CN103787898B

CN103787898B - 一种他喷他多的合成方法

Info

Publication number: CN103787898B
Application number: CN201410022261.3A
Authority: CN
Inventors: 李斌峰; 陈剑戈; 孙涛
Original assignee: Ming Ming Medical Technology (suzhou) Co Ltd
Current assignee: Ming Ming Medical Technology (suzhou) Co Ltd
Priority date: 2014-01-17
Filing date: 2014-01-17
Publication date: 2016-05-25
Anticipated expiration: 2034-01-17
Also published as: CN103787898A

Abstract

本发明揭示了一种他喷他多的合成方法。该方法包括如下步骤：以间位取代肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到酰胺；酰胺与亲核试剂、亲电试剂反应，引进两个手性中心，得到手性产物；手性产物还原去保护后得到手性醇；手性醇经胺化反应、取代反应得到他喷他多。本发明以便宜易得的(1R,2R)-伪麻黄素为手性辅基，一锅法形成两个手性中心，最后经更简单的脱保护和后续转化，合成他喷他多，能够简化反应路线，能够减少后处理步骤，降低了生产成本，更适于工业应用。

Description

一种他喷他多的合成方法

技术领域

本发明涉及一种他喷他多的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

他喷他多(Tapentadol)，化学名(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚(英文名(-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol),是由德国Grünenthal制药公司和Johnson&Johnson公司研发的一种具有双重作用机制的新型中枢型镇痛药，2008年11月21日由美国FDA批准上市。研究表明，他喷他多对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛有良好效果，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的其它药物具有更少的副作用，在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景良好，尤其可用于缓解手术中的重度疼痛以及癌痛，本品更易被患者广泛接受和使用。

现有技术中，从最早的欧洲专利EP0693475开始，对于他喷他多的合成路线有很多报道。其中以中国医学科学院药物研究所在2012年所申报的世界专利WO2012069004最具代表性。其合成路线如下；

该路线以噁唑烷酮为手性辅基，先通过第二步的不对称迈克尔共轭加成，控制乙基这个手性中心的生成，然后通过第三步的不对称烷基化，控制甲基这个手性中心的生成，最后经脱保护等一系列转化，合成他喷他多。

但是，上述的合成路线以噁唑烷酮为手性辅基，价格较贵，且第二、第三步反应路线复杂，且没有一步氨化，后处理复杂。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种他喷他多的合成方法，能够使用便宜易得的手性辅基，能够简化反应路线和后处理步骤。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种他喷他多的合成方法，包括如下步骤：

以间位取代肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到酰胺；

酰胺与亲核试剂、亲电试剂反应，引进两个手性中心，得到手性产物；

手性产物还原去保护后得到手性醇；

手性醇经胺化反应、取代反应得到他喷他多。

上述的合成方法中，优选的，其包括如下合成路线：

其中R基包括甲基、乙基、苄基或乙酰基。

上述的合成方法中，优选的，所述手性辅基为(1R,2R)-伪麻黄素。

上述的合成方法中，优选的，所述间位取代肉桂酸的取代R基包括甲基、乙基、苄基或乙酰基。

上述的合成方法中，优选的，所述亲核试剂包括乙基锂，乙基溴化镁和乙基氯化镁中的一种或几种的组合。

上述的合成方法中，优选的，所述亲电试剂包括碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲基甲磺酸酯乙基锂和甲基对甲苯磺酸酯中的一种或几种的组合。

本发明还提供一种他喷他多的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，以间甲氧基肉桂酸为起始原料，溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，搅拌后加入(1R,2R)-伪麻黄素，反应得到化合物B，其中R为甲基；

步骤二，将化合物B和氯化锂溶于四氢呋喃中，液氮冷却，滴加乙基锂，搅拌后，慢慢滴加碘甲烷，反应得到化合物C，其中R为甲基；

步骤三，将化合物C溶于醋酸中，加热回流，浓缩，得到油状物，将该油状物溶于四氢呋喃，慢慢滴加锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液，加热回流，反应得到化合物D，其中R为甲基；

步骤四，将化合物D和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加甲基磺酰氯，搅拌，加入二甲胺盐酸盐，反应得化合物E，其中R为甲基；

步骤五，将化合物E和蛋氨酸在甲基磺酸中反应，产物溶于乙酸乙酯，滴加4M盐酸乙酸乙酯溶液，得到化合物F，即盐酸他喷他多。

上述的合成方法中，优选的，该方法还包括淬灭反应、提纯的步骤。

上述的合成方法中，优选的：

步骤一中，反应物用量以体积计，间甲氧基肉桂酸：二氯甲烷：三乙胺：特戊酰氯：(1R,2R)-伪麻黄素=1：10：3：1：1；

步骤二中，反应物用量以体积计，化合物B：氯化锂：四氢呋喃：乙基锂：碘甲烷=1：5：10：2：3；

步骤三中，反应物用量以体积计，化合物C：醋酸：四氢呋喃：锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液=1：10：15：3；

步骤四中，反应物用量以体积计，化合物D：三乙胺：二氯甲烷：甲基磺酰氯：二甲胺盐酸盐=1：4：20：1.2：1.5；

步骤五中，反应物用量以体积计，化合物E：蛋氨酸：甲基磺酸：乙酸乙酯：4M盐酸乙酸乙酯溶液=1：2：5：10：2。

本发明的突出效果为：

以便宜易得的(1R,2R)-伪麻黄素为手性辅基，一锅法形成两个手性中心，最后经更简单的脱保护和后续转化，合成他喷他多，能够简化反应路线，能够减少后处理步骤，降低了生产成本，更适于工业应用。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例

本实施例提供一种他喷他多的合成方法，该方法包括如下步骤：以间位取代肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到酰胺；酰胺与亲核试剂、亲电试剂反应，引进两个手性中心，得到手性产物；手性产物还原去保护后得到手性醇；手性醇经胺化反应、取代反应得到他喷他多。

该方法包括如下流程：

具体的，该方法包括如下步骤：

步骤一，以间甲氧基肉桂酸(化合物A,R=Me，1倍量)为起始原料，溶于二氯甲烷（10倍量）中，冷却到0度，加入三乙胺（3倍量），慢慢滴加特戊酰氯（1倍量）。搅拌3小时后加入(1R,2R)-伪麻黄素（1倍量），并升至室温搅拌过夜。反应液用1当量盐酸水溶液（3倍量），1当量氢氧化钠水溶液（3倍量）和饱和食盐水（3倍量）洗涤，干燥，浓缩得到化合物B(R=Me)，99%产率。不需继续纯化，直接进行下一步。化合物B的质谱数据为MS(EI):326(M+1)。

步骤二，将化合物B(R=Me，1倍量)和氯化锂（5倍量）溶于四氢呋喃（10倍量）中，液氮冷却到-105度，慢慢滴加乙基锂（2倍量）。搅拌1小时后，慢慢滴加碘甲烷（3倍量）。反应液慢慢升温到0度，饱和氯化铵溶液淬灭反应。分出有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，浓缩得到化合物C(R=Me)，92%产率。不需继续纯化，直接进行下一步。化合物C的质谱数据为MS(EI):370(M+1)。

步骤三，将化合物C(R=Me，1倍量)溶于醋酸（冰醋酸，10倍量）中，加热回流12小时后，浓缩。所得油状物溶于四氢呋喃（15倍量），冷却到0度。慢慢滴加锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液（浓度1mol/L，3倍量）。反应液加热回流3小时后冷却到0度。加入1M盐酸（15倍量）淬灭反应，二氯甲烷（30倍量）萃取，干燥，浓缩，柱层析分离，得化合物D(R=Me)，82%产率。化合物D的质谱数据为MS(EI):209(M+1)。化合物的核磁数据为：¹HNMR(300M,CDC13)δ:7.36-7.38(m,1H),7.02-6.88(m,3H)，4.05(s,3H),3.68(d,2H,J=16Hz),2.96-2.92(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.62-1.46(m,2H),1.38(d,3H,J=12Hz),1.32(t,3H,J=15Hz)。

步骤四，将化合物D(R=Me，1倍量)和三乙胺（4倍量）溶于二氯甲烷（20倍量）中，冷却到0度，慢慢滴加甲基磺酰氯（1.2倍量）。搅拌1小时后，分批加入二甲胺盐酸盐（1.5倍量）。反应液慢慢升温到30度，反应2小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离，得化合物E(R=Me)，91%产率。化合物E的质谱数据为MS(EI):236(M+1)。化合物E的核磁数据为：¹HNMR(300M,CDC13)δ:7.36-7.28(m,1H),6.92-6.83(m,3H)，3.96(s,3H),2.82-2.68(m,1H),2.50(s,6H)，2.46-2.37(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.52-1.38(m,2H),1.26(d,3H,J=13Hz),1.18(t,3H,J=14Hz)。

步骤五，将化合物E(R=Me，1倍量)和蛋氨酸（2倍量）溶于甲基磺酸（5倍量）中，慢慢升温到80度，反应24小时。冷却到室温，加入10M氢氧化钠溶液（20倍量）淬灭反应，乙酸乙酯（30倍量）萃取，干燥，浓缩，柱层析分离，得油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯（10倍量），冷却到0度，慢慢滴加4M盐酸乙酸乙酯溶液（2倍量），收集所得的固体，烘干，得化合物F，经核磁图谱数据确认，化合物F即盐酸他喷他多，88%产率。化合物F的质谱数据为MS(EI):222(M+1)。化合物F的核磁数据为：¹HNMR(300M,CDC13)δ:7.38-7.32(m,1H),6.98-6.88(m,3H)，3.02-2.88(m,1H),2.86(s,6H),2.52-2.38(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.82–1.66(m,2H),1.18(d,3H,J=14Hz),1.02(t,3H,J=15Hz)。

本实施例以便宜易得的(1R,2R)-伪麻黄素为手性辅基，一锅法形成两个手性中心，最后经更简单的脱保护和后续转化，合成他喷他多，能够简化反应路线，能够减少后处理步骤，降低了生产成本，更适于工业应用。

本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种他喷他多的合成方法，包括如下步骤：

以间甲氧基取代的肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到酰胺；

手性产物还原去保护后得到手性醇；

手性醇经胺化反应、取代反应得到他喷他多；

其包括如下合成路线：

其中R基为甲基；

所述手性辅基为(1R,2R)-伪麻黄素。

2.根据权利要求1所述的一种他喷他多的合成方法，其特征在于：所述亲核试剂包括乙基锂、乙基溴化镁和乙基氯化镁中的一种或几种的组合。

3.根据权利要求1所述的一种他喷他多的合成方法，其特征在于：所述亲电试剂包括碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲基甲磺酸酯乙基锂和甲基对甲苯磺酸酯中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的一种他喷他多的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的一种他喷他多的合成方法，其特征在于：该方法还包括淬灭反应、提纯的步骤。

6.根据权利要求4所述的一种他喷他多的合成方法，其特征在于：

步骤一中，反应物用量以体积计，间甲氧基肉桂酸：二氯甲烷：三乙胺：特戊酰氯：(1R,2R)-伪麻黄素＝1：10：3：1：1；

步骤二中，反应物用量以体积计，化合物B：氯化锂：四氢呋喃：乙基锂：碘甲烷＝1：5：10：2：3；

步骤三中，反应物用量以体积计，化合物C：醋酸：四氢呋喃：锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液＝1：10：15：3；

步骤四中，反应物用量以体积计，化合物D：三乙胺：二氯甲烷：甲基磺酰氯：二甲胺盐酸盐＝1：4：20：1.2：1.5；

步骤五中，反应物用量以体积计，化合物E：蛋氨酸：甲基磺酸：乙酸乙酯：4M盐酸乙酸乙酯溶液＝1：2：5：10：2。