WO2012103799A1 - 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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张容霞
田广辉
李剑峰
朱富强
蒋翔锐
沈敬山
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Definitions

  • the present invention relates to the fields of medicinal chemistry and organic chemistry, and in particular, the present invention relates to (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl:)-2-methyl-n-pentanamide compounds of the formula: Its preparation method and its use in the preparation of tapentadol (I
  • Tapentadol is a central analgesic agent developed by Johnson & Johnson in the United States. It is both a mu-opioid receptor agonist and a norepinephrine reuptake inhibitor. The first single molecule drug that has both of the above pharmacological effects. Approved by the US Food and Drug Administration on November 21, 2008 for the treatment of moderate to severe acute pain. Studies have shown that heptadol does not rely on metabolic activation, no active metabolites, and is effective in acute, inflammatory, and chronic neuropathic pain models. Its efficacy is between morphine and tramadol, both intravenously and orally.
  • European Patent EP 693475 reports the preparation of 3-pentanone by Mannich reaction, Grignard reaction, crystalline diastereomer, column chromatography separation of enantiomers, chlorination, elimination, demethylation Compound (ID method, as shown in Reaction Scheme 1:
  • European Patent EP2046724 reports that starting from 3,-methoxyphenyl ethyl ketone, after Mannich reaction, chiral resolution, Grignard reaction, dehydration reaction, stereoselective hydrogenation, demethylation reaction A method of preparing a compound (II) hydrochloride by directly adding hydrochloric acid, as shown in the reaction formula 3:
  • the present invention provides (2R, 3R: >-3-(3-substituted phenyl:)-
  • the 2-methyl-n-pentanamide compound, and using the compound of the formula I, is economical, convenient, and high-yield for the synthesis of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One object of the present invention is to provide a (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl:)-2-methyl-n-pentanoylamine compound of the formula I.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl:)-2-methyl-n-pentanamide compound of the formula I.
  • Still another object of the present invention is to provide the use of a (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl:)-2-methyl-n-pentanamide compound of the formula I for the preparation of tapentadol.
  • the present invention provides a (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl)-2-methyl-n-pentanamide compound of the formula:
  • R is a phenolic hydroxyl protecting group, R may form an ether or ester group with a phenolic hydroxyl group;
  • R may be selected from a C1-C6 linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted Arylalkyl, alkylsilyl, C1-C6 alkoxymethyl, C1-C6 alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl; wherein the substituent may be hydroxy, halogen, C1-C6 alkyl a C1-C6 alkoxy group or the like; the aryl group may be a phenyl group, a naphthyl group or the like;
  • ⁇ is a chiral auxiliary residue, which is defined as follows:
  • X is 0, S or NR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C1-C6 branched or linear alkyl; Y is 0 or S;
  • Ri is C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph), substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted benzyl (Bn:), C1-C6 alkoxycarbonyl, wherein in benzene
  • the substituent on the group, naphthyl or benzyl group is one to three substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H; C1-C6 alkyl; phenyl; substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group. Phenyl.
  • R may form an ether group or an ester group with a phenolic hydroxyl group;
  • R may be selected from a C1-C6 linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, an alkyl silicon group And a C1-C6 alkoxymethyl group, a C1-C6 alkanoyl group, a substituted or unsubstituted aroyl group; wherein the substituent may be a hydroxyl group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group or the like;
  • the aryl group may be a phenyl group, a naphthyl group or the like; X is 0; Y is 0;
  • Ri is a C1-C6 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl (Ph), a substituted or unsubstituted benzyl group (Bn), wherein the substituent on the phenyl or benzyl group is 1-3 selected from a hydroxyl group, a substituent in a halogen, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group; R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of 11, C1-C6 alkyl, and phenyl.
  • R is benzyl, methyl, tert-butyl, triphenylmethyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, acetyl or benzoyl;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of 11, C1-C6 alkyl, and phenyl.
  • the compound of formula I is:
  • the present invention provides a process for the preparation of a (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl:)-2-methyl-n-pentanamide compound of the formula I, which comprises:
  • R is a phenolic hydroxyl protecting group
  • R may form an ether or ester group with a phenolic hydroxyl group
  • R may be selected from a C1-C6 linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted Arylalkyl, alkylsilyl, C1-C6 alkoxymethyl, C1-C6 alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl; wherein the substituent may be hydroxy, halogen, C1-C6 alkyl , C1-C6 alkoxy group, etc.; the aryl group may be phenyl, naphthyl, etc.
  • ⁇ is a chiral auxiliary residue, which is defined as follows:
  • X is 0, S or NR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C1-C6 branched or linear alkyl; Y is 0 or S;
  • Ri is a C1-C6 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group (Ph), a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group (Bn:), a C1-C6 alkoxycarbonyl group, wherein The substituent on the phenyl, naphthyl or benzyl group is one to three substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H; C1-C6 alkyl; phenyl; substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group. Phenyl.
  • the compound III and the hydrocarbylating agent are subjected to ⁇ -methylation reaction in the presence of a strong base or a Lewis acid, and then post-treated by a conventional method to obtain a compound I;
  • the hydrocarbylating agent is methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, and the like.
  • the strong base is sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), lithium hexamethyldisilazide ( LiHMDS ), hexamethyldisilazide potassium (KHMDS:), lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide (LDA), positive Any one of butyllithium;
  • the Lewis acid is any one of titanium tetrachloride, aluminum trichloride, ferric chloride, zinc chloride, and antimony pentafluoride.
  • the method for preparing the (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl:)-2-methyl-n-pentanamide compound of the formula I includes: first 3-(3-hydroxy-protected phenyl:) Acrylic acid IV is reacted with a chiral auxiliary N ® under the activation of a carboxylic acid activator to obtain a compound V; in an inert solvent, the compound V is subjected to an asymmetric Michael addition with an ethyl magnesium halide under the action of an organometallic reagent, and then passed.
  • the method includes the following steps:
  • step a 3-(3-hydroxy-protected phenyl:)acrylic acid IV is reacted in the presence of a carboxylic acid activator, a chiral auxiliary, and a base in a suitable organic solvent at a suitable temperature to form Compound V.
  • the carboxylic acid activator is thionyl chloride, oxalyl chloride, pivaloyl chloride, chloroformate, carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 4-dimethylaminopyridine (DMAP). And any one of carbonyl diimidazole (CDI);
  • the base may be an inorganic base or an organic base, and may be selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, alkyl lithium (n-butyl lithium or t-butyl lithium:), lithium amide, sodium amide, potassium amide, diisopropyl Lithium amide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS), sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), sodium methoxide, sodium ethoxide, Any one of potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, triethylamine, ethylenediamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate; : hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, dichloromethane, chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, propyl ether, 1,4-dio
  • the reaction temperature is usually -100 ° C to 50 ° C, preferably -80 ° C to 30 ° C.
  • step b an inert solution of the compound V is slowly added to a mixed solution containing the Grignard reagent ethylmagnesium halide and the organometallic reagent at a suitable temperature, and after the reaction is completed, it is post-treated according to a conventional method.
  • Compound III was obtained.
  • the organometallic reagent is any one of cuprous iodide bromide, cuprous bromide, cuprous chloride and cuprous iodide.
  • the Grignard reagent ethyl magnesium halide is any one of ethyl magnesium bromide, ethyl magnesium iodide and ethyl magnesium chloride.
  • the Grignard reagent is used in an amount of from 1 to 10 times (molar ratio), preferably from 1 to 4 times, to the compound V.
  • the organometallic reagent is used in an amount of 0.1 to 5 times (molar ratio) of the compound V, preferably 0.5 to 2 times.
  • the reaction temperature of the above reaction may be in the range of a certain width, usually -50 ° C to 50 ° C, preferably -40 ° C to 25 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and the reaction temperature, and is usually preferably from 2 to 10 hours.
  • the inert solvent is a C1-C4 halogenated hydrocarbon, a C6-C8 aromatic hydrocarbon, a C2-C6 ether, a C2-C6 nitrile, preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile.
  • the compound III and the hydrocarbylating agent are subjected to an ⁇ -methylation reaction in the presence of a strong base or a Lewis acid, and then post-treated by a conventional method to obtain a compound I;
  • the hydrocarbylating agent is Any one of methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, methyl trifluoromethanesulfonate, methyl benzenesulfonate, and methyl fluorosulfonate;
  • the strong base is sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS:) Lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS), hexamethyldisilazide potassium (KHMDS), lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide (LDA), n-butyllithium Any one of the above;
  • the Lewis acid is any one of titanium tetrachloride, aluminum trichloride, iron trichloride
  • the present invention also provides another method for preparing a (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl)-2-methyl-n-pentanamide compound of the formula I, the method comprising: trans The pent-2-enoic acid VI is reacted with a chiral auxiliary N ® under the activation of a carboxylic acid activator to give a compound VII; in an inert solvent, the compound VII is protected with an organometallic reagent and a 3-hydroxy protected phenyl group.
  • Z is 0, S or NR 8 , wherein R 8 is hydrogen, a C1-C6 branched or a linear alkyl group;
  • W is 0 or S
  • R 4 is C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph), substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted benzyl (Bn:), C1-C6 alkoxycarbonyl, wherein The substituent on the phenyl, naphthyl or benzyl group is one to three substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H; C1-C6 alkyl; phenyl; substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy Phenyl.
  • the method includes the following steps:
  • the trans-pent-2-enoic acid VI is reacted in the presence of a carboxylic acid activating agent, a chiral auxiliary, and a base in a suitable organic solvent at a suitable temperature to give a compound VII.
  • the carboxylic acid activator is thionyl chloride, oxalyl chloride, pivaloyl chloride, chloroformate, carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • CDI carbonyl diimidazole
  • the base may be an inorganic base or an organic base, and may be selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, alkyl lithium (n-butyl lithium or t-butyl lithium:), lithium amide, sodium amide, potassium amide, diisopropyl Lithium amide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS), sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Any one of calcium hydroxide, triethylamine, ethylenediamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate; the organic solvent includes: hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, and Methyl chloride, chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, propyl ether,
  • step e an inert solution of compound VII is slowly added to a mixed solution of 3-hydroxy protected phenylmagnesium oxide and organometallic reagent containing Grignard reagent at a suitable temperature.
  • the product was quenched in a conventional manner to give the product VIII.
  • the organometallic reagent is any one of cuprous iodide bromide, cuprous bromide, cuprous chloride and cuprous iodide.
  • the Grignard reagent 3-hydroxy protected phenyl magnesium halide is any one of 3-hydroxy protected phenyl magnesium bromide, 3-hydroxy protected phenyl magnesium iodide and 3-hydroxy protected phenyl magnesium chloride.
  • the Grignard reagent is used in an amount of from 1 to 10 times (molar ratio), preferably from 1 to 4 times, based on the compound VII.
  • the organometallic reagent is used in an amount of 0.1 to 5 times (molar ratio), preferably 0.5 to 2 times, based on the compound VII.
  • the reaction temperature of the above reaction may be in the range of a certain width, usually -50 ° C to 50 ° C, preferably -40 ° C to 25 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and the reaction temperature, and is usually preferably from 2 to 10 hours.
  • the inert solvent is a C1-C4 halogenated hydrocarbon, a C6-C8 aromatic hydrocarbon, a C2-C6 ether, a C2-C6 nitrile, preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile.
  • step f the compound VIII is removed from the chiral auxiliary residue in the presence of hydrogen peroxide and an alkali metal hydroxide, and the alkali metal hydroxide is lithium hydroxide, sodium hydroxide and hydroxide. Any of potassium.
  • the compound IX is reacted in the presence of a carboxylic acid activating agent, a chiral auxiliary agent and a base in a suitable organic solvent at a suitable temperature to give a compound III.
  • the carboxylic acid activator is thionyl chloride, oxalyl chloride, pivaloyl chloride, chloroformate, carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • CDI carbonyl diimidazole
  • the base may be an inorganic base or an organic base, and may be selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, alkyl lithium (n-butyl lithium or t-butyl lithium:), lithium amide, sodium amide, potassium amide, diisopropyl Lithium amide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS), sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Any one of calcium hydroxide, triethylamine, ethylenediamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate; the organic solvent includes: hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, and Methyl chloride, chloroform; ether Such as tetrahydrofuran, diethyl ether, propyl ether, 1,
  • the reaction temperature is usually -100 ° C to 50 ° C, preferably -80 ° C to 30 ° C.
  • step c the compound III and the hydrocarbylating agent are subjected to an ⁇ -methylation reaction in the presence of a strong base or a Lewis acid, and then post-treated by a conventional method to obtain a compound I;
  • the hydrocarbylating agent is any one of methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, methyl trifluoromethanesulfonate, methyl benzenesulfonate or methyl fluorosulfonate;
  • the strong base is hexamethyl Sodium silylamide (NaHMDS:), lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS:), potassium hexamethyldisilazide (KHMDS:), lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide Any one of (LDA) and n-butyllithium;
  • the Lewis acid is any one of titanium tetrachloride, aluminum trichloride, iron trichloride, zinc chloride, and antimony pentafluoride.
  • the present invention also relates to (2R,3R)-3-(3-substituted phenyl:)-2-methyl-n-pentanamide compounds of formula I
  • LV represents a leaving group such as halogen, methylsulfonyl, phenylsulfonyl, substituted phenylsulfonyl (eg p-toluenesulfonyl:), etc.;
  • the conditions of the leaving-agent auxiliary residue may be in the presence of hydrogen peroxide and an alkali metal hydroxide.
  • the alkali metal hydroxide is any one of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amidation reaction may be carried out under the following conditions: Compound X is reacted with dimethylamine or a salt thereof to form compound XI under the action of a carboxylic acid activator.
  • the carboxylic acid activators used are thionyl chloride, oxalyl chloride, pivaloyl chloride, chloroformate, carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the reducing conditions may be: the reducing agent is lithium tetrahydrogenate, sodium borohydride/cobalt chloride, boron trifluoride etherate and zinc chloride Any one of the solvents; the solvent is diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, etc.; and the reaction for removing the phenolic hydroxyl protecting group is carried out according to a conventional method.
  • R when R is benzyl or substituted benzyl, it can be removed in hydrochloric acid, the concentration of hydrochloric acid can be selected from 5% to 36% ; or removed in the presence of palladium on carbon, formic acid and ammonium formate;
  • the metal catalyst in the organic solvent, in the presence of a metal catalyst, hydrogenation is removed, and the metal catalyst may be selected from palladium carbon, Raney nickel or platinum dioxide; when R is a methyl group, hydrobromic acid or boron tribromide may be used.
  • the lactone is hydrolyzed under alkaline conditions, and the base may be selected from inorganic bases or organic bases, such as inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.; the organic base is sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.;
  • the method for removing the substituent on the amino group may be a hydrogenation removal in the presence of a metal catalyst in an organic solvent, and the metal catalyst may be selected from palladium carbon, Raney nickel or platinum dioxide; It can be carried out in the presence of formaldehyde and formic acid; the reaction conditions in which the hydroxyl group of the compound XIX is converted into a leaving group are carried out in a conventional manner depending on the leaving group.
  • the reaction when LV is halogen, the corresponding halogenating reagent such as thionyl chloride, hydrobromic acid, etc.; when LV is a sulfonyl group, the reaction can be carried out under basic conditions with the corresponding sulfonyl chloride; The reaction with dimethylamine or a salt thereof is carried out under basic conditions.
  • the corresponding halogenating reagent such as thionyl chloride, hydrobromic acid, etc.
  • the reaction when LV is a sulfonyl group, the reaction can be carried out under basic conditions with the corresponding sulfonyl chloride;
  • the reaction with dimethylamine or a salt thereof is carried out under basic conditions.
  • the acid salt of the pharmaceutically acceptable salt of tapentadol may be an inorganic acid or an organic acid, characterized in that the inorganic acid is one of hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; Is formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, malic acid, tartaric acid, amino acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, taurine, fumaric acid, maleic acid , one of citric acid, succinic acid, cholic acid and deoxycholic acid.
  • the present invention also provides the following formula: ⁇ compound:
  • R is a phenolic hydroxyl protecting group
  • R may form an ether or ester group with a phenolic hydroxyl group
  • R may be selected from a C1-C6 straight or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted Arylalkyl, alkylsilyl, C1-C6 alkoxymethyl, C1-C6 alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl
  • the substituent may be hydroxy, halogen, C1-C6 alkyl a C1-C6 alkoxy group or the like
  • the aryl group may be a phenyl group, a naphthyl group or the like;
  • LV represents a leaving group such as a halogen, a methylsulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a substituted benzenesulfonyl group, etc.; a chiral auxiliary residue, which is defined as follows: H
  • X is 0, S or NR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C1-C6 branched or linear alkyl; Y is 0 or S;
  • Ri is a C1-C6 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group (Ph), a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group (Bn:), a C1-C6 alkoxycarbonyl group, wherein The substituent on the phenyl, naphthyl or benzyl group is one to three substituents selected from a C1-C6 alkyl group and a hydroxyl group;
  • R 3 each independently selected H, C1-C6 alkyl, phenyl; is a chiral auxiliary residue
  • Z is 0, S or NR 8 , wherein R 8 is hydrogen, C1-C6 branched or linear alkyl; W is 0 or S;
  • R 4 is C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph), substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted benzyl (Bn:), C1-C6 alkoxycarbonyl, wherein The substituent on the phenyl, naphthyl or benzyl group is one to three substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H; C1-C6 alkyl; phenyl; substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy Phenyl.
  • R is benzyl, methyl, tert-butyl, triphenylmethyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, acetyl or benzoyl Acyl group
  • LV is bromine, iodine, chlorine, methylsulfonyl, benzenesulfonyl, substituted benzenesulfonyl, and the like;
  • Ri is a C1-C6 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl (Ph), a substituted or unsubstituted benzyl group (Bn), wherein the substituent on the phenyl or benzyl group is 1-3 selected from a hydroxyl group a substituent in a halogen, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, phenyl; w is o; z is o;
  • R 4 is C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph), substituted or unsubstituted benzyl (Bn), wherein the substituent on the phenyl or benzyl group is 1-3 selected from a substituent in a hydroxy group, a halogen, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of 11, C1-C6 alkyl, and phenyl.
  • R is benzyl or methyl
  • LV is bromine, iodine, chlorine, methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, and the like;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of 11, C1-C6 alkyl, phenyl;
  • R 4 is phenyl; phenyl substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; benzyl;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of 11, C1-C6 alkyl, and phenyl.
  • the invention utilizes an asymmetric Michael addition reaction controlled by a chiral auxiliary agent to introduce a new chiral center by stereoselective alkylation, and the formed product is easily crystallized and purified, and the obtained intermediate and final product have high optical purity and chirality.
  • the additives are characterized by easy removal, conformational retention, and easier recycling and recycling.
  • the method has the advantages of good reaction activity, strong stereoselectivity, high yield, simple operation, low cost and easy availability of reagents, and recycling of chiral auxiliary agents, and can realize industrial production of heptastatol economically and conveniently.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof.
  • the cuprous bromide dimethyl sulfide complex (7.7 g, 37.5 mmol) was placed in a three-necked flask, replaced with nitrogen, tetrahydrofuran (25 ml) was added, cooled to -40 ° C, and ethyl magnesium bromide (2.5) was added dropwise. M, 30 ml, 75 mmol), the reaction was stirred for 10 min, the reaction mixture turned yellow; boron trifluoride diethyl ether (4.8 ml, 37.5 mmol) was added dropwise, and the reaction was continued for 10 minutes; the product of Example 1 (10 g, 25 mmol) was added dropwise.
  • the tetrahydrofuran solution was added dropwise, and the temperature was raised to -15 °C. The temperature was gradually raised to room temperature and the reaction was continued for 2 hours.
  • the saturated ammonium chloride solution was quenched, concentrated to remove tetrahydrofuran, and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate.
  • the liquid phase was re-extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 2 The product of Example 2 (8.6 g, 20 mmol) was placed in a double-necked flask, replaced with nitrogen, cooled to -78 ° C, tetrahydrofuran (25 ml) was added, and sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS) was slowly added dropwise. Tetrahydrofuran solution (2M, 10 ml, 20 mmol), and kept at -78 ° C for 30 min; iodomethane (2.5 ml, 40 mmol) was added, the reaction was continued at -78 ° C for 30 min, and the temperature was slowly raised to -50 ° C, and the reaction was continued for 1 hour.
  • Tetrahydrofuran solution (2M, 10 ml, 20 mmol)
  • iodomethane 2.5 ml, 40 mmol
  • the cuprous bromide dimethyl sulfide complex (5.5 g, 26.8 mmol) was placed in a three-necked flask, replaced with nitrogen, tetrahydrofuran was added, cooled to -40 ° C, and ethyl magnesium bromide (2.5 M, 21.5) was added dropwise. The reaction was stirred for 10 minutes, and boron trifluoride diethyl ether (3.4 ml, 26.8 mmol) was added dropwise, and the reaction was continued for 10 minutes. The product of Example 8 (8.0 g, 17.9 mmol) in tetrahydrofuran was added dropwise, and the dropwise addition was completed.
  • the temperature was raised to -15 ° C, and the temperature was gradually raised to room temperature.
  • the reaction was continued for 2 hours.
  • the reaction was quenched with a saturated ammonium chloride solution.
  • the mixture was concentrated to remove tetrahydrofuran.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered to remove insolubles.
  • the organic phase was combined, washed with 1N aqueous ammonia, washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated.
  • Aqueous sodium sulfite solution (2.5 M, 24 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes, concentrated to remove tetrahydrofuran, extracted with dichloromethane three times, washed with water The mixture was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated and evaporated. The mixture was stirred with aq.
  • Example 14 The product of Example 14 (2.2 g, 10 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL). It was added dropwise to a solution of dimethylamine hydrochloride (1.6 g, 20 mmol) and triethylamine (4.3 ml, 30 mmol) in ice-cooled, and the mixture was gradually warmed to room temperature for 1 hour. 1N Hydrochloric acid was adjusted to pH ⁇ 7, extracted with dichloromethane, and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen sulfate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. Rate: 92%.
  • Lithium tetrahydrogen aluminum (730 mg, 20 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (10 ml), cooled in ice water, and then a solution of the product of Example 15 (2.2 g, 9.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise. The reaction mixture was quenched with EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Example 24 The product of Example 24 (8.6 g, 20 mmol) was placed in a double-necked flask, replaced with nitrogen, cooled to -78 ° C, tetrahydrofuran was added, and a solution of sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS) in tetrahydrofuran was slowly added dropwise ( 2M, 10ml, 20mmol), and kept at -78 ° C for 30min; add methyl iodide (2.5ml, 40mmol), continue reaction at -78 ° C for 30min, slowly warm to -50 ° C, continue the reaction for 1 hour, saturated chlorination The ammonium solution was quenched, and the mixture was evaporated to ethyl acetate.
  • NaHMDS sodium hexamethyldisilazide
  • Example 5 The product of Example 5 (3.0 g, 9 mmol) was dissolved in methanol, 5% Pd-C (300 mg) was added, and the hydrogen was replaced by 3 times. The reaction was stirred at room temperature for 1 hr, and Pd-C was removed by filtration, and the residue was washed three times with methanol. The phases were combined and concentrated to give the title compound (2.0 g, yield: 95%).
  • Lithium tetrahydroaluminum (730 mg, 20 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (10 ml), cooled in ice water, and the solution of the product of Example 26 (2 g, 8.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise.
  • Example 28 The product of Example 28 (5.0 g, 12 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, lithium tetrahydroaluminum (2.3 g, 60 mmol) was added, and the reaction was refluxed for 8 hours, cooled in an ice water bath, and quenched by dropwise addition of water. The aqueous solution was filtered, and the filtrate was extracted with EtOAc EtOAc. EtOAc.
  • ESI-MS 194 ⁇ 4 ( ⁇ + ⁇ ).
  • Example 3 The product of Example 3 (4.5 g, 10 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, and lithium tetrahydroaluminum (760 mg, 20 mmol) was added, stirred at room temperature for 3 hours, quenched with water, added with 10% sodium hydroxide solution, filtered, filtrate The ethyl acetate was extracted three times, and the organic phase was combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated.
  • Example 32 The product of Example 32 (2.6 g, 9 mmol) was dissolved in dichloromethane and triethylamine was added.
  • Example 33 The product of Example 33 (2.9 g, 8 mmol) was dissolved in dichloromethane, triethylamine (4.6 ml, 2 mmol), dimethylamine hydrochloride (1.3 g, 16 mmol). The liquid and the aqueous phase were extracted twice with methylene chloride. The organic phase was combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • Example 36 The product of Example 36 (8.58 g, 20 mmol) was placed in a double-necked flask, replaced with nitrogen, cooled to -20 ° C, tetrahydrofuran was added, and a solution of sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS) in tetrahydrofuran was slowly added dropwise (2M). , 10ml, 20mmol), and kept at -20 ° C for 30 min; add methyl bromide tetrahydrofuran solution (2.5M, 16 The reaction was continued for 30 min at -20 ° C, and the temperature was slowly raised to 0 ° C. The reaction was continued for 1 hour.
  • NaHMDS sodium hexamethyldisilazide
  • Lithium tetrahydrogen aluminum (730 mg, 20 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (10 ml).
  • the product of Example 5 (3.2 g, 10 mmol) was dissolved in toluene, cooled in ice water, and red aluminum toluene solution (9 mL, 30 mmol) was added dropwise. After reacting for 2 hours, the reaction was quenched with aq. EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc.
  • the hydrogen spectrum data is the same as in Example 6.
  • Example 38 The product of Example 38 (2.5 g, 8 mmol) was added with 20 mL of water, 20 mL of concentrated hydrochloric acid, and reacted at 80 ° C for 17 hours, concentrated, and recrystallized from isopropanol and isopropyl ether to give the object 1.9 g, yield: 90% .
  • the hydrogen spectrum data was the same as in Example 7.
  • Example 32 The product of Example 32 (2.6g, 9mmol) was dissolved in dichloromethane, added triethylamine (1.9ml: 13.5mmol), cool in ice water bath, slowly add 1.9ml of p-toluenesulfonyl chloride, 10mmoi>, add dropwise, continue the reaction for 1 hour, add water to quench the reaction, separate the liquid, extract the aqueous phase with dichloromethane three times, combine organic The mixture was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated
  • Example 40 The product of Example 40 (3.7 g, 8 mmol) was dissolved in methylene chloride, triethylamine (4.6 ml, 20 mmol) dimethylamine hydrochloride (1.3 g, 16 mmol) was reacted at room temperature for 8 hours, and water was added. The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • Example 32 The product of Example 32 (2.6 g, 9 mmol) was dissolved in methylene chloride, cooled in ice-water bath, EtOAc, dimethyl-dimethylformamide (2 drops), chlorosulfoxide (0.64 mL, 10 mmol) After the completion of the dropwise addition, the reaction was refluxed for 6 hours, and the mixture was evaporated to dryness. The mixture was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated : 90%.
  • Example 42 The product of Example 42 (2.4 g, 8 mmol) was dissolved in EtOAc EtOAc (EtOAc) The mixture was poured into water, and the aqueous phase was extracted twice with methylene chloride. The organic phase was combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • EtOAc EtOAc
  • Example 32 The product of Example 32 (2.6 g, 9 mmol) was dissolved in methylene chloride, cooled in ice-water bath, and then added with 48% hydrobronic acid (0.54 mL, 10 mmol), after the addition was completed, reacted at room temperature for 16 hours, added water, liquid, water The extract was extracted with EtOAc (3 mL). !
  • Example 44 The product of Example 44 (2.7 g, 8 mmol) was dissolved in EtOAc EtOAc (EtOAc) 20 mmol), dimethylamine hydrochloride (0.7 g, 8 mmol), was reacted for 12 hours at room temperature, poured into water, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, and the organic phase was combined, washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration, silica gel column chromatography gave 2.1 g of the desired compound, yield: 89%.

Abstract

式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物及其制备方法，其中取代基如说明书中所定义，及其用于制备他喷他多II或其药学上可接受的盐的用途，以及制备过程中涉及的中间体。

Description

取代正戊酰胺类化合物、 其制备方法及用途 技术领域
本发明属于药物化学和有机化学领域， 具体而言， 本发明涉及结构式如下 式 所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物及其制备方法和其 用于制备他喷他多 (I
Figure imgf000003_0001
背景技术
他喷他多 (tapentadol)是美国强生公司研发的具有双重作用机制的的中枢镇 痛剂， 它既是 μ型阿片类受体激动剂又是去甲肾上腺素重吸收抑制剂， 是迄今 为止研发的第一个同时具有上述两种药理作用的单一分子药物。 2008年 11 月 21 日获得美国食品药品管理局批准上市， 用于中度到重度急性疼痛的治疗。 研 究表明他喷他多不依赖代谢活化， 没有活性代谢产物， 对急性、 炎性和慢性神 经病理性疼痛模型都有疗效， 其效能介于吗啡和曲马多之间， 静脉注射和口服 均能获得满意的血药浓度， 且比吗啡更不容易引起镇痛耐受和躯体依赖， 临床 应用副反应轻微， 耐受良好。 其化学名称为： （+)-(lR,2R)-3-(3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基) -苯酚， 结构式如 (Π ：
Figure imgf000003_0002
欧洲专利 EP693475报道了从 3-戊酮出发， 经曼尼希反应、格氏反应、 结晶 非对映异构体、 柱色谱分离对映异构体、 氯代、 消除、 脱甲基化反应制备 化合物 (ID的方法， 如反应式 1所示：
反应式 1 二甲胺盐酸盐 H CH3 1 )3-溴苯甲醚 /镁 /四氢呋喃 HO, 多聚甲醛 . H,CO.
2)分离非对映异构体和对映异构体
回流 C
1 )氯化亚砜 /回流
2)硼氢化锌 /三苯基膦
Figure imgf000004_0001
欧洲专利 EP2049464和美国专利 US2009326271报道了从 3，-苄氧基苯基乙 基酮出发， 经曼尼希反应、 手性拆分、 格氏反应、 脱水、 脱苄基同时立体选择 性氢化制备化合物 (Π)的方法， 如反应式 2所示：
反应式 2
用 L- (-) -二苯甲酰酒石酸拆分
)溴化乙基镁 /四氢呋喃 ， υ氢气 /钯碳 /2-甲基四氢呋喃
2)三甲基氯化硅 /水
Figure imgf000004_0002
欧洲专利 EP2046724报道了从 3，-甲氧基苯基乙基酮出发， 经曼尼希反应、 手性拆分、 格氏反应、 脱水反应、 立体选择性氢化、 脱甲基化反应后不经分离 直接加入盐酸制备化合物 （II) 盐酸盐的方法， 如反应式 3所示：
Figure imgf000004_0003
欧洲专利 EP2046726和美国专利 US2009312578报道了上述反应式 3中脱 水反应的改进方法， 采用三氟醋酸酐脱水或者羟基化合物酰化后再氢化脱除的 方法， 如反应式 4所示：
Figure imgf000005_0001
已有的他喷他多合成方法中， 采用柱色谱或拆分方法， 不但成本高且收率 低， 不适合工业化大生产。 因此， 寻找一条工艺简便、 收率高、 成本低、 适于 工业化生产的路线就显得尤为迫切。 发明内容
为解决现有技术中他喷他多的制备成本高、 收率低等不足， 本发明提供了 结构式如下式 I所示的 (2R,3R:>-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物， 并且 采用式 I所示的化合物可经济、方便、高收率地合成他喷他多或其药学上可接受 的盐。
Figure imgf000005_0002
本发明的一个目的是提供式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰 胺类化合物。
本发明的另一个目的是提供式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊 酰胺类化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊 酰胺类化合物在制备他喷他多中的用途。
本发明的还一个目的是提供上述制备过程中涉及的中间体。
为达到上述发明目的， 本发明提供了结构式如式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代 苯基) -2-甲基正戊酰胺类化合物：
Figure imgf000006_0001
其中， R为酚羟基保护基， R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6 直链或支链的烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅 基、 C1-C6烷氧基甲基、 C1-C6烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取 代基可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基 等；
^为手性助剂残基， 其定义如下：
Figure imgf000006_0002
其中， X为 0、 S或 NR7， 其中 R7为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； Y为 0或 S;
Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中在苯基、萘基或苄基上的取代基 是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、 R3各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
在本发明优选的实施方案中， 式 I中，
R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6直链或支链的烷基、 取代 或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅基、 C1-C6 烷氧基甲基、 C1-C6 烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取代基可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基等；； X为 0; Y为 0;
Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的苄基 (Bn)， 其中在苯基或苄基上的取代基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷 氧基中的取代基； R2、 R3各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。
在本发明进一歩优选的实施方案中， 式 I中，
R为苄基、 甲基、 叔丁基、 三苯基甲基、 甲氧基甲基、 三甲基硅基、 叔丁 基二甲基硅基、 乙酰基或苯甲酰基；
X为 0; Y为 0;
是苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代 基取代的苯基； 苄基；
R2、 R3各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。
在本发明更进一歩优选的实施方案中， 式 I所示的化合物为：
( 1 ) (R)-3-((2R,3R)-3-(3- -2-甲基正戊酰) )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
( 3 ) (4R,5S)-3-((2R,3R)-3-(3-(甲氧基)苯基) -2-甲基正戊酰) -4,5-二苯基恶唑 烷 -2-酮
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
本发明提供了式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基：) -2-甲基正戊酰胺类化合物 的制备方法， 所述方法包括：
Figure imgf000008_0001
其中， R为酚羟基保护基， R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6 直链或支链的烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅 基、 C1-C6烷氧基甲基、 C1-C6烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取 代基可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基 等
^为手性助剂残基， 其定义如下：
Figure imgf000008_0002
其中， X为 0、 S或 NR7， 其中 R7为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； Y为 0或 S;
Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中， 在苯基、 萘基或苄基上的取代 基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C 1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、 R3各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
通式化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生 α-甲基化反应， 然后通过常规方法后处理得到化合物 I； 所述的烃基化试剂为碘甲烷、 溴甲烷、 氯甲烷、 三氟甲磺酸甲酯、 苯磺酸甲酯、 氟磺酸甲酯中的任意一种； 所述强碱 为六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二 硅基氨基钾 (KHMDS：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA) , 正 丁基锂中的任意一种； 所述路易斯酸为四氯化钛、 三氯化铝、 三氯化铁、 氯化 锌、 五氟化锑中的任意一种。
制备式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基: )-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法包 括:先将 3-(3-羟基保护的苯基:)丙烯酸 IV在羧酸活化剂的活化下与手性助剂 N® 反应， 得到化合物 V； 在惰性溶剂中， 化合物 V在有机金属试剂作用下与乙基 卤化镁进行不对称 Michael加成， 然后通过常规方法后处理得到化合物 III； 化 合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生 α-甲基化反应，然后通过常 规方法后处理得到化合物 I。 路线如反应式 5所示： 反应式 5
Figure imgf000009_0001
(Hi) (I) 其中， R、 O的定义同上。
本方法包括下列歩骤：
( 1 ) 在歩骤 a中， 3-(3-羟基保护的苯基:)丙烯酸 IV在羧酸活化剂、 手性助 剂^和碱存在下在合适的有机溶剂、 合适的温度下反应生成化合物 V。
所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺 如二环己基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任 意一种；
所述碱可为无机碱或有机碱， 并且可为选自氢化钠、 氢化钾、 烷基锂 (正丁 基锂或叔丁基锂：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基 二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种； 所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿； 醚 类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二乙基甲酰胺， Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 以及上述溶剂的混合 物， 其中， 优选的溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙腈；
反应温度通常在 -100°C〜50°C， 优选 -80°C〜30°C。
(2)在歩骤 b中， 在合适的温度下， 将化合物 V的惰性溶液缓慢加入到含 格氏试剂乙基卤化镁与有机金属试剂的混合溶液中， 反应完全后， 按常规方法 后处理得到化合物 III。
所述的有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、 溴化亚铜、 氯化亚铜和碘化亚 铜中的任意一种。 所述的格氏试剂乙基卤化镁为乙基溴化镁、 乙基碘化镁和乙 基氯化镁中的任意一种。 格氏试剂的用量是化合物 V的 1至 10倍 （摩尔比） ， 优选为 1至 4倍。 有机金属试剂的用量是化合物 V的 0.1至 5倍 （摩尔比） ， 优选为 0.5至 2倍。上述反应的反应温度可以在一定宽度的范围内，通常为 -50°C 至 50°C， 优选为 -40°C至 25°C。反应时间因溶剂和反应温度的不同而不同， 通常 优选为 2至 10小时。
所述惰性溶剂为 C1-C4卤代烃、 C6-C8芳烃、 C2-C6的醚、 C2-C6的腈， 优选 二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈。
(3 ) 在歩骤 c中， 通式化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下 发生 α-甲基化反应， 然后通过常规方法后处理得到化合物 I； 所述的烃基化试剂 为碘甲烷、 溴甲烷、 氯甲烷、 三氟甲磺酸甲酯、 苯磺酸甲酯、 氟磺酸甲酯中的 任意一种； 所述强碱为六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS：)、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS), 六甲基二硅基氨基钾 (KHMDS )、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙 基氨基锂 (LDA)、 正丁基锂中的任意一种； 所述的路易斯酸为四氯化钛、 三氯化 铝、 三氯化铁、 氯化锌、 五氟化锑中的任意一种。
本发明优选的实施方案如下：
Figure imgf000011_0001
本发明优选的另一实施方案如下:
Figure imgf000011_0002
本发明还提供了另外一种制备式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正 戊酰胺类化合物的方法， 所述的方法包括： 反式的戊 -2-烯酸 VI在羧酸活化剂的 活化下与手性助剂 N® 反应， 得到化合物 VII； 在惰性溶剂中， 化合物 VII在有 机金属试剂作用下与 3-羟基保护的苯基卤化镁进行不对称 Michael加成， 然后 通过常规方法后处理得到化合物 VIII； 化合物 VIII脱除手性助剂
Figure imgf000011_0003
得到化合 物 IX； 化合物 IX在羧酸活化剂的活化下与手性助剂 Ν®反应， 得到化合物 ΠΙ; 化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生 α-甲基化反应，然后通过 常规方法后处理得到化合物 I。 路线如反应式 6所示： 反应 6
Figure imgf000011_0004
其中， R、 的定义同上; 为手性助剂残基， 其定义如下:
Figure imgf000012_0001
其中， Z为 0、 S或 NR8， 其中， R8为氢、 C1-C6支链或直链的烷基；
W为 0或 S;
R4是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中， 在苯基、 萘基或苄基上的取代 基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；
R5、 R6各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
本方法包括下列歩骤：
( 1 ) 在歩骤 d中， 反式的戊 -2-烯酸 VI在羧酸活化剂、 手性助剂^和碱 存在下在合适的有机溶剂、 合适的温度下反应生成化合物 VII。 所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺 如二环己基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任 意一种；
所述碱可为无机碱或有机碱， 并且可为选自氢化钠、 氢化钾、 烷基锂 (正丁 基锂或叔丁基锂：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基 二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种； 所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿； 醚 类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二乙基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 以及上述溶剂的混合 物， 其中优选的溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙腈； 反应温度通常在 -100°C〜50°C， 优选 -80°C〜30°C。
(2) 在歩骤 e中， 在合适的温度下， 将化合物 VII的惰性溶液缓慢加入到 含格氏试剂 3-羟基保护的苯基^化镁与有机金属试剂的混合溶液中， 反应完全 后， 按常规方法后处理得到产物 VIII。
所述的有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、 溴化亚铜、 氯化亚铜和碘化亚 铜中的任意一种。 所述的格氏试剂 3-羟基保护的苯基卤化镁为 3-羟基保护的苯 基溴化镁、 3-羟基保护的苯基碘化镁和 3-羟基保护的苯基氯化镁中的任意一种。 格氏试剂的用量是化合物 VII的 1至 10倍 （摩尔比） ， 优选为 1至 4倍。 有机 金属试剂的用量是化合物 VII的 0.1至 5倍 （摩尔比） ， 优选为 0.5至 2倍。 上 述反应的反应温度可以在一定宽度的范围内， 通常为 -50°C至 50°C， 优选 -40°C 至 25°C。 反应时间因溶剂和反应温度的不同而不同， 通常优选为 2至 10小时。
所述惰性溶剂为 C1-C4卤代烃、 C6-C8芳烃、 C2-C6的醚、 C2-C6的腈， 优选 二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈。
(3 )在歩骤 f中， 化合物 VIII在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性 助剂残基^ ， 所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾中的 任意一种。
(4) 在歩骤 g中， 化合物 IX在羧酸活化剂、 手性助剂^和碱存在下在 合适的有机溶剂、 合适的温度下反应生成化合物 III。 所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺 如二环己基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任 意一种；
所述碱可为无机碱或有机碱， 并且可为选自氢化钠、 氢化钾、 烷基锂 (正丁 基锂或叔丁基锂：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基 二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种； 所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿； 醚 类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二乙基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 以及上述溶剂的混合 物， 其中优选的溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙腈；
反应温度通常在 -100°C〜50°C， 优选 -80°C〜30°C。
( 5 ) 在歩骤 c中， 通式化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下 发生 α-甲基化反应， 然后通过常规方法后处理得到化合物 I；
所述的烃基化试剂为碘甲烷、 溴甲烷、 氯甲烷、 三氟甲磺酸甲酯、 苯磺酸 甲酯、氟磺酸甲酯中的任意一种；所述的强碱为六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS：)、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS：)、六甲基二硅基氨基钾 (KHMDS：)、 氨基锂、 氨基 钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 正丁基锂中的任意一种； 所述的路易斯酸 为四氯化钛、 三氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌、 五氟化锑中的任意一种。
Figure imgf000014_0001
本发明优选的另一实施方案如下:
Figure imgf000014_0002
本发明还涉及式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物 的用途， 其特征在于， 式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊酰胺类化 合物可按如下方法制备他喷他多或其药学上可接受的盐。
( 1 ) 脱除式 I所示化合物上的手性助剂残基 O得到化合物 X； 化合物 X 在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应， 得到化合物 XI； 化合 物 XI在合适的还原剂和合适的溶剂中还原羰基生成化合物 XII， 再脱酚羟基保 护基后得到他喷他多 Π; 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加入适 宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者脱酚羟基保护基后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐， 如反应式 7所示：
Figure imgf000015_0001
或者:
(2) 脱除式 I所示化合物上的手性助剂残基 ^得到化合物 X； 化合物 X 在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应， 得到化合物 XI； 化合 物 XI脱酚羟基保护基后得到化合物 XIII，化合物 XIII在合适的还原剂和合适的 溶剂中反应得到他喷他多 Π; 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加 入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者还原羰基后， 不经分离， 直 接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐， 如反应式 8所示：
反应式 8:
Figure imgf000016_0001
(3 ) 当 R 时， 所述取代基 Rl至 R3与式 I化合物中的定义相 同， 水解式 I所示化合物手性助剂残基中的内酯， 得到化合物 XIV， 还原羰基 得到化合物 XV， 脱除酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到伯胺化合物 XVI， 最后甲基化得到他喷他多； 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者甲基化反应后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐， 如反应式 9所示：
反应式 9:
Figure imgf000016_0002
或者:
0
—入
(4) 当
Figure imgf000016_0003
时， 水解式 I所示化合物手性助剂残基中的内酯， 得到化合物 XVII， 还原羰基得到化合物 XVIII， 脱除酚羟基上的保护基和氨基 上的取代基得到伯胺化合物 XVI， 最后甲基化得到他喷他多； 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐； 或 者甲基化反应后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的 盐， 如反应式 10所示：
Figure imgf000017_0001
或者:
( 5 )还原式 I所示化合物得到化合物 XIX， 化合物 XIX的羟基转化成离去 基团 LV得到化合物 XX， 化合物 XX与二甲胺或其盐反应得到化合物 XII， 再 脱除酚羟基保护基后得到他喷他多 Π; 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶 剂中， 加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者脱酚羟基保护基后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐， 如反应式 11所 反应式 11 :
Figure imgf000017_0002
其中， LV表示离去基团， 如卤素、 甲磺酰基、 苯磺酰基、 取代的苯磺酰基 (例如对甲苯磺酰基:)等；
上述制备他喷他多或其药学上可接受的盐的方法中， 所述的脱手性助剂残 基的条件可以是在双氧水和碱金属氢氧化物存在下。 所述的碱金属氢氧化物为 氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种。 所述的酰胺化反应的条件可以 是： 化合物 X在羧酸活化剂作用下与二甲胺或其盐反应生成化合物 XI。 所使用 的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺如二环己 基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任意一种； 所述的还原条件可以是： 还原剂为四氢铝锂、 硼氢化钠 /氯化高钴、 三氟化硼乙 醚和氯化锌中的任意一种； 溶剂为乙醚、 四氢呋喃、 甲醇等； 所述的脱去酚羟 基保护基的反应， 根据保护基的不同， 按常规方法脱去。 例如： 当 R为苄基或 取代的苄基时， 可在盐酸中除去， 盐酸的浓度范围可选自 5 %〜36 % ; 或者在钯 碳， 甲酸和甲酸铵存在下脱除； 又或者在有机溶剂中， 金属催化剂存在下， 加 氢除去， 金属催化剂可选用钯碳、 雷尼镍或二氧化铂； 当 R为甲基时， 可用氢 溴酸或三溴化硼。 所述的内酯水解是在碱性条件下， 碱可选自无机碱或有机碱， 如无机碱为氢氧化锂、 氢氧化钾、 氢氧化钠等； 有机碱为甲醇钠、 乙醇钠等； 所述的脱除氨基上的取代基的方法可以为在有机溶剂中， 金属催化剂存在下， 加氢除去， 金属催化剂可选用钯碳、 雷尼镍或二氧化铂； 所述的甲基化反应可 以在甲醛和甲酸存在下进行； 所述的化合物 XIX的羟基转化成离去基团的反应 条件， 根据离去基团的不同， 按常规方法进行。 例如： 当 LV为卤素时， 用相应 的卤代试剂如氯化亚砜， 氢溴酸等； 当 LV为磺酰基时， 可用相应的磺酰氯在碱 性条件下进行反应； 所述的化合物 XX与二甲胺或其盐的反应在碱性条件下进 行。 所述的他喷他多药学上接受的盐的酸根可以是无机酸或有机酸， 其特征在 于无机酸是盐酸、 硝酸、 磷酸、 硫酸、 氢溴酸和氢碘酸中的一种； 有机酸是甲 酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苹果酸、 酒石酸、 氨基酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯 磺酸、 萘磺酸、 樟脑磺酸、 牛磺酸、 富马酸、 马来酸、 枸櫞酸、 琥珀酸、 胆酸 和脱氧胆酸中的一种。
本发明的优选实施方案如下：
Figure imgf000019_0001
本发明的另一优选实施方案如下:
Figure imgf000019_0002
本发明的另一优选实施方案如下:
本发明的另一优选实施方案如下:
Figure imgf000019_0004
本发明的另一优选实施方案如下:
Figure imgf000019_0005
本发明的另一优选实施方案如下:
Figure imgf000020_0001
本发明最优选的实施方案如下:
Figure imgf000020_0002
本发明另一最优选的实施方案如下:
Figure imgf000020_0003
本发明另一最优选的实施方案如下:
Figure imgf000021_0001
一最优选的实施方案如下:
Figure imgf000021_0002
本发明还提供下式 ΠΙ〜ΧΧ化合物:
Figure imgf000021_0003
其中， R为酚羟基保护基， R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6直 链或支链的烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅基、 C1-C6烷氧基甲基、 C1-C6烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取代基 可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基等;
LV表示离去基团， 如卤素、 甲磺酰基、 苯磺酰基、 取代的苯磺酰基等； 为手性助剂残基， 其定义如下： H
Figure imgf000022_0001
其中， X为 0、 S或 NR7， 其中 R7为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； Y为 0或 S;
Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中， 在苯基、 萘基或苄基上的取代 基是 1-3个选自 C1-C6烷基、 羟基中的取代基；
R3各自独立地选 H、 C1-C6烷基、 苯基； 为手性助剂残基，
Figure imgf000022_0002
其中 Z为 0、 S或 NR8， 其中 R8为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； W为 0 或 S;
R4是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中在苯基、萘基或苄基上的取代基 是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；
R5、 R6各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
本发明优选的化合物， R 为苄基、 甲基、 叔丁基、 三苯基甲基、 甲氧基甲 基、 三甲基硅基、 叔丁基二甲基硅基、 乙酰基或苯甲酰基；
LV为溴、 碘、 氯、 甲磺酰基、 苯磺酰基、 取代的苯磺酰基等；
X为 0; Y为 0;
Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的苄基 (Bn)， 其中， 在苯基或苄基上的取代基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6 烷氧基中的取代基；
R2、 R3各自独立地选 H、 C1-C6烷基、 苯基； w为 o; z为 o;
R4是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的苄基 (Bn)， 其中， 在苯基或苄基上的取代基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6 烷氧基中的取代基；
R5、 R6各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。
本发明进一歩优选的化合物， R为苄基或甲基；
LV为溴、 碘、 氯、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基等；
X为 0; Y为 0;
是苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代 基取代的苯基； 苄基；
R2、 R3各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基；
W为 0; Z为 0;
R4是苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代 基取代的苯基； 苄基；
R5、 R6各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。
本发明特别优选的化合物：
( 1 ) R)-3-((R)-3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000023_0001
苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000023_0002
(3 ) R)-3-((R)-3-(3- (甲氧基)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000023_0003
苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000024_0001
(5) S)-3-((R)-3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000024_0002
(4S,5R)-3-((R)-3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4,5-二苯基恶唑垸 -2-酮
Figure imgf000024_0003
(7) (R)-3-(3- (苄氧基)苯基)戊酸
Figure imgf000024_0004
(8) R)-3-(3- (甲氧基)苯基)戊酸
Figure imgf000024_0005
( 9 ) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基正戊酸
Figure imgf000024_0006
(10) (2R,3 )-3-(3-(甲氧基)苯基) -2-甲基正戊酸
Figure imgf000024_0007
(11) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺
Figure imgf000025_0001
(12) (2R,3R)-3-(3- (甲氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺
Figure imgf000025_0002
(13) (2R,3R)-3-(3-羟基苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺
Figure imgf000025_0003
(14) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺
Figure imgf000025_0004
(15) 3 -((2R,3R)- 1 -氨基 -2-甲基戊基 -3-基)苯酚
Figure imgf000025_0005
(16) (2R, 3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊 -1-醇
Figure imgf000025_0006
(17) (2R, 3R)-3-(3- (甲氧基)苯基) -2-甲基戊 -1-醇
Figure imgf000025_0007
(18) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊基甲磺酸酯
Figure imgf000026_0001
( 19 ) (2R,3R)-3 -(3 -(甲氧基)苯基) -2-甲基戊基甲磺酸酯
Figure imgf000026_0002
( 20 ) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊基对甲苯磺酸酉!
Figure imgf000026_0003
( 21 ) 1 - (苄氧基) -3-((2R, 3R)- 1-氯 -2-甲基戊基)苯
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( 22 ) 1 - (苄氧基) -3-((2R, 3R)- 1-溴 -2-甲基戊基)苯
Figure imgf000026_0005
本发明利用手性助剂控制的不对称 Michael加成反应，通过立体选择性烷基 化引入新的手性中心， 形成的产物易结晶纯化， 所得中间体、 最终产物的光学 纯度高， 手性助剂具有易除去、 构型保持、 更易回收循环使用等特点。 本方法 具有反应活性好、 立体选择性强、 产率高、 操作简便、 所用试剂价廉易得、 手 性助剂可回收利用等忧点， 可以经济、 方便地实现工业化生产他喷他多或其药 学上可接受的盐。 具体实施方式
下面各实施例进一歩说明本发明， 但不构成对本发明的任何限制。
实施例 1 (R,E)-3-(3-(3-苄氧基)苯基)丙烯酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000027_0001
将间苄氧基肉桂酸 (9.0g,35.4mmol)溶于氯化亚砜 (25ml)中， 回流 1小时， 浓 缩除去二氯亚砜， 备用； 将 4R-苯基 -2-恶唑烷酮 (5.6g,34.4mmol)置于三颈瓶中， 氮气置换， 加入四氢呋喃（25ml)， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂 (1.6M,22ml,35.4mmol), 反应 30分钟， 然后滴加上述制备的间苄氧基肉桂酰氯 的四氢呋喃溶液 (35ml)， 继续反应 30分钟， 缓慢升至 0 °C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 用乙酸乙酯提取三次， 合并有 机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 用石油醚、 乙酸乙酯重结晶 得到白色固体 14g， 收率： 93%
Figure imgf000027_0002
CDC13): δ 7.9(1H, d, J=15.5), 7.7(1H, d, J=15.3), 7.3-7.5(11H， m), 7.2 (2H, m), 7.0(1H, dd, J=2.3, 8.6), 5.6(1H, dd J=4.0,9.0), 5.1(2H, s), 4.8 (1H, t, J=8.9, 17.7), 4.3(1H, dd, J=3.9, 8.8)。ESI-MS: 422.2 +Na
实施例 2 (R)-3-((R)-3-(3- ( 4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000027_0003
将溴化亚铜二甲硫醚复合物 (7.7g,37.5mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入 四氢呋喃 (25ml)， 冷却至 -40 °C， 滴加乙基溴化镁 (2.5M,30ml,75mmol)， 搅拌反 应 10分钟， 反应液变黄； 滴加三氟化硼乙醚 (4.8ml,37.5mmol)， 继续反应 10分 钟；滴加实施例 1的产物 (10g,25mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至 -15 °C， 逐渐升温至室温继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋 喃， 加乙酸乙酯稀释反应液， 过滤除去不溶物， 分液， 水相用乙酸乙酯再提取 两次， 有机相合并， 1N氨水洗两次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到目标物 9g， 收率： 85%， d.r.=99:l。
iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.3-7.5(8Η, m), 7.1-7.2(3 Η, m), 6.7-6.9(3Η, m), 5.2(1Η: dd, J=3.7,8.6), 5.1(2Η, s), 4.5(1Η, t, J=8.9,17.1), 4.2(1H, dd, J=3.5,8.6), 3.5(1H, dd, J=8.9,16.4),3.2(1H, d, J=5.6), 3.1(1H, m), 1.5-1.7(2H, m), 0.9 (3H, t, J=7.3,14.7)。 ESI-MS: 430·5(Μ+Η)。 实施例 3 (R)-3-((2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -2-甲基正戊酰) -4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000028_0001
将实施例 2的产物 (8.6g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 冷却至 -78°C， 加入四氢呋喃 (25ml)， 缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)的四氢呋喃溶液 (2M,10ml,20mmol),并保持 -78°C反应 30min;加入碘甲烷 (2.5ml,40mmol)， -78°C 继续反应 30min， 缓慢升温至 -50°C， 继续反应 1小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反 应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯提取 3次， 有机相合并， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 7.5g， 收率： 85%, d.r.=99.9:0.1。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.2-7.5(11Η, m), 6.7-6.9(3Η, m), 5.1(2Η, s), 4.8(1Η, dd, J=3.5,7.5), 4.2-4.3(1Η, m), 3.9-4.0(2Η, m), 2.6(1Η, dt, J=3.7, 10.3), 1.8-2.0(1Η, m), 1.4-1.6(1Η, m), 1.2(3Η, d, J=7.2), 0.9(3H, t, J=7.4, 14.7)。 ESI-MS: 444·4(Μ+Η)。
实施例 4 (2R,3R)-3-(3- ( -2-甲基正戊酸
Figure imgf000028_0002
将实施例 3 的产物 (6.6g,15mmoi)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 在冰浴下， 依次滴加双氧水 (30%, 1.9ml,60mmol)， 氢氧化锂 (574mg,24mmol)水溶液， 慢慢升 至室温反应， 继续反应 4小时， 向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液 (2.5M,24ml)， 搅拌 10分钟， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，回收得到 4R-苯基恶唑烷 -2-酮 2.3g。 IN盐酸调水相 pH〜 2， 二氯甲烷提 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 3.8g， 收率： 91%。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6,15.3), 6.7- 6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3, 14.5)。 ESI-MS: 297·0(Μ-Η)。
实施例 5 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺 LZ
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66.εθΐ/ΖΪΟΖ OAV CD3OD): δ 7.2(1H, t, J=7.9, 15.6), 6.6-6.8 (3H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.7-2.8(6H, br s), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4, 14.4)。 ESI-MS: 222.4(M+H)0
实施例 8 (4R,5S)-3-(((E)-3-(3- (苄氧基)苯基)丙烯酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2- 酮
Figure imgf000030_0001
将 (4R,5S)-二苯基恶唑烷 -2-酮 (4.8g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 加入 四氢呋喃， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂 (2.5M, 8ml,20mmol)， 反应 30分钟， 滴 加间苄氧基肉桂酰氯 (6.0g,22mmoi:>的四氢呋喃溶液， 继续反应 30分钟， 缓慢升 至 0°C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸 乙酯洗 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠水溶液洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 8.6g， 收率： 90%。 ifiNMR (300MHz, CDC13): δ 8.0(1H, d, J=15.5), 7.8(1H, d, J=15.6), 7.3-7.5(6H, m), 7.2-7.3(2H, m), 7.1-7.2(6H, m), 7.0-7.1(3H, m), 6.9-7.0(2H, m), 6.0 (1H, d, J=7.4), 5.8(1H, d, J=7.3), 5.1(2H, s). ESI-MS: 476·4(Μ+Η)。
实施例 9 (4R,5S)-3-((R -3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000030_0002
将溴化亚铜二甲硫醚复合物 (5.5g,26.8mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入 四氢呋喃， 冷却至 -40°C， 滴加乙基溴化镁 (2.5M,21.5ml)， 搅拌反应 10分钟， 滴加三氟化硼乙醚 (3.4ml,26.8mmol)， 继续反应 10分钟； 滴加实施例 8的产物 (8.0g,17.9mmol)的四氢呋喃溶液， 滴加完毕， 升温至 -15°C， 逐渐升温至室温， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯稀 释反应液， 过滤除去不溶物， 乙酸乙酯再提取两次， 有机相合并， 1N氨水洗两 次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶 得到白色固体 7.6g，收率： 84%， d.r.=99:l ^MRCSOOMHz, CDC13): δ 7.3-7.5(5Η, m), 7.2(1Η, t, J=7.9,15.7), 7.0-7.1(6H, m), 6.9-7.0(3H, m), 6.8-6.9(4H, m), 5.7(1H, d, 6Z
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2ΐΐΤ J=7.5, 14.7)。 ESI-MS: 368·4(Μ+Η)。
实施例 14 (2R,3R)-3-(3- ( 正戊酸
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将实施例 13 的产物 (5.5g,15 mmol)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 冰浴冷却 下， 依次滴加 30%双氧水（1.9ml,60mmol)， 氢氧化锂 (574mg,24mmol)水溶液， 慢 慢升至室温反应， 继续反应 4 小时， 向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液 (2.5M,24ml), 搅拌 10分钟， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱 和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 回收得到 4R-苯基恶唑烷 -2-酮 2.3g。 用 1N盐酸调水相 pH〜2， 二氯甲烷提 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固 体 3.0g,收率： 90%
Figure imgf000033_0002
CDC13): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 3.7(3H, s), 2.7(1H, m), 2.6(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.7 ESI-MS: 221.0(M-H)。
实施例 15 (2R,3R)-3-(3- -N,N,2-三甲基戊酰胺
Figure imgf000033_0003
将实施例 14 的产物 (2.2g,10mmoi)溶于二氯甲烷（10ml)中， 滴加草酰氯 (2.6ml,30mmol), 室温反应 lhr， 浓缩得淡黄色油状物， 溶于二氯甲烷中， 滴加 至冰浴冷却的二甲胺盐酸盐 (1.6g,20mmol)、三乙胺 (4.3ml,30mmol)的二氯甲烷溶 液中， 慢慢升至室温反应 1小时。 1N盐酸调 pH〜7， 二氯甲烷提取， 合并有机 相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 2.3g， 收率： 92%。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.2(1H, t, J=7.9, 15.6), 6·6-6·8(3Η, m), 3.7(3H, s), 2.8-2.9(lH, m), 2.7-2.8(lH, m), 2.6(3H, s), 2.5(3H, s), 1.7-1.8(1H, m), 1.4-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, J=6.2), 0.8(3H, t, J=6.8, 14.3)。 ESI-MS: 250·4(Μ+Η)。
实施例 16 (2R,3R)-3-(3- (甲氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺
Figure imgf000034_0001
将四氢铝锂 (730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃 (10ml)中，冰水浴冷却，滴加实 施例 15 的产物 (2.2g,9.0mmol)的四氢呋喃（10ml)溶液， 反应 2 小时， 加入 10%NaOH水溶液淬灭反应， 乙酸乙酯提取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得淡黄色油状物 1.9g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 3.7(3H, s), 2.2-2.3(2H, m), 2.2(3H, s), 2.1(3H, s), 1.8-1.9 (1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.0(3H, d, J=6.3), 0.8(3H, t, J=7.4,14.5)。 ESI-MS: 236·3(Μ+Η)。
实施例 17 3-((lR,2R)-3- (二甲基氨基 )-1-乙基 -2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
Figure imgf000034_0002
将实施例 16的产物 (1.9g,8mmoi:>溶于二氯甲烷中， 冰水浴冷却， 缓慢滴加 三溴化硼 (1.9ml,20mmol)的二氯甲烷溶液，逐渐升至室温反应 15hr，冰水浴冷却， 慢慢滴加甲醇淬灭反应， 有机相水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 至 2mL， 滴加浓盐酸 (670Ml,8mmol)， 浓缩， 异丙醇、 乙酸乙酯重结晶， 得到目 标物 1.8g，收率： 90%。 [a]D=+24.3。（c=1.10,C¾OH)。 iHNMRpOOMHz, CD3OD): δ 7.2(1Η, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3Η, m), 2.8-2.9(2Η, m), 2.7-2.8(6Η, br s), 2.2-2.3 (1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, j=7.4,14.4)。 ESI-MS: 222·4(Μ+Η)。
实施例 18 (4R,5S)-3-(((E)-3-(3- (甲氧基)苯基)丙烯酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2- 酮
Figure imgf000034_0003
将 (4R,5S)-二苯基恶唑烷 -2-酮 (4.8g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 加入 四氢呋喃， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂 (2.5M,8ml,20mmol)， 反应 30分钟， 滴 加间甲氧基肉桂酰氯 (4.3g,22mmol)的四氢呋喃溶液， 继续反应 30分钟， 缓慢升 至 0°C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸 DoSL- '( ΐπιποε'Ρ«6·ΐ)¾¾
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°(H+ ) 11717： SV-IS3 iS'Pl'9'L=[ Ί ¾e)8 '(9"9=Γ 'P ne) ί'ΐ '(m ¾ΐ) ·ΐ-ς·ΐ '(m ¾ΐ)ο -6"ΐ '(o-ei're=r Ίρ ¾T)A -9 '(S ¾e) s'iX^
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18L0L0/Z10ZSL3/I3d 66.εθΐ/ΖΪΟΖ OAV 'HNMRPOOMHZ, CDC13): δ 7.3-7.5(8H, m), 7.1-7.2 (3H, m), 6.7-6.9(3H, m): 5.1(1H, dd, J=3.7,8.6), 5.0(2H, s), 4.6(1H, t, J=8.9,17.1), 4.1(1H, dd, J=3.5,8.6): 3.6(1H, dd, J=8.9,16.3), 3.2(1H, d, J=5.6), 3.1(1H, m), 1.5-1.7(2H, m), 0.8(3H, t: J=7.3,14.9)o ESI-MS: 430·5(Μ+Η)。
实施例 23 (R)-3-(3- (苄氧
Figure imgf000037_0001
实施例 22的产物 (l lg,25.6 mmoi)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 冰浴， 依次 滴力 B 30%双氧水 (3.2ml,100mmol)， 氢氧化锂（1.0g,43.5mmol)水溶液， 慢慢升至 室温反应， 继续反应 4小时， 向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液 (2.5M,40ml)， 搅 拌 10分钟， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无 水硫酸钠干燥，浓缩，回收得到 4S-苯基恶唑烷 -2-酮 3.9g。用 1N盐酸调水相 pH〜 2， 二氯甲烷提 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 6.7g， 收率： 92%。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6,15.2), 6.8-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.0(1H, m), 2.6-2.7(2H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.6-1.7(1H, m), 0.8(3 H, t, J=7.3,14.7)o ESI-MS: 283.1 (M-H)。
实施例 24 (R)-3-((R)-3- )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000037_0002
将 4R-苯基 -2-恶唑烷酮 (3.5g,21.4mmol)置于三颈瓶中， 氮气置换， 加入四氢 呋喃， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂（1.6M,13.8ml,22mmol)， 反应 30分钟， 滴加 (R)-3-(3- (苄氧基:)苯基:)戊酰氯 (7.1g,23.6mmoi:>的四氢呋喃溶液， 继续反应 30分 钟， 缓慢升至 0 °C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四 氢呋喃， 乙酸乙酯提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体 8.6g，收率： 85%。
Figure imgf000037_0003
δ 7.3-7.5 (8Η, m), 7.1-7.2(3 H, m), 6.7-6.9(3H, m), 5.2(1H, dd, J=3.7,8.6), 5.1(2H, s), 4.5(1H, t, J=8.9,17.1), 4.2(1H, dd, J=3.5,8.6), 3.5(1H, dd, J=8.9,16.4), 3.2(1H, d, J=5.6), 3.1(1H, m), 1.5-1.7(2H, m), 0.9(3H, t, J=7.3,14.7)。 ESI-MS: 430·5(Μ+Η)。 实施例 25 (R)-3-((2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -2-甲基正戊酰》 -4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000038_0001
将实施例 24的产物 (8.6g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 冷却至 -78°C， 加入四氢呋喃， 缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)的四氢呋喃溶液 (2M,10ml,20mmol),并保持 -78°C反应 30min;加入碘甲烷 (2.5ml,40mmol)， -78°C 继续反应 30min， 缓慢升温至 -50°C， 继续反应 1小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反 应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯提取 3次， 有机相合并， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 7.5g， 收率： 85%, d.r.=99.9:0.1。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.2-7.5(11Η, m), 6.7-6.9(3Η, m), 5.1(2Η, s), 4.8(1Η, dd, J=3.5,7.5), 4.2-4.3(1Η, m), 3.9-4.0(2Η, m), 2.6(1Η, dt, J=3.7, 10.3), 1.8-2.0(1Η, m), 1.4-1.6(1Η, m), 1.2(3Η, d, J=7.2), 0.9(3H, t, J=7.4, 14.7)。 ESI-MS: 444·4(Μ+Η)。
实施例 26 (2R,3R)-3-(3- -N,N,2-三甲基戊酰胺
Figure imgf000038_0002
将实施例 5的产物 (3.0g,9mmol)溶于甲醇中， 加入 5%Pd-C(300mg)， 氢气置 换 3次， 室温搅拌反应 lhr， 过滤除去 Pd-C， 甲醇洗滤渣 3次， 有机相合并， 浓缩得到目标物 2.0g， 收率： 95%。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.2(1H, m), 6.7-6.8(3H, m), 2.8-2.9(lH, m), 2.7-2.8(lH, m), 2.6(3H, s), 2.5(3H, s), 1.8-1.9(1H, m), 1.4-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, J=6.2), 0.8(3H, t, J=6.8,14.1)。 ESI-MS: 236·4(Μ+Η)。
实施例 27 3-((lR,2R)-3- -1-乙基 -2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
Figure imgf000038_0003
将四氢铝锂 (730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃 (10ml)中，冰水浴冷却，滴加实 施例 26的产物 (2g,8.5mmol)的四氢呋喃 (10ml)溶液，反应 2小时，加入 10%NaOH 水溶液淬灭反应， 乙酸乙酯提取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩至 2ml， 滴加浓盐酸 (710μ1,8.5ιηιηοΐ)， 浓缩， 异丙醇 -乙酸乙酯重 结晶， 得到目标物 1.97g , 收率 90% [a]D=+24.3° (c=1.10, C¾OH)。 iHNMRpOOMHz, CD3OD): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.7-2.8(6H, br s), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.4)。 ESI-MS: 222·4(Μ+Η)。
实施例 28 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -N-((R)-2-羟基 -1-苯基乙基) -2-甲基戊 酰胺
Figure imgf000039_0001
将实施例 3的产物 (6.6g,15mmol)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 冰浴冷却下， 滴加氢氧化锂 (574mg,24mmol)水溶液， 慢慢升至室温反应， 继续反应 6小时， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 硅胶柱层析得到目标物 5.0g， 收率： 80%。
δ 7.2-7.5(11Η, m), 6.8-6.9(3H, m), 5.6(1H, d, J=6.9), 5.1(2H, s), 4.8(1H, m), 3.4(1H: dd, J=5.4,11-4),3.3(1H, dd, J=3.7,11.5), 2.7(1H, dt, J=3.5,11.0), 1.8-2.0(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.5), 0.7(3H, t, J=7.3, 14.6). ESI-MS: 418·3(Μ+Η)。
实施例 29 (R)-2-((2R,3R) 基戊基胺) -2-苯基乙醇
Figure imgf000039_0003
将实施例 28 的产物（5.0g,12mmol)溶于四氢呋喃中， 加入四氢铝锂 (2.3g,60mmol), 回流反应 8小时， 冰水浴冷却， 滴加水淬灭反应， 加入 10%氢 氧化钠水溶液， 过滤， 滤液用乙酸乙酯提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析分离得到目标物 4.3g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CD3C1): δ 7.3-7.5(8H, m), 7.1-7.2(3H, m), 6.8(1H, m), 6.6(2H, m) 5.0(2H, s), 3.6-3.8(3 H, m), 2.4(1H, dd, J=3.8,12.0), 2.3(1H, d, J=8.1), 2.2(1H, m), 1.9-2.0(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.1(3H, d, J=6.9), 0.8(3H, t, J=7.4, 14.5). ESI-MS: 404·4(Μ+Η)。
实施例 30 3-((2R,3R)-l-氨基 -2-甲基戊基 -3-基)苯酚
Figure imgf000040_0001
将实施例 29的产物 (4.0g,10mmol)溶于甲醇中， 加入 10% Pd-C(400mg)， 氢 气置换 3次， 室温搅拌反应 12小时。 过滤， 滤渣用甲醇洗 3次， 滤液浓缩， 得 到目标物 1.74g, 收率： 90%
Figure imgf000040_0002
CD3OD):5 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3 H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.4)。 ESI-MS: 194·4(Μ+Η)。
实施例 31 3-((lR,2R)-3- ( 甲基丙基)苯酚盐酸盐
Figure imgf000040_0003
将实施例 30 的产物（1.7g,9mmoi>溶于甲醛水溶液中， 加入 98%甲酸 (1.6ml,45mmol), 80°C反应 2小时， 倒入冰水中， 10%氢氧化钠溶液调 pH值至 8， 二氯甲烷提取 3次， 合并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得油状物， 溶于甲醇， 冰水浴冷却， 加入 12N盐酸 (0.7ml,8.4mmoi>， 搅 拌 10分钟， 加入乙酸乙酯重结晶， 得到目标物 1.4g， 收率： 60% [a]D=+24.3° (c=1.10, CH3OH)。 ifiNMR (300MHz, CD3OD): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.7-2.8(6H, brs), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.4)。 ESI-MS: 222·4(Μ+Η)。
实施例 32 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊 -1-醇
Figure imgf000040_0004
将实施例 3 的产物（4.5g,10mmol)溶于四氢呋喃中， 加入四氢铝锂 (760mg,20mmol), 室温搅拌 3小时， 加水淬灭反应， 加入 10%氢氧化钠溶液， 过滤， 滤液用乙酸乙酯提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 浓缩， 硅胶柱层析分离得到目标物 2.6g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.3-3.5(2H, m), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3,14.5 ESI-MS: 285·2(Μ-Η)。 实施例 33 (2R,3R)-3-(3- -2-甲基戊基 甲磺酸酯
Figure imgf000041_0001
将实施例 32的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 加入三乙胺
(1.9ml, 13.5mmol), 冰水浴冷却， 慢慢滴加甲磺酰氯 (0.77ml, 10mmol)， 滴加完毕， 继续反应 1小时， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷提取三次， 合并有机 相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标化合物 3.0g， 收率： 91 %。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.5 (1H, m), 3.1 (3H, s), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1 (3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3, 14.5)。 ESI-MS: 363·5(Μ-Η)。
实施例 34 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺
Figure imgf000041_0002
将实施例 33 的产物 (2.9g,8mmol)溶于二氯甲烷中， 加入三乙胺 (4.6ml, 2mmol)、 二甲胺盐酸盐 (1.3g, 16mmol)， 室温反应 8小时， 加水分液， 水相用二 氯甲烷提取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析得到目标物 2.2g，收率： 90%。 ifiNMR (300MHz, CDC13): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1Η, t, J=7.6, 15.1), 6.8(1H, d, J=8.5), 6.7(2H, m), 5.0(2H, s), 2.2-2.3(2H, m), 2.2(3H, s), 2.1 (3H, s), 1.8-1.9(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.0(3H, d, J=6.2), 0.8(3H, t, J=7.4, 14.7 ESI-MS: 312·3(Μ+Η)。
实施例 35 ( -3-(3-(3-苄氧基苯基)丙烯酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000041_0003
间苄氧基肉桂酸 (90g, 354mmol)溶于二氯甲烷中， 加入草酰氯 (45ml)， 室温 反应 5小时，浓缩除去溶剂及草酰氯，备用；4(R)-苯基 -2-恶唑烷酮 (57g, 350mmol) 溶于二氯甲烷中，冷至 0 °C，加入 4-二甲胺基吡啶 (4.3g， 35mmol) ,三乙胺 (76 mL, 525mmol) , 滴加间苄氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液， 继续反应 8小时， 饱和氯 化铵溶液淬灭反应， 分液， 二氯甲烷层水洗， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 144g， 95%
据同实施例 1。
实施例 36 (R)-3-((R)-3- 3- (苄氧基:)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000042_0001
溴化亚铜 （7g, 48.9mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷至 -20 °C， 滴加乙基溴化镁四氢呋喃溶液 (2.5M， 39ml,97.8mmol)， 搅拌反应 10分钟， 反应液变黄； 滴加三氟化硼乙醚 (6.2ml,48.9mmol)， 继续反应 10分钟； 滴加实施 例 35的产物 (13g, 32.6mmol)的四氢呋喃溶液， 滴加完毕， 升温至 -5 °C， 继续反 应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 加乙酸乙酯稀释反 应液， 过滤除去不溶物， 分液， 水相用乙酸乙酯再提取两次， 有机相合并， 1N 氨水洗两次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙 酯重结晶得目标物 12g， 收率： 85%， d.r.=98: l。 氢谱数据同实施例 2。
实施例 37 (R)-3-((2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -2-甲基正戊酰) )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000042_0002
实施例 36的产物 (8.58g, 20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 冷至 -20°C， 加 入四氢呋喃， 缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)的四氢呋喃溶液 (2M, 10ml,20mmol)，并保持 -20°C反应 30min;加入溴甲烷四氢呋喃溶液 (2.5M, 16 mL, 40 mmol), -20°C继续反应 30min， 缓慢升温至 0°C， 继续反应 1小时， 饱 和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯提取 3次， 有机相合并， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色 固体 7.5g， 收率： 85%， d.r.=99.9:0.1。 氢谱数据同实施例 3。
实施例 38 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺
Figure imgf000043_0001
四氢铝锂 (730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃 (10ml)中， 实施例 5的产物 (3.2g, lOmmol)溶于甲苯中， 冰水浴冷却， 滴加红铝甲苯溶液 (9 mL, 30 mmol), 反应 2 小时， 加入 10%NaOH水溶液淬灭反应， 分液， 有机相饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩， 得淡黄色油状物 2.8g， 收率： 90%。 氢谱数据同实施例 6。
实施例 39 3-((lR,2R)-3- (二甲基氨基 )-1-乙基 -2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
Figure imgf000043_0002
实施例 38的产物 (2.5g,8mmol)中加入 20mL水， 20mL浓盐酸， 80°C反应 17小时， 浓缩， 异丙醇、 异丙醚重结晶， 得到目标物 1.9g， 收率： 90%。 氢谱 数据同实施例 7。
实施例 40 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊基对甲苯磺酸酯
Figure imgf000043_0003
实施例 32的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 加入三乙胺 (1.9ml: 13.5mmol), 冰水浴冷却， 慢慢滴加对甲苯磺酰氯 1.9g,10mmoi>， 滴加完毕， 继 续反应 1小时， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标化合物 3.0g， 收率： 91%。
iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.7 (4Η, m), 7.5-7.4(5H, m), 7.4-7.3 (4H, m), 7.2 (1H: t, J=7.6,15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.5 (1H, m), 3.1(3H, s), 2.8(1H: m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t,
J=7.3,14.5 ESI-MS: 337·5(Μ-Η)。
实施例 41 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺
Figure imgf000044_0001
实施例 40的产物 (3.7g,8mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺 (4.6ml, 20mmol) 二甲胺盐酸盐 (1.3g,16mmol)， 室温反应 8小时， 加水分液， 水相用二氯甲烷提 取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析得 到目标物 2.2g， 收率： 90%。
实施例 42 1- (苄氧基) -3-((2R, 3R)-1-氯 -2-甲基戊基:)苯
Figure imgf000044_0002
实施例 32 的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 冰水浴冷却， 加入 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 （2滴）， 滴加氯化亚砜 (0.64mL,10mmol)， 滴加完毕， 回流反应 6 小时， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷提取三次， 合并有机相， 饱和食 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标化合物 2.4g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CDC13): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.3(1H, m), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1 (3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3,14.5)。 ESI-MS:301.2(M-H)。
实施例 43 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺
Figure imgf000045_0001
实施例 42的产物 (2.4g, 8mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (2.7g, 20mmol), 二甲胺盐酸盐 (0.7g,8mmol), 室温反应 12小时， 倒入水中， 水相用二 氯甲烷提取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析得到目标物 2.2g， 收率： 90%。
实施例 44 1- (苄氧基) -3-((2R, 3R)-1-溴 -2-甲基戊基)苯
Figure imgf000045_0002
实施例 32的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 冰水浴冷却， 加入 48%氢 溴酸 (0.54mL,10mmol)， 滴加完毕， 室温反应 16 小时， 加水， 分液， 水相用二 氯甲烷提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目 标化合物 2.7g，收率： 87%。！HNMRPOOMHZ, CDC13): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1Η, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.2(1H, m), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3, 14.5)。 ESI-MS:346.2(M-H)。
实施例 45 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺
Figure imgf000045_0003
实施例 44的产物 (2.7g, 8mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (2.7g, 20mmol), 二甲胺盐酸盐 (0.7g,8mmol), 室温反应 12小时， 倒入水中， 水相用二 氯甲垸提取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析得到目标物 2.1g， 收率： 89%。

Claims

利 要 求
1、 一类如式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物,
Figure imgf000047_0001
(I)
其中， R为酚羟基保护基;
Figure imgf000047_0002
其中， X为 0、 S或 NR7， 其中 R7为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； Y为 0或 S;
是 1 6烷基、 取代或未取代的苯基、 取代或未取代的萘基、 取代或未 取代的苄基、 C1-C6烷氧基羰基， 其中， 在苯基、 萘基或苄基上的取代基是 1-3 个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、 R3各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
2、根据权利要求 1所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊酰胺类化合物， 其中， R与酚羟基形成醚基或酯基； R选自 C1-C6直链或支链的烷基、 取 代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅基、 C1-C6烷氧基甲基、 C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代基为羟基、 ¾素、 C1-C6 烷基、 C1-C6烷氧基； 所述芳基为苯基、 萘基；
X为 0; Y为 0; 是 1 6烷基、 取代或未取代的苯基、 取代或未取代的苄基， 其中在苯 基或苄基上的取代基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的 取代基；
R2、 R3各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。
3、根据权利要求 2所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物， 其中， R为苄基、 甲基、 叔丁基、 三苯基甲基、 甲氧基甲基、 三甲基硅基、 叔丁基二甲基硅基、 乙酰基或苯甲酰基；
X为 0; Y为 0;
为苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代 基取代的苯基； 苄基；
R2、 R3各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。
4、根据权利要求 3所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物， 所述化合物为选自以下化合物中的一种：
(R)-3-((2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -2-甲基正戊酰》 -4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000048_0001
苯基恶唑烷 -2-
Figure imgf000048_0002
苯基恶唑烷 -2-
Figure imgf000049_0001
(R)-3-((2R,3R)-3-(3- (甲氧基)苯基 -2-甲基正戊酰) )-4-苯基恶唑烷 -2-酮
Figure imgf000049_0002
5、 一种制备权利要求 1 至 4 中任意一项所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2- 甲基正戊酰胺类化合物的方法， 所述方法包括：
其中， R、
Figure imgf000049_0003
的定义如权利要求 1所述;
在强碱或路易斯酸存在下， 化合物 III和烃基化试剂发生 α-甲基化反应， 得 到化合物 I。
6、 根据权利要求 5所述的方法， 其中， 所述烃基化试剂为碘甲烷、 溴甲烷、 氯甲烷、 三氟甲磺酸甲酯、 苯磺酸甲 酯和氟磺酸甲酯中的任意一种；
所述强碱为六甲基二硅基氨基钠、 六甲基二硅基氨基锂、 六甲基二硅基氨 基钾、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂和正丁基锂中的任意一种； 所述路易斯酸为四氯化钛、 三氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌和五氟化锑中的 任意一种。
7、根据权利要求 5所述的制备 (2R,3R)-3-(3-取代苯基：) -2-甲基正戊酰胺类化 合物的方法， 其中所述化合物 III通过以下歩骤制备： a) 在碱存在下， 3-(3-羟基保护的苯基:)丙烯酸 IV在羧酸活化剂的活化下与 手性助剂 N®反应， 得到化合物 V；
b) 在惰性溶剂中，化合物 V在有机金属试剂作用下与乙基卤化镁进行不对 称 Michael加成， 得到化合物 III；
Figure imgf000050_0001
("I) 其中， R、 O的定义如权利要求 1所述。
8、 根据权利要求 7所述的方法， 其中，
在歩骤 a)中，
所述羧酸活化剂为氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺、 4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
所述碱为选自氢化钠、 氢化钾、 正丁基锂、 叔丁基锂、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LD A)、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS：)、 六甲基二硅 基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧 化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种 无机碱或有机碱；
使用的溶剂选自苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二乙基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰 胺、 乙腈以及上述溶剂的混合物；
反应温度为 -100°C〜50°C ; 在歩骤 b)中， 所述有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、 溴化亚铜、 氯化亚铜和碘化亚铜 中的任意一种；
所述乙基卤化镁为乙基溴化镁、 乙基碘化镁和乙基氯化镁中的任意一种。 所述惰性溶剂为 C1-C4卤代烃、 C6-C8芳烃、 C2-C6的醚或 C2-C6的腈； 所述乙基卤化镁的用量为化合物 V的 1至 10倍 （摩尔比） ； 所述有机金属试剂的用量为化合物 V的 0.1至 5倍 （摩尔比） ；
反应温度为 -50°C至 50°C ; 反应时间为 2至 10小时。
9、根据权利要求 5所述的制备 (2R,3R)-3-(3-取代苯基：) -2-甲基正戊酰胺类化 合物的方法， 其中所述化合物 III通过以下歩骤制备： d) 在碱存在下， 反式的戊 -2-烯酸 VI 在羧酸活化剂的活化下与手性助剂
N® 反应， 得到化合物 VII；
e) 在惰性溶剂中， 化合物 VII在有机金属试剂作用下与 3-羟基保护的苯基 卤化镁进行不对称 Michael加成， 得到化合物 VIII； f) 化合物 VIII脱除手性助剂 N®得到化合物 IX； g) 在碱存在下， 化合物 IX在羧酸活化剂的活化下与手性助剂 N®反应， 得到化合物 III；
Figure imgf000052_0001
其中， R、 的定义如权利要求 1所述;
Figure imgf000052_0002
其中， Z为 0、 S或 NR8， 其中， R8为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； W为 0或 S;
R4为 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基、 取代或未取代的萘基、 取代或未 取代的苄基、 C1-C6 烷氧基羰基， 其中在苯基、 萘基或苄基上的取代基是 1-3 水选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；
R5、 R6各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素
C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
10、 根据权利要求 9所述的方法， 其中，
在歩骤 d)中，
所述羧酸活化剂为氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰 甲酸酯、 碳二亚胺、 4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
所述碱为选自氢化
Figure imgf000052_0003
氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LD A)、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS：)、 六甲基二硅 基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧 化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种 无机碱或有机碱；
使用的有机溶剂包括苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 乙 醚、 丙醚、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二乙基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基 乙酰胺、 乙腈， 以及上述溶剂的混合物；
反应温度为 -100°C〜50°C ;
在歩骤 中，
所述有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、 溴化亚铜、 氯化亚铜和碘化亚铜 中的任意一种；
所述 3-羟基保护的苯基卤化镁为 3-羟基保护的苯基溴化镁、 3-羟基保护的 苯基碘化镁和 3-羟基保护的苯基氯化镁中的任意一种；
所述惰性溶剂为 C1-C4卤代烃、 C6-C8芳烃、 C2-C6的醚、 C2-C6的腈； 所述 3-羟基保护的苯基卤化镁的用量为化合物 VII的 1至 10倍（摩尔比）； 所述有机金属试剂的用量为化合物 VII的 0.1至 5倍 （摩尔比） ；
反应温度为 -50°C至 50°C ;
反应时间为 2至 10小时；
所述碱为选自氢化钠、 氢化钾、 正丁基锂、 叔丁基锂、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LD A)、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS：)、 六甲基二硅 基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧 化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种 无机碱或有机碱；
使用的有机溶剂包括苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 乙 醚、 丙醚、 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二乙基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基 乙酰胺、 乙腈， 以及上述溶剂的混合物；
反应温度为 -100°C〜50°C。
11、 权利要求 1至 4中任意一项所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊 酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途， 其包括以下歩 骤：
1) 脱除式 I所示化合物上的手性助剂残基 O得到化合物 X；
2) 化合物 X在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应， 得到 化合物 XI；
3) 用还原剂还原化合物 XI得到化合物 ΧΠ;
4) 化合物 XII脱除酚羟基保护基后得到他喷他多 II；
5) 将他喷他多 II溶于溶剂中，加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者在脱除酚羟基保护基后， 不经分离， 直接加入酸 HA得到他喷他多药学上 可接受的盐；
Figure imgf000055_0001
其中， R、 ^的定义如权利要求 1所述。
12、 根据权利要求 11所述的用途， 其中，
在歩骤 1) 中， 化合物 I在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残 基， 所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种； 在歩骤 2) 中， 所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、 碳二亚胺、 4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
在歩骤 3) 中， 所述还原剂为四氢铝锂、 硼氢化钠 /氯化高钴、 三氟化硼乙 醚和氯化锌中的任意一种；
在歩骤 4) 中， 脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种： 盐 酸； 氢溴酸； 三溴化硼； 钯碳、 甲酸和甲酸铵； 钯碳 /氢气； 雷尼镍 /氢气和二氧 化铂 /氢气；
在歩骤 5) 中， 所述酸 ΗΑ为选自盐酸、 硝酸、 磷酸、 硫酸、 氢溴酸和氢碘 酸中的无机酸， 或者为选自甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苹果酸、 酒石酸、 氨基 酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 樟脑磺酸、 牛磺酸、 富马酸、 马 来酸、 枸櫞酸、 琥珀酸、 胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
13、 权利要求 1至 4中任意一项所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊 酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途， 其包括以下歩 骤：
1) 脱除式 I所示化合物上的手性助
Figure imgf000055_0002
2) 化合物 X在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应， 得到 化合物 XI；
3) 化合物 XI脱除酚羟基保护基后得到化合物 XIII；
4) 用还原剂还原化合物 XIII得到他喷他多 Π;
5) 将他喷他多溶于溶剂中， 加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者在还原羰基后， 不经分离， 直接加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受的
Figure imgf000056_0001
其中， R、 ^的定义如权利要求 1所述。
14、 根据权利要求 13所述的用途， 其中，
在歩骤 1) 中， 化合物 I在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残 基， 所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种； 在歩骤 2) 中， 所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、 碳二亚胺、 4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
在歩骤 3) 中， 脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种： 盐 酸； 氢溴酸； 三溴化硼； 钯碳、 甲酸和甲酸铵； 钯碳 /氢气； 雷尼镍 /氢气和二氧 化铂 /氢气；
在歩骤 4) 中， 所述还原剂为四氢铝锂、 硼氢化钠 /氯化高钴、 三氟化硼乙 醚和氯化锌中的任意一种；
在歩骤 5) 中， 所述酸 ΗΑ为选自盐酸、 硝酸、 磷酸、 硫酸、 氢溴酸和氢碘 酸中的无机酸， 或者为选自甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苹果酸、 酒石酸、 氨基 酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 樟脑磺酸、 牛磺酸、 富马酸、 马 来酸、 枸櫞酸、 琥珀酸、 胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
15、 权利要求 1至 4中任意一项所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊 酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途， 其包括以下歩 骤：
1) 还原式 I所示化合物得到化合物 XIX；
2) 化合物 XIX的羟基转化成离去基团 LV得到化合物 XX；
3) 化合物 XX与二甲胺或其盐反应得到化合物 XII；
4) 化合物 XII脱除酚羟基保护基后得到他喷他多 II；
5) 将他喷他多溶于溶剂中， 加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者在脱酚羟基保护基后， 不经分离， 直接加入酸 HA得到他喷他多药学上可 接受的盐；
Figure imgf000057_0001
其中， LV为选自卤素、 甲磺酰基、 苯磺酰基、 取代的苯磺酰基中的离去基 团；
R、 」的定义如权利要求 1所述。
16、 根据权利要求 15所述的用途， 其中，
在歩骤 1) 中， 所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠 /氯化高钴、三氟化硼乙 醚和氯化锌中的任意一种；
在歩骤 2) 中， 使用卤代试剂或磺酰氯将化合物 XIX的羟基转化成离去基团
LV;
在歩骤 3) 中，化合物 XX与二甲胺或其盐在碱性条件下反应得到化合物 XII； 在歩骤 4) 中， 脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种： 盐 酸； 氢溴酸； 三溴化硼； 钯碳、 甲酸和甲酸铵； 钯碳 /氢气； 雷尼镍 /氢气和二氧 化铂 /氢气；
在歩骤 5) 中， 所述酸 HA为选自盐酸、 硝酸、 磷酸、 硫酸、 氢溴酸和氢碘 酸中的无机酸， 或者为选自甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苹果酸、 酒石酸、 氨基 酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 樟脑磺酸、 牛磺酸、 富马酸、 马 来酸、 枸櫞酸、 琥珀酸、 胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
17、 权利要求 1至 4中任意一项所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊 酰胺类化合物在制备他喷他多 II或其药学上可接受的盐中的用途，
Figure imgf000058_0001
(I)
其中， R的定义如权利要求 1所述；
当
Figure imgf000058_0002
其中， 、 R2、 R3的定义如权利要求 1所述； 所述 用途包括如下歩骤：
1) 水解式 I所示化合物的手性助剂残基中的内酯， 得到化合物 XIV；
2) 还原化合物 XIV的羰基得到化合物 XV； 3) 脱除化合物 XV的酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到伯胺化合物 XVI；
4) 化合物 XVI甲基化得到他喷他多 Π;
5) 将他喷他多溶于溶剂中， 加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者在甲基化反应后， 不经分离， 直接加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受 的盐；
Figure imgf000059_0001
18、 根据权利要求 17所述的用途， 其中，
在歩骤 1)中， 所述内酯的水解是在碱性条件下进行， 所述碱为选自无机碱 中的氢氧化锂、 氢氧化钾、 氢氧化钠， 或者选自有机碱中的甲醇钠、 乙醇钠； 在歩骤 2) 中， 所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠 /氯化高钴、三氟化硼乙 醚和氯化锌中的任意一种；
在歩骤 3) 中， 脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种： 盐 酸； 氢溴酸； 三溴化硼； 钯碳、 甲酸和甲酸铵； 钯碳 /氢气； 雷尼镍 /氢气和二氧 化铂 /氢气； 脱除氨基上的取代基的反应条件为选自下列方法中的一种： 钯碳 / 氢气； 雷尼镍 /氢气和二氧化铂 /氢气；
在歩骤 4) 中， 所述化合物 XVI的甲基化是在甲醛和甲酸的存在下进行的； 在歩骤 5) 中， 所述酸 ΗΑ为选自盐酸、 硝酸、 磷酸、 硫酸、 氢溴酸和氢碘 酸中的无机酸， 或者为选自甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苹果酸、 酒石酸、 氨基 酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 樟脑磺酸、 牛磺酸、 富马酸、 马 来酸、 枸櫞酸、 琥珀酸、 胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
19、 权利要求 1至 4中任意一项所述的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊 酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，
Figure imgf000060_0001
(I)
其中， R的定义如权利要求 1所述，
0
— N人。
Figure imgf000060_0002
时， 所述用途包括如下歩骤：
1) 水解式 I所示化合物的手性助剂残基中的内酯， 得到化合物 XVII；
2) 还原化合物 XVII的羰基得到化合物 XVIII；
3) 脱除化合物 XVIII的酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到伯胺化合 物 XVI；
4) 化合物 XVI甲基化得到他喷他多 Π;
5) 将他喷他多溶于溶剂中， 加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者在甲基化反应后， 不经分离， 直接加入酸 HA得到他喷他多药学上可接受 的盐；
Figure imgf000061_0001
20、 根据权利要求 19所述的用途， 其中，
在歩骤 1) 中， 所述内酯的水解是在碱性条件下进行， 所述碱为选自无机碱 中的氢氧化锂、 氢氧化钾、 氢氧化钠， 或者选自有机碱中的甲醇钠、 乙醇钠； 在歩骤 2) 中， 所述还原条件为四氢铝锂、
Figure imgf000061_0002
三氟化硼乙 醚和氯化锌中的任意一种；
在歩骤 3) 中， 脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种： 盐 酸； 氢溴酸； 三溴化硼； 钯碳、 甲酸和甲酸铵； 钯碳 /氢气； 雷尼镍 /氢气和二氧 化铂 /氢气； 脱除氨基上的取代基的反应条件为选自下列方法中的一种： 钯碳 /
Figure imgf000061_0003
在歩骤 4) 中， 所述化合物 XVI的甲基化是在甲醛和甲酸的存在下进行的； 在歩骤 5) 中， 所述酸 ΗΑ为选自盐酸、 硝酸、 磷酸、 硫酸、 氢溴酸和氢碘 酸中的无机酸， 或者为选自甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苹果酸、 酒石酸、 氨基 酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 樟脑磺酸、 牛磺酸、 富马酸、 马 来酸、 枸櫞酸、 琥珀酸、 胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
21、 根据权利要求 11、 13、 15、 17和 19中任意一项所述的 (2R,3R)-3-(3-取 代苯基 )-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的 用途，
其中， R为苄基或甲基。
22、 一种如下任意一个所示的化合
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
， R和 〇的定义同权利要求 1、 2或 3中的定义， 的定义同权利 9中的定义， LV的定义同权利要求 15中的定义。
23、 根据权利要求 22所述的化合物， 所述化合物为选自以下化合物中的-
(R)-3-((R)-3-(3- (苄氧基:) -苯基恶唑烷 -2-酮;
Figure imgf000062_0003
(4R,5S)-3-((R)-3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2-酮;
Figure imgf000062_0004
(R)-3-((R)-3-(3- (甲氧基:)苯基)正戊酰 M-苯基恶唑烷 -2-酮；
Figure imgf000063_0001
(4R,5S)-3-((R)-3-(3- (甲氧基)苯基)正戊酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2-酮:
Figure imgf000063_0002
(S)-3-((R)-3-(3- (苄氧基) )-4-苯基恶唑烷 -2-酮;
Figure imgf000063_0003
(4S,5R)-3-((R)-3-(3- (苄 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2-酮:
Figure imgf000063_0004
(R)-3-(3- (苄氧基)苯基)戊酸;
Figure imgf000063_0005
(R)-3-(3- (甲氧基)苯基)戊酸;
Figure imgf000063_0006
(2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基正戊酸;
Figure imgf000063_0007
(2R,3R)-3-(3- (甲氧基)苯基) -2-甲基正戊酸;
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
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