CN104105687B - 制备n‑(4‑环己基‑3‑三氟甲基‑苄氧基)‑乙亚氨酸乙酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成N‑(4‑环己基‑3‑三氟甲基‑苄氧基)‑乙亚氨酸乙酯的新方法以及式I的化合物和用于这些方法的其他中间体。

Description

制备N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的 方法
本发明涉及合成N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的新方法和用于这些方法的中间体。
发明背景
化合物N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯是合成药学上活性化合物1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基-苄基(benxyl)}-氮杂环丁烷-3-羧酸(“化合物A”)的中间体。化合物A是可用于治疗免疫疾病例如多发性硬化的鞘氨醇-1-磷酸酯(“S1P”)调节剂。化合物A、合成化合物A的方法以及使用化合物A治疗多种疾病的方法参见2011年5月10日授权的美国专利7,939,519。该专利通过引用全文纳入本文。
发明内容
本发明涉及具有下式
且化学名为N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的化合物。此化合物是合成化合物A的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物
此化合物可用作合成式I化合物和化合物A的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物
其中X1是溴、氯、碘或氟，优选溴。这些化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物
此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物
此化合物可用作合成式I化合物和化合物A的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物
此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物
此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物
此化合物可用作自式I化合物合成化合物A的中间体。
本发明还涉及制备上述式I化合物的方法，包括在(i)强碱(优选氢化钠或叔丁醇钾)或弱碱(如碳酸钾或碳酸钠)和(ii)催化量的4-二甲氨基吡啶的存在下，使具有下式的化合物
其中X2是溴、氯、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、三氟甲磺酸根或另一合适的离去基团(优选溴)，与具有下式的化合物反应
其中Et是乙基。
本发明还涉及上述自式IX化合物制备式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法制备：
(a)使具有下式的化合物
其中X是溴或碘(优选溴)与合适的格氏试剂(优选地，当X是溴时，为异丙基氯化镁氯化锂络合物)和环己酮反应以形成具有下式的化合物
(b)使式III的化合物与强酸(优选硫酸)反应，以形成具有下式的化合物
(c)对式IV的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
(d)将式V的化合物转化成具有下式的化合物
其中X1是溴、氯、碘或氟(优选溴)，该转化通过在酸(优选三氟乙酸或硫酸和三氟乙酸的混合物)的存在下，使式V的化合物与1,3-二溴基(dibromyl)-5,5-二乙基乙内酰脲反应(当X1是溴时)或与合适的类似化合物反应(当X1是氯、氟或碘时)而实现。
(e)使式VI的化合物与合适的格氏试剂(优选丁基锂丁基氯化镁络合物)和二氧化碳反应以形成具有下式的化合物
(f)优选用氢化铝锂还原式VII的化合物以形成具有下式的化合物
(g)使式VIII的化合物进行反应，所述反应优选通过如下方式将式VIII的羟基替换成离去基团：(i)使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应(其中X2如在上式IX中所定义的)以形成式IX的化合物，其中X2是氯、溴或碘；或(ii)使式VIII的化合物与甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应以形成式IX的化合物，其中X2是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根。
本发明还涉及上述自上述式IX化合物制备式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法制备：
(a)在钯催化剂(优选乙酸钯)、膦(优选三苯基膦)和碱(优选甲醇钠)的存在下，使具有下式的化合物
其中X4是溴、氯或碘，与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(b)对式XIII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
(c)使式XIV的化合物进行自由基溴化反应(优选通过与N-溴代琥珀酰亚胺反应)或自由基氯化反应(优选通过与N-氯代琥珀酰亚胺反应)以产生式IX的化合物，其中X2分别是溴或氯。
本发明还涉及自式IX化合物制备上述式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法制备：
(a)使具有下式的化合物还原
其中X5是氯、溴或碘，以形成对应的下式化合物
其中X5是氯、溴或碘；
(b)在钯催化剂和碱的存在下(优选在二(三苯基膦)二氯化钯和碳酸钾或甲醇钠之一的存在下)，使所得的式XVI的化合物与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(c)对式XVII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
以及
(d)使式XVIII的化合物进行反应，所述反应将式VIII的羟基替换成离去基团，所述反应优选通过如下方式进行：(i)当式IX中的X2是氯、氟或碘时，使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应，其中X2如同式IX中所定义的，或(ii)当式IX中的X2是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根时，使式VIII的化合物分别与甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应。
本发明还涉及上述从式IX化合物制备式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法制备：
(a)在钯催化剂和碱的存在下(优选在二(三苯基膦)二氯化钯和碳酸钾或甲醇钠之一的存在下)，使具有下式的化合物
其中X5是氯、溴或碘，与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(b)对式XIX的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
(c)优选用氢化铝锂还原式VII的化合物以形成具有下式的化合物
(d)使式VIII的化合物进行反应，所述反应将式VIII的羟基替换成离去基团，该反应优选通过如下方式进行：(i)当式IX中的X2是氯、氟或碘时，使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应，其中X2如同式IX中所定义的，或(ii)当式IX中的X2是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根或对溴苯磺酸根时，使式VIII的化合物分别与甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲苯磺酰氯或对溴苯磺酰氯反应。
发明详述
在所述讨论和之后的反应方案中，X、X1、X2、X3、X4和X5如上所定义。
下面通过反应方案I-V描述本发明的化合物和方法。
方案I
方案II
方案III
方案IV
方案V
方案V(续)
方案1描述从式IX化合物合成式I化合物的方法，其中式IX化合物通过用式II化合物起始的7步方法制备。此方法的优势在于其允许大规模生产化合物A片段，所述化合物A片段由式I化合物提供。基于方案I，式II的化合物(其中X是溴、氯或碘，优选溴)与合适的格氏试剂(优选异丙基氯化镁-氯化锂络合物)和环己酮反应以形成式III的化合物(当X是氯时，所述格氏化合物优选通过与金属镁反应而形成，当X是碘时，所述格氏化合物优选通过与异丙基氯化镁交换而形成)。此反应在约-20℃-约30℃(优选约5℃-约10℃)的温度下，在溶剂如二乙醚、四氢呋喃(THF)或者烷烃(如己烷或庚烷)、或者2种或多种上述溶剂混合物(优选庚烷和THF的混合物)中进行。然后，式III的化合物(优选原位)与强酸如硫酸或磷酸(优选硫酸)在约10℃-约50℃(优选约20℃-约25℃)的内部温度(IT)下反应以形成式IV的化合物，随后使用本领域技术人员熟知的方法(例如，甲醇溶剂中的钯碳催化剂，温度为约20℃-约50℃，且压力为约2-20bar)将所述化合物催化加氢以生成式V的化合物。所述催化加氢也优选原位进行。
在约-10℃-约20℃(优选约0℃-约5℃)的温度下(优选原位)溴化式V的化合物产生式VI的化合物(其中X1是溴)。该溴化可通过将式V的化合物与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或N-溴代琥珀酰亚胺在约-10℃-约5℃(优选约0℃-约5℃)的温度下在酸(如硫酸、三氟乙酸或硫酸和三氟乙酸的混合物)中反应来完成。随后可通过使生成的式VI的卤代化合物(优选原位)与合适的格氏试剂(优选丁基锂丁基氯化镁络合物或丁基锂异丙基氯化镁络合物)和二氧化碳反应将其转变成相应的式VII的羧酸。用适当的类似试剂进行该卤化反应将生成相应的式VI化合物，其中X是氯、氟或碘。二氧化碳优选通过反应混合物冒泡。此反应的合适温度范围是约-20℃-约20℃，优选约-5℃-约5℃。合适的溶剂包括二乙醚、THF、甲基四氢呋喃和烷烃(如己烷或庚烷)，优选THF。或者，如果进行该反应时在反应混合物中加入二甲基甲酰胺，则形成对应于式VII羧酸的醛(VIIA)。该醛在室温下是液体，使得不太可能通过结晶纯化该醛。因此，当所述醛形成并在所述方法中向前推进时，来自之前步骤的杂质(包括化合物IV的非理想的区域异构体)会被带到形成式I的化合物。
还原式VII、VIIA或VIII的化合物生成式VIII的化合物。此还原可通过使用一些本领域技术人员熟知的还原试剂(如硼烷四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氯化铝、氢化铝、三甲氧基硼氢化锂或氢化铝锂)完成。优选氢化铝锂。此反应一般在约-10℃-约60℃(优选约20℃-约50℃)的温度下完成。合适的溶剂包括醚(如二乙醚、二丙醚或THF)、甲苯或烷烃(如庚烷、己烷或环己烷)、或者一种或多种上述溶剂的混合物。优选甲苯和THF的混合物。
式VIII的化合物能转变成所需的式IX化合物，其中羟基被离去基团如溴、氯、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对溴苯磺酸根、膦酸根或另一合适离去基团取代。离去基团和将其加至有机化合物上的方法为本领域技术人员熟知。(参见Wuts,Peter G.M.和Greene,Theodore W.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley,2006,印刷ISBN:978-0-471-69754-1,在线ISBN:9780470053485)。溴是优选的离去基团。可分别通过将式VIII的化合物与溴化氢、氯化氢或碘化氢反应添加溴、氯和碘。此反应一般在溶剂(如乙酸、乙酸酐或硫酸，优选乙酸和乙酸酐的混合物)中、在约0℃-约60℃(优选约20℃-约30℃)的温度下完成。可在约-10℃-约60℃(优选约0℃-约20℃)的温度以及碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下，分别通过将式VIII的化合物与甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯在溶剂中反应来添加甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根和对溴苯磺酸根，所述溶剂如醚(例如二乙醚、二丙醚或THF)、甲苯或烷烃(如庚烷、己烷或环己烷)，或者一种或多种上述溶剂的混合物(优选甲苯和THF的混合物)。或者，此反应可在使用水性碱(如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾)和有机溶剂(如甲苯、二氯甲烷或烷烃(如庚烷、己烷或环己烷)，或其混合物，优选甲苯)的二相体系中进行。
在约-29℃-约40℃(优选约0℃-约10℃)的温度下，在反应惰性溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、THF、甲基四氢呋喃、甲苯、烷烃(如己烷或庚烷)、二烷基醚(如乙醚、二异丙醚、叔丁甲基醚或甲基环戊基醚)，或者2种或多种上述溶剂的混合物，优选THF)中，在强碱(如氢化钠或叔丁醇钾，二异丙基氨基锂或者六甲基二硅基氨基钾、锂或钠，优选氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，通过使生成的式IX的化合物与式X的化合物反应将其转变成式I的化合物
其中Et是乙基。或者，上述反应可在弱碱(如碳酸钾、碳酸钠)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，在如上所示温度下，在溶剂(如丙酮、甲乙酮或环己酮，优选丙酮)中进行。
方案2提供了合成式IX化合物的替代方法。此方法(仅涉及3步)也可用于大规模生产。基于方案2，将式XI的化合物(其中X4是溴、氯或碘)和式XII的硼酸进行Suzuki偶联反应。此反应一般在约10℃-约140℃(优选约90℃-约110℃)的温度下，在钯催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)盐(例如，二氯化钯、二乙酸钯或双三苯基磷二氯化钯)和膦(例如，三苯基膦、三叔丁基膦或三环己基膦)的混合物)和碱(例如，甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾，优选甲醇钠)的存在下进行。用于此反应的合适溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二恶烷、醇(如乙醇、甲醇或异丙醇)、甲苯和酯(如乙酸乙酯和乙酸异丙酯)。优选甲醇。然后，用本领域技术人员熟知的方法(例如，乙酸溶剂中的钯碳催化剂，温度为约25℃，且压力为约1-20atm)对所得的式XIII的化合物进行催化加氢以生成式XIV的化合物。
通过使式XIV的化合物进行卤化反应来完成式XIV化合物向所需式IX化合物的转变。所述卤化反应能通过自由基溴化反应或自由基氯化反应来生成式IX的化合物，其中X2分别是氯或溴。所述反应优选是自由基溴化反应，其通过在卤化溶剂(如二氯甲烷或氯苯、乙腈、乙酸异丙酯，或者烷烃(如己烷、庚烷或环己烷)，优选乙腈)中将式XIV的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺、溴或1,3-二甲基-2,5-二溴乙内酰脲以及自由基起始物(如偶氮异丁腈(优选N-溴代琥珀酰亚胺))反应来进行所述溴化反应。反应温度范围可为约-20℃-约50℃，优选约20℃。自由基氯化反应可在类似条件下使用适当的氯化反应物如N-氯代琥珀酰亚胺或氯(优选N-氯代琥珀酰亚胺)进行。
方案3提供合成式IX化合物的另一替代方法。此方法仅涉及4步，也可用于大规模生产。基于方案3，式XV的化合物(其中X5是氯、溴或碘)和强还原剂(如硼烷四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氯化铝、氢化铝、三甲氧基硼氢化锂或氢化铝锂，优选氢化铝锂)反应形成对应的式XVI化合物，其中X5分别是氯、溴或碘。此反应一般在约-10℃-约60℃(优选约20℃-约50℃)的温度下完成。合适的溶剂包括醚(如二乙醚、二丙醚或THF)，甲苯和烷烃(如庚烷、己烷或环己烷)，或其混合物，优选甲苯和THF的混合物。使用本领域技术人员熟知且上面方案2讨论所述的条件，所得式XVI的化合物和式XII的硼酸之间的Suzuki偶联生成式XVII的化合物。使用本领域技术人员熟知的条件(例如，乙酸溶剂中的钯碳催化剂，温度为约25℃，且压力为约1-20atm)，通过催化加氢将式XVII的化合物转变成式VIII的化合物。式VIII的化合物向所需式IX化合物的转变可如上面反应方案I讨论中所述进行。
方案4描述合成式IX化合物的另一替代方法。此方法也涉及4步，也同样可用于大规模生产。基于方案4，使用本领域技术人员熟知且上面方案2讨论所述的条件使式XV的化合物(其中X5是氯、溴或碘)和式XII的硼酸进行Suzuki偶联反应以形成式XIX的化合物。然后，用本领域技术人员熟知的条件(例如，乙酸溶剂中的钯碳催化剂，温度为约25℃，且压力为约1-20atm)对式XIX的化合物进行催化加氢以生成式VII的化合物，所述化合物随后可经由式VIII的化合物转变成所需式IX的化合物，如在讨论上述方案1中的反应链VII→VIII→IX时所描述的。
方案5描述了可从式I化合物合成化合物A的方法。基于方案5，在约-20℃-约40℃(优选约20℃)的温度下，用盐酸或硫酸(优选盐酸)处理式I化合物在溶剂(如甲醇、丙醇或异丙醇)中形成的溶液以产生式XX的肟，其随后与式XXI的化合物反应形成式XXII的化合物。式XX和XXI的化合物的反应一般在醇类溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)中进行。优选甲醇。合适的反应温度范围可为约0℃-约60℃，优选约20℃-约40℃的温度。然后，将所得式XXII的化合物溶于溶剂(如甲苯、乙腈、二氯甲烷、或烷烃(如己烷、庚烷或环己烷)，或者2种或多种上述溶剂的混合物，优选甲苯和乙酸乙酯的混合物)，并且通过加入溴化钾和碳酸氢钾的水溶液以及催化量的TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基)或聚[[6-[(1,1,3,3-四甲基丁基)氨基]-1,3,5-三嗪-2,4-二基][(2,2,6,6-四甲基-1-氧-4-哌啶基)亚氨基]-1,6-己二基[(2,2,6,6-四甲基-1-氧-4-哌啶基)亚氨基]])(PIPO)以及随后加入次氯酸钠水溶液将其氧化形成式XXIII的化合物。此反应一般在约-20℃-约50℃(优选约10℃-约20℃)的温度下进行。或者，通过加入二氧化锰，可将庚烷溶液中的式XXII化合物氧化形成式XXIII的化合物。
使用本领域技术人员熟知的方法(优选使用溶于甲醇的吖丁啶-3-羧酸和三乙酰氧基硼氢化钠)对式XXIII的化合物进行还原胺化，然后使用本领域技术人员熟知的方法(如使用溶于乙醇的富马酸)成盐，随后从丙酮/水中再结晶，生成化合物A的半富马酸盐。
实施例
下列实施例描述本发明的方法且不意在限制本发明范围。
实施例1：合成1-环己-1-烯基-2-三氟甲基-苯
将溶于200mlTHF的异丙基氯化镁-LiCl络合物(1.3M)在氩气中室温下置于干式反应器并冷却至IT＝5-10℃。然后在1小时(h)内加入27.5ml2-溴三氟甲苯，保持IT在5-10℃。所得混合物在IT＝5-10℃下搅拌1小时。随后，通过蒸馏出THF且同时加入120ml庚烷进行从THF到庚烷的溶剂替换，保持反应体积不变。在1小时内向所得混悬液加入23.1ml环己酮，保持IT于15-25℃。所得乳液在IT＝15-25℃下搅拌1-2小时。结束后，通过在IT＝20-30℃下加入147g H2SO410％来淬灭反应。分离所述相，用14.2ml庚烷萃取水相且用13.5ml水洗涤合并的有机相。有机相浓缩至120ml体积并在1小时内加入42.1g H2SO490％，保持IT于20-25℃。高速搅拌所得混合物，直到化合物III向化合物IV的转变完成。然后分离所述相，用10ml庚烷萃取硫酸相。向合并的有机相加入1.46g乙酸钠、1g硅胶、1g炭和1ml水。所得混合物在覆盖有cellflock的吸滤器上过滤且蒸发滤液至干燥，产生35.4g1-环己-1-烯基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成1-环己基-2-三氟甲基-苯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.5-1.7(4H,m),2.1-2.2(4H,m),5.51(1H,m),7.29(1H,d),7.44(1H,t),7.59(1H,t),7.68(1H,d)MS:(ES-):226(M+)。
实施例2：合成1-环己基-2-三氟甲基-苯
在氢化反应器中，将8.45g1-环己基-2-三氟甲基-苯溶于42ml甲醇。加入1.33g水湿润钯碳10％，且用氢气在IT＝40℃和1-5Bar下氢化反应混合物直到停止吸氢。在Hyflo上过滤后，蒸发滤液至干燥并脱气。加入庚烷(40ml)且再次蒸发混合物至干燥并脱气。由此产生7.64g轻微混浊黄色油状的1-环己基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.35-1.9(10H,m),2.85-3(1h,m)7.2-7.3(1H,m)7.4-7.5(2h,m),7.55–7.65(1H,m)。
实施例3：合成4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯
在20-25℃下将1-环己基-2-三氟甲基-苯(38.8g)溶于126.4三氟乙酸。然后，将溶液冷却至IT＝0-5℃并加入17.19g H2SO4(ca96％)。在IT＝0-5℃下于1-2小时内向所得橙色混悬液分6份加入26.73g1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。最后一次添加30分钟后，进行过程质量控制并根据需要加入更多1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。溴化反应完成后，加入67.5g庚烷且搅拌所述混合物5-10分钟(min.)，然后在IT＝20-25℃下分离相。用33.8ml庚烷再次萃取下层无机相。用57.85g溶于水的10％亚硫酸氢钠、然后用55.4g2N NaOH，再3次用41g水萃取合并的有机相。向有机相加入炭(0.61g)且在室温搅拌所述混合物1小时。过滤后，通过各向同性蒸馏(isotropic distillation)干燥滤液并将其蒸发至干燥。由此产生49.6g黄色油状的4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.9(10H,m),2.76(1H,T),7.55-7.61(1H,d),7.76.7.85(2H,m)。
实施例4：合成4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸
在干燥容器中，将61.4g4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯在氮气下溶于230ml四氢呋喃。在15-30分钟内加入溶于四氢呋喃(THF)的异丙基氯化镁(2M,36.1ml)。然后，将所述反应混合物冷却至IT＝-5-+5℃，并在1-2小时内从加料漏斗加入88ml溶于己烷的1.6M丁基锂，使IT保持于-5-+5℃。在IT＝-5-+5℃下于1-2小时内向该溶液加入17.6g CO2。反应完成后，通过逐滴加入160ml2M H2SO4来淬灭反应，保持IT于-5-20℃。分离所述相，有机相用100ml水洗涤2次并浓缩至约(大约)160ml体积。将溶剂改变为甲苯。随后将甲苯溶液体积调整至约180ml并加热，直到获得澄清溶液。冷却到0℃后，4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸结晶出来并通过过滤分离，然后在真空烘箱中60℃干燥过夜。由此产生白色结晶固体的4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸，HPLC测得的纯度>99％(F)且熔点为206.7-208℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.8(10H,m),2.85(1H,m),7.7-8.1(3H,m),13.31(1H,s)MS:(ES-):271(M-1).
实施例5：合成4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-甲醇
将4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸(119.8g)在20-25℃下混悬于300ml甲苯中。向此混悬液加入120ml溶于甲苯/THF的3.5M LiAlH4，使IT保持于20-50℃。反应完成时，将反应混合物小心加入420ml水和117ml96％H2SO4的混合物，使内部温度保持于15–25℃。然后，分离所述相且用40ml甲苯洗涤水相。将合并的甲苯相浓缩至240ml体积。使用所述4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-甲醇溶液，其不需纯化即被用于合成4-溴甲基-1-环己基-2-三氟-甲基-苯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.8(10H,m),2.79(1H,t),4.52(2H,d),5.30(1H,t),7.5-7.6(3H,m)MS:241(MH-H2O),276(M+NH4+)
实施例6：合成4-溴甲基-1-环己基-2-三氟-甲基-苯
在IT＝20–30℃下于15–30分钟内向来自实施例6的4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-甲醇溶液加入340ml溶于乙酸的HBr5.7M。向所得乳液加入34ml乙酸酐，使IT保持于20-25℃。在IT＝20–25℃下搅拌所述反应混合物，直到反应完成。然后，通过加入200ml水来淬灭混合物。加入庚烷(340ml)并分离所述相。有机相用240mlNaHCO3溶液(ca1M)及随后120ml水洗涤。共沸干燥和蒸发至干燥产生澄清黄色油的4-溴甲基-1-环己基-2-三氟-甲基-苯，其不需纯化即被用于合成N-(4-环己基-3-三氟甲基苄-氧基)-乙亚氨酸乙酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.2-1.8(10H,m),2.93(1H,t),4.49(2H,s),7.44(1H,d),7.53(1H,d),7.62(1H,d)MS:320,322M+,241M-Br+。
实施例7：合成N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)-乙酰胺乙酯
将4-溴甲基-1-环己基-2-三氟-甲基-苯(68.25g)和50g N-羟基-乙亚氨酸乙酯作为溶于CH2Cl2的50％溶液溶解于350ml丙酮。向此溶液加入1.17g4-二甲氨基吡啶和139g碳酸钾。在IT＝50–52℃下搅拌此混悬液直到反应完成。然后，将所述混合物冷却至20–25℃，过滤且将溶剂变成叔丁基甲基醚。将溶于叔丁基甲基醚的溶液调整至400ml体积并2次用150ml水以及随后用100ml卤水萃取。蒸发至干燥，产生66.7g黄色油状的N-(4-环己基-3-三氟甲基苄-氧基)-乙亚氨酸乙酯，其不需纯化即被用于合成1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(3H,t),1.35–1.9(10H,m),1.96(3H,s),2.93(1H,m),3.99-4.03(2H,q),4.92(2H,s),7.4-7.6(3H,m),MS(ES+):344(MH+)
实施例8：合成N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)-乙亚氨酸乙酯
在干燥容器中，向200ml四氢呋喃加入作为溶于四氢呋喃的50％溶液的39.7gN-羟基-乙亚氨酸乙酯。在1小时内向此溶液加入123.4g溶于THF的20％叔丁醇钾溶液，使IT保持于0–5℃。搅拌此溶液2小时(IT为0–5℃)后，在2小时内加入溶于70ml四氢呋喃溶液的70g4-溴甲基-1-环己基-2-三氟-甲基-苯，使IT保持于0–5℃。反应完成后，通过加入200ml乙酸乙酯和200ml水来淬灭混合物。分离所述相且有机相用200ml NaCl溶液(水中2％)洗涤2次。蒸发，加入200ml乙酸乙酯并蒸发至干燥，产生66.1g黄色油状的N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)-乙亚氨酸乙酯，其不需进一步纯化即被用于合成1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(3H,t),1.35-1.9(10H,m),1.96(3H,s),2.93(1H,m),3.99-4.03(2H,q),4.92(2H,s),7.4-7.6(3H,m),MS(ES+):344(MH+)。
实施例9：合成1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄 基)-肟
N-(4-环己基-3-三氟甲基苄-氧基)-乙亚氨酸乙酯(42.9g)溶于306ml甲醇。向其中加入20.1ml36％HCl，使IT保持于20-25℃。在IT＝20-25℃下搅拌所述混合物30–40分钟。然后，通过加入ca30ml三乙胺来调整pH。随后，在IT＝20-25℃下于5-10分钟加入溶于87ml甲醇的21.4g1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮。在IT＝20-25℃下搅拌所述反应物料20–24小时。在此期间，pH下降到0-1。反应完成后，在AT＝30-50℃/200–120mbar下于1–5小时内蒸馏除去甲醇。向蒸馏残液中加入290ml乙酸异丙酯，然后加入130ml水。分离所述相且用200ml溶于水的1M NaHCO3溶液以及随后用200ml去矿质水和20ml卤水的混合物洗涤有机相。在旋转蒸发仪(AT＝30-40℃/120-10mbar)中将有机相浓缩至100ml体积。将蒸馏残液溶于250ml甲苯并再次蒸发至干燥。这产生57g淡黄色油状的1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟，其不需进一步纯化即被用于合成4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙基-苯甲醛。
实施例10：合成4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙 基-苯甲醛
将1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟(45g)溶于134ml庚烷。向此溶液一次性加入59.7g二氧化锰并用43ml庚烷冲洗。在IT＝50–55℃下搅拌所述反应混合物，直到反应完成。然后，在有CEFOK的吸滤器上过滤。通过加热回流蒸发滤液至干燥并将其溶于含2ml水的60ml异丙醇。冷却至0℃后，4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙基-苯甲醛结晶出来并通过过滤分离，在真空烘箱中60℃干燥过夜，产生22g白色结晶固体的4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙基-苯甲醛，其通过从含3％水的异丙醇结晶被进一步纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(3H,t),1.34(6H,m),1.4-1.8(10H,m),2.28(3H,s),2.82(1H,m)3.05(2H,q),5.30(2H,s),7.6-7.88(6H,m),10.27(1H,s)MS:(ES+):432(M+1)
Mp.:80.5–81.5℃。
实施例11：合成4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙 基-苯甲醛
将1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟(57g)溶于176ml甲苯和176ml乙酸乙酯。在10–30分钟内向此溶液依次加入183mgTEMPO、及随后31.18gca25％KBr溶液和135.5gca14％KHCO3溶液。将所述混合物冷却至IT＝10–20℃且在IT＝10–20°下于30–60分钟内在强力搅拌下加入94g10.9％NaOCl溶液。搅拌所述反应混合物30分钟，且当过程质量控制显示完全转换时，通过在IT＝20-25℃下加入87g10％硫代硫酸钠溶液来淬灭。分离所述相且随后用2×100ml水洗涤有机相。然后，将有机相浓缩至55ml体积并加入含3％H2O(水)的90ml异丙醇，且将所述混合物再次蒸馏至55ml体积。加入含3％H2O的90ml异丙醇且将混合物加热至IT＝60-65℃以获得澄清溶液。冷却至0℃后，粗4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙基-苯甲醛结晶出来并通过过滤分离。湿饼再次从含3％水的50ml异丙醇中重结晶。在真空烘箱中40℃干燥过夜后，获得35.5g淡黄色粉末的4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙基-苯甲醛。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(3H,t),1.34(6H,m),1.4-1.8(10H,m),2.28(3H,s),2.82(1H,m)3.05(2H,q),5.30(2H,s),7.6-7.88(6H,m),10.27(1H,s)MS:(ES+):432(M+1)。
实施例12：合成1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2- 乙基-苄基)-吖丁啶-3-羧酸半富马酸盐
将4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙基-苯甲醛(15g)和4.93g吖丁啶-3-羧酸悬浮于260ml甲醇并在20–25℃下搅拌30分钟。然后，在IT＝20-25℃下于1-2小时内分8次(每次1.75g)加入13.97g三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌反应，直到过程质量控制显示完全转换成1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-吖丁啶-3-羧酸。然后，甲醇蒸馏到50ml体积。加入180ml乙酸乙酯和90ml水并通过加入约40ml2M NaOH将pH调整到6。分离所述相且用35ml水洗涤有机相。将有机相蒸馏到100ml体积；加入100ml100％乙醇且再次将有机相蒸馏到100ml体积。加入第二份的100ml100％乙醇且再次将有机相蒸馏到100ml。随后加入100ml100％乙醇以及1.5g炭和1.5gHyflo。在20–25℃下搅拌所得混悬液30分钟，过滤并将其浓缩至140ml体积。在IT＝50℃下加入10ml预热(50℃)的溶于100％乙醇的3％富马酸溶液。用1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基-亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-吖丁啶-3-羧酸半富马酸盐接种溶液，且在结晶开始后，在IT＝50℃下于30min–1h内加入90.1g溶于100％乙醇的3％富马酸溶液。将所述混悬液缓慢冷却至20℃，过滤并在真空烘箱中40℃干燥过夜。这产生15.34g1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-吖丁啶-3-羧酸半富马酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(3H,t),1.25-1.85(10H,m),2.2(3H,s),2.6–2.7(2H,q),2.75-2.85(1H,t),3.17-3.28(3H,m),3.38-3.46(2H,m),3.6(2H,s),5.21(2H,s),6.61(1H,s),7.22-7.7(6H,m)。
实施例13：合成4-环己-1-烯基-3-三氟甲基-苯甲酸
在压力反应器中，将溶于150ml甲醇的20g4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸、9.37g环己烯硼酸、0.52g二(三苯基膦)二氯化钯(II)和15.41g碳酸钾小心脱气并在IT95℃下于氮气中搅拌，直到反应完成(3-4小时)。在IT＝20–25℃下向反应混合物加入乙酸乙酯(250ml)和200ml0.1N HCl。分离所述相且2次用159ml10％NaCl水溶液洗涤有机相。然后，向有机相加入5g炭，搅拌所述混合物30分钟并过滤。蒸发至干燥，产生20.02g橙色固体，根据HPLC结果，其含有ca94％4-环己-1-烯基-3-三氟甲基-苯甲酸。其不需进一步纯化即被用于合成4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.6-1.8(4H,m),2.1-2.3(4H,m),5.58(1H,t),7.48(1H,d),8.12-8.17(2H,m)MS:269.0799(M-H)-。
实施例14：合成4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸
在加氢反应器中，将18.0g4-环己-1-烯基-3-三氟甲基-苯甲酸溶于150ml甲醇，并加入10％7.1g钯炭。在4.5bar/50℃下氢化15小时后，耗尽起始材料。过滤并蒸发至干燥，产生16g固体，其从110ml甲苯中重结晶产生12.9g4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸，根据HPLC和1H-NMR，其与实施例4的4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸相同。
实施例15：合成1-环己-1-烯基-4-甲基-2-三氟甲基-苯
在压力管中，将2.575g1-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)苯、1.839g环己烯硼酸、0.075g二(三苯基膦)二氯化钯和7.317ml甲醇钠溶于13ml甲醇。此混合物在AT＝100℃下搅拌，直到反应完成。将所述反应混合物冷却至20-25℃并蒸发至干燥。残留物溶于2:1的庚烷和乙酸乙酯混合物。所述溶液依次用NH4Cl水溶液及随后K2CO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在小硅胶垫上过滤并蒸发至干燥。这产生2.25g无色油状的1-环己-1-烯基-4-甲基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成1-环己基-4-甲基-2-三氟甲基-苯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.5-2.1(8H,m),2.28(3H,s),5.45(1H,s),6.9-7.3(3H,m)。
实施例16：合成1-环己基-4-甲基-2-三氟甲基-苯
在氢化反应器中，将2.25g1-环己-1-烯基-4-甲基-2-三氟甲基-苯溶于15ml甲醇。加入5％Pd/C(0.399g，水湿润)且在IT＝60℃/5bar下氢化所述混合物16小时。氢化反应完成后，将所述反应混合物冷却至20–25℃，过滤并蒸发至干燥。将残留物溶于庚烷，用水洗，Na2SO4干燥，并在小硅胶垫上过滤。蒸发至干燥可产生2.27g无色油状的1-环己基-4-甲基-2-三氟甲基-苯，其不需进一步纯化即被用于合成4-溴甲基-1-环己基-2-三氟甲基-苯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.4-1.95(10H,m),2.38(3H,s),2.9(1H,m),7.2-7.5(3H,m)。
实施例17：合成4-溴甲基-1-环己基-2-三氟甲基-苯
在压力管中，将100mg1-环己基-4-甲基-2-三氟甲基-苯溶于1.5ml庚烷，并加入75μl乙腈、0.105g N-溴代琥珀酰亚胺和3.2mg2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)。此混合物在IT＝80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向反应混合物加入水并分离所述相。水相用环己烷洗涤，合并的有机相依次用水然后卤水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发至干燥可产生黄色油，根据HPLC和1H-NMR，其主要成分与实施例6的4-溴甲基-1-环己基-2-三氟甲基-苯相同。

Claims (32)

1.下式的化合物
2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括在强碱存在下，使具有下式的化合物
其中X2是溴、氯、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根，与具有下式的化合物反应
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述碱是氢化钠且该方法在催化量的4-二甲氨基吡啶存在下进行。
4.如权利要求2所述的方法，其中，X2是溴。
5.如权利要求2所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得：
(a)使具有下式的化合物
其中X是氯、溴或碘，与格氏试剂和环己酮反应以形成具有下式的化合物
(b)使式III的化合物与强酸反应，以形成具有下式的化合物
(c)对式IV的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
(d)将式V的化合物转化成具有下式的化合物
其中X1是溴、氟、氯或碘，所述转化通过在酸的存在下，当式VI中的X1是溴时使式V的化合物与1,3-二溴基-5,5-二乙基乙内酰脲反应，或当X1是氯、氟或碘时使式V的化合物与类似于1,3-二溴基-5,5-二乙基乙内酰脲的合适卤化物反应来实现；
(e)使式VI的化合物与格氏试剂和二氧化碳反应以形成具有下式的化合物
或者，当进行上述反应步骤“e”时，将二甲基甲酰胺加入格氏试剂以形成下式的相应的醛
(f)还原式VII或VIIA的化合物以形成具有下式的化合物
(g)使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成所需的式IX的化合物，其中X2如同式IX中所定义的。
6.如权利要求5所述的方法，其中，在所述步骤“a”中，X是氯且格氏试剂是异丙基氯化镁氯化锂络合物。
7.如权利要求5所述的方法，其中，在所述步骤“b”中，所述酸是硫酸。
8.如权利要求5所述的方法，其中，在所述步骤“d”中，X1是溴。
9.如权利要求5所述的方法，其中，在所述步骤“d”中，所述酸是硫酸、三氟乙酸、或三氟乙酸和硫酸的混合物。
10.如权利要求5所述的方法，其中，在所述步骤“e”中，所述格氏试剂是丁基锂丁基氯化镁络合物或丁基锂异丙基氯化镁络合物。
11.如权利要求5所述的方法，其中，在所述步骤“e”中形成式VIIA的醛。
12.如权利要求5所述的方法，其中，在所述步骤“f”中，所述还原是用氢化铝锂为还原剂来进行。
13.如权利要求2所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得：
(a)使具有下式的化合物
其中X4是溴、氯或碘，
与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(b)对式XIII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
以及
(c)使式XIV的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺进行自由基溴化反应，或与氢溴酸进行标准溴化反应，以形成式IX的化合物，其中X2是溴，或者，使式XIV的化合物与式HX2的合适化合物反应，其中X2如同式IX中所定义的，以形成相应的所需式IX的化合物。
14.如权利要求2所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得：
(a)使具有下式的化合物
其中X4是溴、氯或碘，
与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(b)对式XIII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
以及
(c)使式XIV的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺、溴或1,3-二甲基-2,5-二溴乙内酰脲以及自由基起始物反应，以产生对应的式IX的起始材料。
15.如权利要求13所述的方法，其中，所述步骤“a”在碱、膦和钯催化剂的存在下进行。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述钯催化剂是乙酸钯，且所述碱是甲醇钠，且所述膦是三苯基膦。
17.如权利要求13所述的方法，其中，所述反应步骤“a”在甲醇中进行。
18.如权利要求2所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得：
(a)还原具有下式的化合物
其中X5是氯、溴或碘，以形成具有下式的化合物
其中X5如上所定义，
(b)使式XVI的化合物与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(c)对式XVII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
以及
(d)使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成所需的式IX的化合物，其中X2如同式IX中所定义的。
19.如权利要求18所述的方法，其中，在所述步骤“d”中，式HX2的化合物是溴化氢。
20.如权利要求18所述的方法，其中，在所述步骤“a”中，使用的还原剂是氢化铝锂。
21.如权利要求18所述的方法，其中，X5是溴。
22.如权利要求18所述的方法，其中，所述反应步骤“b”在钯催化剂和膦的存在下进行。
23.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得：
(a)使具有下式的化合物
其中X5是氯、溴或碘，与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(b)对式XIX的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物
(c)还原式VII的化合物以形成具有下式的化合物
以及
(d)使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成相应的所需式IX的化合物，其中X2如同式IX中所定义的。
24.如权利要求23所述的方法，其中，在所述步骤“c”中，所述还原是用氢化铝锂为还原剂进行的。
25.如权利要求23所述的方法，其中，所述步骤“a”在钯催化剂和膦的存在下进行。
26.如权利要求23所述的方法，其中，所述步骤“a”在甲醇溶剂中进行。
27.如权利要求23所述的方法，其中，X5是溴。
28.如权利要求2所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得：
(a)还原式VII或VIIA的化合物
以形成具有下式的化合物
以及
(b)使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成相应的所需式IX的化合物，其中X2如同式IX中所定义的。
29.如权利要求28所述的方法，其中，在所述步骤“a”中，所述还原是用氢化铝锂为还原剂进行的。
30.如权利要求28所述的方法，其中，在所述步骤“b”中，所述式VIII的化合物与溴化氢反应。
31.如权利要求28所述的方法，其中，所述步骤“b”的溶剂是乙酸或包含乙酸的混合物。
32.如权利要求14所述的方法，其中，所述式XIV的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺和自由基起始物反应，所述自由基起始物为偶氮异丁腈。
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