KR20020068908A

KR20020068908A - 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20020068908A
Application number: KR1020010009291A
Authority: KR
Inventors: 함원훈; 오창영; 이기영; 김용현; 이의석
Original assignee: 연성정밀화학(주)
Priority date: 2001-02-23
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2002-08-28
Also published as: KR100525493B1; ES2278897T3; EP1363878A4; DE60217647T2; JP2002255920A; US6914159B1; DE60217647D1; EP1363878A1; EP1363878B1; WO2002068382A1; JP3797887B2

Abstract

본 발명은 설파모일로 치환된 페네틸아민 유도체, 구체적으로는 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 5-{2-[2-(2-알콕시-페녹시)에틸아미노]-프로필}-2-메톡시-벤젠설폰아마이드 또는 그의 염산염의 새로운 제조방법에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.

Description

설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법 {Process for preparing sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives}

[화학식 1]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.

상기 화학식 1 의 화합물은 미국 특허 제5,447,958호에 공지된 화합물로서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증 또는 전립선 비대증에 대하여 치료 효과가 우수한 것으로 알려져 있다. 상기 특허에 개시된 화학식 1 의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 2 의 화합물의 염산염을 하기 화학식 3 의 화합물과 반응시키는 방법이다:

[화학식 2]

[화학식 3]

그러나, 상기 방법은 수율이 너무 낮고(약 45%), 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여야 하기 때문에 비용이 많이 들고, 대량생산이 곤란하므로 바람직한 제조방법이라 할 수 없었다.

이에 본 발명자들은 수율이 높고, 정제 방법이 용이한 신규 제조방법을 개발하기 위하여 연구를 거듭하였다. 그 결과, 하기 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 염기 존재 하에 하기 화학식 4 의 화합물 또는 그의 염화물 또는 혼합 무수물(mixed anhydride)과 반응시키고, 생성된 하기 화학식 5 의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 1 의 화합물을 제조하는 경우, 수율이 높고, 정제가 용이하며, 대량 생산도 가능한 경제적·효율적인 방법임을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다:

[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.

따라서, 본 발명의 목적은 설파모일로 치환된 페네틸아민 유도체, 구체적으로는 하기 화학식 1 화합물 또는 그의 염산염의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다:

[화학식 1]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.

본 발명은

i) 하기 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 염기 존재 하에 하기 화학식 4 의 화합물 또는 그의 염화물 또는 혼합 무수물과 반응시켜 하기 화학식 5 의 화합물을 생성시키고,

ii) 생성된 하기 화학식 5 의 화합물을 환원제 존재 하에 환원시킴

을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 의 화합물 또는 그의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.

상기 반응을 도식화하면 하기 반응식 1 과 같다.

[반응식 1]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.

본 발명에 따른 방법은 두 단계의 반응으로 진행되는데 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다:

·제 1 단계 : 화학식 5 의 화합물의 제조

상기 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 염기 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염화물 또는 혼합 무수물과 반응시켜 상기 화학식 5 의 화합물을 제조한다.

구체적으로, 상기 화학식 5 의 화합물은 다음과 같이

방법 ⓐ 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 화학식 4 의 화합물의 염화물과 반응시키거나;

방법 ⓑ 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 화학식 4 의 화합물의 혼합 무수물과 반응시키거나;

방법 ⓒ 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 화학식 4 의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 반응에서 염기로는 트리알킬아민, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들어, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃또는 NaHCO₃등과 같은 통상의 염기가 사용될 수 있고, 특히, 트리에틸아민이 적합하다.

상기 방법 ⓐ에서 사용되는 "화학식 4 의 화합물의 염화물" 이란 하기 화학식 4a 로 표현되는 화합물로서, 상기 화학식 4 의 화합물을 산 염화물, 예를 들어, SOCl₂, PCl₃, PCl₅, POCl₃, 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 4a]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.

상기 방법 ⓐ에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아마이드(DMA) 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 등이 있고, 특히, THF 가 바람직하다. 반응 반응의 온도는 약 0 내지 100℃가 적합하다.

상기 방법 ⓑ에서 사용되는 "화학식 4 의 화합물의 혼합 무수물" 이란 하기 화학식 4b 로 표현되는 화합물로서, 하기 화학식 4c 의 화합물을 상기 화학식 4 의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 4b]

[화학식 4c]

Cl-C(=O)-OR'

상기식에서,

R 은 C_1-4알킬이고,

R' 은 알킬, 알릴 또는 아릴이다.

상기 화학식 4c 의 화합물로 바람직한 화합물은 C_1-4알킬 클로로포르메이트, 예를 들어, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 알릴 클로로포르메이트 등이다.

상기 방법 ⓑ에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 DMF, DMSO, DMA 또는 THF 등이 있고, 특히, THF 가 바람직하다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃가 적합하다.

상기 방법 ⓒ 와 같이 화학식 4 의 화합물을 그대로 사용하는 경우, 염기 이외에 추가로 아실화제 존재 하에 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 화학식 4 의 화합물과 반응시켜 화학식 5 의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 반응에서 사용가능한 아실화제로는

디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide);

디이소프로필카보디이미드;

1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드;

비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride);

벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazole-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate);

O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate); 또는

O-7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로보레이트 (O-7-azabenzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluoroborate)

등이 있고, 특히, 디시클로헥실카보디이미드가 적합하다.

상기 방법 ⓒ에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 DMF, DMSO, DMA 또는 THF 등이 있고, 특히, DMF, DMSO 또는 DMA 가 바람직하다. 반응 온도는 약 0 내지 100℃가 적합하다.

상기 방법 ⓒ에는 임의로 부가제를 첨가할 수 있다. 부가제로서 디메틸아미노피리딘, 하이드록시벤조트리아졸 또는 N-하이드록시숙신이미드 등을 가할 수 있는데, 이 부가제는 부반응을 억제하여 반응의 수율을 높이는 역할을 한다.

상기 제 1 단계 반응에서 아실화제, 염기 및 부가제의 사용량은 다양할 수 있지만, 적합하기로는 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염에 대해서 1 내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하며, 1 내지 24시간 교반하면서 반응을 진행시킨다.

생성된 화학식 5 의 화합물은 이후, 여과하고, 여액을 감압농축한 후, 에틸아세테이트를 가하여 추출하고, 세척, 건조, 여과, 감압농축한 후, 다음 반응에서사용한다.

·제 2 단계 : 화학식 1 의 화합물의 제조

상기 제 1 단계에서 수득한 화학식 5 의 화합물을 용매 중에서 환원제로 환원시켜 화학식 1 의 화합물을 제조한다.

상기 반응에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 DMF, DMSO, DMA 또는 THF 등이 있고, 특히, THF 가 바람직하다.

환원제로는 리튬알루미늄하이드라이드, 보란(Borane), 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 소디움보로하이드라이드-요오드(sodium borohydride-iodine) 또는 소디움 보로하이드라이드-황산 등을 사용하고, 약 2-6 당량 사용한다.

이 때, 환원 반응의 온도는 약 40-80℃가 적합하고, 환원반응은 약 12-24시간 진행시킨다. 생성된 화학식 1 의 화합물에 무수 염산을 가하여 그의 염산염 형태로 수득할 수 있다.

본 발명의 방법에 의하면 공지 방법에 비하여 수율이 높고, 정제가 용이하여 크로마토그래피와 같은 분리 단계가 불필요하다는 장점이 있다.

본 발명은 이하의 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.

실시예 1 : 방법 ⓐ 에 의한 화학식 5 의 화합물의 제조

1.96g (10mmol, 1.0당량)의 (2-에톡시-페녹시)아세트산에 1.30g (11mmol)의 티오닐 클로라이드를 가하고 30분간 가열환류한 후 감압증류하여 (2-에톡시-페녹시)아세틸 클로라이드를 얻었다. 2.44g (10mmol, 1.0당량)의 (R)-(-)-5-[(2-아미노-2-메틸)에틸]-2-메톡시벤젠설폰아마이드에 20mL의 THF 와 2.78mL (20mmol, 2.0당량)의 트리에틸아민을 가한 후 반응액의 온도를 0^oC로 냉각시켰다. 앞에서 제조한 (2-에톡시-페녹시)아세틸 클로라이드를 적가한 후 1시간동안 교반하고 생성된 고체를 여과하고, 여액을 감압증류한 후, 에틸 아세테이트 40mL를 가하여 추출하고, 이어서, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수(brine)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 감압증류하여 3.80g(90%)의 2-(2-에톡시 페녹시)-N-[2-(4-메톡시-3-설파모일-페닐)-1-메틸-에틸]-아세타마이드를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) 1.13 (d, 3H), 1.44 (t, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.48 (dd, 2H), 5.06 (m, 3H), 6.87-7.02 (m, 5H), 7.34 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H)

실시예 2 : 방법 ⓑ 에 의한 화학식 5 의 화합물의 제조

1.96g (10 mmol, 1.0당량)의 (2-에톡시-페녹시)아세트산에 20mL의 THF 및1.10mL (10mmol, 1.0당량)의 N-메틸몰포린을 가하고 반응액의 온도를 20^oC로 냉각시킨 후, 1.29mL (10mmol, 1.0당량)의 이소부틸 클로로포르메이트를 가하고 30분간 교반하였다. 20mL의 THF 및 1.10mL (10mmol, 1.0당량)의 N-메틸몰포린의 혼합물 중의 2.44g (10mmol, 1.0당량)의 (R)-(-)-5-[(2-아미노-2-메틸)에틸]-2-메톡시벤젠설폰아마이드를 서서히 적가하고 4시간동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 여액을 감압증류한 후, 에틸 아세테이트 40mL을 가하여 추출하고, 이어서, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 감압증류하여 3.84g(91%)의 2-(2-에톡시 페녹시)-N-[2-(4-메톡시-3-설파모일-페닐)-1-메틸-에틸]-아세타마이드를 얻었다.

NMR : 상기 실시예 1 과 동일

2.44g (10mmol, 1.0당량)의 (R)-(-)-5-[(2-아미노-2-메틸)에틸]-2-메톡시벤젠설폰아마이드와 1.96 g (10mmol, 1.0 당량)의 (2-에톡시-페녹시)아세트산에 디메틸포름아마이드 50 mL를 가하고, 1.35 g (10mmol, 1.0 당량)의 하이드록시벤조트리아졸과 1.39mL (10mmol, 1.0당량)의 트리에틸아민을 차례로 가한 후 반응액의 온도를 0^oC로 냉각시켰다. 디시클로헥실카보디이미드 2.06 g (10mmol, 1.0 당량)을 가한 후, 반응액의 온도를 상온으로 올리고, 24시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여액을 감압농축한 후, 에틸 아세테이트 50 mL를 가하여 추출하고, 이어서, 물, 10% 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 감압농축하여 4.01g (95%)의 2-(2-에톡시-페녹시)-N-[2-(4-메톡시-3-설파모일-페닐)-1-메틸-에틸]-아세트아마이드를 얻었다.

NMR : 상기 실시예 1 과 동일

2.44g (10mmol, 1.0당량)의 (R)-(-)-5-[(2-아미노-2-메틸)에틸]-2-메톡시벤젠설폰아마이드와 1.96g (10mmol, 1.0당량)의 (2-에톡시-페녹시)아세트산에 디메틸포름아마이드 50 mL, 5.23mL (30mmol, 3.0당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 4.42g (10mmol, 1.0당량)의 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 차례로 가하고, 12시간동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 생성된 고체를 여과하고, 여액을 감압증류한 후, 에틸 아세테이트 40mL를 가하여 추출하고, 이어서, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 감압증류하여 4.05g(96%)의 2-(2-에톡시 페녹시)-N-[2-(4-메톡시-3-설파모일-페닐)-1-메틸-에틸]-아세타마이드를 얻었다.

NMR : 상기 실시예 1 과 동일

실시예 5 : 화학식 1 의 화합물의 제조

4.22g (10mmol, 1.0당량)의 2-(2-에톡시-페녹시)-N-[2-(4-메톡시-3-설파모일-페닐)-1-메틸-에틸]-아세트아마이드에 테트라하이드로퓨란 50 mL를 가하고, 379 mg (10mmol, 4.0당량)의 리튬알루미늄하이드라이드를 가한 후 60^oC에서 24시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응액에 물 0.4mL, 10% NaOH 수용액 0.4mL, 물 1.2mL를 차례로 가한 후, 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 여액을 감압농축하여 3.5 g의 5-{2-[2-(2-에톡시 페녹시)-에틸아미노]-프로필}-2-메톡시-벤젠설폰아마이드를 얻었다. 여기에 에탄올 중의 2M HCl 용액 10ml를 가하여 3.56g(80%) 의 5-{2-[2-(2-에톡시-페녹시)-에틸아미노]-프로필}-2-메톡시-벤젠설폰아마이드의 염산염을 얻었다.

[α]^D ₂₀4.0 (c = 0.35, 메탄올)

¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) 1.13 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.67 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.87-7.00 (m, 4H), 7.17 (s, 2H), 7.06-7.62 (m, 3H), 9.22 (s, 2H)

상기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 제조 방법은 수율이 높고, 크로마토그래피와 같은 분리 단계 없이 정제가 가능하므로, 경제적이고, 효율적으로 설파모일 치환 페네틸아민 유도체를 대량 생산할 수 있다.

Claims

i) 하기 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 반응 용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 4 의 화합물 또는 그의 염화물 또는 혼합 무수물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성시키고,

ii) 상기 생성된 화학식 5 의 화합물을 환원제 존재 하에 환원시킴

을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 의 화합물 또는 그의 염산염을 제조하는 방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.
제 1 항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 염화물이 하기 화학식 4a 의 화합물인 방법:

[화학식 4a]

상기식에서, R 은 C_1-4알킬이다.
제 2 항에 있어서, 화학식 4a 의 화합물이 화학식 4의 화합물을 SOCl₂, PCl₃, PCl₅, POCl₃및 옥살릴 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 산 염화물과 반응시켜 제조되는 것인 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 혼합 무수물이 하기 화학식 4b 의화합물인 방법.

[화학식 4b]

상기식에서,

R 은 C_1-4알킬이고,

R' 은 알킬, 알릴 또는 아릴이다.
제 4 항에 있어서, 화학식 4b 의 화합물이 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 4c 의 화합물을 반응시켜 제조되는 것인 방법:

[화학식 4c]

Cl-C(=O)-OR'

R' 은 알킬, 알릴 또는 아릴이다.
제 5 항에 있어서, R' 이 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 페닐인 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 2 의 화합물 또는 그의 염산염을 염기 및 추가로 아실화제 존재하에 화학식 4 의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성시키고, 상기 생성된 화학식 5 의 화합물을 환원제 존재 하에 환원시켜 화학식 1 의 화합물 또는 그의 염산염을 제조하는 방법.
제 7 항에 있어서, 아실화제가 디시클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로보레이트인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 트리알킬아민 또는 무기 염기인 방법.
제 9 항에 있어서, 트리알킬아민이 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 용매가 디메틸포름아마이드 (DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아마이드(DMA) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 리튬알루미늄하이드라이드, 보란(Borane), 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 소디움보로하이드라이드-요오드(sodium borohydride-iodine) 또는 소디움 보로하이드라이드-황산인 방법.