg čistého produktu.

Příklad 8 (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu (postup 1)

Roztok 4,80 g (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onu ve 27 ml toluenu se zchladí na -6 °C a přidá se 27 ml 0,93 M roztoku 4-fluorfenylmagnesiumbromidu v THF takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 0 °C. Výsledný čirý roztok se nechá 1 hodinu stát a pak se vlije do 27 mi 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Přidá se 27 ml toluenu, organická vrstva se oddělí a promyje se 0,5 M hydrogenuhličitanu sodného a vodou (vždy po 25 ml). Pak se roztok částečně koncentruje na celkový objem přibližně 20 ml, načež se zředí methanolem na celkový objem 90 ml. Pak se přidá 1,95 g monohydrátu kyseliny

4-toluensulfonové a 950 mg 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti celkem 4 hodiny při tlaku vodíku 0,035 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje a promyje se ještě 90 ml methanolu. Filtráty se spojí a odpaří se do sucha.

Odparek se rozpustí v 60 ml horkého toluenu. Při pomalém chlazení se vytvoří krystalky. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá ještě 60 ml heptanu. Po odfiltrování a usušení se v celkovém výtěžku 89 % získá tosylát (2R,2-α-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu.

Příklad 9 ·· ···· (2R, 2-cc-R, 3a) -2- [1-(3,5-bis (trifluormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1, 4-oxazin (postup 2)

150 ml 0,93 M roztoku 4-fluorfenylmagnesiumbromidu v THF se pomalu přidá k roztoku 49,5 g (2R, 2-cc-R, 3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onu v 50 ml THF při teplotě 20 až 25 °C. · Výsledný čirý roztok se nechá 30 minut stát a pak se pomalu přidá do 100 ml chladného methanolu tak, aby teplota nepřekročila 20 °C. Ke vzniklé suspenzi se přidá roztok 42,1 g monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové v 50 ml methanolu a pak ještě 16,5 g 5% paladia na aktivním uhlí (55 % vlhké hmotnosti). Výsledná směs se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti při tlaku 0,035 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 100 ml methanolu. Filtráty se spojí a koncentrují destilací za atmosferického tlaku na celkový objem přibližně 350 mi. Destilace se provádí při udržování stálého objemu 350 ml tak, že se pomalu přidá 450 ml 4-methyl-2-pentanonu, to znamená methylisobutylketonu, MIBK. Po ukončení destilace se výsledná suspenze nechá zchladnout na teplotu 20 až 30 °C a promyje se 500 ml roztoku dihydrátu citronanu sodného s koncentrací 10 % hmotnostních a pak ještě 1,0 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného. K organické vrstvě

99

9 9

9 9 99 • · 9 • 9 9

99

99 ¥ 9999

9 9

9 9 • · ·* 9999 se přidá 11,9 g kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 37,3 % hmotnostních a čirý roztok se odpaří za atmosferického tlaku na celkový objem přibližně 180 ml. Výsledná suspenze produktu se zchladí ze 118 na 5 °C a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje methylisobutylketonem MIBK a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se v celkovém výtěžku 87 % získá 46,4 g výsledného (2R,2-a-R,3a)-2-[1- (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu ve formě hydrochloridu.

Dvě polymorfní formy (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl) -1,4-oxazinhydrochloridu (forma I a II) byly charakterizovány práškovou difrakcí v rtg záření (XRPD). Spektra při XRPD byla měřena na automatickém difraktometru Philips PW 3710 MPD. Generátor rtg záření byl opatřen měděnou antikatodou a pracoval při urychlujícím napětí 45 kV a emisi 40 mA. Difrakční spektra byla odečítána v rozmezí 2 až 40°.

Forma I (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu byla charakterizována difrakčním spektrem s klíčovými ohyby přibližně při 13,71, 20,23, 22,70 a 23,26° (2 theta).

Další údaje, týkající se této polymorfní formy I jsou uvedeny v následující tabulce 1 (nastavení generátoru: 45 kV, 40 mA, Cu alfal, 2 vlnové délky 1,54060 a 1,54439 A), graficky jsou výsledky shrnuty na obr. 1,

Tabulka 1
Vrcho č.	^Vzdálenos! D (A)	I/max (%)
1	10.68	31.7
2	6.45	65.5
3	5.94	42.8
4	5.78	25.1
5	5.70	44.6
6	4.61	27.0
7	4.38	100.0
8	4.06	43.4
9	4.04	50.5
10	3.91	73.8
11	3.88	57.8
12	3.82	66.1
13	3.79	45.2
14	3.73	48.5
15	3.71	56.8
16	3.42	23.0
17	3.38	24.2
18	3.23	34.7
19	3.11	21.3
20	3.07	33.2
21	3.03	40.4
22	2.99	22.1
23	2.89	22.3
24	2.85	21.9
25	2.82	23.8
26	2.79	21.5
27	2.76	20.5
28	2.52	34.9
29	2.51	25.6
30	2.39	23.9
31	2.35	23.0
32	2.33	23.2

Forma II (2R,2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifiuormethyl)fenyl)ethoxy]-3- (4-fluorfenyl) -1, 4-oxazinhydrochloridu byla charakterizována difrakčním spektrem s klíčovými ohyby přibližně při 20,24, 20,79, 21,88 a 24,03° (2 theta).

·· ·· • 4 · • 4 4·« • ♦ · • · · *· ·· ·« »4 44 • * · 4 4 • · 4 4

4 4 4 9

-.· · 4 |L.

*♦•4 99 4444

Další údaje, týkající se této polymorfní formy II jsou uvedeny v následující tabulce 2 (nastavení generátoru: 45 kV, 40 mA, Cu alfal, 2 vlnové délky 1,54060 a 1,54439 A), graficky jsou výsledky shrnuty na obr. 2.

Tabulka 2
Vrch. č.	Vzdál. D (A)	I/max (%)
1	17.32	31.5
2	8.10	43.3
0	7.19	30.3
4	6.32	18.0
5	5.55	17.0
6	4.92	18.1
7	4.38	64.1
8	4.27	67.6
9	4.06	100.0
10	3.94	16.9
11	3.84	23.9
12	3.78	37.8
13	3.70	73.4
14	3.27	19.9
15	2.80	22.6
16	2.78	16.9
17	2.71	18.6
18	2.67	19.7
19	2.61	15.7

Vynález byl popsán v souvislosti s některými specifickými provedeními. Je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě celou řadu úprav, změn nebo modifikací, aniž by přitom došlo k odchylkám od smyslu vynálezu. Bylo by například možno použít odlišné reakční podmínky než ty, které jsou uvedeny v jednotlivých ·· 4« • 44 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4 · 4 *

44 4 ·4 44

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4 _ 4 4·4.

♦ 444 44 4 · · 4 příkladech, například v důsledku použití odlišných reakčních činidel. Stejně může být odlišná i specifická reaktivita výchozích látek v závislosti na příslušných substituentech. Je tedy zřejmé, že vynález nemůže být omezen na výhodná provedení, která jsou popsána v příkladové části přihlášky.

Claims

1. Způsob výroby (2R, 2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis (trif luormethyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-fluorfenyl) -1,4-oxazinu vzorce I, (X) vyznačuj ící sloučenina vzorce II tím, že se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce III

FW /~^Y

ΦΦ ·* • φ · • φφφφ • · · * « • φ φ φ * Φ »

_ Φ • ΦΦΦ·

Ο Φφ φ φ φ • · ·

9 9 9 • 99

99 9999 kde Υ se volí ze skupiny MgCl, MgBr, Mgl a Li, v prvním rozpouštědle s následnou hydrogenací ve druhém rozpouštědle za vzniku (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5bis (trifluor-methyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-fluorfenyl) -1,4oxazinu vzorce I

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce III, v němž Y znamená MgBr.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se první rozpouštědlo volí ze skupiny toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan DME, diethylether, diisopropylether, MTBE, 2-methoxyethylether, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a směsi těchto látek.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se první rozpouštědlo volí ze skupiny toluen, tetrahydrofuran a směsi těchto látek.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že se jako první rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt reakce mezi (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3, 5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy] - 3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onem a 4-fluorfenylovým reakčním činidlem uvede do styku s alkoholem a silnou anorganickou nebo organickou kyselinou před provedení hydrogenace.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt reakce mezi (2R, 2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy] -3-(4—fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onem a 4-fluorfenylovým reakčním činidlem uvede do styku s methanolem a kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo 4-toluensulfonovou před uskutečněním hydrogenace.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí jako katalytická hydrogenace.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se katalyzátor hydrogenace volí ze skupiny paladium na aktivním uhlí, paladium na oxidu hlinitém, síranu barnatém, uhličitanu vápenatém, uhličitanu barnatém, uhličitanu strontnatém, oxidu křemičitém nebo se jako katalyzátor použije hydroxid paladnatý na aktivním uhlí.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící tím, že se jako katalyzátor hydrogenace použije paladium na aktivním uhlí.

• 4 • ·

44 44

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako druhé rozpouštědlo užije Cl-C4primární, sekundární nebo terciární alkohol nebo voda nebo směs těchto látek.

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se druhé rozpouštědlo volí ze skupiny methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, voda a směsi těchto látek.

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se druhé rozpouštědlo volí ze skupiny methanol a směsi methanolu a vody.

14. Hydrochlorid sloučeniny vzorce I (I)

15. Polymorfní forma hydrochloridu sloučeniny vzorce I

F ·· 99 charakterizovaná při práškové difrakci v rtg záření klíčovými ohyby přibližně při 13,71, 20,23, 22,70 a 23,26° (2 theta).

16. Polymorfní forma hydrochloridu sloučeniny vzorce I charakterizovaná při práškové difrakci v rtg záření klíčovými ohyby přibližně při 20,24, 20,79, 21,88 a 24,03° (2 theta).