SK17082002A3

SK17082002A3 - Spôsob prípravy (2R,2-alfa-R,3a)-2-[1-(3,5- bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy]-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu

Info

Publication number: SK17082002A3
Application number: SK1708-2002A
Authority: SK
Inventors: Karel M. Jos Brands; Fuh-Rong Tsay; Karen M. Conrad; Matthew M. Zhao
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 2000-06-08
Filing date: 2001-06-04
Publication date: 2003-04-01
Also published as: PL359137A1; AU2001268170A1; CN1436178A; EA200300002A1; AR030284A1; CN1182125C; CZ20024013A3; CA2410404A1; US6600040B2; JP2003535852A; HRP20020973A2; IL152793A0; BR0111472A; US20020052494A1; WO2001094324A1; EA004743B1; KR20030007887A; NZ523389A; MXPA02012101A; EP1292584A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobov prípravy (2R,2-alfa-R,3a)-2-[1-[3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu, ktorý je užitočný ako medziprodukt pri príprave niektorých terapeutických činidiel. Konkrétne tento vynález poskytuje spôsob prípravy (2f?,2-alfa-R,3a)-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu, ktorý je medziproduktom pri syntéze farmaceutických zlúčenín, ktoré sú antagonistickými látkami pre „substanciu P (neurokinín-1) receptor.

Doterajší stav techniky

Všeobecné spôsoby opísané v tejto oblasti techniky na prípravu (2F?,2-alfaR^-benzyl-ľ-ťl-tS.S-bisítrifluórmetyOfenyljetoxy-M-oxazín-S-ónu vedú k relatívne nízkym a nekonzistentným výťažkom požadovaného produktu (pozri US Patent č. 5,719,147). V kontraste k doteraz známym spôsobom tento vynález poskytuje praktickejší a ekonomickejší spôsob prípravy (2R,2-alfa-ŕ?,3a)-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu v relatívne vysokom výťažku a čistote.

Možno si všimnúť, že (2R,2-alfa-ŕ?,3a)-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)-fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín je dôležitý medziprodukt pre zvlášť užitočnú triedu terapeutických činidiel. Preto je potreba vývoja spôsobu prípravy (2R,2-alfa-/?,3a)-2[1-[3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu, ktorý je ľahko upraviteľný pre spôsob vo väčšom meradle, používa cenovo-efektívne a ľahko dostupné činidlá, a ktorý je preto schopný praktickej aplikácie vo výrobe vo veľkom rozsahu.

Preto je cieľom vynálezu poskytnúť spôsob prípravy (2/?,2-alfa-ŕ?,3a)-2-[1 [3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu pomocou veľmi jednoduchej, krátkej, relatívne nie drahej a vysoko účinnej syntézy.

-2Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je príprava (2ft,2-alfa-ŕ?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca

Táto zlúčenina je medziproduktom pri syntéze zlúčenín, ktoré majú farmakologickú aktivitu. Konkrétne sú takéto zlúčeniny antagonistickými látkami pre „substanciu P“ (neurokinín-1) receptor, ktoré sú užitočné napríklad na liečenie psychiatrických porúch, zápalových chorôb a zvracania.

Jedno uskutočnenie všeobecného spôsobu prípravy (2R,2-alfa-F?,3a)-2-[1[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca

zahrnuje kontaktovanie zlúčeniny vzorca

so zlúčeninou vzorca ^F Λ // kde Y je vybrané z MgCI, MgBr, Mgl a Li, v prvom rozpúšťadle, po čom nasleduje hydrogenácia v druhom rozpúšťadle, čím sa poskytne zlúčenina vzorca

Podľa tohto vynálezu reakcia (2R,2-alfa-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ónu s 4-fluórfenylovým organokovovým činidlom, po čom nasleduje hydrogenácia, poskytuje (2R,2-alfa-F?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyi)-1,4-oxazín vo vysokých výťažkoch a efektívnym spôsobom.

-4Iné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca

so zlúčeninou vzorca

F—y)—MgBr v prvom rozpúšťadle, po čom nasleduje hydrogenácia v druhom rozpúšťadle, čím sa poskytne zlúčenina vzorca

F

-5Špecifické uskutočnenie tohto vynálezu sa týka spôsobu prípravy (2R,2alfa-R,3a)-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca

ktorá sa robí nasledujúcim spôsobom

Iné špecifické uskutočnenie tohto vynálezu sa týka spôsobu prípravy (2R,2alfa-F?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)feny!]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu, ktorý je znázornený nižšie:

F

-6V tomto vynáleze je výhodné, ak 4-fluórfenylorganokovové činidlo je vybrané zo 4-fluórfenyl-magnézium-bromidu, 4-fluórfenyl-magnézium-chIoridu, 4fluórfenyl-magnézium-jodidu a 4-fluórfenyl-lítia.

4-Fluorfenyl-organokovové činidlo môže byť pripravené zo zodpovedajúceho 4-fluórbrómbenzénu, 4-fluórchIórbenzénu alebo 4-fluórjódbenzénu spôsobmi opísaných v tomto dokumente alebo známymi v tejto oblasti techniky.

4-Fluorfenylové Grignardové činidlo môže byť pripravené z horčíka, ktorý môže byť vo forme horčíkových granúl, horčíkových triesok, horčíkového prachu, horčíkových pilín, suspenzie horčíka v oleji a podobne. Na minimalizovanie bezpečnostného rizika je výhodné použitie horčíkových granúl. Výhodné rozpúšťadlá na prípravu 4-fluórfenylového Grignardového činidla zahrnujú organické rozpúšťadlá, ktoré sú vybrané z toluénu, tetrahydrofuránu (THF), dietyléteru, diglymu a metyl-ferc-butyléteru. Na tvorbu 4-fluórfenylového Grignardového činidla sú tetrahydrofurán alebo dietyléter výhodnejšie organické rozpúšťadlá a tetrahydrofurán je najvýhodnejšie organické rozpúšťadlo. Tvorba Grignardovho činidla zo 4-fluórbrómbenzénu za typických podmienok použitím horčíkových triesok (4 ekvivalenty) označených ako vhodné pre Grignardové reakcie v dietyléteri alebo tetrahydrofuráne a pomalého pridávania východiskového bromidu poskytuje ľahkú tvorbu Grignardového činidla.

V tomto vynáleze prvé rozpúšťadlo a druhé rozpúšťadlo môžu byť rovnaké alebo rôzne rozpúšťadlá.

V tomto vynáleze je výhodné, ak prvé rozpúšťadlo v reakcii (2R,2-alfa-R)-4benzyl-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ónu so 4-fluórfenylovým Grignardovým činidlom zahrnuje rozpúšťadlo, ktoré je vybrané z látok: toluén, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán (DME), dietyléter, diizopropyléter, MTBE, 2-metoxyetyléter, 1,4-dioxán, 1,3-dioxolán a ich zmesi.

V tomto vynáleze je výhodnejšie, ak prvé rozpúšťadlo v reakcii (2R,2-alfaR)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ónu so 4-fluór-fenylovým Grignardovým činidlom zahrnuje rozpúšťadlo, ktoré je vybrané z látok: toluén, tetrahydrofurán a ich zmesi. V tomto vynáleze je ešte výhodnejšie, ak prvé rozpúšťadlo v reakcii (2R,2-alfa-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-71,4-oxazín-3-ónu so 4-fluórfenylovým Grignardovým činidlom zahrnuje tetrahydrofurán.

V tomto vynáleze je výhodné, ak teplota pri reakcii (2/?,2-alfa-ŕ?)-4-benzyl-2[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ónu s 4-fluórfenylovým Grignardovým činidlom je medzi asi -70 °C až asi +70 °C.

V tomto vynáleze je výhodnejšie, ak teplota pri reakcii (2R,2-alfa-R)-4benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-etoxy-1,4-oxazín-3-ónu so 4-fluórfenylovým Grignardovým činidlom je medzi asi 20 a 25 °C.

V tomto vynáleze je výhodné, ak reakcia (2f?,2-alfa-ŕ?)-4-benzyl-2-[1-[3,5bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ónu so 4-fluórfenylovým Grignardovým činidlom sa uskutočňuje za premiešavania.

V tomto vynáleze je výhodné, ak sa produkt pochádzajúci z reakcie (2R,2alfa-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-etoxy-1,4-oxazín-3-ónu so 4-fluórfenylovým Grignardovým činidlom kontaktuje s alkoholom a silnou anorganickou alebo organickou kyselinou pred uskutočnením hydrogenácie. Alkohol môže byť vybraný zo skupiny: C1-C4 primárne, sekundárne a terciárne alkoholy, kde metanol je najvýhodnejším alkoholom. Kyselina je vybraná z kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny trichlóroctovej, kyseliny šťaveľovej, kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, kyseliny jablčnej, kyseliny benzoovej, kyseliny 4-nitrobenzoovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej a kyseliny 4-toluénsulfónovej, kde najvýhodnejšími kyselinami sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina 4-toluénsulfónová.

V tomto vynáleze je výhodnejšie, ak sa produkt pochádzajúci z reakcie (2F,2-alfa-ŕ?)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ónu so 4fluórfenylovým Grignardovým činidlom kontaktuje s metanolom a kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou alebo kyselinou 4-toluénsulfónovou pred uskutočnením hydrogenácie.

V tomto vynáleze je výhodnejšie, ak sa produkt pochádzajúci z reakcie (2f?,2-alfa-/?)-4-benzyl-2-[1 -[S.S-bisítrífluórmetyQfenyljetoxy-l ,4-oxazín-3-ónu so 4fluórfenylovým Grignardovým činidlom kontaktuje s metanolom pri teplote pod asi

-825 °C, a výhodne pod asi 10 °C, pred uskutočnením hydrogenácie.

V tomto vynáleze je výhodné, ak hydrogenačným katalyzátorom je paládiový katalyzátor, ako napríklad vybraný zo skupiny zahrnujúcej paládium na uhlíku, paládium na hliníku, paládium na sírane bárnatopn, paládium na uhličitane vápenatom, paládium na uhličitane bárnatom, paládium na uhličitane strontnatom, paládium na silikagéli a hydroxid paládnatý na uhlíku (Pearlmanov katalyzátor).

V tomto vynáleze je výhodnejšie, ak hydrogenačným katalyzátorom je paládium na uhlíku, zvlášť 5% alebo 10% paládium na uhlíku.

V tomto vynáleze je výhodné, ak druhé rozpúšťadlo v hydrogenácii zahrnuje rozpúšťadlo, ktoré je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: CrC4 primárne, sekundárne a terciárne alkoholy a vodu. Výhodné rozpúšťadlá pre hydrogenáciu zahrnujú metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol, vodu a ich zmesi. Výhodnejšie rozpúšťadlá pre hydrogenáciu zahrnujú metanol a zmesi metanolu a vody.

V tomto vynáleze je výhodné, ak teplota reakčnej zmesi pri hydrogenácii je od asi 10 °C do asi 50 °C, kde najvýhodnejšia teplota je asi 20 až 25 °C.

V tomto vynáleze je výhodné, ak tlak vodíka počas hydrogenácie je od asi 6,9 do asi 1034,2 kPa (od asi 1 do asi 150 psi), kde najvýhodnejší tlak je asi 34,5 až asi 344,7 kPa (asi 5 až asi 50 psi).

Tento vynález ďalej poskytuje soli zlúčeniny (2ŕ?,2-alfa-/?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca

(2f?,2-alfa-R,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4oxazín môže byť vo forme kyslej adičnej soli, ako napríklad soľ získaná použitím anorganických a organických kyselín. Príklady takýchto kyselín sú kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravčia, octová, trifluóroctová,

-9propiónová, maleínová, jantárová, malónová, metánsulfónová, benzénsulfónová, para-toluénsulfónová a podobne.

Výhodná adičná soľ (2R?,2-alfa-/?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu s kyselinou je hydrochloridová soľ. Táto soľ má výhody oproti iným známym soliam (2/?,2-alfa-/?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu v zmysle termodynamickej stability, čistenia a spracovateľnosti.

V tomto dokumente sa používa pojem polymorfná forma chemickej zlúčeniny pre rovnaké chemické jednotky, ale v rôznom kryštalickom usporiadaní. Výhodné polymorfné formy (2ŕ?,2-alfa-F?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-etoxy-3(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu, hydrochloridu, sú opísané v tomto dokumente. Tieto polymorfné formy majú výhody oproti iným známym formám (2F?,2-alfa-ŕ?,3a)-2-[1[3,5-bis(trifluórmetyl )fenyl]-etoxy-3-(4-fluór-fenyl)-1,4-oxazínu, hydrochloridu, v zmysle termodynamickej stability a spracovateľnosti.

(2ŕ?_J2-alfa-/^ľ?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4oxazín získaný podľa tohto vynálezu môže byť použitý ako východiskový materiál v ďalších reakciách priamo alebo po čistení.

Východiskové materiály a činidlá pre tieto spôsoby sú buď komerčne dostupné alebo sú známe v literatúre alebo môžu byť pripravené podľa literatúrnych metód opísaných pre analogické zlúčeniny. Skúsenosti požadované na uskutočnenie reakcie a čistenie výsledných reakčných produktov sú známe odborníkom v tejto oblasti techniky. Postupy čistenia zahrnujú kryštalizáciu, destiláciu, chromatografiu na normálnych fázach alebo obrátených fázach.

Nasledujúce príklady sú poskytnuté len na účely ďalšej ilustrácie a nie sú zamýšľané ako obmedzenia opísaného vynálezu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je rôntgenový práškový difrakčný obraz Formy I (2/?,2-alfa-F?,3a)-2[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín, hydrochloridu.

Obr. 2 je rôntgenový práškový difrakčný obraz Formy II (2/?,2-alfa-F?,3a)-2[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1 ,4-oxazín, hydrochloridu.

-10Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4-Benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazín-3-ón

Materiály	Molekulová hmotnoť	Hustota	Množstvo	mol	Ekv.
/V-benzyletanolamín (96%)	151,21	1,065	7,80 kg	49,5 (skúška)	1,0
kyselina glyoxylová (50% vo vode)	74,04	1,342	12,601	114,2	2,31
tetrahydrofurán	72,11	0,889	27,0 1
4-benzyl-2-hydroxy-1,4- oxazín-3-ón, zrnká	207,23		0,252 kg	1,24	0,025
voda	18,0	1,00	63,01

Roztok THF (27,0 I) a 50% vodný roztok kyseliny glyoxylovej (12,6 I; 16,9 kg) sa zahrieval pod refluxom a pridal sa /V-benzyletanolamín (7,8 kg) počas 45 minút. Výsledná zmes sa refluxovala počas 21 hodín. Potom sa THF oddestiloval za atmosférického tlaku, za udržiavania konštantného objemu pomocou simultánneho pridávania vody (27 I). Po ukončení destilácie (<8 % objemových THF v dávke) zmes sa ochladila z približne 95 °C až 100 °C na 79 °C až 81 °C a voliteľne sa očkovala s 4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazín-3-ónom (250 g). Po ďalšom chladení na laboratórnu teplotu sa produkt vykryštalizoval. Kryštalický 4-benzyl-2hydroxy-1,4 oxazín-3-ón prefiltroval, premyl sa vodou a potom sa vysušil vo vákuovej piecke pri asi 60 °C v prúde N2 (72 až 76% výťažok); t.t. 134 °C.

¹HNMR (400 MHz, CDCI₃) δ 3,11 (ddd, J = 12,5, 3,6 2,4 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J =

- 11 12.5, 10,8, ,4 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 12,1, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,29 (ddd, J = 12,1, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,76 (široký s, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 5H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) δ 45,6, 49,9,

57.6, 90,5, 127,9, 128,3 (2C), 128,9 (2C), 135,6, 167,3 ¹HNMR [400 MHz, (CD3)2SO) δ 3,10 (ddd, J = 12,4, 3,8 2,0 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 12,4, 11,2, 4,8 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J = 12,0, 4,8, 2,0 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J = 12,0, 11,2, 3,8Hz, 1H), 4,46 (d, J = 14,8Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14,8Hz, 1H), 5,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 1-OH), 7,23 - 7,36 (m, 5H); ¹³C NMR [100 MHz, (CD3)₂SO] δ 46,0, 49,1, 56,6,90,6, 127,8, 128,1 (2C), 129,0 (2C), 137,2, 166,2.

Príklad 2

3,5-Bis(trifluórmetyi)brómbenzén

kyselina sírová kyselina octová

DBH

CF₃

Br cf₃

Materiály	Molekulová hmotnosť	Hustota	Množstvo	mmol	Ekv.
1,3-Bis(trifluórmetyl)benzén	214,1	1,38	107 g	500	1,0
96% H₂SO₄			142 ml
ľadová HOAc			22 ml
1,3-dibróm-5,5-dimetyl- hydantoín	285,93		77,25 g	270	1,08 (Br⁺)
5 mol/l vod. NaOH			75 ml

Do prudko premiešavaného roztoku 1,3-bis(trifluórmetyl)benzénu (107 g) v zmesi ľadovej kyseliny octovej (22 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (142 ml) sa pridal 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoín (77,25 g) pri 25 °C. Exotermická reakcia zvýšila teplotu na približne 40 °C. Po odstáti pri 45 °C počas 4,5 hodiny sa zmes

- 12ochladila na približne 0 °C a vyliala sa do studenej vody (250 ml).

Po premývaní s 5 mol/l NaOH (75ml) organická vrstva obsahovala 137 g požadovaného 3,5-bis(trifluórmetyl)-1-brómbenzénu podľa skúšky (94% výťažok). Tento produkt bol použitý v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Príklad 3

-(3,5-B is(trif I uórmetyl )f e nyl )etá n-1 -ón

Materiály	Molekulová hmotnosť	Hustota	Množstvo	mmol	Ekv.
3,5-bis(trifluórmetyl)brómbenzén	293,03	1,699 g/l	29,3 g	98,0	1,0
horčíkové granuly, 20 mesh	24,3		5,10 g		2,1
anhydrid kyseliny octovej	102,1	1,08 g/l	40 ml	423	4,5
THF (KF=60 pg/l)		260 ml
MTBE			650 ml
Voda			300 ml
50% NaOH			40 ml

Roztok 3,5-bis(trifluórmetyl)brómbenzénu (29,3 g) v 30 ml THF sa pridal do zmesi horčíkových granúl (5,10 g) v THF (200 ml) zahrievanej pod refluxom (reakcia sa iniciovala s približne 5 ml bromidového roztoku; zostatok sa pridal pomaly počas 1 hodiny). Zmes sa ponechala počas 30 minút pod refluxom, ochladila sa na laboratórnu teplotu a pridala sa počas 1 hodiny do roztoku anhydridu kyseliny octovej (40 ml) v THF (40 ml) udržiavanom pri -15 °C. Výsledná tmavá hnedá zmes sa zahriala na 10 °C vo vodnom kúpeli a pridala sa voda (300 ml). Hodnota pH prudko premiešavanej dvojfázovej zmesi sa nastavila na 8,0 použitím roztoku 50%

-13NaOH. Pridal sa MTBE (300 ml), vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa ďalej extrahovala s MTBE (3x 150 ml). Organické vrstvy sa spojili a skoncentrovali za vákua (kúpeľ pri 30 až 35 °C; 6,66 až 10,66 kPa (50 až 80 torr)). Koncentrát sa potom destiloval pri atmosférickom tlaku, čím poskytol čistý produkt (20,7 g; 82% výťažok) s teplotou varu 187 až 189 °C.

Príklad 4 (R)-1 -(3,5-Bis(trifluórmetyl )fenyl)etán-1 -ol

1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -ón	256,15	3,9	1 kg
(CpRhCI₂)₂ (Cp = pentametylcyklopentadienyl)	618,08	0,01	6g
(S,R)-c/s-aminoindanol	149,20	0,02	3,0 g
NaOH	5 mol/l (H₂O)	0,05	9 ml
IPA			7I
HCI	1 mol/l (H₂O)		7 I
Heptán			7 I
1 ,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO)	112,18	2,2	240 g

Roztok [Cp*RhCI₂]₂ (Cp* = pentametylcyklopentadienyl; 6,0 g), (1S,2R)-c/s1 -amino-2-indanolu (3,0 g) a 1-(3,5-bis(trifluórmetyI)fenyl)etán-1-ónu (1,0 kg) v 2propanole (7 I) sa premiešaval počas 30 minút a dôkladne sa zbavil plynov za vákua. Potom sa pridal roztok 5 mol/l hydroxidu sodného (9 ml) a zmes sa ponechala počas 3 až 4 hodín dosiahnuť úplnú konverziu východiskového materiálu. Reakčná zmes sa vyliala do 1 mol/l HCI (7 I) a extrahovala sa heptánom (2x 3,5 I). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (5 I) a pridal sa 1,4-diaza- 14bicyklo[2.2.2]oktán (240 g). Roztok sa skoncentroval na približne 4 ml/g alkoholu (KF<200 pg/ml; 2-propanol < 5 % objemových). Zmes sa naočkovala pri 40 °C, ponechala sa ochladiť na laboratórnu teplotu na vytvorenie naočkovanej vrstvy a potom sa ochladila na 0 °C. Kryštalický produkt sa prefiltroval, premyl studeným heptánom a vysušil sa, čím poskytol DABCO komplex (70% výťažok; e.e. > 99%).

Príklad 5 (R)-1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -ol

Materiály	Molekulová hmotnosť	mol	Množstvo
1 -(3,5-bis(trifluórmetyl )fenyl)etán-1 -ón	256,15	11,7	3 kg
[RuCI₂(p-cymén)]₂ (Cym = p-cymén (4-izopropyltoluén))	612,40	0,03	18,4 g
(S,R)-c/s-aminoindanol	149,20	0,06	9,0 g
NaOH	5 mol/l (H₂O)	28	ml
IPA			21 I
HCI	1 mol/l (H₂O)		21 I
Heptán			21 I
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO)	112,18	-6,6	740 g

Roztok [RuCI₂(P’Cymén)]₂(18,4 g), (1S,2R)-c/'s-1-amino-2-indanolu (9,0 g) a 1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ón (3 kg) v 2-propanole (21 I) sa premiešaval počas 30 minút a dôkladne sa zbavil plynov za vákua. Potom sa pridal roztok 5 mol/l hydroxidu sodného (28 ml) a zmes sa ponechala počas 4 až 6 hodín

- 15dosiahnuť úplnú konverziu východiskového materiálu. Reakčná zmes sa vyliala do roztoku 1 mol/l HCI (21 I) a extrahovala sa heptánom (2x 10,5 I). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou a pridal sa 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (740 g). Roztok sa skoncentroval na približne 4 ml/g alkoholu (KF<200 pg/mľ, 2-propanol < 5 % objemových). Zmes sa naočkovála pri 40 °C, ponechala sa ochladiť na laboratórnu teplotu na vytvorenie naočkovanej vrstvy a potom sa ochladila na 0 °C. Kryštalický produkt sa prefiltroval, premyl studeným heptánom a vysušil, čím poskytol DABCO komplex (75 až 80% výťažok; e.e. > 99%).

Príklad 6 (2R,2-alfa-R)-4-Benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy-1,4-oxazín-3-ón (Spôsob 1)

Materiály 4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazín-	kg	I 2,14	mol 10,3	Molekulová hmotnosť 207,2	hustota	% mol. 100
3-ón
anhydrid kyseliny trifluóroctovej	2,16	1,46	10,3	210,0	1,487	100
(R-)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-	5,11	5,13	9,80	258,2	0,996	95
etán-2-ol (49,5%-ný (hmotn. %)
roztok v acetonitrile)
fluorid boritý-éterát	0,73	0,65	5,14	141,9	1,120	50
5 mol/l NaOH (vodný)	7,60	38,0			370
3,7-dimetyloktán-3-ol	4,90	5,93	31,0	158,3	0,826	300
ŕerc-butoxid draselný (tuhý)	0,75			112,2		65
kyselina octová (čistá)	0,62	0,59	10,3	60,05	1,049	100

acetonitril 5,3 heptán 27

5% hydrogenuhličitan sodný 5 (vodný)

Voda 23

- 16Anhydrid kyseliny trifluóroctovej (2,16 kg) sa pridal počas 10 minút do suchej (KF<100 pg/ml) suspenzie laktám-laktolu (2,14 kg) v acetonitrile (5 I) ochladenej na 5 °C. Teplota vzrástla z 5 na 30 °C a tuhá látka sa rozpustila. Roztok sa ponechal počas 1 hodiny medzi 17 až 25 °C pred tým, ako sa pridal koncentrovaný roztok (R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-2-olu v acetonitrile (5,11 kg roztoku, ktorý obsahuje 2,53 kg alkoholu), po čom nasledoval BF₃-éterát (0,65 I). Teplota vzrástla od 17 do 27 °C a zmes sa ponechala počas 4 hodín pred tým, ako sa pridal pomaly roztok 5 mol/l NaOH (7,6 I), pričom sa udržiavala teplota pod 27 °C po čom nasledoval 3,7-dimetyloktán-3-ol (5,9 I). Výsledná zmes sa destilovala pri atmosférickom tlaku, kým teplota pár nedosiahla 92 °C a väčšina acetonitrilu oddestilovala. Pridala sa voda (5 I) a heptán (8 I) a zmes sa zahriala na 45 °C. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa vodou (13 I) pri 45 až 50 °C a potom sa zriedila heptánom (16 I). Roztok sa vysušil pomocou azeotropickej destilácie, kým nemal KF<130 pg/ml (6 I oddeleného destilátu; pridané 3 I čerstvého heptánu). Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a naočkoval sa s (R,R) diastereomérom (50 mg). Po vytvorení naočkovanej vrstvy sa suspenzia ochladila na -10 °C a jedným podielom sa pridal terc-butoxid draselný (752 g). Zmes sa ponechala medzi -12 a -7 °C počas 8,5 hodiny, keď sa virtuálne všetok nežiadúci diastereomér prekonvertoval na požadovaný (R,R) diastereomér podľa HPLC analýzy. Pridala kyselina octová (0,59 I), po čom nasledoval 5%-ný vodný roztok NaHCO₃ (5 I). Dvojfázová zmes sa zahriala na 45 až 50 °C. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou (5 I) pri 45 až 50 °C a skoncentrovala pomocou destilácie pri atmosférickom tlaku na celkový objem 24 I (oddelených 12 I destilátu). Po ochladení na 35 °C sa vytvorila očkovaná vrstva. Suspenzia sa ochladila na -10 °C a potom sa prefiltrovala. Tuhá látka sa premyla studeným heptánom (4,5 I) a vysušila sa za vákua, čím sa poskytol čistý produkt (3,66 kg; 83% celkového výťažku).

Príklad 7 (2R,2-alfa-R)-4-Benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ón (Spôsob 2)

Materiály 4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazín-3-ón anhydrid kyseliny trifluóroctovej	kg 2,03 2,06	I 1,38	mol 9,80 10,3	Molekulov á hmotnosť 207,2	hustota	% mol. 100 I
(f?)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-	4,85	4,87	9,30	258,2	0,996	95
2-ol (49,5%-ný roztok (hmotn. %)
v acetonitrile)
fluorid boritý-éterát	0,69	0,62	4,86	141,9	1,120	50
5 mol/l NaOH (vodný)		8,1	40,5			410
3,7-dimetyloktán-3-ol		1,68	2,03	10,6	158,3	0,826
3,7-dimetylokt-3-oxide draselný	1,09	1,36	2,70	196,4	0,803	28
(48,7% hmotn. v heptáne,
1,99 mol/l)
kyselina octová (čistá)	0,28	0,29	4,66	60,05	1,049	47
acetonitril			4,8
heptán			21
5% hydrogénuhličitan sodný (vodný)			4,1
voda			20,4

Anhydrid kyseliny trifluóroctovej (2,056 kg) sa pridal počas 10 minút do suchej (KF<140 pg/ml) suspenzie laktám-laktolu (2,03 kg) v acetonitrile (4,8 I) ochladenej na 5 °C. Teplota vzrástla z 5 na 34 °C a tuhá látka sa rozpustila. Roztok sa ponechal počas 1 hodiny medzi 17 až 25 °C pred tým, ako sa pridal koncentrovaný roztok (/?)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-2-olu v acetonitrile (4,85 kg roztoku, ktorý obsahoval 2,40 kg alkoholu), po čom nasledoval BF₃-éterát (0,62 I). Teplota vzrástla z 17 na 28 °C a zmes sa ponechala stáť počas 2 hodín pred tým, ako sa pomaly pridal roztok 5 mol/l NaOH (8,1 I), pričom sa udržiavala teplota pod 27 °C, po čom nasledoval 3,7-dimetyloktán-3-ol (2,0 I). Výsledná zmes sa destilovala pri atmosférickom tlaku, kým teplota pár nedosiahla 92 °C a väčšina acetonitrilu oddestilovala (odobraté 8,1 I destilátu). Pridala sa voda (4,1 I) a heptán (12,2 I) a zmes sa zahriala na 45 °C. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa

- 18vodou (12,2 I) pri 45 až 50 °C a potom sa zriedila heptánom (6 I). Roztok sa vysušil pomocou azeotropickej destilácie, kým nebolo KF<130 pg/ml (odobraté 7,8 I destilátu). Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a naočkoval sa (R.R) diastereomérom (50 mg). Po vytvorení naočkovanej vrstvy sa suspenzia ochladila

I na -11 °C a pridal sa 3,7-dimetylokt-3-oxid draselný (1,09 kg; roztok 48,7% hmotn. v heptáne) počas 10 minút. Zmes sa ponechala medzi -12 a -7 °C počas 5 hodín, počas ktorých sa virtuálne všetok nepožadovaný diastereomér prekonvertoval na požadovaný (R,R) diastereomér podľa HPLC analýzy. Pridala sa kyselina octová (0,28 I), po čom nasledoval 5%-ný vodný roztok NaHCO₃ (4,1 I). Dvojfázová zmes sa zahriala na 45 až 50 °C. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou (4,1 I) pri 45 až 50 °C a skoncentrovala sa pomocou destilácie pri atmosférickom tlaku na celkový objem 16 I (odobraté 4,1 I destilátu). Roztok sa naočkoval pri 45 °C a potom sa ponechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Suspenzia sa ochladila na 5 °C, ponechala sa stáť počas 1,5 hodiny a potom sa prefiltrovala. Tuhá látka sa premyla studeným heptánom (3,0 I) a vysušila sa za vákua, čím sa poskytol čistý produkt (3,51 kg; 84% celkového výťažku).

Príklad 8

(2R,2-alfa-R,3a)-2-[1-[3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín (Spôsob 1)

-19Roztok (2R,2-alfa-R)-4-benzyl-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4oxazín-3-ónu (4,80 g) v toluéne (27 ml) sa ochladil na -6 °C a pomaly sa pridal roztok 4-fiuórfenylmagnézium-bromidu v THF (27 ml; 0,93 mol/l) takže T < 0 °C. Výsledný číry roztok sa ponechal počas 1 hodiny stáť a potom sa reakcia zastavila vodným roztokom kyseliny citrónovej (10 % hmotn.; 27 ml). Pridal sa toluén (27 ml) a organická vrstva sa oddelila a premyla roztokom 0,5 mol/l hydrogénuhličitanu sodného a vodou (25 ml každého). Roztok sa čiastočne skoncentroval na celkový objem približne 20 ml a potom sa zriedil metanolom na celkový objem 90 ml. Pridala sa kyselina 4-toluénsulfónová, monohydrát (1,95 g) a 10% Pd/C ako katalyzátor (950 mg) a zmes sa hydrogenovala za tlaku 34,5 kPa (5 psi) vodíka pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a premyl sa ďalším metanolom (90 ml). Spojené filtráty sa skoncentrovali do sucha. Zvyšok sa rozpustil v 60 ml horúceho toluénu. Pri pomalom chladení sa vytvorili kryštály. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal heptán (60 ml). Po filtrácii a vysušení sa získal (2R,2-alfa-R,3a)-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín ako toluénsulfonátová soľ v 89% celkovom výťažku.

Príklad 9

(2R,2-alfa-R,3a)-2-[1-[3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín (Spôsob 2)

-20Roztok 4-fluórfenylmagnézium-bromidu v THF (150 ml; 0,93 mol/l) sa pomaly pridal do roztoku (2R,2-alfa-/?)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-1,4-oxazín-3-ónu (49,5 g) v THF (50 ml) medzi 20 a 25 °C. Výsledný číry roztok sa ponechal stáť počas 30 minút a potom sa pridal pomaly do studeného metanoiu (100 ml) tak, že T < 20 °C. Do suspenzie sa pridal roztok kyseliny 4toluénsulfónovej, monohydrátu, (42,1 g) v metanole (50 ml), po čom nasledoval 5% Pd/C katalyzátor (16,5 g; 55 % hmotn., vlhký). Výsledná zmes sa hydrogenovala za tlaku 34,5 kPa (5 psi) vodíka pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Katalyzátor sa prefiltroval a premyl metanolom (100 ml). Spojené filtráty sa skoncentrovali pomocou destilácie pri atmosférickom tlaku na celkový objem približne 350 ml. Destilácia pokračovala, pričom sa udržiaval konštantný objem 350 ml pomocou pomalého pridávania 4-metyl-2-pentanónu (metyl-izobutylketón; MIBK; 450 ml). Po dokončení destilácie sa výsledná suspenzia ponechala ochladiť na 20 až 30 °C a premyla sa s 500 ml roztoku dihydrátu citranu sodného (10 % hmotn.) a hydrogénuhličitanu sodného (1,0 mol/l) vo vode. K organickej vrstve sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (11,9 g; 37,3 % hmotn.) a číry roztok sa skoncentroval za atmosférického tlaku na celkový objem približne 180 ml. Výsledná suspenzia produktu sa ochladila zo 118 °C na 5 °C a prefiltrovala sa. Tuhá látka sa premyla metyl-izobutylketónom (MIBK) a vysušila sa za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 46,4 g (2F?,2-alfa-F?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu ako hydrochloridová soľ v 87% celkovom výťažku.

Obe polymorfné formy (2/?,2-alfa-/?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluór-metyl)fenyljetoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín, hydrochloridu, (Forma I a II) sú charakterizované nižšie pomocou ich rôntgenových práškových difrakčných (XRPD) obrazov. XRPD záznamy sa merali pomocou Philips PW 3710 MPD automatizovaného práškového difraktometra. Rôntgenový zdroj používal medený terč, urýchľujúci potenciál 45 kV a žeravenie emisného vlákna 40 mA. Difrakčné obrazy sa merali od 2 do 40 stupňov.

Forma I (2/?,2-alfa-/?,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)-fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín, hydrochloridu, bola charakterizovaná róntgenovým práškovým difrakčným obrazom s kľúčovými reflexiami pri približne: 13,71, 20,23, 22,70 a 23,26° (2 theta).

Ďalšie XRPD údaje patriace tejto polymorfnej forme (Forma I) sú

-21 prezentované nižšie v Tabuľke 1 (Nastavenie zdroja: 45 kV, 40 mA; Cu-alfa1, 2 vlnové dĺžky 1,54060, 1,54439 Angstrômu) a na Obrázku 1.

Tabuľka 1

Pík č.	D vzdialenosť (Angstróm)	l/lmax (%)
1	10,68	31,7
2	6,45	65,5
3	5,94	42,8
4	5,78	25,1
5	5,70	44,6
6	4,61	27,0
7	4,38	100,0
8	4,06	43,4
9	4,04	50,5
10	3,91	73,8
11	3,88	57,8
12	3,82	66,1
13	3,79	45,2
14	3,73	48,5
15	3,71	56,8
16	3,42	23,0
17	3,38	24,2
18	3,23	34,7
19	3,11	21,3
20	3,07	33,2
21	3,03	40,4
22	2,99	22,1
23	2,89	22,3
24	2,85	21,9
25	2,82	23,8

26	2,79	21,5
27	2,76	20,5
28	2,52	34,9
29	2,51	25,6
30	2,39	23,9
31	2,35	23,0
32	2,33	23,2

Forma II (2R,2-alfa-R,3a)-2-[1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)-fenyl]etoxy-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazín, hydrochloridu, bola charakterizovaná pomocou rôntgenového práškového difrakčného obrazu s kľúčovými reflexiami pri približne: 20,24, 20,79, 21,88 a 24,03° (2 theta).

Ďalšie XRPD údaje patriace tejto polymorfnej forme (Forma II) sú prezentované nižšie v Tabuľke 1 (Nastavenie zdroja: 45 kV, 40 mA; Cu-alfa1, 2 vlnové dĺžky 1,54060, 1,54439 Angstrómu) a na Obrázku 2.

Tabuľka 2

Pík č.	D vzdialenosť (Angstrôm)	l/lmax (%)
1	17,32	31,5
2	8,10	43,3
3	7,19	30,3
4	6,32	18,0
5	5,55	17,0
6	4,92	18,1
7	4,38	64,1
8	4,27	67,6
9	4,06	100,0
10	3,94	16,9
11	3,84	23,9
12	3,78	37,8

13	3,70	73,4
14	3,27	19,9
15	2,80	22,6
16	2,78	16,9
17	2,71	18,6
18	2,67	19,7
19	2,61	15,7

Hoci vynález bol opísaný a ilustrovaný pomocou určitých konkrétnych uskutočnení, odborník v tejto oblasti si všimne, že sa môžu urobiť rôzne adaptácie, zmeny, modifikácie, nahradenia, vynechania alebo pridania postupov a procedúr bez odchýlenia od ducha a rámca tohto vynálezu. Napríklad môžu byť aplikované iné reakčné podmienky, než konkrétne podmienky uvedené v tomto dokumente vyššie, ako dôsledok zmeny činidiel alebo metodológie prípravy zlúčenín oproti spôsobom podľa tohto vynálezu ukázaným vyššie. Podobne, špecifická reaktivita východiskových materiálov sa môže meniť v závislosti od konkrétnych prítomných substituentov alebo podmienok výroby, a takéto očakávané variácie alebo diferencie vo výsledkoch sú uvažované ako súčasť predmetov a realizácií tohto vynálezu. Preto je úmyslom vynález definovať v rámci nárokov, ktoré nasledujú a že takéto nároky majú byť primerane široko interpretované.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy (
2R,2-alfa-/?,3a)-2-[1-(3,5-bis-(tnfluórmetyl)fenyl)etoxy]3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca

CF₃ cf₃ cf₃ sa pôsobí zlúčeninou vzorca // kde Y je vybraný z MgCI, MgBr, Mgl a Li, v prvom rozpúšťadle, po čom nasleduje hydrogenácia v druhom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina vzorca t ý m, že Y je MgBr.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prvé rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: toluén, tetrahydrofurán, 1,2dimetoxyetán (DME), dietyléter, diizopropyléter, MTBE, 2-metoxyetyléter, 1,4dioxán, 1,3-dioxolán a ich zmesi.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že prvé rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: toluén, tetrahydrofurán, a ich zmesi.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že prvým rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že na produkt reakcie (2F?,2-alfa-R)-4-benzyl-2-[1 -[3,5-bis(trifl uórmetyl )fenyl]-etoxy-1,4-oxazín-3ónu s 4-fluórfenylovým činidlom sa pôsobí alkoholom a silnou anorganickou alebo organickou kyselinou pred uskutočnením hydrogenácie.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyz n a č u j ú c i sa tým, že na produkt reakcie (2F?,2-alfa-/?)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-etoxy-1,4-oxazín-3ónu s 4-fluórfenylovým Grignardovým činidlom sa pôsobí metanolom a kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou alebo kyselinou 4-toluénsulfónovou pred uskutočnením hydrogenácie.

-268. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že hydrogenáciou je katalytická hydrogenácia.
9. Spôsob podľa nároku 8, v y z n a č u j ú c i sa t ý m; že hydrogenačný katalyzátor je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: paládium na uhlíku, paládium na hliníku, paládium na sírane bárnatom, paládium na uhličitane vápenatom, paládium na uhličitane bárnatom, paládium ona uhličitane strontnatom, paládium na silikagéli, a hydroxid paládnatý na uhlíku.
10. Spôsob podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c i sa tým, že hydrogenačným katalyzátorom je paládium na uhlíku.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že druhé rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: CrC4 primárne, sekundárne a terciárne alkoholy a vodu.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že druhé rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: metanoi, etanol, izopropanol, npropanol, n-butanol, vodu a ich zmesi.
13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že druhé rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: metanoi, zmes metanolu a vody.
14. (2R,2-alfa-R,3a)-2-[1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy]-3-(4-fluóiíenyl)1,4-oxazín vzorca

-27vo forme hydrochloridovej soli.
15. Polymorfná forma (2R,2-alfa-/?,3a)-2-[1-(3,5-bis-(trifluórmetyI)fenyl)etoxyj-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca vo forme hydrochloridovej soli, ktorá je charakterizovaná pomocou rontgenového práškového difrakčného obrazu s kľúčovými reflexiami pri približne: 13,71,20,23, 22,70 a 23,26° (2 theta).
16. Polymorfná forma (2f?,2-alfa-/?,3a)-2-[1 -(3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy]-3-(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca vo forme hydrochloridovej soli, ktorá je charakterizovaná pomocou rontgenového práškového difrakčného obrazu s kľúčovými reflexiami pri približne: 20,24, 20,79, 21,88 a 24,03° (2 theta).