JP2015509109A - N−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−アセトイミド酸エチルエステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、X2は、ブロモ、クロロ、ヨード、メシレート(mesylate)、トシレート(tosylate)、ブロシレート(brosylate)、トリフレート(triflate)または別の適切な脱離基であり、ブロモが好ましい]の化合物を、式
(a)式
[式中、Xは、ブロモまたはヨードであり、ブロモが好ましい]の化合物を、適切なグリニャール試薬(好ましくは、Xがブロモの場合、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体である)およびシクロヘキサノンと反応させて、式
の化合物を形成することと、
(d)式Vの化合物を、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または硫酸とトリフルオロ酢酸との混合物の存在下で、X1がブロモの場合は、1,3−ジブロミル−5,5−ジエチルヒダントインと、X1がクロロ、フルオロまたはヨードの場合は、適切な類似化合物と反応させることによって、式
[式中、X1は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロであり、ブロモが好ましい]の化合物に変換することと、
(e)式VIの化合物を適切なグリニャール試薬、好ましくはブチルリチウム−ブチルマグネシウムクロリド錯体、および二酸化炭素と反応させて、式
の化合物を形成することと、
(g)好ましくは(i)式VIIIの化合物を、式HX2[式中、X2は、式IXにおいて定義した通りである]の適切な化合物と反応させて、式IX[式中、X2は、クロロ、ブロモ、またはヨードである]の化合物を形成することによって、または(ii)式VIIIの化合物を塩化メシル、塩化トリフルオロメシルまたは塩化トシルと反応させて、式IX[式中、X2は、メシレート、トリフレート、またはトシレートである]の化合物を形成することによって、式VIIIの化合物を、式VIIIのヒドロキシ基を脱離基に置き換える反応に供することと
を含む方法によって製造される。
(a)パラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン、および塩基、好ましくはナトリウムメチレートの存在下で、式
の化合物を形成することと、
(c)式XIVの化合物を、好ましくはN−ブロモスクシンイミドとの反応を経由するラジカル臭素化、または好ましくはN−クロロスクシンイミドとの反応を経由するラジカル塩素化に供して、式IX[式中、X2は、それぞれブロモまたはクロロである]の化合物を生成することと
を含む方法によって製造される。
(a)式
[式中、X5は、クロロ、ブロモ、またはヨードである]の対応する化合物を形成することと、
(b)パラジウム触媒および塩基の存在下、好ましくはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、および炭酸カリウムまたはナトリウムメチレートの存在下で、得られた式XVIの化合物を、式
の化合物を形成することと、
(d)好ましくは(i)式IXにおけるX2がクロロ、フルオロまたはヨードである場合、式VIIIの化合物を、式HX2[式中、X2は、式IXにおいて定義した通りである]の適切な化合物と反応させることによって、または、(ii)式IXにおけるX2がメシレート、トリフレート、またはトシレートである場合、式VIIIの化合物を、それぞれ塩化メシル、塩化トリフルオロメシルまたは塩化トシルと反応させることによって、式XVIIIの化合物を、式VIIIのヒドロキシ基を脱離基に置き換える反応に供することと
を含む方法によって製造されする。
(a)パラジウム触媒および塩基の存在下、好ましくはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、および炭酸カリウムまたはナトリウムメチレートの存在下で、式
[式中、Etはエチルである]の化合物と反応させることにより、式Iの化合物に変換することができる。あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のより弱い塩基、および触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で直前に挙げた温度で、溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはシクロヘキサノン、好ましくはアセトンの中において、上記の反応を行うことができる。
THF中の200mlのイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体1.3Mを、室温(RT)アルゴン下の乾燥した反応器内に装入し、IT=5〜10℃まで冷却した。次いで、27.5mlの2−ブロモベンゾトリフルオリドを、ITを5〜10℃に維持しながら1時間(h)以内に添加した。生成した混合物を、IT=5〜10℃で1時間撹拌した。その後、120mlのヘプタンを添加しながらTHFを留去することによって、反応の容量を一定に維持しながら溶媒をTHFからヘプタンへ変更した。得られた懸濁液に、23.1mlのシクロヘキサノンを、ITを15〜25℃に維持しながら、1時間以内に添加した。生成したエマルジョンを、IT=15〜25℃ で1〜2時間撹拌した。終了後、反応は、IT=20〜30℃ で147gの10%H2SO4を添加してクエンチした。相を分離し、水相を14.2mlのヘプタンで抽出し、合わせた有機相を13.5mlの水で洗浄した。有機相を、120mlの容量にまで濃縮し、42.1gの90%H2SO4を、ITを20〜25℃に維持しながら、1時間以内に添加した。生成した混合物を、化合物IIIから化合物IVへの変換が完了するまで、高速で撹拌する。その後、相を分離し、硫酸相を10mlのヘプタンで抽出した。合わせた有機相に、1.46gの酢酸ナトリウム、1gのシリカゲル、1gの木炭および1mlの水を添加した。混合物を、セルフロック(cellflock)で覆ったヌッチェフィルターで濾過し、濾液を蒸発乾涸して、35.4gの1−シクロヘキサ−1−エニル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.5-1.7(4H,m), 2.1-2.2(4H,m), 5.51(1H,m), 7.29(1H,d), 7.44(1H,t), 7.59(1H,t), 7.68(1H,d)MS:(ES−):226(M+)
水素化反応器内で8.45gの1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを、42mlのメタノールに溶解した。水で湿潤した木炭上の10%パラジウム1.33gを添加し、反応混合物をIT=40℃、1〜5バールにおいて、水素の消費が止むまで水素ガスによって水素化した。ハイフロ(Hyflo)での濾過の後、濾液を蒸発乾固し脱ガスした。ヘプタン(40ml)を添加し、混合物を蒸発乾固し、再び脱ガスした。これにより、わずかに濁った黄色の油として1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼン7.64gを得、これをそれ以上精製することなく4−ブロモ−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.35-1.9(10H,m), 2.85-3(1h,m)7.2-7.3(1H,m)7.4-7.5(2h,m), 7.55-7.65(1H,m).
1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(38.8g)を、20〜25℃において126.4のトリフルオロ酢酸に溶解した。次いで、この溶液を、IT=0〜5℃まで冷却し、17.19gのH2SO4(約96%)を添加した。生成したオレンジ色の懸濁液に、26.73gの1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインを、IT=0〜5℃で1〜2時間以内に6回に分けて添加した。最後の添加から30分後に、工程内制御を実施し、必要に応じて、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインをさらに添加した。臭素化が終了した時に、67.5gのヘプタンを添加してこの混合物を5〜10分間(min.)撹拌し、続いてIT=20〜25℃で相分離させた。下の無機相を、33.8mlのヘプタンで2回抽出した。合わせた有機相を、57.85gの10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、続いて55.4gの2N水酸化ナトリウムで抽出し、41gの水で3回抽出した。木炭(0.61g)を有機相に添加し、この混合物をRTで1時間撹拌した。濾過の後、濾液を等方性蒸留によって乾燥し、蒸発乾固した。これにより、黄色の油として49.6gの4−ブロモ−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸の合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.9(10H,m), 2.76(1H,T), 7.55-7.61(1H,d), 7.76.7.85(2H,m)
乾燥した容器内で、61.4gの4−ブロモ−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを窒素下に、230mlのテトラヒドロフランに溶解した。テトラヒドロフラン(THF)中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2M、36.1ml)を、15〜30分以内で添加した。次いで、反応混合物を、IT=−5〜+5℃まで冷却し、ヘキサン中1.6Mのブチルリチウム88mlを側管付き滴下ロートからIT=−5〜+5℃に維持しながら、1〜2時間以内で添加した。この溶液に、17.6gのCO2を、IT=−5〜+5℃で1〜2時間以内で添加した。反応が終了した時に、ITを−5〜20℃に維持しながら、2MのH2SO4160mlを滴下することによって反応をクエンチした。相を分離し、有機相を100mlの水で2回洗浄して、およそ(approx.)160mlの容量にまで濃縮した。トルエンへ溶媒を変更した。その後、トルエン溶液の容量を約180mlに調節し、透明な溶液が得られるまで加熱した。0℃まで冷却する際に、4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸を析出させ、濾過して単離し、続いて60℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。これにより、HPLCによる純度が99%(F)超であり、融点が206.7〜208℃である白色結晶性固体として4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.8 (10H,m), 2.85(1H,m), 7.7-8.1(3H,m), 13.31(1H, s)MS:(ES−):271(M−1)
4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸(119.8g)を、20〜25℃で300mlのトルエンに懸濁した。この懸濁液に、120mlのトルエン/THF中3.5MのLiAlH4を、ITを20〜50℃に維持しながら、添加した。反応が終了した時に、この反応混合物を、内部温度を15〜25℃に維持しながら、420mlの水と117mlの96%H2SO4の混合物に注意深く添加した。次いで、相を分離し、水相を40mlのトルエンで洗浄した。合わせたトルエン相は、240mlの容量にまで濃縮した。4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノールのこの溶液は、精製することなく4−ブロモメチル−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.8(10H,m), 2.79(1H,t), 4.52(2H,d), 5.30(1H,t), 7.5-7.6(3H,m)MS:241(MH−H2O)、276(M+NH4+)
実施例6からの4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノールの溶液に、340mlの酢酸中のHBr5.7Mを、IT=20〜30℃で15〜30分以内に添加した。生成したエマルジョンに34mlの無水酢酸を、ITを20〜25℃に維持しながら添加した。反応混合物を反応が完了するまで、IT=20〜25℃で撹拌した。次いで、200mlの水を添加することによってこの混合物をクエンチした。ヘプタン(340ml)を添加し、相を分離した。有機相を、240mlのNaHCO3溶液(約1M)で洗浄し、続いて120mlの水によって洗浄した。共沸乾燥と蒸発乾固により、透明な黄色の油として4−ブロモメチル−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これを精製することなくN−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−アセトイミド酸エチルエステルの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.2-1.8(10H,m), 2.93(1H,t), 4.49 (2H,s), 7.44(1H,d), 7.53(1H,d), 7.62(1H,d)MS:320、322M+、241M−Br+
4−ブロモメチル−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(68.25g)およびCH2Cl2中50%溶液としてのN−ヒドロキシ−アセトイミド酸エチルエステル50gを、350mlのアセトンに溶解した。この溶液に、1.17gの4−ジメチルアミノピリジンおよび139gの炭酸カリウムを添加した。反応が完了するまで、この懸濁液をIT=50〜52℃で撹拌した。次いで、その混合物を、20〜25℃まで冷却し、濾過して、溶媒をt−ブチルメチルエーテルに変更した。t−ブチルメチルエーテル中の溶液を容量400mlに調節し、150mlの水で2回抽出し、続いて100mlの食塩水で抽出した。蒸発乾固により、黄色の油として66.7gのN−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−アセトイミド酸エチルエステルを得、これを精製することなく1−(3−エチル−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンO−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−オキシムの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H,t), 1.35 - 1.9(10H,m), 1.96(3H,s), 2.93(1H,m), 3.99-4.03(2H,q), 4.92(2H,s), 7.4-7.6(3H,m),MS(ES+):344(MH+)
乾燥した容器の中で、テトラヒドロフラン中50%溶液としてのN−ヒドロキシ−アセトイミド酸エチルエステル39.7gを、200mlのテトラヒドロフランに添加した。この溶液に、THF中のカリウムt−酪酸エステルの20%溶液123.4gを、ITを0〜5℃に維持しながら、1時間以内に添加した。この溶液を2時間(ITが0〜5℃)撹拌した後に、70mlのテトラヒドロフラン中の70gの4−ブロモメチル−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンの溶液を、ITを0〜5℃に維持しながら、2時間以内に添加した。反応の終了後、この混合物を、200mlの酢酸エチルおよび200mlの水の添加によってクエンチした。相を分離し、有機相は200mlのNaCl溶液(2%水溶液)で2回洗浄した。蒸発、200mlの酢酸エチルの添加および蒸発乾固により、黄色の油として66.1gのN−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−アセトイミド酸エチルエステルを得、これをそれ以上精製することなく1−(3−エチル−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンO−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−オキシムの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H,t), 1.35 - 1.9(10H,m), 1.96(3H,s), 2.93(1H,m), 3.99-4.03(2H,q), 4.92(2H,s), 7.4-7.6(3H,m),MS(ES+):344(MH+)
N−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−アセトイミド酸エチルエステル(42.9g)を306mlのメタノールに溶解した。これに20.1mlの36%HClをIT=20〜25℃を維持しながら、添加した。この混合物を、IT=20〜25℃で30〜40分間撹拌した。その後、約30mlのトリエチルアミンを添加することによってpHを4.5に調節した。次いで、87mlのメタノールに溶解した21.4gの1−(3−エチル−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンを、IT=20〜25℃において5〜10分以内で添加した。この反応物質を、IT=20〜25℃において20〜24時間撹拌した。この間に、pHは0〜1まで低下した。反応が完了した後、メタノールを、AT=30〜50℃/200〜120ミリバールで1〜5時間以内で留去した。蒸留残留物に、290mlの酢酸イソプロピルを添加し、続いて130mlの水を添加した。相を分離し、有機相を200mlの1M NaHCO3水溶液で洗浄し、続いて200mlの脱塩水および20mlの食塩水の混合物で洗浄した。有機相は、ロータリーエバポレータで(AT=30〜40℃/120〜10ミリバール)100mlの容量にまで濃縮した。蒸留残留物を、250mlのトルエンに溶解し、再び蒸発乾固した。これにより、わずかに黄色の油として57gの1−(3−エチル−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンO−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−オキシムを得、これをそれ以上精製することなく4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ]−エチル}−2−エチル−ベンズアルデヒドの合成に用いた。
1−(3−エチル−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンO−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−オキシム(45g)を、134mlのヘプタンに溶解した。この溶液に、59.7gの二酸化マンガンを一度に添加し、43mlのヘプタンで洗い流した。反応が完了するまで、反応混合物をIT=50〜55℃において撹拌した。次いで、それを、セフォック(CEFOK)を備えたヌッチェフィルターで濾過した。濾液を蒸発乾固し、加熱還流によって2mlの水を含有する60mlのイソプロパノールに溶解した。0℃まで冷却する際に、4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ]−エチル}−2−エチル−ベンズアルデヒドを析出させ、濾過して単離した。真空オーブン中60℃で一晩乾燥させることにより、白色結晶性固体として22gの4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ]−エチル}−2−エチル−ベンズアルデヒドを得、これを3%の水を含有するイソプロパノールから結晶化させることによってさらに精製した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.20(3H,t), 1.34(6H,m), 1.4-1.8(10H,m), 2.28 (3H,s), 2.82(1H,m)3.05(2H,q), 5.30(2H,s), 7.6-7.88(6H,m),10.27(1H,s)MS:(ES+):432(M+1)Mp.:80.5〜81.5℃
1−(3−エチル−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンO−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−オキシム(57g)を、176mlのトルエンおよび176mlの酢酸エチルに溶解した。10〜30分以内で、この溶液に、183mgのTEMPOを添加し、続いて31.18gの約25%のKBr溶液および135.5gの約14%のKHCO3溶液を添加した。混合物をIT=10〜20℃まで冷却し、94gのNaOCl溶液10.9%をIT=10〜20℃において激しく撹拌しながら30〜60分以内で添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、工程内制御により変換が完了したことが示された時に、IT=20〜25℃において87gの10%チオ硫酸ナトリウム溶液を添加してクエンチした。相を分離し、有機相を2×100mlの水で洗浄した。次いで、有機相を55mlの容量にまで濃縮し、3%のH2O(水)を含有する90mlのイソプロパノールを添加して、この混合物を、再び55mlの容量にまで蒸留した。3%のH2Oを含有する90mlのイソプロパノールを添加し、この混合物をIT=60〜65℃まで加熱し透明な溶液を得た。0℃まで冷却する際に、粗製4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ]−エチル}−2−エチル−ベンズアルデヒドを析出させ、濾過して単離した。ウェットケーキを、再び3%の水を含有する50mlのイソプロパノールから再結晶した。40℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後に、35.5gのわずかに黄色のパウダーとして4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ]−エチル}−2−エチル−ベンズアルデヒドを得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.20(3H,t), 1.34(6H,m), 1.4-1.8(10H,m), 2.28 (3H,s), 2.82(1H,m)3.05(2H,q), 5.30(2H,s), 7.6-7.88(6H,m),10.27(1H,s)MS:(ES+):432(M+1)
4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ]−エチル}−2−エチル−ベンズアルデヒド(15g)および4.93gのアゼチジン−3−カルボン酸を、260mlのメタノールに懸濁し、20〜25℃で30分間撹拌した。次いで、13.97gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、IT=20〜25℃で1〜2時間以内に、1.75gずつ8回に分けて添加した。工程内制御が1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸への完全転換を示すまで、この反応物を撹拌した。次いで、メタノールを、50mlの容量にまで留去した。180mlの酢酸エチルおよび90mlの水を添加し、約40mlの2MのNaOHの添加によってpHを6に調節した。相を分離し、有機相を35mlの水で洗浄した。有機相を100mlの容量にまで蒸留した。100mlの100%エタノールを添加し、有機相を、再び100mlの容量にまで蒸留した。100mlの100%エタノールの第2部分を添加し、有機相を、再び100mlまで蒸留した。次いで100mlの100%エタノールを,1.5gの木炭および1.5gのハイフロと共に添加した。生成した懸濁液を、20〜25℃で30分間撹拌し、濾過して140mlの容量にまで濃縮した。その後、予め加熱した(50℃)100%エタノール中の3%フマル酸溶液を10ml、IT=50℃で添加した。この溶液に、1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩を種晶として加えた。また、結晶化が開始してから、100%エタノール中の3%フマル酸溶液90.1gを、IT=50℃で30分〜1時間以内で添加した。その懸濁液を、20℃まで徐々に冷却し、濾過して、40℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。これにより15.34gの1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.14(3H,t),1.25-1.85(10H,m), 2.2(3H,s), 2.6 - 2.7(2H,q), 2.75-2.85(1H,t), 3.17-3.28(3H,m), 3.38-3.46(2H,m), 3.6(2H,s), 5.21(2H,s), 6.61(1H,s), 7.22-7.7 (6H,m)
圧力反応器において、反応が完了するまで(3〜4時間)、20gの4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸、9.37gのシクロヘキセニルボロン酸、0.52gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドおよび15.41gの炭酸カリウムを、150mlのメタノール中IT95℃で窒素下に注意深く脱気し撹拌した。酢酸エチル(250ml)および200mlの0.1NのHClを、IT=20〜25℃で反応混合物に添加した。相を分離し、有機相を2×159mlの10%のNaCl水溶液で洗浄した。次いで5gの木炭を、この有機相に添加し、この混合物を、30分間撹拌し、濾過した。蒸発乾固により、HPLCによれば約 94%の4−シクロヘキサ−1−エニル−3−トリフルオロメチル−安息香酸を含有する20.02gのオレンジ色の固体を得た。これを、それ以上精製することなく4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸の合成に用いる。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.6-1.8(4H,m), 2.1-2.3(4H,m), 5.58(1H,t), 7.48(1H,d), 8.12-8.17(2H,m)MS:269.0799(M−H)−
水素化反応器内で、18.0gの4−シクロヘキサ−1−エニル−3−トリフルオロメチル−安息香酸を、150mlのメタノールに溶解し、7.1gの木炭上の10%パラジウムを添加した。4.5バール/50℃での15時間の水素化の後、出発物質を消費した。濾過と蒸発乾固により16gの固体を得、これを110mlのトルエンから再結晶して12.9gの4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。この4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸は、HPLCおよび1H−NMRによれば、実施例4の4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−安息香酸と同一であった。
圧力管内で、2.575gの1−ブロモ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン、1.839gのシクロヘキセニルボロン酸、0.075gのビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよび7.317mlのナトリウムメタノラート(sodium methanolate)を13mlのメタノールに溶解した。反応が完了するまで、この混合物をAT=100℃で撹拌した。反応混合物を20〜25℃まで冷却し、蒸発乾固した。残留物をヘプタンと酢酸エチルの2:1混合物に溶解した。この溶液をNH4Cl水溶液で洗浄し、続いてK2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥して、シリカゲルの小型パッドで濾過し、蒸発乾固した。これにより無色の油として2.25gの1−シクロヘキサ−1−エニル−4−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく1−シクロヘキシル−4−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.5-2.1(8H,m), 2.28(3H,s), 5.45(1H,s), 6.9-7.3(3H,m)
水素化反応器内で、2.25gの1−シクロヘキサ−1−エニル−4−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを15mlのメタノールに溶解した。5パーセントのPd/C(0.399g、水で湿潤)を添加し、この混合物をIT=60℃/5バールで16時間水素化した。水素化が完了したら、反応混合物を、20〜25℃まで冷却し、濾過して蒸発乾固した。残留物をヘプタンに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥して、シリカゲルの小型パッドで濾過した。蒸発乾固により2.27gの無色の油として1−シクロヘキシル−4−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく4−ブロモメチル−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.4-1.95(10H,m), 2.38(3H,s), 2.9(1H,m), 7.2-7.5 (3H,m)
圧力管内で、100mgの1−シクロヘキシル−4−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを、1.5mlのヘプタンに溶解し、75μlのアセトニトリル、0.105gのN−ブロモスクシンイミド、3.2mgの2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)を添加した。この混合物を、IT= 80℃で一晩撹拌した。RTまで冷却してから、水を反応混合物に添加し、相を分離した。水相をシクロヘキサンで洗浄し、合わせた有機相を、水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥した。蒸発乾固により黄色の油である主成分を得、これは、HPLCおよび1H−NMRによれば、実施例6からの4−ブロモメチル−1−シクロヘキシル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンと同一であった。
Claims (41)
- 前記塩基が水素化ナトリウムであり、前記方法が触媒量の4−ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、請求項11に記載の方法。
- X2がブロモである、請求項11に記載の方法。
- 前記式IXの出発物質は、
(a)式
[式中、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである]の化合物を、グリニャール試薬と反応させて、式
の化合物を形成することと、
(b)前記式IIIの化合物を強酸と反応させて、式
の化合物を形成することと、
(c)前記式IVの化合物を接触水素化に供して、式
の化合物を形成することと、
(d)酸の存在下で、式VIにおけるX1がブロモである場合は、前記式Vの化合物を1,3−ジブロミル−5,5−ジエチルヒダントインと反応させることによって、またはX1がクロロ、フルオロまたはヨードである場合は、式Vの化合物を適切な類似化合物と反応させることによって、式Vの化合物を、式
[式中、X1は、ブロモ、クロロまたはヨードである]の化合物に変換することと、
(e)前記式VIの化合物をグリニャール試薬および二酸化炭素と反応させて、式
の化合物を形成すること、または、前記ステップ「e」の反応を行うときに、ジメチルホルムアミドをグリニャール試薬に添加して、式
の対応するアルデヒドを形成することと、
(f)前記式VIIまたはVIIAの化合物を還元して、式
の化合物を形成することと、
(g)前記式VIIIの化合物を、式HX2[式中、X2は、式IXにおいて定義した通りである]の適切な化合物と反応させて、式IXの所望の化合物を形成することと
を含む方法によって得られる、請求項11に記載の方法。 - 前記ステップ「a」において、Xがクロロであり、前記グリニャール試薬がイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体である、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ「b」において、前記酸が硫酸である、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ「d」において、X1がブロモである、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ「d」において、前記酸が、硫酸、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸と硫酸の混合物である、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ「e」において、前記グリニャール試薬が、ブチルリチウム−ブチルマグネシウムクロリド錯体またはブチルリチウム−イソプロピルマグネシウムクロリド錯体である、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ「e」において、式VIIAのアルデヒドが形成される、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ「f」において、還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップ「c」において、前記式XIVの化合物を、N−ブロモスクシンイミド、臭素または1,3−ジメチル−2,5−ジブロモヒダントインおよびラジカル開始剤と反応させる、請求項22に記載の方法。
- 前記ステップ「a」が、塩基、ホスフィンおよびパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項22に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が酢酸パラジウムであり、前記塩基がナトリウムメチレートであり、前記ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、請求項24に記載の方法。
- 前記ステップ「a」の反応がメタノール中で行われる、請求項22に記載の方法。
- 前記ステップ「d」において、前記式HX2の化合物が臭化水素である、請求項27に記載の方法。
- 前記ステップ「a」において、使用される還元剤が、水素化アルミニウムリチウムである、請求項27に記載の方法。
- X5がブロモである、請求項27に記載の方法。
- 前記ステップ「b」の反応が、パラジウム触媒およびホスフィンの存在下で行われる、請求項27に記載の方法。
- 前記ステップ「c」において、還元剤が、水素化アルミニウムリチウムである、請求項32に記載の方法。
- 前記ステップ「a」が、パラジウム触媒およびホスフィンの存在下で行われる、請求項32に記載の方法。
- 前記ステップ「a」が、メタノール溶媒中で行われる、請求項32に記載の方法。
- X5がブロモである、請求項32に記載の方法。
- 前記ステップ「a」において、還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項37に記載の方法。
- 前記ステップ「b」において、式VIIIの化合物を臭化水素と反応させる、請求項37に記載の方法。
- 前記ステップ「b」の溶媒が、酢酸または酢酸を含む混合物である、請求項37に記載の方法。
- 前記式XIVの化合物を、N−ブロモスクシンイミド、およびアゾイソブチロニトリルであるラジカル開始剤と反応させる、請求項23に記載の方法。
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