WO2006001529A9 - ５－フタランカルボニトリル化合物の製造方法及びその中間体 - Google Patents

５－フタランカルボニトリル化合物の製造方法及びその中間体

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WO2006001529A9
WO2006001529A9 PCT/JP2005/012263 JP2005012263W WO2006001529A9 WO 2006001529 A9 WO2006001529 A9 WO 2006001529A9 JP 2005012263 W JP2005012263 W JP 2005012263W WO 2006001529 A9 WO2006001529 A9 WO 2006001529A9
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Nobuhiro Arai
Tadashi Katsura
Tadashi Mizuno
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Sumitomo Chemical Co
Nobuhiro Arai
Tadashi Katsura
Tadashi Mizuno
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
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    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 5-phthalanol lupitrilyl compound useful as an intermediate for ciropram which is an antidepressant, its intermediate and its production method.
  • a method for producing a 5-phthalanol lupitrilyl compound useful as an intermediate for ciropram which is an antidepressant is an antidepressant, its intermediate and its production method.
  • it is related with the manufacturing method of 5-fulan carbonitrile compound via a novel compound.
  • the 5-phthalancarbonitrile compound represented by the formula is represented by the formula [VI]
  • R represents a cyano group, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkylaminocarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • Ha 1 represents a halogen atom.
  • cyanation is carried out by reaction with thionyl chloride or phosphorus pentachloride.
  • chlorosulfonylisocyanate, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, and other reagents that have a heavy load on the environment are used, and when R is an alkyloxycarbonyl group, cyanation is performed. It requires 4 steps and is not a simple method.
  • R is a cyano group
  • 5-cyanphthalide is known to be obtained by allowing potassium cyanide to act on a diazonium salt derived from 5-aminophthalide in the presence of copper sulfate (Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, (See 35). In this reaction, potassium cyanide and copper sulfate are used, and highly toxic reagents and heavy metal salts are used. It is not a preferable method in terms of using.
  • JP2001-121161-A includes the formula [B]
  • R 2 represents an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R lb is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a tetrahydropyran-2-yl group, an alkoxymethyl group having 2 to 6 carbon atoms, a 1-alkoxyethyl group having 3 to 12 carbon atoms, or Tri (C1-5 alkyl) represents a silyl group, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom)
  • a method for producing 5-phthalane force lponitrile is disclosed by passing a compound represented by the formula:
  • the method for producing 5-phthalancarbonitryl disclosed in JP2001-121161-A is safer than the method for producing 5-phthalanoylide, which discharges highly toxic reagents and heavy metals, as described above.
  • it is a method that has a low environmental impact and is industrially preferable.
  • this method requires replacement of R 2 with R lb after deprotecting R 2 in order to turn the compound of formula [B] into the compound of formula [II — b]. This increases the number of steps. Therefore, if this method can be improved and the number of steps can be reduced, it becomes an industrially preferable production method. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a safe and simple method for producing a 5-phthalane force sulfonyl compound, an intermediate thereof, and a method for producing the same, which have a low environmental burden.
  • the present invention is as follows.
  • X 1 and X 2 each independently represent a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • X 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a method for producing Compound [I], comprising chlorinating, brominating or iodating a compound represented by formula (hereinafter sometimes referred to as Compound [A]).
  • a process for producing a compound [I I I] comprising converting the compound [I I] into a Grignard reagent or a lithium compound, and reacting the Grignard reagent or lithium compound with parafluorene benzaldehyde.
  • Compound [II] obtained in the second step is converted into a Grignard reagent or lithium compound, and the Grignard reagent or lithium compound is reacted with parafluorobenzaldehyde to obtain Compound [III] ,
  • a fourth step of obtaining a compound [IV] by subjecting the compound [III] obtained in the third step to de-tert-butylation and cyclization to obtain a compound [IV];
  • Compound [I] can be obtained by chlorination, bromination or iodination of compound [A], and this reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • X 1 in the compound [A] is any one of a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • X 1 is substituted with a tert-butoxy group in a later step. From the viewpoint of easy elimination, X 1 may be any of these halogen atoms, but from the viewpoint of using an inexpensive raw material.
  • X 1 is preferably a chlorine atom or a bromine atom, and X 1 is more preferably a chlorine atom from the viewpoint of molecular weight.
  • chlorination, bromination or iodination preferably bromination is performed by reacting the compound [A] with a halogenating agent in a reaction solvent.
  • a halogenating agent preferably a bromine atom in consideration of a later step (conversion to a lithium compound or a Grignard reagent).
  • Reaction solvents used for chlorination, bromination and iodination include glacial acetic acid, aqueous acetic acid (concentration: 40 to 100% by weight, preferably 60 to 100% by weight), water, Benzene, orthodichlorobenzene, ethyl acetate, tert-butyl methyl ether; water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetonitrile, etc., preferably glacial acetic acid, acetic acid aqueous solution, methanol, ortho Examples include dichlorobenzene and ethyl acetate.
  • the amount of the reaction solvent is compound
  • Examples of the base used for chlorination, bromination and iodination include sodium acetate, potassium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like. Is sodium acetate, potassium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate Um.
  • the amount of the base is usually 0.1 to 10 g equivalent, preferably 0.8 to 6 g equivalent, relative to lg equivalent of compound [A].
  • Halogenating agents used for chlorination, bromination and iodination include bromine, chlorine, iodine, N-bromosuccinimide (N-promosuccinimide), N-cyclosuccinimide, N-iodosuccin Examples include acid imides and sulfuryl chloride.
  • N-promosuccinimide N-promosuccinimide
  • N-cyclosuccinimide N-iodosuccin
  • acid imides and sulfuryl chloride As described above, when the X 2 terms bromine atom. Among them, the use of bromine and N one-bromosuccinimide, more inexpensive reagents, application to large-scale synthesis of generation of waste In view of the property, bromine is more preferable.
  • a catalyst may be added to accelerate the reaction when chlorination, bromination or iodination is performed.
  • the catalyst include simple metals such as iron, copper, zinc, and aluminum; ferrous chloride, ferric chloride, aluminum chloride, aluminum bromide, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, titanium tetrachloride, Zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide.
  • the amount of the catalyst is usually from 0.001 to 0.5 mol, preferably from 0.001 to 0.2 mol, per 1 mol of the compound [A].
  • the reaction temperature in chlorination, bromination and iodination is usually from 130 to 180 ° C. In industrial mass production, the temperature is preferably 10 to 50 ° C. in consideration of the cost required for cooling or heating.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 2 to 18 hours. However, since it is not preferable from the viewpoint of efficiency that the reaction takes a long time, it is preferable to set the reaction temperature to 20 to 40 and the reaction time to 4 to 10 hours.
  • reaction solution is poured into a reducing aqueous solution (for example, sodium sulfite aqueous solution or sodium thiosulfate aqueous solution) under ice cooling, or the above reducing aqueous solution is used as a reaction solution. After injecting into this, an organic solvent is added to this, extraction is performed, and the solvent is distilled off.
  • a reducing aqueous solution for example, sodium sulfite aqueous solution or sodium thiosulfate aqueous solution
  • the desired product can be isolated from the mixture by silica gel column chromatography, recrystallization or the like. This isolation operation using silica gel column chromatography, recrystallization, etc. Although the reaction may be performed at this stage, the isolation reaction may be performed at any stage from the completion of the reaction with the by-product remaining until the final product is reached.
  • Compound [I I] can be obtained by reacting compound [I] with t tert -butoxide in t tert -butanol as a reaction solvent.
  • the amount of t-tert-butanol used as the reaction solvent is usually 1 to 20 L, preferably 3 to: L 0 L with respect to 1 kg of compound [I].
  • tert-butoxide used in this reaction examples include tert-butoxypotassium and tert-butoxysodium.
  • the amount of ter t-butoxide is usually 0.9 to 2.5 g equivalents relative to the compound [I] l g equivalents, preferably:! ⁇ 1.6 g equivalent.
  • the reaction temperature in tert-butoxylation is usually in the range of 40 to the reflux temperature of the solvent (at 85), preferably 60-85.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • Compound [I I I] is compound [I I] obtained in the previous step.
  • Compound [II] is converted into a Grignard reagent or a lithium compound by a conventionally known method for obtaining a Grignard reagent or a lithium compound from a halide.
  • compound [II] is converted to a metal in an organic solvent.
  • Magnesium is allowed to act, or an organic solvent solution of an organic lithium compound is added dropwise.
  • Magnesium metal or an organic lithium compound is usually added in an amount necessary to convert a halide to a Grignard reagent or a lithium compound.
  • metal magnesium is usually 0 It is sufficient to add 9 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, and the organolithium compound is usually added 0.9 to 1.5 mol, preferably 1 to 1.3 mol.
  • organolithium compound examples include n_butyl lithium, phenyl lithium, methyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, and preferably n-butyl lithium and methyl lithium.
  • compound [I I] when compound [I I] is converted into a Grignard reagent, iodine, 2-bromopropane, bromobenzene, or the like may be added to activate metallic magnesium.
  • organic solvent examples include ether solvents (for example, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, dibutyl ether, ethyl ether, etc.), hexane, heptane, toluene, xylene, and the like, preferably hexane. , Tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether and dimethoxyethane.
  • the amount of the organic solvent is usually 1 to 30 L, preferably 5 to 20 L, relative to 1 kg of the compound [I I].
  • the reaction temperature in (i) is usually from 178 to 60, preferably; 20 to 50 ° C., and the reaction time is usually from 10 minutes to 6 hours, preferably from 10 minutes to 2 hours. is there.
  • the reaction solution obtained in (i) can be isolated and purified by a conventional method, it is usually subjected to the next reaction as it is.
  • the reaction can be carried out by adding parafluorobenzaldehyde dropwise to the reaction solution of (i).
  • the amount of the parafluorobenzaldehyde is the compound [II] The amount is usually 0.8 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, relative to 1 mol.
  • the parafluorene benzaldehyde may be added as an organic solvent solution, and examples of the organic solvent include tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, dimethoxetane, hexane, heptane and the like.
  • the reaction temperature in (i i) is usually from 1 78 to 10 60, preferably _ 10 to 10 3 Ot :.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the reaction product is hydrolyzed by adding a basic aqueous solution (eg, ammonium chloride aqueous solution) or an acidic aqueous solution (eg, acetic acid aqueous solution).
  • a basic aqueous solution eg, ammonium chloride aqueous solution
  • an acidic aqueous solution eg, acetic acid aqueous solution
  • Compound [IV] can be obtained by de-tert-butyl and cyclization of compound [III].
  • the detert-butyl reaction and the cyclization reaction may be carried out sequentially in separate steps. For example, by carrying out the reaction under acid catalyst conditions, both reactions can be carried out almost simultaneously and the number of steps can be saved. Is convenient.
  • the method for adding the acid catalyst in the reaction under the acid catalyst conditions is not particularly limited.
  • the acid catalyst may be added to the reaction solvent solution of the compound [I I I].
  • a temperature condition usually from 50 to the boiling point, preferably 60 to 80 ° C.
  • 2-methylpropene derived from the tert-butyl group released by the acid-catalyzed reaction can be obtained. It is more preferable to carry out the reaction while removing from the viewpoint of suppressing the formation of by-products.
  • reaction solvent water can be used alone, and a suitable organic solvent may be added.
  • the organic solvent to be added may be miscible with water or separated from water, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, acetone, tetrahydrofuran, toluene, and xylene. It is done.
  • the amount of the reaction solvent is usually 0.5 to 20 L, preferably 1 to 10 L, relative to 1 kg of the compound [I I I].
  • the acid catalyst examples include general mineral acids, acidic ion exchange resins, and Lewis acids.
  • phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid examples include trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the acid catalyst is usually 0.1 to 30 mol, preferably 0.1 to 20 mol, per 1 mol of the compound [III].
  • the acid catalyst can also be used in the form of an aqueous solution.
  • Isolation of the target compound [I V] can be carried out by a usual method (for example, filtration, recrystallization, etc.). Method for producing compound [V]
  • Compound [V] can be obtained by oxidizing compound [IV] to obtain aldehyde form [IV-1], and subjecting this aldehyde form [IV-1] to oximation and dehydration reactions.
  • the production method of compound [V] will be described separately for the oxidation step and the oximation and dehydration steps.
  • Compound [IV] has 1st and 3rd carbons as oxidizable sites in addition to the hydroxymethyl group at the 5th position of the 1,3-dihydroisobenzofuran ring. For this reason, there is concern that oxidation of the compound [IV] may cause oxidation of the 1st and 3rd carbons as a side reaction. On the other hand, for example, by oxidizing compound [IV] with hypochlorite in the presence of N-oxyl radical catalyst, the hydroxymethyl group is selectively oxidized.
  • hypochlorite is added to an organic solvent solution of compound [IV] in the presence of a base, a catalyst, and an N-xyl radical catalyst, preferably an aqueous solution of hypochlorite.
  • the desired aldehyde compound [IV-1] can be obtained by dropwise addition.
  • the hypochlorite used in the oxidation include sodium hypochlorite, potassium hypochlorite, calcium hypochlorite, and preferably sodium hypochlorite.
  • the amount of the hypochlorite is usually 0.8 to 2 mol, preferably 0.85 to 1.3 mol, per 1 mol of the compound [IV].
  • Sodium hypochlorite is preferably used in the form of an aqueous solution.
  • the concentration of the aqueous solution is usually 8 to 15% by weight, preferably 11 to 14% by weight.
  • N-oxyl radical catalyst used in the oxidation examples include 4-substituted 1,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, and the amount of the catalyst is Compound [For normal ⁇ mol, usually o. ⁇ ⁇ ⁇ . 1 mol, preferably 0. ⁇ ⁇ ⁇
  • Examples of the substituent at the 4-position include a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, an acyloxy group having an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atoms, and 1 to 1 carbon atoms. Examples thereof include a carbonylamino group having 0 aliphatic hydrocarbon residue, and a hydroxyl group is particularly preferred from the viewpoint of yield.
  • the “C 1 -C 10 alkoxyl group” is preferably a linear or branched C 1-15 alkoxyl group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples include isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group, etc., preferably methoxy group, ethoxy group and iso A propoxy group is mentioned.
  • acyloxy group having an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atoms is preferably an acyloxy group having a linear or branched aliphatic C 1-16 hydrocarbon residue.
  • a decanoyloxy group, an undecanoyloxy group, an acryloyloxy group, a methacryloyloxy group and the like are preferable, and an acetyloxy group and a methacryloyloxy group are preferable.
  • the “carbonylamino group having an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atoms” is preferably a carbonyl having a linear or branched aliphatic C 16 hydrocarbon group.
  • Amino groups such as acetylamino groups, propionylamino groups, petitylamino groups, isoptylylamino groups, valerylamino groups, isovalerylamino groups, bivaloylamino groups, hexanoylamino groups, heptanoylamino groups, octanoylamino groups
  • Examples include a mino group, a nonanoylamino group, a decanoylamino group, an undecanoylamino group, an acryloylamino group, and a methacryloylamino group, and preferably an acetylylamino.
  • 4-Substituted 1,2,6,6-tetramethyl _ 1-piperidinyloxy is preferably 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-1- 1-piberidinyloxy, 4-methacryloyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, 4-acetyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, 4-acetylamino 2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy and the like.
  • Particularly preferred is 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy from the viewpoint of yield. Can be mentioned.
  • the base is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, and the like, preferably sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. is there.
  • the amount of the base is generally 0.01-2 mol, preferably 0.1-0.9 mol, relative to 1 mol of the compound [IV].
  • the catalyst examples include phase transfer catalysts such as tetraptyl ammonium chloride, tetraptyl ammonium chloride, tetraptyl ammonium chloride, tetraptyl ammonium sulfate, benzyltriethyl ammonium chloride, and benzyltrimethyl ammonium chloride.
  • Metal halide catalysts such as potassium iodide, potassium bromide, sodium iodide, sodium bromide, etc., preferably tetrabutyl ammonium bromide, benzyltriethyl ammonium chloride, potassium iodide And potassium bromide.
  • the amount of the catalyst is usually 0.0001 to 0.3 mol, preferably 0.01 to 0.2 mol, relative to the compound [I ⁇ mol.
  • the organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include ethyl acetate, butyl acetate, acetone, ethyl methyl ketone, isobutyl methyl ketone, toluene, xylene, tert-butyl methyl ether, and preferably ethyl acetate and acetone. , Ethyl methyl ketone, isobutyl methyl ketone and toluene.
  • the amount of the solvent is 1 to 20 L, preferably 3 to: L 0 L with respect to the compound [IV] l kg.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 10 ° C., preferably 0 to 50, and the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the target product can be isolated by a conventional method such as extraction or crystallization. Oximization and dehydration process
  • the aldehyde form [IV-1] obtained in the previous step is converted to oxime by reacting with hydroxylamine or its mineral acid salt, and then the obtained oxime form [IV-2] a) as it is without isolation, or b) after isolation, it is subjected to a dehydration reaction to obtain the desired compound [V].
  • oxime form [IV-2] directly to the dehydration reaction without isolation.
  • the aldehyde form [IV-1] and hydroxylamine or The compound [V] can be obtained by adding the mineral acid salt and heating it as it is.
  • the oxime [IV-2] is isolated and then subjected to a dehydration reaction.
  • the oxime form [IV-2] is obtained by reacting the aldehyde form [IV-1] with hydroxylamine or its mineral acid salt, and dehydrating the oxime form [IV-1] to produce compound [V Can be manufactured. Specifically, an aldehyde form [IV-1] and hydroxylamine or a mineral acid salt thereof were added to an organic solvent and then stirred to obtain an oxime form [IV-2].
  • the obtained oxime form [IV — Compound [V] can be obtained by heating after isolation of 2]. Isolation of the oxime [IV-2] can be performed by conventional methods.
  • hydroxylamine mineral salts include salts of hydroxylamine with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like, and preferably hydroxylamine hydrochloride and hydroxylamine sulfate.
  • the amount of hydroxylamine or a mineral salt thereof is usually 0.8 to 5 g equivalent, preferably 0.9 to 2 g equivalent, relative to the aldehyde form [IV-1] lg equivalent.
  • Hydroxylamine or its mineral acid salt can be used as it is, but it is preferably used as a solution (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, water, etc.). Although it depends on the reaction scale, it is particularly preferable to drop a methanol solution of hydroxylamine or its mineral acid salt at 20 to 50 ° C. In particular, when hydroxylamine mineral acid salt is used, it is preferable to add 1 to 5 g equivalent of an appropriate base with respect to lg equivalent of hydroxylamine mineral acid salt.
  • the base is not particularly limited as long as it has little influence on the cyan group, and examples thereof include organic bases (for example, triethylamine, triptylamine, dimethylaniline, pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, etc.), inorganic bases (for example, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium hydroxide, etc.), preferably triethyl Amins are mentioned.
  • the addition of the base is preferably carried out before the addition of the hydroxyamine mineral salt, which is preferable for industrial implementation.
  • a dehydrating agent may be allowed to act.
  • the dehydrating agent include acid anhydrides (for example, acetic anhydride, anhydrous fuuric acid, etc.), meta N-sulfonyl chloride, para-toluenesulfonyl chloride, etc. can be used, and use of acetic anhydride is preferable from the viewpoint of the environment and the yield.
  • the amount of the dehydrating agent is preferably 0.8 to 5 g equivalent to 1 g equivalent of hydroxylamine or its mineral salt, and in the case of b) above, the oxime [IV —2] Usually 1 to 1 O g equivalent, preferably 1 to 5 g equivalent, relative to 1 lg equivalent.
  • the dehydrating agent may be added at the same time as the hydroxylamine or its mineral acid salt, but is preferably added after the addition of hydroxylamine or its mineral acid salt.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the amount of the organic solvent is usually 0.5 to 50 L, preferably 1 to 20 L with respect to 1 kg of the aldehyde [IV-1]. In the case of b) above, the amount is usually 0.5 to 50 L, preferably 1 to 20 L, per 1 kg of the oxime [IV-2].
  • the reaction temperature in the above a) is usually 50 to 2 20:, preferably 80 to 150, and the reaction time is usually 1 to 20 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • the oximation is usually carried out at 20 to 120, preferably 40 to 100, usually 10 minutes to 4 hours, preferably 30 minutes to 2 hours, and the dehydration reaction is usually carried out to 60 to It is carried out at 160 ° C., preferably from 120 to 150, more preferably from 125 to 150, usually from 30 minutes to 8 hours, preferably from 90 minutes to 6 hours.
  • the target product can be isolated by, for example, conventional methods such as extraction and crystallization after neutralizing the reaction solution.
  • Compound [A] as a starting material can be produced, for example, according to the method described in Chlorination of xylene, Japanese Patent Publication No. 6 3-79843, or obtained as a commercial product. .
  • a 5-phthalancarbonyl compound can be produced without using a heavy metal, metal cyanide, thionyl chloride, or other environmentally-friendly reagent. . Furthermore, the reaction proceeds with good yield in all steps.
  • the 5-phthalane force luponitrile compound can be derived into ciropram which is useful as a depressant by the method described in W09 8 1 9 5 11.
  • EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these. In the examples, the% units relative to the reagents all mean weight%.
  • tert-Butyl alcohol 127mL and tert-butoxypotassium 28.lg were mixed, 2,4-bis (chloromethyl) bromobenzene 25.4g was added dropwise at 75-8 3 and stirred at 75-83 ° C for 10 hours .
  • 100 g of water was added to the reaction solution, and most of t tert -butyl alcohol was distilled off under reduced pressure.
  • 5 OmL of toluene and 5.8 g of 35% hydrochloric acid aqueous solution were added, and after neutralization, the organic layer was washed with water. By distilling off the solvent from the organic layer under reduced pressure, 39.9 g (LC surface percentage 71.7%) of 2,4-bis (tert-butoxymethyl) bromobenzene was obtained as a light brown oil. Apparent yield 93.9%.
  • reaction solution was stirred at 0 to 4: for 1 hour, then quenched with 9.8% ammonium chloride aqueous solution 66.5 g, and then 27.3% citrate aqueous solution 1 7.lg Neutralized. After separation, the organic layer was washed with 10% brine. By distilling off the solvent from the organic layer under reduced pressure, 2,2.9-bis (tert-butoxymethyl) phenyl- (4′-fluorophenyl) methanol 22.9 g (LC area percentage 68.7%) was obtained. Obtained as a light brown oil. Apparent yield 1 0 0. ⁇ %.

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Description

5—フタランカルポ二トリル化合物の製造方法及びその中間体
技術分野
本発明は、 抗うつ剤であるシ夕ロプラムの中間体として有用である 5—フタラン力 ルポ二トリル化合物の製造方法、 その中間体およびその製造方法に関する。 詳細には、 新規な化合物を経由する 5—フ夕ランカルボ二トリル化合物の製造方法に関する。
背景技術
式 [V]
Figure imgf000003_0001
で表される 5—フタランカルボ二トリル化合物は、 式 [VI]
Figure imgf000003_0002
で表される抗うつ剤であるシ夕ロプラムの合成中間体として有用な化合物である。 5 一フ夕ランカルボ二トリル化合物の製造方法としては、 下記スキームで示される方法 が知られている （W098/19511参照） 。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rはシァノ基、 炭素数 2〜 6のアルキルォキシカルボニル基、 または炭素数 2〜6のアルキルアミノカルボ二ル基を示し、 H a 1はハロゲン原子を示す。 ） 当該方法において、 Rがシァノ基以外である場合には、 還元および閉環反応後、 シ ァノ化を行う必要がある。 例えば、 Rがアルキルォキシカルボニル基である場合には、 加水分解、 酸クロル化、 アミド化、 クロロスルホニルイソシァネートとの反応の 3ス テツプでシァノ化を行っており、 Rがアルキルアミノカルボニル基である場合には、 塩化チォニルまたは五塩化リンとの反応によりシァノ化を行っている。 これらの方法 では、 クロロスルホニルイソシァネート、 塩化チォニル、 五塩化リン等の環境に対し て負荷の大きな試薬を使用しており、 また、 Rがアルキルォキシカルボニル基である 場合にはシァノ化に 4ステップを要しており、 簡便な方法とはいえない。
Rがシァノ基である場合には、 出発原料である 5—シァノフ夕リドの製造方法に改 良すべき点が存在している。 つまり、 5—シァノフタリドは、 硫酸銅の存在下、 5— アミノフタリドから誘導されるジァゾニゥム塩にシアン化カリウムを作用させること により得られることが知られている （Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35参照） 。 こ の反応では、 シアン化カリウムや硫酸銅を使用しており、 毒性の高い試薬や重金属塩 を使用する点で、 好ましい方法とは言えない。 また、 5—アミノフ夕リドを合成する にあたっては、 フタルイミドのニトロ化という危険な反応 （Organic Synthesis II, 459 参照） を行う必要があり、 さらに塩化錫によるアミノ基への還元及び亜鉛によるフタ ルイミドの半還元反応 （J. Chem. Soc, 1931, 867参照） を行う必要があり、 廃重金属 発生の点からも工業的には好ましいとはいえない。
また、 JP2001-121161-Aには、 式 [ B ]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2は炭素数 2〜5のアルカノィル基を示す)
で表される化合物を出発原料とし、 式 [ I I 一 b ]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R lbは炭素数 1〜5のアルキル基、 テトラヒドロピラン— 2 —ィル基、 炭素 数 2〜 6のアルコキシメチル基、 炭素数 3〜 1 2の 1 —アルコキシェチル基、 または トリ （C1-5アルキル） シリル基を示し、 Xは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子 を示す）
で表される化合物を中間体として経由することにより、 5—フタラン力ルポ二トリル を製造する方法が開示されている。
また、 JP2001-121161-Aに開示の 5—フタランカルボ二トリルの製造方法は、 上記 の毒性の高い試薬や重金属を排出する 5—シァノフ夕リド等を出発原料とする製造方 法に比べ、 安全で、 かつ、 環境負荷が小さい方法であり工業上好ましい方法である。 しかしながら、 この方法は、 式 [ B ]の化合物を式 [ I I — b ]の化合物にするために、 R 2を脱保護した後に、 R l bに置き換える必要がある。 このため工程数が長くなる。 従って、 本方法を改良して、 工程数を低減することができれば、 工業的により好まし い製造方法となる。 発明の開示
本発明の目的は、 環境負荷が小さく、 安全かつ簡便な、 5—フタラン力ルポ二トリ ル化合物の製造方法、 その中間体およびその製造方法を提供することである。
本発明者らは、 環境負担が小さく、 安全かつ簡便な 5—フタラン力ルポ二トリル化 合物を製造できる方法について鋭意検討した結果、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、 以下の通りである。
<1> 式 [I]
Figure imgf000006_0001
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原 子を表す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 [I] と記すことがある。 ） 。
<2> X1が塩素原子であり、 X 2が臭素原子であるく 1>に記載の化合物。
<3> 式 [I I]
Figure imgf000006_0002
(式中 X2は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 [I I] と記すことがある。 ） 。
<4> X2が臭素原子である <3>に記載の化合物。
<5> 式 [I I I]
Figure imgf000006_0003
で表される化合物 （以下 化合物 [I I I] と記すことがある。 ） 。
<6> 式 [A]
Figure imgf000007_0001
(式中、 X1は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 [A] と記すことがある。 ） を、 塩素化、 臭素化ま たはヨウ素化することを含む化合物 [I] の製造方法。
<7> X2が臭素原子である <6>に記載の方法。
<8> 化合物 [I] を、 t e r t—ブトキシドと反応させることを含む化合物 [ I I] の製造方法。
< 9 > X2が臭素原子である < 8 >に記載の方法。
<10> 化合物 [I I] をグリニャール試薬またはリチウム化合物に変換し、 該グ リニヤール試薬またはリチゥム化合物をパラフルォ口べンズアルデヒドと反応させる ことを含む化合物 [I I I] の製造方法。
ぐ 11〉 X2が臭素原子である請求の範囲 10に記載の方法。
<12> 化合物 [I I I] を、 脱 t e r t—ブチル化および環化することを含む式 [I V]
Figure imgf000007_0002
で表される化合物 （以下、 化合物 [I V] と記すことがある。 ） の製造方法。
< 13〉 該脱 t e r t—ブチル化および環化が、 酸触媒存在下に行われる < 12〉 に記載の方法。
ぐ 14〉 化合物 [A] を、 塩素化、 臭素化またはヨウ素化して化合物 [I] を得る 第一工程、
該第一工程で得られた化合物 [I] を、 t e r t—ブトキシドと反応させて化合物 [I I] を得る第二工程、 該第二工程で得られた化合物 [I I] を、 グリニャール試薬またはリチウム化合物 に変換し、 該グリニャール試薬またはリチウム化合物をパラフルォロベンズアルデヒ ドと反応させて化合物 [I I I] を得る第三工程、
該第三工程で得られた化合物 [I I I] を、 脱 t e r t—ブチル化および環化させ て、 化合物 [ I V] を得る第四工程、 及び
該第四工程で得られた化合物 [I V] で表される化合物のヒドロキシルメチル基を シァノ基に変換して、 式 [V]
Figure imgf000008_0001
で表される 5—フタランカルボ二トリル化合物 （以下、 化合物 [V] と記すことがあ る。 ） を得る第五工程とを包含する化合物 [V]の製造方法。
<15> 前記第五工程が、
化合物 [I V] のヒドロキシメチル基を酸化して式 [I V— 1]
Figure imgf000008_0002
で表されるアルデヒド体 （以下、 アルデヒド体 [I V— 1] と記すことがある。 ） を 得る工程と、
該アルデヒド体 [I V— 1] を、 ヒドロキシルァミンまたはその鉱酸塩と反応させて 式 [ I V— 2]
Figure imgf000008_0003
で表されるォキシム体 （以下、 ォキシム体 [I V— 2] と記すことがある。 ） を得る 工程と、 該ォキシム体 [ I V— 2 ] を脱水して、 化合物 [V]を得る工程とを包含する < 1 4〉 に記載の方法。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
化合物 [ I ] の製造方法
化合物 [ I ] は、 化合物 [A] を塩素化、 臭素化またはヨウ素化することにより得 ることができ、 この反応は好ましくは塩基の存在下で行う。 ここで、 化合物 [A] に おける X 1は、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子のいずれかである。 X 1は、 後の 工程にて t e r t一ブトキシ基に置換されるので、 脱離し易さの点からすると、 これ らのハロゲン原子のいずれであってもよいが、 安価な原料を用いる点からは、 X 1は 塩素原子または臭素原子であることが好ましく、 分子量の点からは、 X 1は塩素原子 であることがさらに好ましい。
化合物 [A] から化合物 [ I ] への反応における、 塩素化、 臭素化またはヨウ素化、 好ましくは、 臭素化は、 反応溶媒中、 化合物 [A] をハロゲン化剤と反応させること により行うことができる。 ここで、 X 2としては、 後の工程 （リチウム化合物または グリニャール試薬への変換） を考慮すると、 臭素原子が好ましい。
塩素化、 臭素化およびヨウ素化に使用する反応溶媒としては、 氷酢酸、 酢酸水溶液 (濃度： 4 0〜 1 0 0重量％、 好ましくは 6 0〜 1 0 0重量％) 、 水、 モノクロ口べ ンゼン、 オルトジクロロベンゼン、 酢酸ェチル、 t e r t —ブチルメチルエーテル； 水を含んでいてもよい、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ァセト ン、 ァセトニトリルなどが挙げられ、 好ましくは氷酢酸、 酢酸水溶液、 メタノール、 オルトジクロロベンゼン、 酢酸ェチルが挙げられる。 該反応溶媒の量は、 化合物
[A] 1 k gに対して、 通常 1〜2 0 L、 好ましくは 3〜 1 0 Lである。
塩素化、 臭素化およびヨウ素化に使用する塩基としては、 酢酸ナトリウム、 酢酸力 リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナト リウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、 好ましくは酢酸ナトリウ ム、 酢酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥムが挙げられる。 該塩基の量は、 化合物 [A] l g当量に対して、 通常 0 . 1〜1 0 g当量、 好ましくは 0 . 8〜6 g当量である。
塩素化、 臭素化およびヨウ素化に使用するハロゲン化剤としては、 臭素、 塩素、 ョ ゥ素、 N—ブロモこはく酸イミド （N—プロモスクシンイミド） 、 N—クロ口こはく 酸イミド、 N—ョードこはく酸イミド、 塩化スルフリルなどが挙げられる。 上記した ように、 X 2として臭素原子が好ましい点からすると、 これらの中では、 臭素及び N 一ブロモこはく酸イミドが好ましく、 より安価な試薬の使用、 廃棄物の発生等の大量 合成への適用性の点から考慮すると、 臭素がより好ましい。
また、 塩素化、 臭素化またはヨウ素化を行う際、 反応を促進するために触媒を加え てもよい。 該触媒としては、 鉄、 銅、 亜鉛、 アルミニウムなどの単体金属；塩化第一 鉄、 塩化第二鉄、 塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 塩化マグネシウム、 臭化マ グネシゥム、 ヨウ化マグネシウム、 四塩化チタン、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 ヨウ化亜鉛 が挙げられる。 該触媒の量は、 化合物 [A] 1モルに対して、 通常 0 . 0 0 0 1〜0 . 5モル、 好ましくは 0 . 0 0 1〜0 . 2モルである。
塩素化、 臭素化およびヨウ素化における反応温度は、 通常一 3 0〜十 8 0 °Cである。 工業的な大量製造においては、 冷却または加熱に要する費用を勘案すると、 1 0〜5 0 °Cであることが好ましい。 また、 反応時間は通常 3 0分〜 2 4時間、 好ましくは 2 〜1 8時間である。 しかし、 反応に長時間を要するのは効率の点で好ましくないので、 反応温度を 2 0〜4 0 とし、 反応時間を 4〜1 0時間とするのが好ましい。
化合物 [A] を塩素化、 臭素化またはヨウ素化すると、 ハロゲン化物として 2 , 4 ージ置換体である化合物 [ I ] 以外に、 2， 6—ジ置換体が副生することが考えられ、 このような副生物を除く方法として、 例えば、 氷冷下、 還元性水溶液 （例えば、 亜硫 酸ナトリウム水溶液ゃチォ硫酸ナトリウム水溶液など） に反応液を注ぐか、 または上 記還元性水溶液を反応液に注入した後、 これに有機溶媒を添加して、 抽出し、 溶媒を 留去する方法が挙げられる。 該方法を行っても副生物が残留する場合には、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー、 再結晶等により、 混合物から目的物を単離することが できる。 このシリカゲルカラムクロマトグラフィー、 再結晶等を用いた単離操作は、 この段階で行ってもよいが、 副生物が残留したまま反応を進め、 最終物に至るまでの いずれかの段階で単離操作を行ってもよい。 化合物 [I I] の製造方法
化合物 [ I I ] は、 反応溶媒である t e r t—ブ夕ノール中、 化合物 [ I ] を t e r t—ブトキシドと反応させることにより得ることができる。
反応溶媒である t e r t—ブタノールの使用量は、 化合物 [I] 1 kgに対して、 通常 1〜20 L、 好ましくは、 3〜： L 0Lである。
本反応に用いられる t e r t—ブトキシドとしては、 t e r t—ブトキシカリウム、 t e r t—ブトキシナトリウム等が挙げられる。 t e r t—ブトキシドの量は、 化合 物 [I] l g当量に対して、 通常 0. 9〜2. 5 g当量、 好ましくは、 ：！〜 1. 6 g 当量である。
t e r t—ブトキシ化における反応温度は、 通常 40 から溶媒の還流温度 （8 5で） の範囲であり、 好ましくは、 60〜85 である。 また、 反応時間は、 通常 1 〜24時間であり、 好ましくは、 2〜10時間である。
反応終了後は、 所定量の水を加えた後、 t e r t—ブ夕ノールを留去し、 有機溶媒 を加え、 塩酸水溶液等を添加して中和し、 有機層を洗浄し、 その後、 溶媒を減圧条件 により除去すれば、 化合物 [I I] が得られる。 得られた化合物 [I I] は、 化合物 [I] に由来する副生物である 2， 6—ジ置換体を含んでいなければ、 単離操作を行 うことなく、 そのまま次反応に用いることができる。 2， 6—ジ置換体を含む原料を 用いた場合には、 2, 6—ジ置換体に由来する副生物が存在するので、 この段階で、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー、 再結晶等による単離操作を行ってもよいし、 2, 6—ジ置換体に由来する副生物を含んだまま、 次反応に進むこともできる。 化合物 [I I I] の製造方法
化合物 [I I I] は、 前工程で得られた化合物 [I I] を
( i) グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換し、
( i i ) これをパラフルォロベンズアルデヒドと反応させる ことにより得ることができる。
以下に、 上記 U ) および （ i i ) を順に説明する。
( i ) ：化合物 [ I I ] をグリニャール試薬またはリチウム化合物に変換する方法は、 ハロゲン化物からグリニャール試薬またはリチウム化合物を得る従来公知の方法でよ く、 例えば有機溶媒中、 化合物 [ I I ] に、 金属マグネシウムを作用させるか、 また は有機リチウム化合物の有機溶媒溶液を滴下すればよい。 金属マグネシウムまたは有 機リチウム化合物は、 通常、 ハロゲン化物をグリニャール試薬またはリチウム化合物 に変換するのに必要な量を添加すればよく、 例えば化合物 [ I I ] 1モルに対して、 金属マグネシウムは、 通常 0. 9〜3モル、 好ましくは 1〜1. 5モル添加すればよ く、 有機リチウム化合物は、 通常 0. 9〜1. 5モル、 好ましくは 1〜1. 3モル添 加すればよい。 また該有機リチウム化合物としては、 例えば n_ブチルリチウム、 フ ェニルリチウム、 メチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t—プチルリチ ゥム等が挙げられ、 好ましくは、 n—ブチルリチウム及びメチルリチウムが挙げられ る。 また、 化合物 [ I I ] をグリニャール試薬に変換する場合、 金属マグネシウムを 活性化さ るために、 ヨウ素、 2—ブロモプロパン、 ブロモェ夕ン等を添加してもよ い。
該有機溶媒としては、 エーテル系溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 t e r t— ブチルメチルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジブチルエーテル、 ェチルエーテルな ど） 、 へキサン、 ヘプタン、 トルエン、 キシレンなどが挙げられ、 好ましくはへキサ ン、 テトラヒドロフラン、 t e r t—ブチルメチルエーテル及びジメトキシェタンが 挙げられる。 該有機溶媒の量は、 化合物 [ I I ] 1 k gに対して、 通常 1〜3 0 L、 好ましくは 5〜 20 Lである。
( i ) における反応温度は、 通常一 7 8〜十 60で、 好ましくは； 20〜5 0°Cで あり、 反応時間は、 通常 1 0分〜 6時間、 好ましくは 1 0分〜 2時間である。 （ i ) で得られた反応液は常法により単離および精製することができるが、 通常は得られた 反応液のまま次の反応に付される。
( i i ) ： ( i ) の反応液に、 パラフルォロベンズアルデヒドを滴下することにより 反応を行うことができる。 該パラフルォロベンズアルデヒドの量は、 化合物 [ I I ] 1モルに対して、 通常 0. 8〜3モル、 好ましくは 1〜1. 5モルである。 パラフル ォ口べンズアルデヒドは、 有機溶媒の溶液として添加してもよく、 この時の有機溶媒 としては、 例えばテトラヒドロフラン、 t e r t一ブチルメチルエーテル、 ジメトキ シェタン、 へキサン、 ヘプタンなどが挙げられる。
( i i ) における反応温度は、 通常一 78〜十 6 0 、 好ましくは、 _ 1 0〜十 3 Ot:である。 反応時間は、 通常 1 0分〜 6時間、 好ましくは 1 0分〜 2時間である。 反応終了後、 塩基性水溶液 （例えば、 塩化アンモニゥム水溶液など） 、 酸性水溶液 (例えば、 酢酸水溶液など） を添加することにより、 反応物を加水分解する。 加水分 解後の化合物は、 例えば分液し、 溶媒を留去することにより単離することができる。 化合物 [ I V] の製造方法
化合物 [ I V] は、 化合物 [ I I I ] を、 脱 t e r t—ブチルおよび環化すること により得ることができる。 この脱 t e r t一ブチル反応および環化反応は、 別々のェ 程にて順次行ってもよいが、 例えば、 酸触媒条件で反応させることにより、 両反応を ほぼ同時に行うことができ工程数を省くことができ好都合である。
この酸触媒条件下での反応における酸触媒の添加方法は特に限定されず、 例えば、 化合物 [ I I I ] の反応溶媒溶液に酸触媒を添加すればよい。 また、 反応を、 通常 5 0で〜沸点、 好ましくは 6 0〜8 0°Cの温度条件で行うことにより、 酸触媒反応によ り脱離した t e r t一ブチル基に由来する 2—メチルプロペンを除きながら反応させ ることが、 副生成物の生成を抑える点でより好ましい。
反応溶媒としては、 水を単独で用いることができ、 更に適当な有機溶媒を加えても よい。 加える有機溶媒としては水と混和するものであっても、 水と分離するものであ つてもよく、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 n—ブ夕 ノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 キシレンが挙げられる。 反応溶 媒の量は、 化合物 [ I I I ] 1 k gに対して、 通常 0. 5〜20 L、 好ましくは 1〜 1 0 Lである。
酸触媒としては、 例えば、 一般的な鉱酸、 酸性イオン交換樹脂、 ルイス酸が挙げら れ、 好ましくは、 リン酸、 硫酸、 塩酸、 パラトルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸及びトリフルォロメ夕ンスルホン酸が挙げられる。 該酸触媒は、 化 合物 [I I I] 1モルに対して、 通常 0. 1ミリモル〜 30モル、 好ましくは 0. 1 〜20モルである。 該酸触媒は水溶液の形態としても使用することができる。
目的物である化合物 [I V] の単離は、 通常の方法 （例えば、 濾過、 再結晶など） により行うことができる。 化合物 [V] の製造方法
化合物 [V] は、 化合物 [ I V] を酸化してアルデヒド体 [I V— 1] を得、 この アルデヒド体 [ I V— 1] を、 ォキシム化および脱水反応に付すことによって得るこ とができる。 以下、 化合物 [V] の製造方法について、 酸化工程と、 ォキシム化およ び脱水工程とに分けて説明する。
酸化工程
化合物 [ I V] には易酸化部位として、 1， 3—ジヒドロイソべンゾフラン環の 5 位にあるヒドロキシメチル基の他に、 1位と 3位の炭素が存在する。 このため、 化合 物 [I V] の酸化により 1位と 3位の炭素の酸化が副反応として生じることが懸念さ れる。 し力 ^しながら、 例えば N—ォキシルラジカル触媒存在下、 次亜塩素酸塩を用い て化合物 [I V]を酸化することにより、 選択的にヒドロキシメチル基が酸化される。 具体的には、 例えば、 塩基、 触媒および N—才キシルラジカル触媒の存在下、 化合物 [ I V]の有機溶媒溶液に、 次亜塩素酸塩を添加、 好ましくは次亜塩素酸塩の水溶液と して滴下することにより、 目的とするアルデヒド体 [I V— 1] を得ることができる。 該酸化に使用する次亜塩素酸塩としては、 例えば次亜塩素酸ナトリウム、 次亜塩素 酸カリウム、 次亜塩素酸カルシウムなどが挙げられ、 好ましくは次亜塩素酸ナトリウ ムが挙げられる。 該次亜塩素酸塩の量は、 化合物 [ I V] 1モルに対して、 通常 0. 8 ~2モル、 好ましくは 0. 85〜1. 3モルである。 次亜塩素酸ナトリウムは水溶液 の形態で用いるのが好ましく、 該水溶液の濃度は、 通常 8〜15重量％が適当であり、 好ましくは 1 1〜14重量％である。
該酸化に使用する N—ォキシルラジカル触媒としては、 4—置換一 2， 2, 6, 6 —テトラメチルー 1—ピペリジニルォキシを例示することができ、 該触媒の量は、 ィ匕 合物 [ i νμモルに対して、 通常 o . ο ο ο ι〜ο . 1モル、 好ましくは 0 . ο ο ο
：!〜 0 . 0 1モルである。 4位の置換基としては、 例えば水素原子、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素残基を有す るァシルォキシ基、 炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素残基を有するカルポニルアミ ノ基等が挙げられ、 収率の点から、 特に好ましくはヒドロキシル基が挙げられる。 該 「炭素数 1から 1 0のアルコキシル基」 は、 好ましくは直鎖状または分岐鎖状の C 1一 5アルコキシル基であり、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ ソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブ トキシ基、 ペントキシ基、 イソペントキシ基、 へキシルォキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 ノニルォキシ基、 デシルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはメト キシ基、 エトキシ基及びイソプロポキシ基が挙げられる。
該 「炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素残基を有するァシルォキシ基」 は、 好まし くは直鎖状または分岐鎖状の脂肪族 C 1一 6炭化水素残基を有する、 ァシルォキシ基 であり、 例えばァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソ プチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 へキサノィルォキシ基、 ヘプ夕ノィルォキシ基、 ォクタノィルォキシ基、 ノナノィル ォキシ基、 デカノィルォキシ基、 ゥンデカノィルォキシ基、 ァクリロイルォキシ基、 メタクリロイルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはァセチルォキシ基及びメ夕クリ口 ィルォキシ基が挙げられる。
該 「炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルァミノ基」 は、 好 ましくは直鎖状または分岐鎖状の脂肪族 C 1 一 6炭化水素残基を有する、 カルボニル アミノ基であり、 例えばァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ 基、 イソプチリルアミノ基、 バレリルアミノ基、 イソバレリルアミノ基、 ビバロイル アミノ基、 へキサノィルァミノ基、 ヘプタノィルァミノ基、 ォクタノィルァミノ基、 ノナノィルァミノ基、 デカノィルァミノ基、 ゥンデカノィルァミノ基、 ァクリロイル アミノ基、 メ夕クリロイルァミノ基等が挙げられ、 好ましくはァセチルァミノが挙げ られる。 4—置換一 2, 2, 6, 6—テトラメチル _ 1—ピペリジニルォキシとしては、 好 ましくは 4ーヒドロキシ— 2, 2, 6， 6—テトラメチル一 1—ピベリジニルォキシ、 4—メタクリロイルォキシ— 2， 2, 6， 6—テトラメチル— 1ーピペリジニルォキ シ、 4—ァセチルォキシー 2， 2, 6， 6—テトラメチルー 1ーピペリジニルォキシ、 4ーァセチルアミノー 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 1ーピペリジニルォキシ等が 挙げられ、 特に好ましくは、 収率の点から、 4—ヒドロキシー 2, 2, 6, 6—テト ラメチルー 1ーピペリジニルォキシが挙げられる。
塩基としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 例えば炭酸水素ナ トリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムなどが 挙げられ、 好ましくは炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムである。 該塩基の量 は、 化合物 [I V]lモルに対して、 通常 0. 01〜2モル、 好ましくは 0. 1〜0. 9モルである。
触媒としては、 例えばテトラプチルアンモニゥムブロミド、 テトラプチルアンモニ ゥムクロリド、 テトラプチルアンモニゥムョ一ジド、 テトラプチルアンモニゥムサル フェート、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド、 ベンジルトリメチルアンモニ ゥムクロリドなどの相間移動触媒、 ヨウ化カリウム、 臭化カリウム、 ヨウ化ナトリウ ム、 臭化ナトリウムなどのハロゲン化金属触媒などが挙げられ、 好ましくはテトラブ チルアンモニゥムブロミド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド、 ヨウ化カリ ゥム及び臭化カリウムが挙げられる。 該触媒の量は、 化合物 [I νμモルに対して、 通常 0. 0001〜0. 3モル、 好ましくは 0. 01〜0. 2モルである。
有機溶媒としては、 特に限定はなく、 例えば酢酸ェチル、 酢酸プチル、 アセトン、 ェチルメチルケトン、 イソプチルメチルケトン、 トルエン、 キシレン、 t e r t—ブ チルメチルェ一テルなどが挙げられ、 好ましくは酢酸ェチル、 アセトン、 ェチルメチ ルケトン、 イソプチルメチルケトン及びトルエンが挙げられる。 該溶媒の量は、 化合 物 [I V]l kgに対して、 1〜20 L、 好ましくは 3〜： L 0 Lである。
反応温度は、 通常— 30〜十 100°C、 好ましくは 0〜50でであり、 反応時間は、 通常 10分〜 10時間、 好ましくは 10分〜 2時間である。
目的物の単離は、 例えば抽出、 結晶化などの常法により行うことができる。 ォキシム化および脱水工程
本工程では、 前工程で得られたアルデヒド体 [ I V— 1] をヒドロキシルァミンま たはその鉱酸塩と反応させることによりォキシム化した後、 得られるォキシム体 [ I V- 2] を、 a) 単離することなくそのまま、 または b) 単離した後、 脱水反応に付 して、 目的とする化合物 [V] を得る。
操作の簡便性からは、 a) オキシム体 [ I V— 2] を単離することなくそのまま脱 水反応に付すのが好ましく、 例えば、 有機溶媒中、 アルデヒド体 [ I V— 1] および ヒドロキシルァミンまたはその鉱酸塩を添加後、 そのまま加熱することによって、 化 合物 [V]を得ることができる。
また、 化合物 [V]の純度向上の観点からは、 b) ォキシム体 [ I V— 2] を単離し た後、 脱水反応に付すのが好ましい。 ォキシム体 [ I V— 2] は、 アルデヒド体 [ I V— 1] をヒドロキシルァミンまたはその鉱酸塩と反応させることによって得られ、 当該ォキシム体 [ I V— 1] を脱水することによって、 化合物 [V]を製造することが できる。 具体的には、 有機溶媒中、 アルデヒド体 [ I V— 1] およびヒドロキシルァ ミンまたはその鉱酸塩を添加後、 攪拌することによってォキシム体 [ I V— 2] を得、 得られたォキシム体 [ I V— 2] を単離後、 加熱することによって化合物 [V]を得る ことができる。 ォキシム体 [ I V— 2] の単離は、 常法により行うことができる。 ヒドロキシルアミン鉱酸塩としては、 例えば、 ヒドロキシルァミンと塩酸、 硫酸、 燐酸、 硝酸などとの塩が挙げられ、 好ましくはヒドロキシルァミン塩酸塩及びヒドロ キシルァミン硫酸塩が挙げられる。
ヒドロキシルァミンまたはその鉱酸塩の量は、 アルデヒド体 [ I V— 1] l g当量 に対して、 通常 0. 8〜5 g当量、 好ましくは 0. 9〜2 g当量である。 ヒドロキシ ルァミンまたはその鉱酸塩は、 そのまま用いることもできるが、 好ましくは溶液 （例 えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 水など） として用いる。 反応規模にもよるが、 特に、 ヒドロキシルァミンまたはその鉱酸塩のメタノール溶液 を、 2 0〜50°Cで滴下するのが好ましい。 また、 特にヒドロキシルアミン鉱酸塩を用いる場合には、 ヒドロキシルアミン鉱酸 塩 l g当量に対して、 適当な塩基を 1〜5 g当量添加するのが好ましい。 該塩基とし ては、 シァノ基への影響が少ないものであれば特に制限はなく、 例えば、 有機塩基類 (例えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジメチルァニリン、 ピリジン、 ナ トリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナト リウム t e r t —ブトキシド等） 、 無機塩基類 （例えば、 炭酸ナトリウム、 重炭酸ナ トリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 重炭酸カリウム、 水酸化カリウム等） などが挙げられ、 好ましくはトリエチルァミンが挙げられる。 塩基の添加はヒドロキ シルアミン鉱酸塩の添加前に行うのが、 工業的に実施する場合には好ましい。
ォキシム体の脱水反応を温和な条件下で行うために、 更に脱水剤を作用させてもよ レ^ 脱水剤としては、 例えば酸無水物 （例えば、 無水酢酸、 無水フ夕ル酸等） 、 メタ ンスルホニルクロリド、 パラトルエンスルホニルクロリド等が使用でき、 無水酢酸を 使用するのが環境面および収率の点から好ましい。 脱水剤の量は、 上記 a ) の場合、 ヒドロキシルァミンまたはその鉱酸塩 1 g当量に対して、 好ましくは 0 . 8〜5 g当 量であり、 上記 b ) の場合、 ォキシム体 [ I V— 2 ] l g当量に対して、 通常 1〜1 O g当量、 好ましくは 1〜 5 g当量である。 上記 a ) においては、 脱水剤はヒドロキ シルァミンまたはその鉱酸塩と同時に添加してもよいが、 ヒドロキシルァミンまたは その鉱酸塩の添加後に加えるのが好ましい。
有機溶媒としては、 反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 トルエン、 キ シレン、 クロ口ベンゼン、 1， 2—ジクロ口ベンゼン、 N—メチルピロリドン、 ニト ロェタン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチ ルスルホキシド、 ジクロロメタン等、 あるいはこれらの 2種以上の混合溶媒が挙げら れ、 好ましくはァセトニトリル、 トルエン、 キシレン、 N—メチルピロリドン、 ニト ロェタン、 酢酸ェチル、 酢酸ェチルとメタノールとの混合溶媒、 酢酸ェチルとェ夕ノ ールとの混合溶媒、 酢酸ェチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒及びトルェン とメタノールとの混合溶媒が挙げられる。 該有機溶媒の量は上記 a ) の場合、 アルデ ヒド体 [ I V— 1 ] 1 k gに対して、 通常 0 . 5〜5 0 L、 好ましくは 1〜2 0 Lで あり、 上記 b) の場合、 ォキシム体 [ I V— 2] 1 k gに対して、 通常 0. 5〜5 0 L、 好ましくは 1〜20 Lである。
上記 a) における反応温度は、 通常 50〜2 2 0 ：、 好ましくは 80〜 1 50 で あり、 反応時間は、 通常 1〜20時間、 好ましくは 2〜 8時間である。
上記 b) においては、 ォキシム化を通常 2 0〜1 20 、 好ましくは 40〜 1 0 0 で、 通常 1 0分〜 4時間、 好ましくは 3 0分〜 2時間行い、 脱水反応を通常 6 0 〜1 6 0°C、 好ましくは 1 2 0〜： 1 50 、 より好ましくは 1 2 5〜1 5 0 で、 通 常 30分〜 8時間、 好ましくは 90分〜 6時間行う。
目的物の単離は、 例えば反応液を中和後、 抽出、 結晶化などの常法により行うこと ができる。
出発原料である化合物 [A]は、 例えば、 キシレンの塩素化、 特公昭 6 3 - 7 9 84 3号公報記載の方法に準じて製造することができ、 また、 市販品として得ることもで さる。 以上のように、 本発明の方法においては、 重金属、 金属シアン化物、 塩化チォニル などの環境に対して負荷の大きな試剤を使用することなく、 5—フタランカルボニト リル化合物を製造することができる。 更に、 全工程において収率良く、 反応が進行す る。
5—フタラン力ルポ二トリル化合物は、 W09 8 1 9 5 1 1に記載の方法によつ て、 坊うつ薬として有用なシ夕ロプラムに誘導することができる。 以下、 実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 また、 実施例中の試薬に対する％単位は、 全て重量％を意味して いる。
実施例 1
2, 4—ビス （クロロメチル） ブロモベンゼンの合成
20 %水酸化ナトリウム水溶液 80. O g、 水 8. 8 g、 酢酸 144mLおよび m 一キシリレンジクロリド 7 0. O gを混合し、 臭素 3 2 0 gを 2 5〜3 5°Cで滴下後、 25〜35 で 8時間攪拌した。 反応液を 28%亜硫酸ナトリウム水溶液 776. 8 gに滴下し反応を停止した。 これを酢酸ェチル 14 OmLで 3回抽出し、 得られた有 機層を 14. 3%炭酸ナトリウム水溶液 490 gで 2回洗浄した。 有機層から溶媒を 減圧留去することにより、 2， 4_ビス （クロロメチル） ブロモベンゼン 100. 7 g (GC面百 74. 9%) を淡黄色油状物として得た。 見かけ収率 99. 1 %
1H-NMR (CDC13， 400MHz) d=4.54 (2H, s) 、 4.69 (2H, s) 、 7.21 (lH, dd, J=8Hz, J=2Hz) 、 7.51 (1H, d, J=2Hz) 、 7.57 (lH, d, J=8Hz) ppm 実施例 2
2, 4_ビス （ t e r t _ブトキシメチル） ブロモベンゼンの合成
t e r t一ブチルアルコール 127mLおよび t e r t—ブトキシカリウム 28. l gを混合し、 2， 4—ビス （クロロメチル） ブロモベンゼン 25. 4gを 75〜8 3 で滴下後、 75〜83°Cで 10時間攪拌した。 反応液に水 100 gを加えて、 大 部分の t e r t一ブチルアルコールを減圧留去した。 これにトルエン 5 OmLおよび 35 %塩酸水溶液 5. 8 gを加え中和分液後、 有機層を水で洗浄した。 有機層から溶 媒を減圧留去することにより 2， 4_ビス （ t e r t—ブトキシメチル） ブロモベン ゼン 30. 9 g (LC面百 71. 7%) を淡褐色油状物として得た。 見かけ収率 93. 9 %。
1H-NMR (CDC13, 400MHz) d=1.28 (9H， s) 、 1.31 (9H, s) 、 4.41 (2H, s) 、 4.48 (2H， s) 、 7.12 (1H, dd, J=8Hz, J=2Hz) 、 7.45 (lH, d, J=8Hz) 、 7.49 (lH, d, J=2Hz) ppm 実施例 3
2, 4一ビス （ t e r t—ブトキシメチル） フエニル— （4，_フルオロフェニ ル） メタノールの合成
削状マグネシウム 1. 7 gを THF 2 OmLに分散させ、 ヨウ素 15 mgを加えた 後、 2—ブロモプロパン 0. 3 gを流入した。 その後、 2， 4—ビス （t e r t—ブ トキシメチル） ブロモベンゼン 20. O gの THF (4 OmL) 溶液を 40〜50で で滴下後、 40〜50°Cで 2時間攪拌した。 得られたグリニャール試薬の混合液を冷 却し、 これにパラフルォロベンズアルデヒド 8. 7 gを 0〜4 で滴下した。 滴下後、 反応液を 0~4 :で 1時間攪拌し、 その後 9. 8%塩化アンモニゥム水溶液 6 6. 5 gで反応を停止させた後、 2 7. 3 %クェン酸水溶液 1 7. l gで中和した。 分液後、 有機層を 1 0%食塩水で洗浄した。 有機層から溶媒を減圧留去することにより、 2， 4—ビス （ t e r t—ブトキシメチル） フエニル— （4' —フルオロフェニル） メタ ノール 2 2. 9 g (LC面百 6 8. 7 %) を淡褐色油状物として得た。 見かけ収率 1 0 0. Ί %。
1H-NMR (CDC13， 400MHz) d=1.29 (9H， s) 、 1.29 (9H, s) 、 4.26 (lH, d, J=8Hz) 、 4.42 (2H, s) 、 4.51 (lH, d, J=8Hz) 、 4.60 (lH, d, J=5Hz) 、 5.96 (lH, d, J=5Hz) 、 6.98-7.06 (3H，m) 、 7.23 (lH, dd, J=8Hz, J=2Hz) 、 7.28 (lH, d, J=2Hz) 、 7.36 (2H, dd, J=8Hz, 5Hz) ppm 実施例 4
1— (4，一フルオロフェニル） 一 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—^ Γル メタノールの合成
2, 4—ビス （ t e r t _ブトキシメチル） フエ二ルー （4' —フルオロフェニ ル） メタノール 20. 0 g、 イソプロピルアルコール 1 0 OmLおよび 3 5%塩酸水 溶液 1 6. 7 gを混合し、 7 0°Cで 1 2時間攪拌した。 反応液を 20 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 3 3. 7 gに注ぎ、 酢酸ェチル 1 0 OmLで抽出し、 有機層を 1 7 %食塩 水で 3回洗浄した。 有機層から溶媒を減圧留去することにより、 粗 1 _ (4' —フル オロフェニル） 一 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン— 5—ィルメタノールを得た。 これを酢酸ェチル—ヘプタン （3 ： 8) 混合溶媒を用いた再結晶処理に付して、 ほぼ 純粋な 1— (4' 一フルオロフェニル） 一 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5— ィルメタノール 5. 64 g (し〇面百9 5. 1 %) を得た。 見かけ収率 43. 3 % 融点 1 0 1— 1 04で；
IR (KBr) v=3214 (br) 、 2848 (w) 、 1606 (s) 、 1511 (s) 、 1225 (s) 、 1157
(m) 、 1135 (m) 、 1046 (s) 、 1015 (s) 、 824 (s) 、 810 (s) 、 783 (m) cm"1； 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d=4.72 (2H, s) 、 5.19 (1H, d， J=12Hz) 、 5.31 (lH, d, J=12Hz) 、 6.14 (1H, s) 、 6.98 (1H， d, J=8Hz) 、 7.03 (2H, t， J=9Hz) 、 7.24 (1H， d, J=8Hz) 、 7.29 (2H， dd， J=9Hz, J=6Hz) 、 7.32 (1H, s) ppm 実施例 5
1— (4'_フルオロフェニル） 一 1， 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—カル バルデヒドの合成
1— (4' —フルオロフェニル） 一 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—ィル メタノール 2 0. 6 gを酢酸ェチル 1 6 0m lに溶解させた溶液に、 炭酸水素ナトリ ゥム 2. 9 g、 テトラプチルアンモニゥムブロミド 1. 6 gおよび 4—ヒドロキシ— 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン— 1—ォキシ 0. 1 3 を加ぇ5 まで冷 却した後、 5— l Ot:で 1 2. 9 %の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 5 2. 7 gを滴下 し 1時間攪拌した。 反応液に水 1 00m lを加えた後、 酢酸ェチル 1 00 m 1で 2回 抽出し、 抽出液は 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 シ リカゲル 3 gを加えてから濾過、 溶媒を留去することにより、 1— (4' —フルォロ フエニル） ー 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—カルバルデヒド 1 7. 2 g (84. 2 %) を得た。
nD 24 1. 5 82 3 ;
IR (neat) v=3071 (w) 、 2857 (m) 、 2743 (w) 、 1697 (s) 、 1605 (s) 、 1509 (s) 、 1225 (s) 、 1157 (m) 、 1144 (m) 、 1045 (s) 、 832 (s) 、 816 (s) 、 786 (m) cm_
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d=5.25 (1H， d， J=13Hz) 、 5.38 (1H, d, J=13Hz) 、 6.18 (1H, s) 、 7.06 (2H, t, J=9Hz) 、 7.16 (1H， d, J=8Hz) 、 7.30 (2H, d, J=9Hz, J=5Hz) 、 7.77 (1H， J=8Hz) 、 7.83 (1H, s) 、 10.03 (1H， s) ppm 実施例 6
1— (4 '—フルオロフェニル） 一 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—カル バルデヒドォキシムの合成 1— (4' —フルオロフェニル） 一 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5 _カル バルデヒド 5. 96 gをトルエン 30m 1に溶解させ、 トリェチルァミン 2. 75 g を流入した後、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 1. 88 gを添加し、 80〜90 で1時 間反応させた。 反応液に熱水 3 Om 1を加え、 90でで熱時分液した。 有機層を 0〜 5" まで冷却することによって生じた結晶を濾取することによって、 標題化合物 5. 02 g (収率： 79. 2 %) を得た。
融点 158— 159 ；
1H-NMR (CDC13， 400MHz) d=5.19 (1H, d, J=13Hz) 、 5.32 (1H， d, J=13Hz) 、 6.14 (1H， s) 、 7.01 (1H, d, J=8Hz) 、 7.04 (2H， t， J=9Hz) 、 7.29 (2H， dd, J=9Hz, J=5Hz) 、 7.43 (1H， d， J=8Hz) 、 7.53 (lH, s) 、 7.82 (1H, br) 、 8.16 (1H, s) ppm 実施例 7
1— (4，—フルオロフェニル） _ 1, 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—カル ポニトリルの合成
1— (4' —フルオロフェニル） ー 1， 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—カル バルデヒド 17. 00 gをトルエン 20 Om 1に溶解させ、 これにヒドロキシルアミ ン塩酸塩 5. 5 gおよびトリェチルァミン 8. O gを加え、 80〜100 で 2時間 攪拌した。 生じたトリェチルァミン塩酸塩を濾過した後、 溶媒を留去し、 更に無水酢 酸 36. 5 gを加え、 125〜130 で 5時間攪拌した。 反応液を 10%水酸化ナ トリウム水溶液 30 Om 1中にあけ、 トルエン 20 Om 1で 2回抽出した。 トルエン 層は 5%水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 硫酸マグネシウム 上で脱水した後、 シリカゲル 5 gを加え、 よく攪拌した後、 濾過し、 溶媒を留去する ことにより、 粗 1— (4， 一フルオロフェニル） 一 1， 3—ジヒドロイソベンゾフラ ンー 5—力ルポ二トリル 14. 2 gを得た。 これをエタノール/へキサン混合溶媒を 用いた再結晶処理に付し、 1一 （4' —フルオロフェニル） 一 1, 3—ジヒドロイソ ベンゾフラン— 5—カルボ二トリル 9. 52 g (59. 8 %) を得た。
融点 96— 98 °C； IR (KBr) v=3050 (w) 、 2867 (m) 、 2228 (s) 、 1603 (s) 、 1510 (s) 、 1224 (s) 、 1157 (m) 、 1048 (s) 、 1031 (s) 、 832 (s) cm ；
1H-NMR (CDC13， 400MHz) d=5.21 (1H, d， J=13Hz) 、 5.34 (1H, d, J=13Hz) 、 6.16 (1H, s) 、 7.06 (2H， t, J=9Hz) 、 7.10 (1H, d, J=8Hz) 、 7.27 (2H， dd, J=9Hz, J=5Hz) 、 7.55 (1H， d, J=8Hz) 、 7.60 (1H, s) ppm 本発明により、 重金属、 金属シアン化物、 または塩化チォニルのような環境に対し て負荷の大きな試剤を使用しない （環境負荷が小さい） 、 収率のよい、 工業的にも有 利な 5—フ夕ランカルポ二トリル化合物の製造方法を提供することができる。 このよ うにして得られた 5—フタラン力ルポ二トリル化合物より、 枋うつ剤として有用なシ 夕口プラムを提供することができる。

Claims

請求の範囲 式 [I]
Figure imgf000025_0001
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原 子を表す。 ）
で表される化合物。
2. X1が塩素原子であり、 X2が臭素原子である請求の範囲 1に記載の化合物。
3. 式 [I I]
Figure imgf000025_0002
(式中、 X2は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ）
で表される化合物。
4. X 2が臭素原子である請求の範囲 3に記載の化合物。
5. 式 [ I I I ]
Figure imgf000025_0003
で表される化合物。
6. 式 [A]
Figure imgf000025_0004
(式中、 X1は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ）
で表される化合物を、 塩素化、 臭素化またはヨウ素化することを含む式 [I]
Figure imgf000026_0001
(式中、 X2は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し、 X1は前記と同義を 有する。 ）
で表される化合物の製造方法。
7. X2が臭素原子である請求の範囲 6に記載の方法。
8. 式 [I]
Figure imgf000026_0002
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原 子を表す。 ）
で表される化合物を、 t e r t—ブトキシドと反応させることを含む式 [I I]
Figure imgf000026_0003
(式中、 X2は、 前記と同義を有する。 ）
で表される化合物の製造方法。
9. X2が臭素原子である請求の範囲 8に記載の方法。
10. 式 [I I]
Figure imgf000026_0004
(式中、 X2は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ）
で表される化合物をグリニャール試薬またはリチウム化合物に変換し、 該グリニャ ル試薬またはリチウム化合物をパラフルォロベンズアルデヒドと反応させることを む式 [ I I I ]
Figure imgf000027_0001
で表される化合物の製造方法。
11. X 2が臭素原子である請求の範囲 10に記載の方法。
12. 式 [ I I I ]
Figure imgf000027_0002
で表される化合物を、 脱 t e r t—プチル化および環化することを含む式 [I V]
Figure imgf000027_0003
で表される化合物の製造方法。
13. 該脱 t e r t—ブチル化および環化が、 酸触媒存在下に行われる請求の範囲 12に記載の方法。
14. 式 [A]
Figure imgf000027_0004
(式中、 X1は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ）
で表される化合物を、 塩素化、 臭素化またはヨウ素化して式 [I]
Figure imgf000027_0005
(式中、 X2は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し、 X1は前記と同義を 有する。 ）
で表される化合物を得る第一工程、
該第一工程で得られた式 [I] で表される化合物を、 t e r t _ブトキシドと反応 させて式 [I I]
Figure imgf000028_0001
(式中、 X2は、 前記と同義を有する。 ）
で表される化合物を得る第二工程、
該第二工程で得られた式 [I I] で表される化合物を、 グリニャール試薬またはリ チウム化合物に変換し、 該グリニャール試薬またはリチウム化合物をパラフルォ口べ ンズアルデヒドと反応させて式 [I I I]
Figure imgf000028_0002
で表される化合物を得る第三工程、
該第三工程で得られた式 [I I I] で表される化合物を、 脱 t e r t—ブチル化お よび環化させて、 式 [I V]
Figure imgf000028_0003
で表される化合物を得る第四工程、 及び
該第四工程で得られた式 [ I V] で表される化合物のヒドロキシルメチル基をシァ ノ基に変換して、 式 [V]
Figure imgf000029_0001
で表される 5—フ夕ランカルボ二トリル化合物を得る第五工程とを包含する式 [V]で 表される 5—フ夕ランカルボ二卜リル化合物の製造方法。
15. 前記第五工程が、
式 [I V] で表される化合物のヒドロキシメチル基を酸化して式 [I V— 1]
Figure imgf000029_0002
で表されるアルデヒド体を得る工程と、
該アルデヒド体を、' ヒドロキシルァミンまたはその鉱酸塩と反応させて式 [I V— 2]
Figure imgf000029_0003
で表されるォキシム体を得る工程と、
該ォキシム体を脱水して、 式 [V]で表される 5—フタラン力ルポ
る工程とを包含する請求の範囲 14に記載の方法。
PCT/JP2005/012263 2004-06-28 2005-06-27 ５－フタランカルボニトリル化合物の製造方法及びその中間体 WO2006001529A1 (ja)

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