CN102675240B - 4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法 - Google Patents

4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类具有神经活性作用的分子，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞吡坦的新中间体4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮(I)及其制备方法。

Description

4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿瑞吡坦的中间体式I化合物4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法。
技术背景
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化学名为5-[[(2R，3S)-2-[(R)-1-[3，5-双(三氟甲基苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其结构式如下式V所示：
阿瑞吡坦是美国默克公司研发的第一个神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂。该药物可通过血脑屏障，高选择性地拮抗NK-1受体，达到阻断P物质的作用，且与NK-2和NK-3受体的亲和力较低。该药品临床用于预防化疗恶心、呕吐症状和术后恶心、呕吐症状。阿瑞吡坦于2003年在美国上市，商品名Emend。
Karel M.J.Brands等人在J.AM.CHEM.SOC.2003，125，2129-2135中报道的合成路线中，式VII化合物是其重要中间体，其合成方法为以式VI化合物为原料，和乙醛酸水溶液经缩合反应制得，反应方程式如下：
另外Todd D.Nelson在Tetrahedron Letters 45(2004)8917-8920中也报道了式VII化合物的制备方法，该方法通过式VI化合物和草酸二乙酯反应得式VIII化合物，式VIII化合物经三仲丁基硼氢化锂还原得式VII化合物。该方法收率低，且需要用到易燃、具有腐蚀性和价格昂贵的还原试剂三仲丁基硼氢化锂，不利于工业生产。
本发明以式IV化合物为原料，和乙醛酸水溶液经缩合反应制得4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮。尤其是当苯环上连有吸电子取代基时，可以明显提高4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮的反应收率。
发明内容
本发明提供了一类具有神经活性的分子，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞吡坦的中间体4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮(I)及其制备方法。当芳基上连有吸电子取代基时，与J.AM.CHEM.SOC.2003，125，2129-2135中报道的相比，可以明显提高4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮的收率并且缩短反应时间。
一类4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮新化合物，其结构如下式I所示：
其中，G选自：
(i)式II表示的基团
其中，
R1、R2、R3独立的选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的苯基、卤代、-CN、-CX3(X选自Cl，Br，F)、-NO2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-(CH2)m-NR4R5、-NR4COR5、-NR4CO2R5、-CONR4R5、-COR4、-CO2R4、羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基和C2-C6链烯基上的取代基可独立的选自：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤代、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4CO2R5、-CONR4R5、-COR4、-CO2R4；苯基上的取代基可选自：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、卤代、-CN、-NO2、-CF3、-(CH2)m-NR4R5、-NR4COR5、-NR4CO2R5、-CONR4R5、-COR4、-CO2R4；且R1、R2、R3不能同时为氢；
优选R1、R2、R3独立的选自：氢、未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-CX3(X选自Cl，Br，F)；且R1、R2、R3不能同时为氢；
进一步优选R1、R2、R3独立的选自：氢、-NO2，-Cl，-CF3；且R1、R2、R3不能同时为氢；
R4和R5独立地选自：氢、C1-C6烷基、单羟基取代的C1-C6烷基、苯基；
R6为氢或C1-C6烷基；
m选自1，2，3，4；
(ii)式III表示的基团
其中，
R7、R8、R9独立的选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的苯基、卤代、-CN、-CX3(X选自Cl，Br，F；)、-NO2、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-(CH2)m-NR10R11、-NR10COR11、-NR10CO2R11、-CONR10R11、-COR10、-CO2R10、羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基和C2-C6链烯基上的取代基各自独立的选自：羟基、氧代、C1-6烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤代、-NR10R11、-NR10COR11、-NR10CO2R11、-CONR10R11、-COR10、-CO2R10；苯基上的取代基可选自：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、卤代、-CN、-NO2、-CF3、-(CH2)m-NR10R11、-NR10COR11、-NR10CO2R11、-CONR10R11、-COR10、-CO2R10；
优选R7、R8、R9独立的选自：氢、未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-CX3(X选自Cl，Br，F)；进一步优选R7、R8、R9都为氢。
R10和R11独立地选自：氢、C1-C6烷基、单羟基取代C1-C6烷基、苯基；
R12为氢或C1-C6烷基；
m选自1，2，3，4。
上述式I化合物具体优选自下列化合物：
本发明还包括了式I化合物4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮的制备方法，该方法以如下式IV化合物为原料，和乙醛酸水溶液反应，制得相应的式I化合物4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮；
其中，
G选自：
(i)式II表示的基团
其中，
R1、R2、R3独立的选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的苯基、卤代、-CN、-CX3(X选自Cl，Br，F)、-NO2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-(CH2)m-NR4R5、-NR4COR5、-NR4CO2R5、-CONR4R5、-COR4、-CO2R4、羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基和C2-C6链烯基上的取代基可独立的选自：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤代、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4CO2R5、-CONR4R5、-COR4、-CO2R4；苯基上的取代基可选自：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、卤代、-CN、-NO2、-CF3、-(CH2)m-NR4R5、-NR4COR5、-NR4CO2R5、-CONR4R5、-COR4、-CO2R4；且R1、R2、R3不能同时为氢；
R4和R5独立地选自：氢、C1-C6烷基、单羟基取代的C1-C6烷基、苯基；
R6为氢或C1-C6烷基；
m选自1，2，3或4；
(ii)式III表示的基团
其中，
R7、R8、R9独立的选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的苯基、卤代、-CN、-CX3(X选自Cl，Br，F)、-NO2、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-(CH2)m-NR10R11、-NR10COR11、-NR10CO2R11、-CONR10R11、-COR10、-CO2R10、羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6链烯基上的取代基各自独立的选自：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤代、-NR10R11、-NR10COR11、-NR10CO2R11、-CONR10R11、-COR10、-CO2R10；苯基上的取代基可选自：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、卤代、-CN、-NO2、-CF3、-(CH2)m-NR10R11、-NR10COR11、-NR10CO2R11、-CONR10R11、-COR10、-CO2R10；R10和R11独立地选自：氢、C1-C6烷基、单羟基取代的C1-C6烷基、苯基；
R12为氢或C1-C6烷基；
m选自1，2，3或4。
在该方法中，所示式II基团上的R1、R2、R3吸电子效应越强，4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮的反应收率越高。
该反应的溶媒选自：乙酸乙酯、C6-C12的烷烃、苯、甲苯、对二甲苯、氯苯、邻二氯苯丙酮、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、2-丁酮、C1-C6醇、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1，2-二甲基乙醚、水以及它们的混合物。
该反应的溶媒优选自可以和水混溶的溶剂，包括丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、C1-C3醇、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1，2-二甲基乙醚以及它们的混合物。
该反应的溶媒优选自四氢呋喃、乙腈以及它们的混合物。
该反应的溶媒特别优选自四氢呋喃。
该反应的温度选自30～100℃，优选60～70℃。
该反应的乙醛酸水溶液可选自乙醛酸一水合物水溶液，质量比为1～99％的乙醛酸水溶液，其中优选质量比为50％的乙醛酸水溶液。
本发明还提供了一种制备具有如下结构的阿瑞匹坦关键中间体式IX化合物的方法，其特征在于，以式I化合物为原料，可制得到如下式IX化合物：
具体反应步骤如下：
i)使式I化合物与三氟醋酐反应制得如下式X化合物：
ii)使式X化合物与如下式XI化合物，
在三氟化硼的催化下反应得如下式XII化合物：
iii)使式XII化合物在四氢芳樟醇钾的作用下经手性转化得式XIII化合物：
iv)使式XIII化合物与对氟苯基溴化镁反应后，再用钯/碳催化氢化得式IX化合物。
由式I化合物制备式IX化合物的反应方程如下所示：
本发明还包括了所述式I化合物在制备阿瑞吡坦中的应用。
本发明采用当芳基上连有吸电子取代基时，与J.AM.CHEM.SOC.2003，125，2129-2135中报道的相比，在制备N-取代-2-羟基吗啉-3-酮中，可以极大的提高反应收率，缩短反应时间。在制备阿瑞吡坦的应用中，可以明显的降低生产成本。
具体实施方式
实例1：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，(50wt％表示乙醛酸的质量比为50％，下同)，四氢呋喃(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(47.2g，91.7％)；
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.21(d，J＝8.8，2H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，5.06(d，J＝6.4，1H)，4.65(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.15(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.73(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.43(ddd，J＝14.8，12.0，4.8，1H)，3.19(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。
实例2：2-羟基-4-(3-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，四氢呋喃(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(3-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(3-硝基苄基)吗啉-3-酮(46.5g，90.3％)；
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(d，m，2H)，7.75(d，m，2H)，7.18(d，J＝6.4，1H)，5.10(d，J＝6.4，1H)，4.55(dd，J＝65.6，15.6，2H)，4.21(ddd，J＝12.0，11.0，3.6，1H)，3.79(ddd，J＝12.0，4.6，2.0，1H)，3.46(ddd，J＝16.0，12.0，4.8，1H)，3.22(ddd，J＝11.2，3.6，1.6，1H)。
实例3：2-羟基-4-(2-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，四氢呋喃(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(2-硝基苄基)吗啉-3-酮(46.1g，89.5％)；
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.06(dd，J＝8.0，1.2，1H)，7.76(ddd，J＝8.0，7.2，0.8，1H)，7.56(ddd，J＝8.4，7.2，0.4，1H)，7.38(d，J＝8.0，1H)，7.15(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.0，1H)，4.82(dd，J＝71.2，15.6，2H)，4.20(ddd，J＝15.2，7.6，4.0，1H)，3.76(ddd，J＝9.6，7.2，2.4，1H)，3.47(ddd，J＝12.0，10.8，4.8，1H)，3.21(ddd，J＝12.4，3.6，2.4，1H)。
实施例4：2-羟基-4-(2-氯苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(49.1ml，0.431mol)，四氢呋喃(32ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2-氯苄基氨基)乙醇(40g，0.215mol)的四氢呋喃溶液(76ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(108ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2-氯苄基)吗啉-3-酮(41.2g，78.9％)；
TOF-MS(m/z)：242.2[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.47(dd，J＝7.6，1.6，1H)，7.35(ddd，14.4，7.6，5.6，2H)，7.25(m，1H)，7.09(d，J＝6.4，1H)，5.07(d，J＝6.4，1H)，4.60(dd，J＝42.8，16.0，2H)，4.18(ddd，J＝14.8，11.2，3.6，1H)，3.74(ddd，J＝12.0，4.8，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝15.2，10.4，4.4，1H)，3.17(ddd，J＝12.4，4.0，2.4，1H)。
实施例5：2-羟基-4-(3-氯苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(49.1ml，0.431mol)，四氢呋喃(32ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(3-氯苄基氨基)乙醇(40g，0.215mol)的四氢呋喃溶液(75ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(108ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(3-氯苄基)吗啉-3-酮(36.4g，70.3％)；
TOF-MS(m/z)：242.2[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.51(m，2H)，7.33(m，2H)，7.12(d，J＝6.2，1H)，5.08(d，J＝6.2，1H)，4.54(dd，J＝44.0，12.2，2H)，4.14(ddd，J＝16.0，11.6，4.0，1H)，3.69(ddd，J＝12.4，4.8，2.4，1H)，3.38(ddd，J＝12.8，11.0，4.8，1H)，3.20(ddd，J＝12.4，3.6，2.4，1H)；
实施例6：2-羟基-4-(4-氯苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(49.1ml，0.431mol)，四氢呋喃(32ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-氯苄基氨基)乙醇(40g，0.215mol)的四氢呋喃溶液(75ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(108ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-氯苄基)吗啉-3-酮(34.3g，66.3％)；
TOF-MS(m/z)：242.2[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34(dd，J＝60.8，8.0，4H)，7.06(d，J＝6.0，1H)，5.04(d，J＝6.0，1H)，4.50(dd，J＝52.0，15.2，2H)，4.11(ddd，J＝15.6，11.2，4.0，1H)，3.69(ddd，J＝12.0，4.8，2.0，1H)，3.36(ddd，J＝12.4，10.8，4.8，1H)，3.17(ddd，J＝12.8，3.6，2.4，1H)。
实施例7：2-羟基-4-(2，-二氯苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(41.3ml，0.363mol)，四氢呋喃(27ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2，4-二氯苄基氨基)乙醇(40g，0.182mol)的四氢呋喃溶液(64ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(91ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2，-二氯苄基)吗啉-3-酮(41.4g，82.4％)；
TOF-MS(m/z)：276.2[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，J＝2.4，1H)，7.45(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.27(d，J＝8.4，1H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，5.06(d，J＝5.6，1H)，4.57(dd，J＝47.2，15.6，2H)，4.17(ddd，J＝15.6，10.8，3.6，1H)，3.73(ddd，J＝12.0，4.8，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝15.610.8，4.8，1H)，3.18(ddd，J＝12.4，4.0，2.4，1H)。
实施例8：2-羟基-4-(4-三氟甲基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(41.5ml，0.364mol)，四氢呋喃(27ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-三氟甲基苄基氨基)乙醇(40g，0.182mol)的四氢呋喃溶液(64ml)，滴毕，继续回流8小时。反应结束后，加入水(91ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-三氟甲基苄基)吗啉-3-酮(47.8g，75.2％)；
TOF-MS(m/z)：276.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.71(d，J＝8.8，1H)，7.47(d，J＝8.0，1H)，7.07(d，J＝6.4，1H)，5.06(d，J＝6.4，1H)，4.60(dd，J＝41.6，15.2，2H)，4.14(ddd，J＝15.6，10.8，3.6，1H)，3.71(ddd，J＝12.0，4.8，2.4，1H)，3.40(ddd，J＝15.610.8，4.8，1H)，3.26(ddd，J＝12.8，4.0，2.4，1H)。
实施例9：2-羟基-4-(3-三氟甲基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(41.5ml，0.364mol)，四氢呋喃(27ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(3-三氟甲基苄基氨基)乙醇(40g，0.182mol)的四氢呋喃溶液(64ml)，滴毕，继续回流8小时。反应结束后，加入水(91ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(3-三氟甲基苄基)吗啉-3-酮(48.6g，76.8％)；
TOF-MS(m/z)：276.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(m，2H)，7.51(m，2H)，7.10(d，J＝6.4，1H)，5.12(d，J＝6.4，1H)，4.62(dd，J＝54.6，15.2，2H)，4.16(ddd，J＝15.8，11.2，3.6，1H)，3.74(ddd，J＝12.2，4.8，2.4，1H)，3.44(ddd，J＝15.8，11.0，4.8，1H)，3.28(ddd，J＝12.8，4.4，2.4，1H)。
实施例10：2-羟基-4-(2-三氟甲基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(41.5ml，0.364mol)，四氢呋喃(27ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2-三氟甲基苄基氨基)乙醇(40g，0.182mol)的四氢呋喃溶液(64ml)，滴毕，继续回流8小时。反应结束后，加入水(91ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2-三氟甲基苄基)吗啉-3-酮(52.3g，82.9％)；
TOF-MS(m/z)：276.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(m，2H)，7.72(m，2H)，7.21(d，J＝6.4，1H)，5.34(d，J＝6.4，1H)，4.62(dd，J＝64.2，14.4，2H)，4.16(ddd，J＝16.2，11.0，4.4，1H)，3.74(ddd，J＝12.4，4.6，2.4，1H)，3.44(ddd，J＝15.8，11.0，4.8，1H)，3.28(ddd，J＝12.6，4.6，2.4，1H)。
实施例11：2-羟基-4-(4-萘-2-基甲基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(45.3ml，0.398mol)，四氢呋喃(30ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(萘-2-基甲基氨基)乙醇(40g，0.199mol)的四氢呋喃溶液(70ml)，滴毕，继续回流24小时。加入水(100ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-萘-2-基甲基)吗啉-3-酮(40.3g，78.8％)；
TOF-MS(m/z)：258.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.84(m，3H)，7.54(s，1H)，7.50(m，2H)，7.40(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.07(d，J＝6.0，1H)，5.06(d，J＝5.6，1H)，4.69(dd，J＝31.6，14.8，2H)，4.13(ddd，J＝13.5，9.3，3.6，1H)，3.70(ddd，J＝12.0，4.8，2.0，1H)，3.39(ddd，J＝15.610.4，4.8，1H)，3.26(ddd，J＝12.0，3.6，2.4，1H)。
实施例12：2-羟基-4-(4-氰基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(51.7ml，0.454mol)，四氢呋喃(34ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-氰基苄基氨基)乙醇(40g，0.227mol)的四氢呋喃溶液(79ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(113ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-氰基苄基)吗啉-3-酮(34.3g，66.3％)；
TOF-MS(m/z)：233.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.82(d，J＝8.0，2H)，7.44(d，J＝8.4，2H)，7.10(d，J＝8.4，1H)，5.06(d，J＝6.4，1H)，4.59(dd，J＝64.8，15.6，2H)，4.18(ddd，J＝11.6，11.2，4.0，1H)，3.71(ddd，J＝12.0，4.8，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝12.4，10.4，4.8，1H)，3.17(ddd，J＝12.4，3.6，2.4，1H)。
实施例13：2-羟基-4-(3-氰基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(51.7ml，0.454mol)，四氢呋喃(34ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(3-氰基苄基氨基)乙醇(40g，0.227mol)的四氢呋喃溶液(79ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(113ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(3-氰基苄基)吗啉-3-酮(37.6g，71.4％)；
TOF-MS(m/z)：233.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(m，2H)，7.50(m，2H)，7.22(d，J＝8.4，1H)，5.12(d，J＝6.4，1H)，4.62(dd，J＝68.8，15.2，2H)，4.24(ddd，J＝12.0，11.2，4.0，1H)，3.78(ddd，J＝12.4，4.8，2.0，1H)，3.51(ddd，J＝12.6，10.6，4.8，1H)，3.22(ddd，J＝12.8，3.6，2.4，1H)。
实施例14：2-羟基-4-(2-氰基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(51.7ml，0.454mol)，四氢呋喃(34ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2-氰基苄基氨基)乙醇(40g，0.227mol)的四氢呋喃溶液(79ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(113ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2-氰基苄基)吗啉-3-酮(39.9g，75.8％)；
TOF-MS(m/z)：233.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(m，2H)，7.72(m，2H)，7.36(d，J＝8.6，1H)，5.22(d，J＝6.8，1H)，4.74(dd，J＝72.6，15.8，2H)，4.36(ddd，J＝12.4，11.4，4.0，1H)，3.94(ddd，J＝12.0，4.6，2.0，1H)，3.69(ddd，J＝12.4，10.6，4.2，1H)，3.31(ddd，J＝12.6，3.4，2.4，1H)。
实施例15：2-羟基-4-(4-溴苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(39.6ml，0.348mol)，四氢呋喃(26ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-溴苄基氨基)乙醇(40g，0.174mol)的四氢呋喃溶液(61ml)，滴毕，继续回流16小时。加入水(87ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-溴苄基)吗啉-3-酮(29.0g，58.2％)；
TOF-MS(m/z)：286.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46(d，J＝8.6，2H)，7.28(d，J＝8.6，2H)，7.08(d，J＝6.4，1H)，5.04(d，J＝6.4，1H)，4.38(dd，J＝58.0，14.0，2H)，4.09(ddd，J＝11.6，11.0，3.6，1H)，3.68(ddd，J＝12.2，4.0，2.4，1H)，3.38(ddd，J＝11.6，10.8，3.8，1H)，3.12(ddd，J＝12.4，4.0，2.4，1H)。
实施例16：2-羟基-4-(3-溴苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(39.6ml，0.348mol)，四氢呋喃(26ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(3-溴苄基氨基)乙醇(40g，0.174mol)的四氢呋喃溶液(61ml)，滴毕，继续回流16小时。加入水(87ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(3-溴苄基)吗啉-3-酮(30.6g，61.5％)；
TOF-MS(m/z)：286.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.49(m，2H)，7.47(m，1H)，7.30(m，1H)，7.08(d，J＝6.4，1H)，5.05(d，J＝6.4，1H)，4.51(dd，J＝62.0，14.8，2H)，4.12(ddd，J＝11.6，11.2，4.0，1H)，3.70(ddd，J＝12.4，5.2，2.4，1H)，3.42(ddd，J＝15.6，10.8，4.8，1H)，3.15(ddd，J＝12.4，4.0，2.4，1H)。
实施例17：2-羟基-4-(2-溴苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(39.6ml，0.348mol)，四氢呋喃(26ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2-溴苄基氨基)乙醇(40g，0.174mol)的四氢呋喃溶液(61ml)，滴毕，继续回流16小时。加入水(87ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2-溴苄基)吗啉-3-酮(33.0g，66.3％)；
TOF-MS(m/z)：286.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.70(m，2H)，7.58(m，2H)，7.21(d，J＝6.8，1H)，5.14(d，J＝6.4，1H)，4.63(dd，J＝74.6，15.6，2H)，4.22(ddd，J＝12.4，11.6，4.0，1H)，3.79(ddd，J＝12.4，4.2，2.4，1H)，3.53(ddd，J＝14.2，10.8，4.6，1H)，3.26(ddd，J＝12.4，4.4，2.4，1H)。
实施例18：2-羟基-4-(4-氟苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(53.7ml，0.472mol)，四氢呋喃(35ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-氟苄基氨基)乙醇(40g，0.236mol)的四氢呋喃溶液(83ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(118ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-氟苄基)吗啉-3-酮(30.6g，52.7％)；
TOF-MS(m/z)：226.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28(d，J＝8.8，2H)，7.14(d，J＝8.8，2H)，7.09(d，J＝6.4，1H)，5.02(d，J＝6.4，1H)，4.60(dd，J＝52.4，14.8，2H)，4.07(ddd，J＝11.6，11.2，4.0，1H)，3.68(ddd，J＝12.0，3.2，2.4，1H)，3.34(ddd，J＝16.0，10.8，4.8，1H)，3.17(ddd，J＝12.4，3.6，2.4，1H)。
实施例19：2-羟基-4-(3-氟苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(53.7ml，0.472mol)，四氢呋喃(35ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(3-氟苄基氨基)乙醇(40g，0.236mol)的四氢呋喃溶液(83ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(118ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(3-氟苄基)吗啉-3-酮(32.6g，56.1％)；
TOF-MS(m/z)：226.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42(m，2H)，7.34(m，2H)，7.14(d，J＝6.4，1H)，5.02(d，J＝6.4，1H)，4.68(dd，J＝56.8，15.2，2H)，4.02(ddd，J＝12.4，11.0，3.6，1H)，3.70(ddd，J＝12.4，3.6，2.4，1H)，3.38(ddd，J＝14.0，10.8，4.2，1H)，3.18(ddd，J＝12.4，3.6，2.4，1H)。
实施例20：2-羟基-4-(2-氟苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(53.7ml，0.472mol)，四氢呋喃(35ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2-氟苄基氨基)乙醇(40g，0.236mol)的四氢呋喃溶液(83ml)，滴毕，继续回流12小时。加入水(118ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2-氟苄基)吗啉-3-酮(35.9g，61.7％)；
TOF-MS(m/z)：226.0[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60(m，2H)，7.44(m，2H)，7.28(d，J＝6.6，1H)，5.04(d，J＝6.4，1H)，4.70(dd，J＝64.2，15.8，2H)，4.06(ddd，J＝12.4，10.8，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.6，3.2，2.4，1H)，3.49(ddd，J＝14.0，10.8，4.0，1H)，3.21(ddd，J＝12.4，3.2，2.4，1H)。
实施例21：2-羟基-4-(4-甲基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(55.1ml，0.484mol)，四氢呋喃(36ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-甲基苄基氨基)乙醇(40g，0.242mol)的四氢呋喃溶液(85ml)，滴毕，继续回流18小时。加入水(121ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-甲基苄基)吗啉-3-酮(31.2g，58.3％)；
TOF-MS(m/z)：222.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.13(dd，J＝19.6，8.4，4H)，7.02(s，1H)，5.03(s，1H)，4.47(dd，J＝44.0，14.4，2H)，4.08(ddd，J＝12.0，11.6，4.0，1H)，3.68(ddd，J＝9.6，4.8，2.4，1H)，3.30(ddd，J＝12.4，10.8，5.2，1H)，3.08(ddd，J＝10.4，3.6，2.0，1H)。
实施例22：2-羟基-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(50.3ml，0.442mol)，四氢呋喃(33ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-甲氧基苄基氨基)乙醇(40g，0.221mol)的四氢呋喃溶液(78ml)，滴毕，继续回流18小时。加入水(100ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮(23.4g，44.7％)；
TOF-MS(m/z)：238.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.8，2H)，7.06(d，J＝1.6，1H)，6.90(d，J＝8.8，2H)，5.01(d，J＝6.4，1H)，4.43(dd，J＝22.8，14.4，2H)，4.06(ddd，J＝11.6，11.2，4.0，1H)，3.73(s，3H)，3.67(ddd，J＝12.0，4.8，2.0，1H)，3.30(ddd，J＝12.4，11.2，4.8，1H)，3.08(ddd，J＝12.4，3.6，2.0，1H)。
实施例23：2-羟基-4-(2-甲氧基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(50.3ml，0.442mol)，四氢呋喃(33ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2-甲氧基苄基氨基)乙醇(40g，0.221mol)的四氢呋喃溶液(78ml)，滴毕，继续回流18小时。加入水(100ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2-甲氧基苄基)吗啉-3-酮(14.3g，27.2％)；
TOF-MS(m/z)：238.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(m，1H)，7.07(d，J＝7.6，1H)，6.99(d，J＝8.0，1H)，6.91(t，J＝7.6，1H)，5.01(s，1H)，4.43(dd，J＝38.8，15.2，2H)，4.10(ddd，J＝11.6，11.2，4.0，1H)，3.77(s，3H)，3.67(ddd，J＝12.0，3.6，2.0，1H)，3.36(ddd，J＝12.8，10.4，5.2，1H)，3.12(ddd，J＝10.0，6.02.4，1H)。
实施例24：2-羟基-4-(3-甲基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(55.1ml，0.484mol)，四氢呋喃(36ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(3-甲基苄基氨基)乙醇(40g，0.242mol)的四氢呋喃溶液(85ml)，滴毕，继续回流24小时。加入水(121ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(3-甲基苄基)吗啉-3-酮(10.3g，19.3％)；
TOF-MS(m/z)：222.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24(m，2H)，7.02(m，1H)，5.33(s，1H)，4.57(dd，J＝80.4，14.8，2H)，4.23(ddd，J＝14.0，10.4，4.0，1H)，4.12(s，1H)，3.67(ddd，J＝11.6，4.4，3.2，1H)，3.42(ddd，J＝12.4，10.4，4.4，1H)，3.27(s，1H)，3.08(ddd，J＝10.8，4.8，3.6，1H)。
实施例25：2-羟基-4-(2，4-二甲氧基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(43.1ml，0.379mol)，四氢呋喃(28ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)乙醇(40g，0.189mol)的四氢呋喃溶液(67ml)，滴毕，继续回流24小时。加入水(95ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温溶解，降温结晶，得白色固体2-羟基-4-(2，4-二甲氧基苄基)吗啉-3-酮(9.75g，19.3％)；
TOF-MS(m/z)：268.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19(d，J＝8.8，1H)，6.46(m，2H)，5.25(d，J＝2.8，1H)，4.57(dd，J＝30.8，14.0，2H)，4.18(ddd，J＝14.0，10.0，4.0，1H)，3.80(s，6H)，3.67(ddd，J＝10.8，6.2，4.0，1H)，3.42(ddd，J＝12.8，9.6，4.4，1H)，3.19(ddd，J＝10.0，6.0，4.0，1H)。
实例26：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入10wt％乙醛酸水溶液(232.0ml，0.408mol)，四氢呋喃(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(40.3g，78.3％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.65(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.15(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝14.8，12.0，4.8，1H)，3.19(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。
实例27：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入30wt％乙醛酸水溶液(77.3ml，0.408mol)，四氢呋喃(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(43.0g，83.6％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.66(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.15(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.70(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.40(ddd，J＝14.8，12.0，4.8，1H)，3.20(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。
实例28：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入70wt％乙醛酸水溶液(33.1ml，0.408mol)，四氢呋喃(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(41.5g，80.7％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.21(d，J＝8.8，2H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，7.13(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.65(dd，J＝43.8，15.6，2H)，4.17(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝14.6，12.0，4.8，1H)，3.17(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。
实例29：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入90wt％乙醛酸水溶液(25.8ml，0.408mol)，四氢呋喃(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除四氢呋喃。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(37.8g，73.4％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(d，J＝8.6，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，7.14(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.66(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.14(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝14.8，12.0，4.8，1H)，3.19(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。
实例30：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，二氯甲烷(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的二氯甲烷溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除二氯甲烷。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(11.0g，21.3％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.24(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，5.10(d，J＝6.4，1H)，4.65(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.16(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.0，4.2，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝14.6，12.0，4.8，1H)，3.17(ddd，J＝10.6，3.6，1.6，1H)。
实例31：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，乙腈(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的乙腈溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除乙腈。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(6.0g，11.6％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.63(dd，J＝43.2，15.6，2H)，4.15(ddd，J＝11.6，11.0，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.40(ddd，J＝14.8，12.0，4.8，1H)，3.19(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。
实例32：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，甲苯(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的甲苯溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除甲苯。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(15.2g，29.6％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：g.22(d，J＝8.8，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.67(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.15(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.40(ddd，J＝14.8，12.0，4.8，1H)，3.19(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。
实例33：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，乙醇(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的乙醇溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除乙醇。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(22.9g，44.5％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.24(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，7.13(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.66(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.15(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.72(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝14.8，12.2，4.8，1H)，3.19(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)
实例34：2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮的制备
反应瓶中加入50wt％乙醛酸水溶液(46.4ml，0.408mol)，2-丁酮(31ml)，升温至回流，缓慢滴加2-(4-硝基苄基氨基)乙醇(40g，0.204mol)的乙醇溶液(71ml)，滴毕，继续回流8小时。加入水(102ml)，减压蒸除2-丁酮。残留物升温至溶解，降温结晶，得淡黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苄基)吗啉-3-酮(22.9g，42％)。
TOF-MS(m/z)：253.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝6.4，1H)，4.62(dd，J＝43.6，15.6，2H)，4.15(ddd，J＝11.6，11.2，3.6，1H)，3.68(ddd，J＝12.0，4.4，2.0，1H)，3.42(ddd，J＝14.8，12.0，4.8，1H)，3.18(ddd，J＝10.8，3.6，1.6，1H)。

Claims (9)

1.一类4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮新化合物，其结构如下式I所示：
其中，
G选自：
(i)式II表示的基团
其中，
R1、R2、R3独立的选自：氢、卤代、-CN、-CX3、-NO2，其中X选自Cl，Br，F；且R1、R2、R3不能同时为氢，且不能同时为F。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
G选自
式II表示的基团
其中，R1、R2、R3独立的选自：氢、-NO2，-Cl，-CF3；且R1、R2、R3不能同时为氢。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，优选自下列化合物：
4.一种制备如下式I所示化合物的方法，该方法以如下结构所示的式IV化合物为原料，和乙醛酸水溶液反应，制得相应的式I化合物4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮，
其中，
G选自：
(i)式II表示的基团
其中，
R1、R2、R3独立的选自：氢、卤代、-CN、-CX3、-NO2，其中X选自Cl，Br，F；且R1、R2、R3不能同时为氢，且不能同时为F。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述溶媒选自四氢呋喃。
6.根据权利要求4所述方法，其特征在于，该方法的反应温度选自30～100℃。
7.根据权利要求4所述方法，其特征在于，该方法的反应温度选自60～70℃。
8.根据权利要求4所述方法，其特征在于，该方法的乙醛酸水溶液选自质量比为50％的乙醛酸水溶液。
9.权利要求1所述式I化合物在制备阿瑞吡坦中的应用。
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