KR20140121469A - N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르를 합성하기 위한 신규 방법 및 이러한 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING N-(4-CYCLOHEXYL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZYLOXY)-ACETIMIDIC ACID ETHYL ESTER}
본 발명은 N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르를 합성하기 위한 신규 방법 및 이러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
화합물 N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르는 제약 활성 화합물 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 ("화합물 A")의 합성에서 중간체이다. 화합물 A는 면역 장애, 예를 들어, 다발성 경화증의 치료에 유용한 스핑고신-1-포스페이트 ("S1P") 조절제이다. 화합물 A, 화합물 A를 합성하는 방법 및 화합물 A를 사용하여 다양한 장애를 치료하는 방법은 2011년 5월 10일에 허여된 미국 특허 7,939,519에 언급되어 있다. 상기 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 I 및 화학 명칭 N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르를 갖는 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 화합물은 화합물 A의 합성에서의 중간체이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV를 갖는 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00002
상기 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화합물 A 둘 다의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure pct00003
상기 식에서 X1은 브로모, 클로로, 아이오도 또는 플루오로, 바람직하게는 브로모이다. 이들 화합물은 화합물 A 및 화학식 I의 화합물 둘 다의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VIIA의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VIIA>
Figure pct00004
상기 화합물은 화합물 A 및 화학식 I의 화합물 둘 다의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00005
상기 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화합물 A 둘 다의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XIII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XIII>
Figure pct00006
상기 화합물은 화합물 A 및 화학식 I의 화합물 둘 다의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XIV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XIV>
Figure pct00007
상기 화합물은 화합물 A 및 화학식 I의 화합물 둘 다의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XXI의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XXI>
Figure pct00008
상기 화합물은 화학식 I의 화합물로부터의 화합물 A의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IX를 갖는 화합물을
<화학식 IX>
Figure pct00009
(상기 식에서 X2는 브로모, 클로로, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 트리플레이트 또는 또 다른 적합한 이탈기, 바람직하게는 브로모임)
하기 화학식 X의 화합물과
<화학식 X>
Figure pct00010
(상기 식에서 Et는 에틸임)
(i) 강염기, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드, 또는 대안적으로, 보다 약한 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨; 및 (ii) 촉매량의 4-디메틸아미노 피리딘의 존재 하에 반응시키는 것
을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 IX의 출발 물질을,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure pct00011
(상기 식에서 X는 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 브로모임)
적절한 그리냐르 시약 (바람직하게는, X가 브로모인 경우에, i-프로필마그네슘클로라이드 리튬 클로라이드 착물) 및 시클로헥사논과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하고,
<화학식 III>
Figure pct00012
(b) 화학식 III의 화합물을 강산, 바람직하게는 황산과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하고,
<화학식 IV>
Figure pct00013
(c) 화학식 IV의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고,
<화학식 V>
Figure pct00014
(d) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키며,
<화학식 VI>
Figure pct00015
(상기 식에서 X1은 브로모, 클로로, 아이오도 또는 플루오로, 바람직하게는 브로모임)
상기 전환은 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 황산과 트리플루오로아세트산과의 혼합물의 존재 하에, 화학식 V의 화합물을 X1이 브로모인 경우에 1,3-디브로밀-5,5-디에틸히단토인과 반응시키거나 또는 X1이 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 경우에 적절한 유사한 화합물과 반응시킴으로써 수행하고,
(e) 화학식 VI의 화합물을 적절한 그리냐르 시약, 바람직하게는 부틸 리튬 부틸마그네슘 클로라이드 착물, 및 이산화탄소와 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하고,
<화학식 VII>
Figure pct00016
(f) 화학식 VII의 화합물을, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬을 사용하여 환원시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하고,
<화학식 VIII>
Figure pct00017
(g) 화학식 VIII의 히드록시 기를, 바람직하게는 (i) 화학식 VIII의 화합물을 X2가 상기 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시켜 X2가 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 IX의 화합물을 형성하거나; 또는 (ii) 화학식 VIII의 화합물을 메실 클로라이드, 트리플루오로메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 반응시켜 X2가 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트인 화학식 IX의 화합물을 형성함으로써 이탈기로 대체하는 반응에 화학식 VIII의 화합물을 적용시키는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조하는, 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 IX의 출발 물질을,
(a) 하기 화학식 XI의 화합물을
<화학식 XI>
Figure pct00018
(상기 식에서 X4는 브로모, 클로로 또는 아이오도임)
하기 화학식 XII의 화합물과
<화학식 XII>
Figure pct00019
팔라듐 촉매, 바람직하게는 아세트산팔라듐, 포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀, 및 염기, 바람직하게는 소듐 메틸레이트의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 XIII의 화합물을 형성하고,
<화학식 XIII>
Figure pct00020
(b) 화학식 XIII의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 형성하고,
<화학식 XIV>
Figure pct00021
(c) 화학식 XIV의 화합물을 바람직하게는 N-브로모숙신이미드와의 반응을 통해 라디칼 브로민화에 적용시키거나 또는 바람직하게는 N-클로로숙신이미드와의 반응을 통해 라디칼 염소화에 적용시켜 X2가 각각 브로모 또는 클로로인 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 IX의 출발 물질을,
(a) 하기 화학식 XV의 화합물을 환원시켜
<화학식 XV>
Figure pct00022
(상기 식에서 X5는 클로로, 브로모 또는 아이오도임)
하기 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 형성하고,
<화학식 XVI>
Figure pct00023
(상기 식에서 X5는 클로로, 브로모 또는 아이오도임)
(b) 생성된 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과
<화학식 XII>
Figure pct00024
팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, 바람직하게는 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 및 탄산칼륨 또는 소듐 메틸레이트의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 형성하고,
<화학식 XVII>
Figure pct00025
(c) 화학식 XVII의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물을 형성하고,
<화학식 XVIII>
Figure pct00026
(d) 화학식 XVIII의 히드록시기를, 바람직하게는 (i) 화학식 IX에서의 X2가 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 경우에, 화학식 XVIII의 화합물을 X2가 상기 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시키거나; 또는 (ii) 화학식 IX에서의 X2가 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트인 경우에, 화학식 XVIII의 화합물을 메실 클로라이드, 트리플루오로메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 각각 반응시킴으로써 이탈기로 대체하는 반응에 화학식 XVIII의 화합물을 적용시키는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조하는, 화학식 IX의 화합물로부터 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 IX의 출발 물질을,
(a) 하기 화학식 XV의 화합물을
<화학식 XV>
Figure pct00027
(상기 식에서 X5는 클로로, 브로모 또는 아이오도임)
하기 화학식 XII의 화합물과
<화학식 XII>
Figure pct00028
팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, 바람직하게는 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 및 탄산칼륨 또는 소듐 메틸레이트의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 XIX의 화합물을 형성하고,
<화학식 XIX>
Figure pct00029
(b) 화학식 XIX의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하고,
<화학식 VII>
Figure pct00030
(c) 화학식 VII의 화합물을, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬을 사용하여 환원시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하고,
<화학식 VIII>
Figure pct00031
(d) 화학식 VIII의 히드록시기를, 바람직하게는 (i) 화학식 IX에서의 X2가 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 경우에, 화학식 VIII의 화합물을 X2가 상기 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시키거나; 또는 (ii) 화학식 IX에서의 X2가 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트 또는 브로실레이트인 경우에, 화학식 VIII의 화합물을 메실 클로라이드, 트리플루오로메실 클로라이드, 토실 클로라이드 또는 브로실 클로라이드와 각각 반응시킴으로써 이탈기로 대체하는 반응에 화학식 VIII의 화합물을 적용시키는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 논의 및 반응식에서, X, X1, X2, X3, X4 및 X5는 이들이 상기 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 화합물 및 공정은 하기 반응식 I - V에서 도시된다.
<반응식 I>
Figure pct00032
<반응식 II>
Figure pct00033
<반응식 III>
Figure pct00034
<반응식 IV>
Figure pct00035
<반응식 V>
Figure pct00036
<반응식 V> (계속)
Figure pct00037
반응식 1은 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 예시하며, 여기서 화학식 IX의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 출발하는 7 단계 공정에 의해 제조된다. 이 방법은 화학식 I의 화합물에 의해 제공된 화합물 A의 단편의 대규모 생산이 가능하다는 점에서 유리하다. 반응식 I을 참조하면, X가 브로모, 클로로 또는 아이오도, 바람직하게는 브로모인 화학식 II의 화합물은 적절한 그리냐르 시약, 바람직하게는 i-프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 착물, 및 시클로헥사논과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성한다. (X가 클로로인 경우에, 그리냐르 화합물은 바람직하게는 금속성 마그네슘과의 반응에 의해 형성되는 한편, X가 아이오도인 경우에, 그리냐르 화합물은 바람직하게는 i-프로필마그네슘 클로라이드와의 교환에 의해 형성됨). 이 반응은 용매 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 또는 알칸 예컨대 헥산 또는 헵탄, 또는 상기 용매들 중 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 헵탄 및 THF의 혼합물 중에서, 약 -20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다. 화학식 III의 화합물은 이어서 바람직하게는 계내에서, 강산 예컨대 황산 또는 인산, 바람직하게는 황산과, 약 10℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃의 내부 온도 (IT)에서 반응하여 화학식 IV의 화합물을 형성하고, 이어서 이를 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 촉매 수소화 (예를 들어, 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도 및 약 2 - 20 bar의 압력에서 메탄올 용매 중에서의 탄소상 팔라듐 촉매)에 적용되어, 화학식 V의 화합물을 생성한다. 촉매 수소화는 또한 바람직하게는 계내에서 수행된다.
약 -10℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서, 바람직하게는 계내에서의 화학식 V의 화합물의 브로민화는, X1이 브로모인 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 상기 브로민화는 화학식 V의 화합물을 산 예컨대 황산, 트리플루오로아세트산 또는 황산 및 트리플루오로아세트산의 혼합물 중에서, 약 -10℃ 내지 약 5℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 생성된 화학식 VI의 할로겐화 화합물은 이어서, 이를 바람직하게는 계내에서, 적절한 그리냐르 시약 (바람직하게는 부틸 리튬 부틸 마그네슘 클로라이드 착물 또는 부틸 리튬 i-프로필마그네슘클로라이드 착물) 및 이산화탄소와 반응시킴으로써 화학식 VII의 상응하는 카르복실산으로 전환될 수 있다. 적절한 유사한 시약과의 상기 할로겐화 반응의 수행은 X가 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 화학식 VI의 상응하는 화합물을 제공할 것이다. 이산화탄소는 바람직하게는 반응 혼합물을 통해 버블링된다. 이 반응을 위한 적합한 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위이다. 적합한 용매는 디에틸 에테르, THF, 메틸테트라히드로푸란 및 알칸 예컨대 헵탄 또는 헥산을 포함하며, THF가 바람직하다. 대안적으로, 상기 반응이 반응 혼합물에 디에틸포름아미드를 첨가하여 수행되는 경우에, 화학식 VII의 카르복실산에 상응하는 알데히드 (VIIA)가 형성된다. 상기 알데히드는 실온에서 액체이며, 이는 결정화에 의한 알데히드의 정제를 불가능하게 만든다. 따라서, 하기 기재된 바와 같이, 알데히드가 형성되고 후속 공정으로 전달되는 경우에, 화합물 IV의 원치 않는 위치이성질체를 비롯한, 선행 단계로부터의 불순물은, 화학식 I의 화합물의 형성 전반에 전달될 것이다.
화학식 VII, VIIA 또는 VIII의 화합물의 환원은 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 상기 환원은 당업자에게 널리 공지된 다수의 환원제 (예를 들어, 보란 테트라히드로푸란 착물, 수소화붕소나트륨/삼염화알루미늄, 수소화알루미늄, 리튬 트리메톡시보로히드라이드 또는 수소화알루미늄리튬)를 사용하여 달성될 수 있다. 수소화알루미늄리튬이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 적합한 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르 또는 THF), 톨루엔 또는 알칸 (예를 들어, 헵탄, 헥산 또는 시클로헥산) 또는 상기 용매들 중 1종 이상의 혼합물을 포함한다. 톨루엔 및 THF의 혼합물이 바람직하다.
화학식 VIII의 화합물은 목적하는 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 히드록시드 기는 이탈기 예컨대 브로민, 염소, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 브로실레이트, 포스포네이트 또는 또 다른 적합한 이탈기로 대체된다. 이탈기 및 이들을 유기 화합물에 첨가하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. (문헌 [Wuts, Peter G. M. and Greene, Theodore W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley, 2006, Print ISBN: 978-0-471-69754-1, Online ISBN: 9780470053485] 참조). 브로민이 바람직한 이탈기이다. 브로민, 염소 및 아이오딘은 화학식 VIII의 화합물을 브로민화수소, 염화수소 또는 아이오딘화수소와 각각 반응시킴으로써 첨가될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 용매 예컨대 아세트산, 아세트산 무수물 또는 황산, 바람직하게는 아세트산 및 아세트산 무수물의 혼합물 중에서, 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 및 브로실레이트 기는 화학식 VIII의 화합물을 용매, 예를 들어, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르 또는 THF, 톨루엔 또는 알칸 예컨대 헵탄, 헥산 또는 시클로헥산 또는 상기 용매들 중 1종 이상의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 및 THF의 혼합물 중에서, 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도에서, 염기 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하에 메실 클로라이드, 트리플루오로메실 클로라이드, 토실 클로라이드 및 브로실 클로라이드와 각각 반응시킴으로써 첨가될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 수성 염기 예컨대 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨, 및 유기 용매 예컨대 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 또는 알칸 예컨대 헵탄, 헥산 또는 시클로헥산, 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔을 사용하는 2상 시스템 중에 수행될 수 있다.
생성된 화학식 IX의 화합물은 이를 강염기 예컨대 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 포타슘, 리튬 또는 소듐 헥사메틸디실라지드, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드의 존재 하에, 반응 불활성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), THF, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 알칸 예컨대 헥산 또는 헵탄, 디알킬 에테르 예컨대 에틸 에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸 에테르 또는 메틸시클로펜틸에테르 또는 상기 용매들 중 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 THF 중에서, 약 -29℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00038
상기 식에서, Et는 에틸이다.
대안적으로, 상기 반응은 보다 약한 염기 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에, 바로 상기에 명시된 온도에서, 용매 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 시클로헥사논, 바람직하게는 아세톤 중에서 수행될 수 있다.
반응식 2는 화학식 IX의 화합물을 합성하는 대안적 방법을 제공한다. 단지 3 단계를 포함하는 이 방법은 또한 대규모 생산에 유용하다. 반응식 2를 참조하면, X4가 브로모, 클로로 또는 아이오도인 화학식 XI의 화합물 및 화학식 XII의 보론산은 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에 적용된다. 상기 반응은 일반적으로 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 (II) 염 (예를 들어, 팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 디아세테이트 또는 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드) 및 포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀)의 혼합물, 및 염기 예컨대 소듐 메틸레이트, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 포타슘 t-부톡시드, 바람직하게는 소듐 메틸레이트의 존재 하에, 약 10℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응에 적합한 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 알콜 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 i-프로판올, 톨루엔 및 에스테르 예컨대 에틸아세테이트 및 i-프로필아세트산을 포함한다. 메탄올이 바람직하다. 생성된 화학식 XIII의 화합물은 이어서 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 촉매 수소화 (예를 들어, 약 25℃ 및 약 1 - 20 atm의 압력에서 아세트산 용매 중에서의 탄소상 팔라듐 촉매)에 적용되어 화학식 XIV의 화합물을 생성한다.
화학식 XIV의 화합물의 목적하는 화학식 IX의 화합물로의 전환은 화학식 XIV의 화합물을 할로겐화 반응에 적용시킴으로써 달성된다. 할로겐화는 라디칼 브로민화 또는 라디칼 염소화 반응을 통해 수행될 수 있고, X2가 각각 클로로 또는 브로모인 화학식 IX의 화합물을 생성한다. 바람직하게는, 반응은 화학식 XIV의 화합물을 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로벤젠, 아세토니트릴, i-프로필아세테이트, 또는 알칸 예컨대 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 N-브로모숙신이미드, 브로민 또는 1,3-디메틸-2,5-디브로모히단토인 및 라디칼 출발물질 예컨대 아조이소부티로니트릴, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써 수행되는 라디칼 브로민화이다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 50℃ 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 20℃이다. 라디칼 염소화는 유사한 조건 하에서, 적합한 염소화 반응물 예컨대 N-클로로숙신이미드 또는 염소, 바람직하게는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 3은 화학식 IX의 화합물을 합성하는 또 다른 대안적 방법을 제공한다. 단지 4 단계를 포함하는 이 방법은 또한 대규모 생산에 유용하다. 반응식 3을 참조하면, X5가 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 XV의 화합물은 강한 환원제 (예를 들어, 보란 테트라히드로푸란 착물, 수소화붕소나트륨/삼염화알루미늄, 수소화알루미늄, 리튬 트리메톡시보로히드라이드 또는 수소화알루미늄리튬), 바람직하게는 수소화알루미늄리튬과 반응하여 X5가 각각 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 형성한다. 이 반응은 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 적합한 용매는 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르 또는 THF, 톨루엔 및 알칸 예컨대 헵탄, 헥산 또는 시클로헥산 또는 그의 혼합물을 포함하며, 톨루엔 및 THF의 혼합물이 바람직하다. 당업자에게 널리 공지되어 있고 반응식 2에서 상기 언급된 조건을 사용하는, 생성된 화학식 XVI의 화합물과 화학식 XII의 보론산과의 스즈키 커플링은 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 화학식 XVII의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 조건을 사용하는 촉매 수소화 (예를 들어, 약 25℃ 및 약 1 - 20 atm의 압력에서 아세트산 용매 중에서의 탄소상 팔라듐 촉매)를 통해 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물의 목적하는 화학식 IX의 화합물로의 전환은 반응식 I의 논의에서 상기 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
반응식 4는 화학식 IX의 화합물을 합성하는 또 다른 대안적 방법을 예시한다. 이 공정은 또한 단지 4 단계를 포함하고, 또한 대규모 생산에 유용하다. 반응식 4를 참조하면, X5가 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 XV의 화합물 및 화학식 XII의 보론산은, 당업자에게 널리 공지되어 있고 반응식 2의 논의에서 상기 언급된 조건을 사용하는 스즈키 커플링 반응에 적용되어, 화학식 XIX의 화합물을 형성한다. 화학식 XIX의 화합물은 이어서 당업자에게 널리 공지된 조건을 사용하는 촉매 수소화 (예를 들어, 약 25℃ 및 약 1 - 20 atm의 압력에서 아세트산 용매 중에서의 탄소상 팔라듐 촉매)에 적용되어 화학식 VII의 화합물을 생성하고, 이는 이어서 반응식 1에서의 반응 사슬 VII → VIII → IX의 논의에서 상기 기재된 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물을 통해 목적하는 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물로부터 화합물 A를 합성할 수 있는 방법이 반응식 5에 도시된다. 반응식 5를 참조하면, 용매 예컨대 메탄올, 프로판올 또는 i-프로판올 중 및 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 20℃에서의 화학식 I의 화합물의 용액은 염산 또는 황산, 바람직하게는 염산으로 처리되어 화학식 XX의 옥심을 생성하고, 이는 이어서 화학식 XXI의 화합물과 반응하여 화학식 XXII의 화합물을 형성한다. 화학식 XX 및 XXI의 화합물의 반응은 일반적으로 알콜성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 중에서 수행된다. 메탄올이 바람직하다. 적합한 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위일 수 있고, 바람직한 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이다. 생성된 화학식 XXII의 화합물은 이어서 용매 예컨대 톨루엔, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 또는 알칸 예컨대 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산, 또는 상기 용매들 중 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해되고, 브로민화칼륨 및 중탄산칼륨의 수용액 및 촉매량의 TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실) 또는 폴리[[6-[(1,1,3,3-테트라메틸부틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2,4-디일][(2,2,6,6-테트라메틸-1-옥시-4-피페리디닐)이미노]-1,6-헥산디일[(2,2,6,6-테트라메틸-1-옥시-4-피페리디닐)이미노]]) (PIPO), 이어서 차아염소산나트륨 수용액의 첨가에 의해 산화되어 화학식 XXIII의 화합물을 형성한다. 이 반응은 일반적으로 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되며, 바람직한 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃이다. 대안적으로, 햅탄 용액 중의 화학식 XXII의 화합물은 이산화망가니즈의 첨가에 의해 산화되어 화학식 XXIII의 화합물을 형성할 수 있다.
당업자에게 널리 공지된 방법, 바람직하게는 메탄올 중의 아제티딘-3-카르복실산 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 화학식 XXIII의 화합물의 환원성 아미노화, 이어서 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어, 에탄올 중의 푸마르산을 사용하는 염 형성, 이어서 아세톤/물로부터의 재결정화는 화합물 A의 헤미푸마레이트 염을 제공한다.
실험 실시예
하기 실험 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 1-시클로헥스-1-에닐-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성
THF 중 200ml i-프로필마그네슘클로라이드-LiCl 착물 1.3M을 실온 (RT)에서 아르곤 하의 건조 반응기에 두고 IT = 5 - 10℃로 냉각시켰다. 이어서, 27.5ml 2-브롬벤조트리플루오라이드를 1시간 (h) 이내에 IT를 5 - 10℃로 유지하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 IT = 5 - 10℃에서 교반하였다. 이어서, THF로부터 헵탄으로의 용매 변경은 반응의 부피를 일정하게 유지하며, 120ml 헵탄을 첨가하면서 THF를 증류시켜 수행하였다. 수득한 현탁액에, 1시간 이내에 IT를 15 - 25℃로 유지하면서 23.1ml 시클로헥사논을 첨가하였다. 생성된 유화액을 IT = 15 - 25℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응을 IT = 20 - 30℃에서 147g H2SO4 10%의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 14.2ml 헵탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 13.5ml 물로 세척하였다. 유기 상을 120ml의 부피로 농축시키고, 1시간 이내에 IT를 20 - 25℃로 유지하면서 42.1g H2SO4 90%를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 화합물 III으로부터 화합물 IV로의 전환이 완결될 때까지 고속으로 교반하였다. 이어서 상을 분리하고, 황산 상을 10ml 헵탄으로 추출하였다. 합한 유기 상에 1.46g 아세트산나트륨, 1g 실리카겔, 1g 목탄 및 1ml 물을 첨가하였다. 혼합물을 셀플록(cellflock)으로 커버된 넛치(nutsch) 필터로 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 1-시클로헥스-1-에닐-2-트리플루오로메틸-벤젠 35.4g을 수득하고, 이를 1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00039
실시예 2: 1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성
수소화 반응기에서, 8.45g 1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠을 42ml 메탄올 중에 용해시켰다. 1.33g 물 습윤된 목탄 상 팔라듐 10%를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 흡수가 멈출 때까지 IT = 40℃ 및 1-5 Bar에서 수소 기체로 수소화하였다. 하이플로(Hyflo) 상에서 여과한 후, 여과물을 증발 건조시키고, 탈기하였다. 헵탄 (40 ml)을 첨가하고, 다시 혼합물을 증발 건조시키고, 탈기하였다. 이와 같이 하여 7.64g 1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠을 약간 혼탁한 황색 오일로서 수득하였고, 이를 4-브로모-1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00040
실시예 3: 4-브로모-1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성
1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠 (38.8g)을 20-25℃에서 126.4 트리플루오로아세트산 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 IT = 0-5℃로 냉각시키고, 17.19g H2SO4 (약 96%)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액에 26.73g 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 1-2시간 이내에 IT = 0-5℃에서 6번으로 나누어 첨가하였다. 마지막 첨가 30분 후, 공정 중 제어를 수행하고, 추가의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 필요한 경우에 더 첨가하였다. 브로민화가 완결되었을 때, 67.5g 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 5-10분 (min.) 동안 교반하고, 이어서 IT = 20 - 25℃에서 상을 분리하였다. 하부 무기 상을 33.8ml 헵탄으로 재차 추출하였다. 합한 유기 상을 물 중의 57.85g 10% Na-히드로겐술파이트로 추출하고, 이어서 55.4g 2N NaOH, 및 41g 물로 3회 추출하였다. 목탄 (0.61g)을 유기 상에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 등방성 증류에 의해 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 49.6g 4-브로모-1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00041
실시예 4: 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산의 합성
건조 용기에서, 61.4g 4-브로모-1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠을 230ml 테트라히드로푸란 중에 질소 하에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 (THF) 중 i-프로필마그네슘클로라이드 (2M, 36.1ml)를 15 - 30분 이내에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 IT = -5 - +5℃로 냉각시키고, 헥산 중 88ml 1.6M 부틸리튬을 IT = -5 - +5℃로 유지하면서 1-2시간 이내에 추가의 깔때기로부터 첨가하였다. 이 용액에 17.6g CO2를 1-2시간 이내에 IT = -5 내지 +5℃에서 첨가하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응을 IT를 -5- 20℃로 유지하면서 160ml 2M H2SO4의 적가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 100ml 물로 2회 세척하고, 대략 160ml의 부피로 농축시켰다. 톨루엔으로의 용매 변경을 수행하였다. 이어서, 톨루엔 용액의 부피를 약 180ml로 조정하고, 투명한 용액을 수득할 때까지 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산을 결정화하고, 여과에 의해 단리하고, 이어서 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 HPLC에 의한 순도 >99%(F) 및 206.7 - 208℃의 융점을 갖는 백색 결정질 고체로서의 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 5: 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올의 합성
4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산 (119.8g)을 300ml 톨루엔 중에 20 - 25℃에서 현탁시켰다. 이 현탁액에 톨루엔/THF 중 120ml 3.5M LiAlH4를 IT를 20 - 50℃로 유지하면서 첨가하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 420ml 물 및 117ml 96% H2SO4 혼합물에 내부 온도를 15 - 25℃로 유지하면서 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 40ml 톨루엔으로 세척하였다. 합한 톨루엔 상을 240ml의 부피로 농축시켰다. 이 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올의 용액을 4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로-메틸-벤젠의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00043
실시예 6: 4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로-메틸-벤젠의 합성
실시예 6으로부터의 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 용액에, 아세트산 중 340ml HBr 5.7M을 IT = 20 - 30℃에서 15 - 30분 이내에 첨가하였다. 생성된 유화액에 34ml 아세트산 무수물을 IT를 20 - 25℃로 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 IT = 20 - 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 200ml 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 헵탄 (340ml)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 240ml NaHCO3 용액 (약 1M)에 이어서 120ml 물로 세척하였다. 공비 건조 및 증발 건조시켜 4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로-메틸-벤젠을 투명한 황색 오일로서 수득하였고, 이를 N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00044
실시예 7: N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르의 합성
4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로-메틸-벤젠 (68.25g) 및 CH2Cl2 중 50% 용액으로서의 50g N-히드록시-아세트이미드산 에틸 에스테르를 350ml 아세톤 중에 용해시켰다. 이 용액에 1.17g 4-디메틸아미노피리딘 및 139g 탄산칼륨을 첨가하였다. 이 현탁액을 IT = 50 - 52℃에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 20 - 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 t-부틸메틸에테르로 변경하였다. t-부틸메틸에테르 중의 용액을 400ml의 부피로 조정하고, 150ml 물로 2회에 이어서 100ml 염수로 추출하였다. 증발 건조시켜 N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르 66.7g을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 1-(3-에틸-4-히드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥심의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00045
실시예 8: N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르의 합성
건조 용기에서, 테트라히드로푸란 중 50% 용액으로서의 39.7g N-히드록시-아세트이미드산 에틸 에스테르를 테트라히드로푸란 200ml에 첨가하였다. 이 용액에 THF 중 포타슘 t-부틸레이트의 20% 용액 123.4 g을 IT를 0 - 5℃로 유지하면서 1시간 이내에 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반한 후 (IT 0 - 5℃에서), 70ml 테트라히드로푸란 중 70g 4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로-메틸-벤젠의 용액을 2시간 이내에, IT를 0 - 5℃로 유지하면서 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 200ml 에틸아세테이트 및 200ml 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 200ml NaCl 용액 (물 중 2%)으로 2회 세척하였다. 증발시키고, 200ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 증발 건조시켜 66.1g N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 1-(3-에틸-4-히드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥심의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00046
실시예 9: 1-(3-에틸-4-히드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-시클로헥실-3-트리플루오로-메틸-벤질)-옥심의 합성
N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르 (42.9g)를 306ml 메탄올 중에 용해시켰다. 여기에 20.1ml 36% HCl을 IT = 20 - 25℃로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 IT = 20 - 25℃에서 30 - 40분 동안 교반하였다. 이어서, 약 30ml 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 4.5로 조정하였다. 이어서, 87ml 메탄올 중에 용해된 21.4g 1-(3-에틸-4-히드록시메틸-페닐)-에타논을 IT = 20 - 25℃에서 5-10분 동안 첨가하였다. 반응물을 IT = 20 - 25℃에서 20 - 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, pH는 0-1로 떨어졌다. 반응이 완결된 후, 메탄올을 AT = 30 - 50℃/200 - 120 mbar에서 1 - 5시간 이내에 증류시켰다. 증류 잔류물에 290ml i-프로필아세테이트에 이어서 130ml 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 중 200ml 1M NaHCO3 용액에 이어서 200ml 탈염수 및 20ml 염수의 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 회전 증발기 (AT = 30 - 40℃/120 - 10mbar)에서 100ml의 부피로 농축시켰다. 증류 잔류물을 250ml 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 57g 1-(3-에틸-4-히드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-시클로헥실-3-트리플루오로-메틸-벤질)-옥심을 미황색 오일로서 수득하였고, 이를 4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 10: 4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드의 합성
1-(3-에틸-4-히드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-시클로헥실-3-트리플루오로-메틸-벤질)-옥심 (45g)을 134 ml 헵탄 중에 용해시켰다. 이 용액에 59.7g 이산화망가니즈를 한번에 첨가하고, 43ml 헵탄으로 세척하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 IT = 50 - 55℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 CEFOK와 함께 넛치 필터 상에서 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 환류 가열하여 2ml 물을 함유하는 60ml i-프로판올 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시켜 4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드를 결정화하고, 여과에 의해 단리하였다. 진공 오븐 중에 60℃에서 밤새 건조시켜 22g 4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드를 백색 결정질 고체로서 수득하였고, 이를 3% 물을 함유하는 i-프로판올로부터의 결정화에 의해 추가로 정제하였다.
Figure pct00047
실시예 11: 4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드의 합성
1-(3-에틸-4-히드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-시클로헥실-3-트리플루오로-메틸-벤질)-옥심 (57g)을 176ml 톨루엔 및 176ml 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 이 용액에 183mg TEMPO에 이어서 31.18g 약 25% KBr 용액 및 135.5g 약 14% KHCO3 용액을 10 - 30분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 IT = 10 - 20℃로 냉각시키고, 94g NaOCl 용액 10.9%를 IT = 10 - 20℃에서 30 - 60분 이내에 강하게 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 공정 중 제어가 완전한 전환을 나타낼 때, 87g 10% Na-티오술페이트 용액을 IT = 20 - 25℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 100ml 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 55 ml의 부피로 농축시키고, 3% H2O (물)를 함유하는 90ml i-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 55ml의 부피로 다시 증류하였다. 3% H2O를 함유하는 90ml i-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 IT = 60 - 65℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 조 4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드를 결정화하고, 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 3% 물을 함유하는 50ml i-프로판올으로부터 다시 재결정화하였다. 진공 오븐 중에 40℃에서 밤새 건조시킨 후, 35.5g 4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드를 미황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 12: 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 헤미푸마레이트의 합성
4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시-이미노]-에틸}-2-에틸-벤즈알데히드 (15g) 및 4.93g 아제티딘-3-카르복실산을 260 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 20 - 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 13.97g 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 1-2시간 이내에 8번으로 나누어 1.75g씩 IT = 20-25℃에서 첨가하였다. 반응물을 공정 중 제어가 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산으로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 교반하였다. 이어서, 메탄올을 50ml의 부피로 증류시켰다. 180ml 에틸 아세테이트 및 90ml 물을 첨가하고, 약 40ml 2M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 35ml 물로 세척하였다. 유기 상을 100ml의 부피로 증류시키고; 100ml 100% 에탄올을 첨가하고, 유기 상을 100ml의 부피로 다시 증류시켰다. 제2 부분의 100ml 100% 에탄올을 첨가하고, 유기 상을 100ml로 다시 증류시켰다. 이어서 100ml 100% 에탄올을 1.5g 목탄 및 1.5g 하이플로와 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 20 - 25℃에서 교반하고, 여과하고, 140ml의 부피로 농축시켰다. 이어서, 100% 에탄올 중 푸마르산의 예열된 (50℃) 3% 용액 10ml를 IT = 50℃에서 첨가하였다. 용액을 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 헤미푸마레이트로 시딩하고, 결정화가 시작된 후, 100% 에탄올 중 푸마르산의 3% 용액 90.1g을 30분 - 1시간 이내에 IT = 50℃에서 첨가하였다. 현탁액을 20℃로 천천히 냉각시키고, 여과하고, 진공 오븐 중에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 15.34g 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 헤미푸마레이트를 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 13: 4-시클로헥스-1-에닐-3-트리플루오로메틸-벤조산의 합성
압력 반응기에서, 150ml 메탄올 중 20g 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산, 9.37g 시클로헥세닐보론산, 0.52g 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 및 15.41g 탄산칼륨을 조심스럽게 탈기하고, 질소 하에 IT 95℃에서 반응이 완결될 때까지 (3-4시간) 교반하였다. 에틸아세테이트 (250ml) 및 200ml 0.1N HCl을 반응 혼합물에 IT = 20 - 25℃에서 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 중 159 ml 10% NaCl로 2회 세척하였다. 이어서, 5g 목탄을 유기 상에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 증발 건조시켜 HPLC에 따라 약 94% 4-시클로헥스-1-에닐-3-트리플루오로메틸-벤조산을 함유하는 20.02g 오렌지색 고체를 수득하였다. 이를 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00050
실시예 14: 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산의 합성
수소화 반응기에서, 18.0 g 4-시클로헥스-1-에닐-3-트리플루오로메틸-벤조산을 150 ml 메탄올 중에 용해시키고, 10% 7.1g 목탄 상 팔라듐을 첨가하였다. 4.5 bar/50℃에서 15시간 동안의 수소화 후, 출발 물질이 소모되었다. 여과하고, 증발 건조시켜 고체 16g을 수득하였고, 이를 110ml 톨루엔으로부터 재결정화하여 12.9 g 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산을 수득하였으며, 이는 HPLC 및 1H-NMR에 따르면, 실시예 4의 4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤조산과 동일하였다.
실시예 15: 1-시클로헥스-1-에닐-4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성
압력 튜브에서, 2.575 g 1-브로모-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠, 1.839 g 시클로헥세닐보론산, 0.075 g 비스[트리페닐포스핀]팔라듐디클로라이드 및 7.317 ml 소듐 메탄올레이트를 13ml 메탄올 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 AT = 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 - 25℃로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 수성 NH4Cl 용액에 이어서 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 소형 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 1-시클로헥스-1-에닐-4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠 2.25g을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 1-시클로헥실-4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00051
실시예 16: 1-시클로헥실-4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성
수소화 반응기에서, 2.25g 1-시클로헥스-1-에닐-4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠을 15ml 메탄올 중에 용해시켰다. 5 퍼센트 Pd/C (0.399g, 물 습윤)를 첨가하고, 혼합물을 IT= 60℃/5bar에서 16시간 동안 수소화시켰다. 수소화가 완결된 후, 반응 혼합물을 20 - 25℃로 냉각시킨 후, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 소형 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 증발 건조시켜 2.27g 1-시클로헥실-4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00052
실시예 17: 4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠의 합성
압력 튜브에서, 100mg 1-시클로헥실-4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠을 1.5ml 헵탄 및 75μl 아세토니트릴, 0.105g N-브로모숙신이미드 중에 용해시키고, 3.2mg 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN)을 첨가하였다. 이 혼합물을 IT = 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 시클로헥산으로 세척하고, 합한 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발 건조시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이의 주성분은, HPLC 및 1H-NMR에 따르면, 실시예 6의 4-브로모메틸-1-시클로헥실-2-트리플루오로메틸-벤젠과 동일하였다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00053
  2. 하기 화학식 VI의 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00054

    상기 식에서, X1은 브로모, 클로로 또는 아이오도이다.
  3. 하기 화학식 VIIA의 화합물.
    <화학식 VIIA>
    Figure pct00055
  4. 하기 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00056
  5. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00057
  6. 하기 화학식 XIII의 화합물.
    <화학식 XIII>
    Figure pct00058
  7. 하기 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00059
  8. 하기 화학식 XIV의 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure pct00060
  9. 하기 화학식 VIIA의 화합물.
    <화학식 VIIA>
    Figure pct00061
  10. 하기 화학식 XXI의 화합물.
    <화학식 XXI>
    Figure pct00062
  11. 하기 화학식 IX의 화합물을
    <화학식 IX>
    Figure pct00063

    (상기 식에서 X2는 브로모, 클로로, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 또 다른 적합한 이탈기임)
    하기 화학식 X의 화합물과
    <화학식 X>
    Figure pct00064

    강염기의 존재 하에 반응시키는 것
    을 포함하는, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 염기가 수소화나트륨이며, 촉매량의 4-디메틸아미노 피리딘의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, X2가 브로모인 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    화학식 IX의 출발 물질을,
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을
    <화학식 II>
    Figure pct00065

    (상기 식에서 X는 클로로, 브로모 또는 아이오도임)
    그리냐르 시약과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하고,
    <화학식 III>
    Figure pct00066

    (b) 화학식 III의 화합물을 강산과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하고,
    <화학식 IV>
    Figure pct00067

    (c) 화학식 IV의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고,
    <화학식 V>
    Figure pct00068

    (d) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키며,
    <화학식 VI>
    Figure pct00069

    (상기 식에서 X1은 브로모, 클로로 또는 아이오도임)
    상기 전환은 산의 존재 하에, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI에서의 X1이 브로모인 경우에 1,3-디브로밀-5,5-디에틸히단토인과 반응시키거나 또는 화학식 V의 화합물을 X1이 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 경우에 적절한 유사한 화합물과 반응시킴으로써 수행하고,
    (e) 화학식 VI의 화합물을 그리냐르 시약 및 이산화탄소와 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하거나,
    <화학식 VII>
    Figure pct00070

    또는, 대안적으로, 상기 단계 "e"의 반응을 수행할 때, 디메틸포름아미드를 그리냐르 시약에 첨가하여 하기 화학식 VIIA의 상응하는 알데히드를 형성하고,
    <화학식 VIIA>
    Figure pct00071

    (f) 화학식 VII 또는 VIIA의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하고,
    <화학식 VIII>
    Figure pct00072

    (g) 화학식 VIII의 화합물을 X2가 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시켜 목적하는 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 "a"에서, X가 클로로이고 그리냐르 시약이 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 단계 "b"에서, 산이 황산인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 단계 "d"에서, X1이 브로모인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 단계 "d"에서, 산이 황산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 황산과의 혼합물인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 단계 "e"에서, 그리냐르 시약이 부틸 리튬 부틸마그네슘클로라이드 착물 또는 부틸 리튬 i-프로필마그네슘클로라이드 착물인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 단계 "e"에서, 화학식 VIIA의 알데히드가 형성된 것인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 단계 "f"에서, 환원제가 수소화알루미늄리튬인 방법.
  22. 제11항에 있어서,
    화학식 IX의 출발 물질을,
    (a) 하기 화학식 XI의 화합물을
    <화학식 XI>
    Figure pct00073

    하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 XII>
    Figure pct00074

    하기 화학식 XIII의 화합물을 형성하고,
    <화학식 XIII>
    Figure pct00075

    (b) 화학식 XIII의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 형성하고,
    <화학식 XIV>
    Figure pct00076

    (c) 화학식 XIV의 화합물을 N-브로모숙신아미드와의 라디칼 브로민화에 적용시키거나 또는 브로민화수소산과의 표준 브로민화에 적용시켜 X2가 브로모인 화학식 IX의 화합물을 형성하거나, 또는 대안적으로, 화학식 XIV의 화합물을 X2가 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시켜 목적하는 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단계 "c"에서, 화학식 XIV의 화합물을 N-브로모숙신이미드, 브로민 또는 1,3-디메틸-2,5-디브로모히단토인 및 라디칼 출발물질과 반응시키는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 단계 "a"를 염기, 포스핀 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 팔라듐 촉매가 아세트산팔라듐이고 염기가 소듐 메틸레이트이고 포스핀이 트리페닐포스핀인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 단계 "a"의 반응을 메탄올 중에서 수행하는 것인 방법.
  27. 제11항에 있어서,
    화학식 IX의 출발 물질을,
    (a) 하기 화학식 XV의 화합물을 환원시켜
    <화학식 XV>
    Figure pct00077

    (상기 식에서 X5는 클로로, 브로모 또는 아이오도임)
    하기 화학식 XVI의 화합물을 형성하고,
    <화학식 XVI>
    Figure pct00078

    (상기 식에서 X5는 상기 정의된 바와 같음)
    (b) 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 XII>
    Figure pct00079

    하기 화학식 XVII의 화합물을 형성하고,
    <화학식 XVII>
    Figure pct00080

    (c) 화학식 XVII의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물을 형성하고,
    <화학식 XVIII>
    Figure pct00081

    (d) 화학식 XVIII의 화합물을 X2가 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시켜 목적하는 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 단계 "d"에서, 화학식 HX2의 화합물이 브로민화수소인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 단계 "a"에서, 사용된 환원제가 수소화알루미늄리튬인 방법.
  30. 제27항에 있어서, X5가 브로모인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 단계 "b"의 반응을 팔라듐 촉매 및 포스핀의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  32. 제11항에 있어서,
    화학식 IX의 출발 물질을,
    (a) 하기 화학식 XV의 화합물을
    <화학식 XV>
    Figure pct00082

    (상기 식에서 X5는 클로로, 브로모 또는 아이오도임)
    하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 XII>
    Figure pct00083

    하기 화학식 XIX의 화합물을 형성하고,
    <화학식 XIX>
    Figure pct00084

    (b) 화학식 XIX의 화합물을 촉매 수소화에 적용시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하고,
    <화학식 VII>
    Figure pct00085

    (c) 화학식 VII의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하고,
    <화학식 VIII>
    Figure pct00086

    (d) 화학식 VIII의 화합물을 X2가 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시켜 목적하는 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 단계 "c"에서, 환원제가 수소화알루미늄리튬인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 단계 "a"를 팔라듐 촉매 및 포스핀의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 단계 "a"를 메탄올 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  36. 제32항에 있어서, X5가 브로모인 방법.
  37. 제11항에 있어서,
    화학식 IX의 출발 물질을,
    (a) 하기 화학식 VII 또는 VIIA의 화합물을 환원시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00087

    <화학식 VIIA>
    Figure pct00088

    하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하고,
    <화학식 VIII>
    Figure pct00089

    (b) 화학식 VIII의 화합물을 X2가 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 화학식 HX2의 적절한 화합물과 반응시켜 목적하는 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 단계 "a"에서, 환원제가 수소화알루미늄리튬인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 단계 "b"에서, 화학식 VIII의 화합물을 브로민화수소와 반응시키는 것인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 단계 "b"를 위한 용매가 아세트산, 또는 아세트산을 포함하는 혼합물인 것인 방법.
  41. 제23항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물을 N-브로모숙신이미드, 및 아조이소부티로니트릴인 라디칼 출발물질과 반응시키는 것인 방법.
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