KR20030007887A - (2Ｒ, 2-알파-Ｒ,3ａ)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법 - Google Patents

(2Ｒ, 2-알파-Ｒ,3ａ)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법 Download PDF

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KR20030007887A
KR20030007887A KR1020027016609A KR20027016609A KR20030007887A KR 20030007887 A KR20030007887 A KR 20030007887A KR 1020027016609 A KR1020027016609 A KR 1020027016609A KR 20027016609 A KR20027016609 A KR 20027016609A KR 20030007887 A KR20030007887 A KR 20030007887A
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브랜드스캐럴엠.조스
챠이푸-롱
콘래드캐런엠.
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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Abstract

본 발명은 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 약리학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 유용하다.

Description

(2Ｒ, 2-알파-Ｒ, 3ａ)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법 {Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine}
본 발명은 몇몇 치료제의 제조시 중간체로서 유용한 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 P(뉴로키닌-1) 수용체 길항제 물질인 약제학적 화합물 합성시의 중간체인 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법을 제공한다.
(2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온의 제조 기술분야의 문헌에 기재되어 있는 일반적인 방법을 통해서는 목적하는 생성물을 비교적 낮고 일정하지 않은 수율로 수득하게 된다(참조: 미국 특허 제5,719,147호). 이미 공지되어 있는 방법과는 대조적으로, 본 발명은 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진을 비교적 높은 수율 및 순도로 제조하는 데에 더욱 실질적이고 경제적인 방법을제공한다.
(2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진이 특히 유용한 부류의 치료제에 대한 중요한 중간체임을 알 수 있을 것이다. 그렇기 때문에, 쉽게 스케일-업(scale-up)할 수 있고, 비용 효율적이면서 구입이 용이한 시약을 사용하며, 따라서 대량 생산에 실질적으로 적용할 수 있는 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법을 개발할 필요가 있다.
따라서, 본 발명은 매우 단순하고, 반응 시간이 짧고, 비교적 저렴하고, 매우 효율적인 합성방법을 통해 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 요지
본 발명의 신규한 방법은 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 합성에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
당해 화합물은 약리학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어서 중간체이다. 특히, 이러한 화합물은 예를 들면, 정신 질환, 염증성 질환 및 구토를 치료하는 데 유용한 P(뉴로키닌-1) 수용체 길항제 물질이다.
도 1은 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진 하이드로클로라이드의 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진 하이드로클로라이드의 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴이다.
본 발명은 화학식 1의 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 1의 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 통상적인 제조방법의 양태는 제1 용매 속에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 접촉시킨 다음, 제2 용매 속에서 수소화시킴으로써 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함한다.
화학식 1
위의 화학식 3에서,
Y는 MgCl, MgBr, MgI 및 Li로부터 선택된다.
본 발명에 따라, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온을 4-플루오로페닐 유기금속 시약과 반응시킨 다음, 수소화시킴으로써 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진을 고수율로 효율적인 경로로 수득한다.
본 발명의 또 다른 양태는 제1 용매 속에서 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물과 접촉시킨 다음, 제2 용매 속에서 수소화시킴으로써 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
본 발명의 특정한 양태는 하기 반응식 1에 따른 화학식 1의 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
본 발명의 또 다른 특정한 양태는 하기 반응식 2에 따른 화학식 1의 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 4-플루오로페닐 유기금속 시약은 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드, 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드, 4-플루오로페닐 마그네슘 요오드 및 4-플루오로페닐 리튬으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
4-플루오르페닐 유기금속 시약은 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 상응하는 4-플루오로브로모벤젠, 4-플루오로클로로벤젠 또는 4-플루오로요오도벤젠으로부터 제조될 수 있다.
4-플루오르페닐 그리나드(Grignard) 시약은 마그네슘 과립, 마그네슘 터닝(turning), 마그네슘 분진, 마그네슘 분말 및 오일 중 마그네슘의 현탁액 등의 형태일 수 있는 마그네슘으로부터 제조될 수 있다. 안전성 위험을 최소화하기 위해, 마그네슘 과립을 사용하는 것이 바람직하다. 4-플루오르페닐 그리나드 시약을 제조하는 데 바람직한 용매는 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디글라임 및 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택된 유기 용매를 포함한다. 4-플루오르페닐 그리나드 시약의 형성에 있어서, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르가 보다 바람직한 유기 용매이고, 테트라하이드로푸란이 가장 바람직한 유기 용매이다. 통상의 조건하에서 마그네슘 터닝(4당량)을 사용하여 4-플루오로브로모벤젠으로부터 그리나드를 형성시키는 것은 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 속에서의 "그리나드 반응에 적합한" 것으로 인식되고 있으며 출발 물질인 브롬화물을 서서히 가함으로써 그리나드 시약을 쉽게 생성시킨다.
본 발명에 있어서, 제1 용매와 제2 용매는 동일하거나 상이한 용매일 수 있다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응에서 제1 용매는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄(DME), 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응에서 제1 용매가 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응에서 제1 용매가 테트라하이드로푸란을 포함하는 것이 더욱 더 바람직하다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응 온도는 약 -70℃ 내지 약 +70℃인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응 온도는 약 20℃ 내지 25℃인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응은 교반하에 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응으로부터 수득된 생성물은 수소화시키기 전에 알콜 및 무기 강산 또는 유기 강산과 접촉시키는 것이 바람직하다. 알콜은 C1-C4의 1급, 2급 및 3급 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 이때 메탄올이 가장 바람직한 알콜이다. 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산 및 4-톨루엔설폰산으로부터 선택되며, 이때 가장 바람직한 산은 염산, 브롬화수소산 또는 4-톨루엔설폰산이다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응으로부터 수득된 생성물은 수소화시키기 전에 메탄올 및 염산, 브롬화수소산 또는 4-톨루엔설폰산과 접촉시키는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응으로부터 수득된 생성물은 수소화시키기 전에 약 25℃ 미만, 바람직하게는 약 10℃ 미만의 온도에서 메탄올과 접촉시키는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐, 알루미나상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산칼슘상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐, 탄산스트론튬상 팔라듐, 실리카상 팔라듐 및 탄소상 팔라듐 수산화물[펄맨 촉매(Pearlman's catalyst)]로부터 선택되는 것과 같은 팔라듐 촉매인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐, 특히 5% 또는 10%의 탄소상 팔라듐이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 수소화에서 제2 용매는 C1-C4의 1급, 2급 및 3급 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매 및 물을 포함한다. 수소화에 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 수소화에 더욱 바람직한 용매는 메탄올 및 메탄올과 물의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 있어서, 수소화를 위한 반응 혼합물의 온도는 약 10℃ 내지 약 50℃이며, 이때 가장 바람직한 온도는 약 20 내지 25℃이다.
본 발명에 있어서, 수소화 동안 수소의 압력은 약 1 내지 약 150psi이며, 이때 가장 바람직한 압력은 약 5 내지 약 50psi이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 염에 관한 것이다.
화학식 1
당해 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진은 산 부가 염, 예를 들면, 무기산과 유기산을 사용하여 유도된 염의 형태일 수 있다. 이러한 산의 예에는 염산, 니트르산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, 말론산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 파라-톨루엔 설폰산 등이 있다.
(2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드 염이다. 당해 염은 열역학적 안정성, 정제 및 가공성에 있어서 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 기타 공지된 염에 비해 유리하다.
본원에 사용된 바와 같이, 다형체 형태의 화학적 화합물은 동일한 화학적 실체이지만, 상이한 결정 배열로 존재한다. (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진 하이드로클로라이드의 바람직한 다형체 형태는 본원에 기재되어 있다. 이들 다형체 형태는 열역학적 안정성 및 가공성에 있어서 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진 하이드로클로라이드의 기타 공지된 형태에 비해 유리하다.
본 발명에 따라 수득된 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진은 직후의 추가 반응이나 후속되는 정제에서 출발물질로서 사용될 수 있다.
당해 방법을 위한 출발물질 및 시약은 시판중이거나 문헌에 공지되어 있거나 유사한 화합물에 대해 기재되어 있는 다음 문헌의 방법으로 제조될 수 있다. 수득된 반응 생성물을 반응시키고 정제하는 데 필요한 기술은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 정제 공정에는 결정화법, 증류법, 통상의 상 크로마토그래피법 또는 역상 크로마토그래피법이 있다.
다음 실시예는 추가로 예시하기 위함이지, 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
4-벤질-2-하이드록시-1,4-옥사진-3-온
물질 분자량 밀도 양 몰 당량
N-벤질에탄올아민(96%) 151.21 1.065 7.80kg 49.5(분석) 1.0
글리옥실산(물 중에 50%) 74.04 1.342 12.60L 114.2 2.31
테트라하이드로푸란 72.11 0.889 27.0L - -
4-벤질-2-하이드록시-1,4-옥사진-3-온 시드(seed) 207.23 - 0.252kg 1.24 0.025
물 18.0 1.00 63.0L - -
THF(27.0L) 및 50% 수성 글리옥실산(12.6L, 16.9kg)의 용액을 환류 가열하고 N-벤질에탄올아민(7.8kg)을 45분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 21시간 동안 환류시킨다. 이어서, 물(27L)을 동시에 가하여 일정한 용적을 유지시키면서 THF를 대기 압력하에 증류시킨다. 증류 완결시(배취 중에 THF 8용적% 미만), 혼합물을 약 95 내지 100℃에서 79 내지 81℃로 냉각시키고, 4-벤질-2-하이드록시-1,4-옥사진-3-온(250g)으로 임의로 시딩(seeding)한다. 실온으로 추가로 냉각시켜 생성물을 결정화시킨다. 결정성 4-벤질-2-하이드록시-1,4-옥사진-3-온을 여과시키고 물로 세척한 다음, N2스트림하에 약 60℃에서 진공 오븐 속에서 건조시킨다(수율 72 내지 76%); 융점 134℃.
실시예 2
3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠
물질 분자량 밀도 양 밀리몰 당량
1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠 214.1 1.38 107kg 500 1.0
96% H2SO4 142mL
빙초산 22mL
1,3-브로모-5,5-디메틸하이단토인 285.93 77.25kg 270 1.08(Br+)
5N 수성 NaOH 75mL
빙초산(22mL) 및 진한 황산(142mL)의 혼합물 중의 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠(107g)의 격렬히 교반된 용액을 25℃에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(77.25g)에 가한다. 발열 반응으로 온도가 약 40℃로 상승된다. 45℃에서 4.5시간 동안 숙성시킨 후에 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 냉수(250mL)에 붓는다. 5N NaOH(75mL)로 세척한 후, 분석하면 유기층은 목적하는 3,5-비스(트리플루오로메틸)-1-브로모벤젠 137g을 함유한다(수율 94%). 당해 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
실시예 3
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온
물질 분자량 밀도 양 밀리몰 당량
3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠 293.03 1.699g/L 29.3g 98.0 1.0
마그네슘 과립, 20메쉬 24.3 5.10g 2.1
아세트산 무수물 102.1 1.08g/L 40mL 423 4.5
THF(KF=60㎍/mL) 260mL
MTBE 650mL
물 300mL
50% NaOH 40mL
THF 30mL 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠(29.3g)의 용액을 THF(200mL) 중의 마그네슘 과립(5.10g)의 혼합물에 가하고 환류에서 가열한다(반응을 브롬화물 용액 약 5mL로 시작하고 잔류물을 1시간에 걸쳐 서서히 가함). 혼합물을 환류하에 30분 동안 숙성시키고 실온으로 냉각시키며 THF(40mL) 중의 아세트산 무수물(40mL) 용액에 1시간에 걸쳐 가하고 -15℃에서 유지시킨다. 생성된 암갈색 혼합물을 수욕에서 10℃로 승온시키고 물(300mL)을 가한다. 격렬히 교반된 이상(biphase) 혼합물의 pH를 50% NaOH를 사용하여 8.0으로 조정한다. MTBE(300mL)를 가하여 층들을 분리하고 수성층을 MTBE(3 ×150mL)로 추가로 추출한다. 유기층을 합하고 진공하에 농축시킨다(30 내지 35℃의 욕, 50 내지 80torr). 이어서, 농축물을 대기 압력하에 증류시켜 비점이 187 내지 189℃인 순수한 생성물(20.7g, 수율 82%)을 수득한다.
실시예 4
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올
물질 분자량 몰 양
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 256.15 3.9 1Kg
(Cp*RhCl2)2(Cp*= 펜타메틸사이클로펜타디에닐) 618.08 0.01 6g
(S,R)-시스-아미노인단올 149.20 0.02 3.0g
NaOH 5N(H2O) 0.05 9mL
IPA 7L
HCl 1N(H2O) 7L
헵탄 7L
1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 112.18 2.2 240g
2-프로판올(7L) 중의 [Cp*RhCl2]2(Cp*= 펜타메틸사이클로펜타디에닐, 6.0g), (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인단올(3.0g) 및 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(1.0kg)의 용액을 30분 동안 교반하고 진공하에 완전히 탈기시킨다. 이어서, 5M 수산화나트륨(9mL)을 가하고 혼합물을 3 또는 4시간 동안 숙성시켜 출발물질을 완전 전환시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl(7L)에 붓고 헵탄(2 ×3.5L)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수(5L)로 세척하고 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄(240g)을 가한다. 용액을 약 4mL/알콜 g으로 되도록 농축시킨다(KF〈 200㎍/mL, 2-프로판올〈 5용적%). 혼합물을 40℃에서 시딩하고 실온으로 냉각시켜 시드베드(seedbed)를 형성시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 결정 생성물을 여과하고 차가운 헵탄으로 세척하며 건조시켜 DABCO 착화합물을 수득한다(수율 70%, e.e. 〉99%).
실시예 5
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올
물질 분자량 몰 양
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 256.15 11.7 3Kg
[RuCl2(p-시멘)]2(Cym = p-시멘(4-이소프로필톨루엔)) 612.40 0.03 18.4g
(S,R)-시스-아미노인단올 149.20 0.06 9.0g
NaOH 5N(H2O) 0.14 28mL
IPA 21L
HCl 1N(H2O) 21L
헵탄 21L
1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 112.18 ~6.6 ~740g
2-프로판올(21L) 중의 [RuCl2(p-시멘)]2(18.4g), (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인단올(9.0g) 및 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(3kg)의 용액을 30분 동안 교반하고 진공하에 완전히 탈기시킨다. 이어서, 5M 수산화나트륨(28mL)을 가하고 혼합물을 4 내지 6시간 동안 숙성시켜 출발물질을 완전 전환시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl(21L)에 붓고 헵탄(2 ×10.5L)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄(740g)을 가한다. 용액을 약 4mL/알콜 g으로 되도록 농축시킨다(KF〈 200㎍/mL, 2-프로판올〈 5용적%). 혼합물을 40℃에서 시딩하고 실온으로 냉각시켜 시드베드를 형성시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 결정 생성물을 여과하고 차가운 헵탄으로 세척하여 건조시켜 DABCO 착물을 수득한다(수율 75 내지 80%, e.e. 〉99%).
실시예 6
(2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온(방법(1))
물질 Kg L 몰 분자량 밀도 몰%
4-벤질-2-하이드록시-1,4-옥사진-3-온 2.14 10.3 207.2 100
트리플루오로아세트산 무수물 2.16 1.46 10.3 210.0 1.487 100
(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-2-올(아세토니트릴 중의 49.5중량% 용액) 5.11 5.13 9.80 258.2 0.996 95
보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.73 0.65 5.14 141.9 1.120 50
5N NaOH(수성) 7.60 38.0 370
3,7-디메틸옥탄-3-올 4.90 5.93 31.0 158.3 0.826 300
칼륨 t-부톡사이드(고체) 0.75 112.2 65
(순수한) 아세트산 0.62 0.59 10.3 60.05 1.049 100
아세토니트릴 5.3
헵탄 27
5% 중탄산나트륨(수성) 5
물 23
트리플루오로아세트산 무수물(2.16kg)을 10분에 걸쳐 가하여 건조시키고(KF〈 100㎍/mL), 아세토니트릴(5L) 중의 락탐 락톨(2.14kg)의 슬러리를 5℃에서 냉각시킨다. 온도를 5 내지 30℃로 상승시키고 고체를 용해시킨다. 용액을 17 내지 25℃에서 1시간 동안 숙성시킨 다음, 아세토니트릴 중의 (R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-2-올의 진한 용액(알콜 2.53kg을 함유하는 용액 5.11kg)을 가하고, 이어서 BF3에테레이트(0.65L)를 가한다. 온도를 17 내지 27℃로 상승시키고 혼합물을 4시간 동안 숙성시킨 다음, 온도를 27℃ 미만으로 유지시키면서 5M NaOH(7.6L)를 서서히 가하고, 이어서 3,7-디메틸옥탄-3-올(5.9L)을 가한다. 생성된 혼합물을 증기 온도가 92℃에 도달할 때까지 대기압하에 증류시켜 아세토니트릴 대부분을 증류시킨다. 물(5L)과 헵탄(8L)을 가하고 혼합물을 45℃로 승온시킨다. 유기층을 분리하고 45 내지 50℃에서 물(13L)로 세척한 다음, 헵탄(16L)으로 희석시킨다. 용액을 KF가 130㎍/mL 미만이 될 때까지 공비 증류를 통해 건조시킨다(증류물 6L가 수집되고, 신선한 헵탄 3L를 가함). 용액을 실온으로 냉각시키고 (R,R) 부분입체 이성체(50mg)로 시딩한다. 시드베드가 형성될 때까지, 슬러리를 -10℃로 냉각시키고 칼륨 3급-부톡사이드(752g)를 한번에 가한다. HPLC 분석에 따라 목적하지 않는 부분입체 이성체 거의 전부가 목적하는 (R,R) 부분입체 이성체로 전환될 경우, 혼합물을 -12 내지 -7℃에서 8.5시간 동안 숙성시킨다. 아세트산(0.59L)을 가한 다음, 수용액(5L) 중의 5% NaHCO3를 가한다. 이상 혼합물을 45 내지 50℃로 승온시킨다. 유기층을 분리하고 45 내지 50℃에서 물(5L)로 세척하며 대기하에서 증류시켜 전체 용적이 24L가 되도록 농축시킨다(증류물 12L가 수집됨). 35℃로 냉각시켜 시드베드를 형성한다. 슬러리를 -10℃로 냉각시킨 다음, 여과한다. 고체를 차가운 헵탄(4.5L)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 순수한 생성물(3.66kg, 전체 수율 83%)을 수득한다.
실시예 7
(2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온(방법(2))
물질 Kg L 몰 분자량 밀도 몰%
4-벤질-2-하이드록시-1,4-옥사진-3-온 2.03 9.80 207.2 100
트리플루오로아세트산 무수물 2.06 1.38 10.3 210.0 1.487 100
(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-2-올(아세토니트릴 중의 49.5중량% 용액) 4.85 4.87 9.30 258.2 0.996 95
보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.69 0.62 4.86 141.9 1.120 50
5N NaOH(수성) 8.1 40.5 410
3,7-디메틸옥탄-3-올 1.68 2.03 10.6 158.3 0.826
칼륨 3,7-디메틸옥트-3-옥사이드(헵탄 중의 48.7중량%, 1.99M) 1.09 1.36 2.70 196.4 0.803 28
(순수한) 아세트산 0.28 0.29 4.66 60.05 1.049 47
아세토니트릴 4.8
헵탄 21
5% 중탄산나트륨(수성) 4.1
물 20.4
트리플루오로아세트산 무수물(2.056kg)을 10분에 걸쳐 가하여 건조시키고(KF〈 100㎍/mL), 아세토니트릴(4.8L) 중의 락탐 락톨(2.03kg)의 슬러리를 5℃에서 냉각시킨다. 온도를 5 내지 34℃로 상승시키고 고체를 용해시킨다. 용액을 17 내지 25℃에서 1시간 동안 숙성시킨 다음, 아세토니트릴 중의 (R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-2-올의 진한 용액(알콜 2.40kg을 함유하는 용액 4.85kg)을 가하고, 이어서 BF3에테레이트(0.62L)를 가한다. 온도를 17 내지 28℃로 상승시키고 혼합물을 2시간 동안 숙성시킨 다음, 온도를 27℃ 미만으로 유지시키면서 5M NaOH(8.1L)를 서서히 가하고, 이어서 3,7-디메틸옥탄-3-올(2.0L)을 가한다. 생성된 혼합물을 증기 온도가 92℃에 도달할 때까지 대기하에서 증류시켜 아세토니트릴 대부분을 증류시킨다(증류물 8.1L가 수집됨). 물(4.1L)과 헵탄(12.2L)을 가하고혼합물을 45℃로 승온시킨다. 유기층을 분리하고 45 내지 50℃에서 물(12.2L)로 세척한 다음, 헵탄(6L)으로 희석시킨다. 용액을 KF가 130㎍/mL 미만이 될 때까지 공비 증류를 통해 건조시킨다(증류물 7.8L가 수집됨). 용액을 실온으로 냉각시키고 (R,R) 부분입체 이성체(50mg)로 시딩한다. 시드베드가 형성될 때까지, 슬러리를 -11℃로 냉각시키고 칼륨 3,7-디메틸옥트-3-옥사이드(1.09g, 헵탄 중의 48.7중량% 용액)를 10분에 걸쳐 가한다. HPLC 분석에 따라 목적하지 않는 부분입체 이성체의 거의 전부가 목적하는 (R,R) 부분입체 이성체로 전환되는 동안, 혼합물을 -12 내지 -7℃에서 5시간 동안 숙성시킨다. 아세트산(0.28L)을 가한 다음, 수용액(4.1L) 중의 5% NaHCO3를 가한다. 이상 혼합물을 45 내지 50℃로 승온시킨다. 유기층을 분리하고 45 내지 50℃에서 물(4.1L)로 세척하며 대기하에서 증류시켜 전체 용적이 16L가 되도록 농축시킨다(증류물 4.1L가 수집됨). 용액을 45℃에서 시딩한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 숙성시킨 다음, 여과한다. 고체를 차가운 헵탄(3.0L)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 순수한 생성물(3.51kg, 전체 수율 84%)을 수득한다.
실시예 8
(2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진(방법 1)
톨루엔(27mL) 중의 (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온(4.80g)의 용액을 -6℃로 냉각시키고 THF(27mL, 0.93M) 중의 4-플루오로페닐마그네슘 브롬화물의 용액을 온도가 0℃ 미만이 되도록 서서히 가한다. 생성된 맑은 용액을 1시간 동안 숙성시킨 다음, 수성 시트르산(10중량%, 27mL)으로 급냉시킨다. 톨루엔(27mL)을 가하고 유기층을 분리하며 0.5M 중탄산나트륨 용액 및 물(각각 25mL)로 세척한다. 용액을 전체 용적이 약 20mL가 되도록 일부 농축시킨 다음, 메탄올로 희석시켜 전체 용적이 90mL가 되도록 한다. 4-톨루엔설폰산 1수화물(1.95g) 및 10% Pd/C 촉매(950mg)를 가하고 혼합물을 수소 5psi하에 실온에서 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 추가의 메탄올(90mL)로 세척한다. 합한 여과물을 무수 상태로 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 톨루엔 60mL에 용해시킨다. 서서히 냉각시키면서 결정을 형성시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 헵탄(60mL)을 가한다. 여과하고 건조한 후에 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진을 토실레이트 염으로서 전체 수율 89%로 수득한다.
실시예 9
(2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진(방법 2)
THF(150mL, 0.93M) 중의 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 20 내지 25℃에서 THF(50mL) 중의 (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온(49.5g)의 용액에 서서히 가한다. 생성된 맑은 용액을 30분 동안 숙성시킨 다음, 온도가 20℃ 미만이 되도록 차가운 메탄올(100mL)에 서서히 가한다. 메탄올(50mL) 중의 4-톨루엔설폰산 1수화물(42.1g)의 용액을 슬러리에 가하고, 이어서 10% Pd/C 촉매(16.5g, 55중량% 습윤)에 가한다. 생성된 혼합물을 수소 5psi하에 실온에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 메탄올(100mL)로 세척한다. 합한 여과물을 전체 용적이 약 350mL가 되도록 대기압하에 증류하여 농축시킨다. 4-메틸-2-펜탄온(메틸-이소부틸 케톤, MIBK, 450mL)을 서서히 가함으로써 350mL에서 일정한 용적을 유지시키도록 증류를 계속한다. 증류 완결시, 생성된 슬러리를 20 내지 30℃로 냉각시키고 물 중의 트리나트륨 시트레이트 2수화물(10중량%) 및 중탄산나트륨(1.0M)의 용액500mL로 세척한다. 진한 염산(11.9g, 37.3중량%)을 유기층에 가하고 전체 용적이 약 180mL가 되도록 맑은 용액을 대기 압력하에 농축시킨다. 수득된 생성물 슬러리를 118℃에서 5℃로 냉각시키고 여과시킨다. 고체를 메틸-이소부틸 케톤(MIBK)으로 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 (2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진을 하이드로클로라이드 염으로서 전체 수율 87%로 수득한다.
(2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진 하이드로클로라이드의 두 가지 다형체 형태(형태 I 및 형태 II)는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 하기에 기재된 바와 같이 확인된다. XRPD 패턴은 필립스(Philips) PW 3710 MPD 제어 자동화 분말 회절계에서 수집된다. X-선 발생기는 구리 타켓, 45㎸의 가속 전위 및 40㎃의 필라멘트 방출을 사용한다. 회절 패턴은 2 내지 40°에서 수집된다.
(2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진 하이드로클로라이드 형태 I은 대략 13.71, 20.23, 22.70 및 23.26°(2θ)에서 주요 반사(key reflection)가 발생하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인된다.
이러한 다형체 형태(형태 I)와 관련된 추가의 XRPD 데이터가 하기 표 1(발생기 설정: 45㎸, 40㎃; Cu 알파1, 2개의 파장 1.54060, 1.54439°) 및 도 1에 기재되어 있다.
(2R, 2-알파-R, 3a)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진 하이드로클로라이드 형태 II는 대략 20.24, 20.79, 21.88 및 24.03°(2θ)에서 주요 반사가 발생하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인된다.
이러한 다형체 형태(형태 II)와 관련된 추가의 XRPD 데이터가 하기 표 2(발생기 설정: 45㎸, 40㎃; Cu 알파1, 2개의 파장 1.54060, 1.54439°) 및 도 2에 기재되어 있다.
본 발명은 이의 특정한 구체적인 양태를 언급하여 기재되고 예시되었으며, 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 공정과 프로토콜을 다양하게 응용, 변경, 변형, 대체, 삭제 또는 추가할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 상기 지시된 본 발명의 방법으로부터 화합물을 제조하기 위해, 상기 제시한 구체적인 조건 이외의 반응 조건을 당해 시약 또는 방법을 변형시킴으로써 적용할 수 있다. 또한, 출발 물질의 특이한 반응성은 특정한 기존 치환체 또는 제조 조건에 따라 좌우되어 변할 수 있으며, 그 결과로 예상했던 변형 또는 차이점이 본 발명의 목적 및 실행에 따라 예측된다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구의 범위로 한정될 수 있으며, 당해 청구의 범위는 수긍할 정도로 광범위하게 해석될 수 있음을 의미한다.

Claims (16)

  1. 제1 용매 속에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 접촉시킨 다음, 제2 용매 속에서 수소화시킴으로써 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    위의 화학식 3에서,
    Y는 MgCl, MgBr, MgI 및 Li로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 MgBr인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제1 용매가 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄(DME), 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제1 용매가 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 제1 용매가 테트라하이드로푸란을 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 시약과의 반응으로부터 수득된 생성물을 수소화시키기 전에 알콜 및 무기 강산 또는 유기 강산과 접촉시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, (2R, 2-알파-R)-4-벤질-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-1,4-옥사진-3-온과 4-플루오로페닐 그리나드 시약과의 반응으로부터수득된 생성물을 수소화시키기 전에 메탄올 및 염산, 브롬화수소산 또는 4-톨루엔설폰산과 접촉시키는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 수소화가 촉매적 수소화인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 수소화 촉매가 탄소상 팔라듐, 알루미나상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산칼슘상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐, 탄산스트론튬상 팔라듐, 실리카상 팔라듐 및 탄소상 팔라듐 수산화물로부터 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 수소화 촉매가 탄소상 팔라듐인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 제2 용매가 C1-C4의 1급, 2급 및 3급 알콜로 이루어진 그룹 및 물로부터 선택된 용매를 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 제2 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 제2 용매가 메탄올 및 메탄올과 물의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하는 방법.
  14. 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염.
    화학식 1
  15. 대략 13.71, 20.23, 22.70 및 23.26°(2θ)에서 주요 반사(key reflection)가 발생하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인되는 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 다형체 형태.
    화학식 1
  16. 대략 20.24, 20.79, 21.88 및 24.03°(2θ)에서 주요 반사가 발생하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인되는 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 다형체 형태.
    화학식 1
KR1020027016609A 2000-06-08 2001-06-04 (2Ｒ, 2-알파-Ｒ,3ａ)-2-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 제조방법 KR20030007887A (ko)

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