CN109694360A - 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法 - Google Patents

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吴生文
胡四明
张磊
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明涉及一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，包括以下步骤：将2‑[(R)‑1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑4‑苄基吗啉3‑酮溶解后，降温至‑10‑‑1C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3至4h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25～30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8‑10后分层，降温析品，抽滤得到(R)‑2‑[(R)‑1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑4‑苄基吗啉‑3‑酮。本发明加块了反应速率，使生产周期大大缩短，同时还能使产率得到了较大的提高，降低了生产的成本。

Description

一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿瑞匹坦中间体的制备方法。
背景技术
手性醇是一类重要的手性模块化合物，广泛应用于医药、化工和农业等领域。(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇是合成用于治疗癌症病人化疗时引起恶心和呕吐的NK-1受体拮抗剂(如阿瑞吡坦和福沙吡坦)的重要手性中间体。不对称生物还原[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酮是制备(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的重要方法。本文从土壤中筛选获得一株对[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酮具有高效还原的微生物菌株HNNQ1，该菌株被鉴定为寡养单胞菌属(Stenotrophomonas sp)，命名为寡养单胞菌HNNQ1。对菌株HNNQ1不对称还原制备(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的条件进行了研究，结果表明，菌株HNNQ1的最佳还原条件如下：辅助底物种类为异丙醇，且浓度为15％(v/v)，反应温度为30℃，反应缓冲液pH为7.2，最适的底物浓度为40mmol/L，菌体浓度为250g/L，反应时间为15h。在上述条件下，产物的产率和对映体过量值(enantiomeric excess,ee)分别为98.8％和99.6％。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种阿瑞匹坦中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-10--1C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3至4h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25～30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-10后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
优选的，所述醚为乙醚、丙醚或异丙醚中的一种或多种。
优选的，所述醚与四氢芳樟醇的体积比为1.1:3.5-3.5:1。
优选的，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-10C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
优选的，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-1C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应4h，然后加入石油醚促进析晶，再加入30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至10后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
优选的，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-8C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3.5h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25～30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明加块了反应速率，使生产周期大大缩短，同时还能使产率得到了较大的提高，降低了生产的成本。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-10--1C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3至4h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25～30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-10后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
实施例一
一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-10C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
实施例二
一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-1C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应4h，然后加入石油醚促进析晶，再加入30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至10后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
实施例三
一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-8C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3.5h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25～30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-10--1C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3至4h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25～30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-10后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
2.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于：所述醚为乙醚、丙醚或异丙醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于：所述醚与四氢芳樟醇的体积比为1.1:3.5-3.5:1。
4.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-10C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
5.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-1C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应4h，然后加入石油醚促进析晶，再加入30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至10后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
6.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉3-酮溶解后，降温至-8C，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应3.5h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25～30ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9后分层，降温析品，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
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